CH444144A - Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine - Google Patents
Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicineInfo
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Description
Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine, la 1-hy droxyméthyl-colchicine de formule : EMI1.1 Le composé préparé par le procédé selon l'invention possède une activité biologique intéressante. Plus particulièrement, il exerce une action antimitotique remarquable et peut, d'autre part, être utilisé industriellement en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploides, soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec le produit pur ou dilué dans un solvant ou sur un support. Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthylcolchicine avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylaminométhyl-2-déméthylcolchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la 1-hy droxyméthyl-2-déméthyl-colchicine que l'on soumet à l'action d'un agent de méthylation et isole la 1-hydroxy- méthyl-colchicine. L'intérêt du présent procédé réside dans le fait que le produit utilisé comme produit de départ, la 2-déméthyl- colchicine, est un sous-produit industriel, ce qui permet d'obtenir le produit final dans des conditions avantageuses. Le procédé de l'invention est de préférence exécuté dans les conditions suivantes : -on fait réagir la 2-déméthyl-colchicine avec le form aldéhyde, en présence de diméthylamine, et obtient la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine ; -on transforme la 1-diméthylaminométhyl-2-démé- thyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone, et obtient le métho-iodure correspondant ; --on effectue l'hydrolyse alcaline du métho-iodure de la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de so dium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-col chicine ; -on effectue la méthylation de la 1-hydroxyméthyl-2 déméthyl-colchicine dans le méthanol au moyen d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthv lène, et obtient la 1-hydroxyméthyl-colchicine. L'exemple suivant illustre l'invention : Exemple Préparation de la l-hydroxyméthyl-colchicine Stade A : l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl- colchicine On dissout 5 g de 2-déméthyl-colchicine dans 60 cm3 de méthanol et ajoute lentement, entre 0 et 5o C, 16 cm3 de formaldéhyde et 16 cm3 de diméthylamine. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant neuf heures et l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On concentre, ajoute 100cm3 d'eau, sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On reprend le résidu par 50cm3 de benzène qu'on évapore ensuite, ajoute 100cm3 d'éther isopropylique, concentre, glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à 900 C. On obtient ainsi 5, 5g de 1-diméthylaminométhyl-2 déméthyl-colchicine brute (F = environ 2000 C) rendement 96"/o, qu'on purifie par chromatographie sur alumine. On élue par le chloru. re de méthylène à 1 /o de méthanol et recueille la 1-diméthylaminométhyl-2-démé thyl-colchicine pure. F = 198 C, [a] 2D0 =-920 2 (c=0,65%, chloroforme) qui cristallise dans le mélange acétone-éther isopropylique. Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'eau, les acides et alcalis dilués, l'alcool et le chloroforme, peu solubles dans l'acétone et le benzène, et insolubles dans l'éther. Analyse : C24H30O"N2 = 442, 50 Calculé : C 65, 14 /o H 6, 83 /o N 6, 33 /o Trouvé : C 65, 2 ouzo H 7, 0 O/o N 5, 7 /o Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : MÚtho-iodure de l-diméthylaminométhyl- 2-dÚmÚthyl-colchicine On abandonne pendant quatre jours à la température ambiante le mélange suivant : 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine. 0, 5 g acétone 10 cm3 iodure de méthyle 2, 5 cm3 On essore le produit cristallisé formé, lave à l'acétone, laisse sécher à l'air pendant trois heures, et obtient ainsi 475 mg de métho-iodure de 1-diméthylaminométhyl-2 déméthyl-colchicine, soit un rendement de 72 /o, F= environ 2600 C, qui se présente sous forme de produit jaune, soluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués et l'alcool, peu soluble dans l'acétone, le benzène et le chloroforme et insoluble dans l'Úther. Analyse: C25H33O6N2I = 584, 45 Calculé : C 51, 37"/o H 5, 69% N 4, 79 O/o 1 21, 71 O/o Trouvé : C 51, 5 O/o H 5, 9 O/o N 4, 5 ouzo 1 21, 4 O/o Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : I-hydroxynethyl-colchicine On abandonne pendant quarante-huit heures à la température ambiante le mélange suivant : métho-iodure de 1-dimÚthylaminomÚthyl-2 déméthyl-colchicine 0, 6 g eau 2 cm3 solution saturée de bicarbonate de sodium 6 cm3 On acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N, sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et Úvapore à sec sous vide. On obtient 470 mg de 1-hydroxyméthyl-2-déméthylcolchicine brute. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. L'extraction des eaux mères par le chloroforme à 10 /o d'éthanol fournit 50 mg supplémentaires. On dissout les deux fractions dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 30 cm3 d'une solution à 0, 4 ouzo de diazométhane dans le cholrure de méthylène et abandonne le mé- lange pendant une nuit à 00 C. On évapore à sec sous vide et chromatographie sur alumine, par élution au chlorure de méthylène à 1, 5 ouzo de méthanol, on obtient 90 mg de 1-hydroxyméthyl-col- chicine qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 2600 C. [a] =-100 2 (c = 0, 5"/., chloroforme).
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de la 1-hydroxyméthyl-colchi- cine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl- colchicine avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylamino- méthyl-2-déméthyl-colchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la l. hydroxyméthyl-2-déméthyl-col- chicine, que l'on soumet à l'action d'un agent de méthy- lation et isole la 1-hydroxyméthyl-colchicine.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl-colchicine avec le formaldéhyde, en présence de diméthylamine, et obtient la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la 1-diméthylaminométhyl-2-dé méthyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone, et obtient le métho-iodure correspondant.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse alcaline du métho-iodure de la l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-colchicine.4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation de la l-hydroxyméthyl-2- déméthyl-colchicine dans le méthanol au moyen d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène et obtient la 1-hydroxyméthyl-colchicine.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR915142A FR1347137A (fr) | 1962-11-12 | 1962-11-12 | Nouveaux dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH444144A true CH444144A (fr) | 1967-09-30 |
Family
ID=8790618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1367563A CH444144A (fr) | 1962-11-12 | 1963-11-07 | Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine |
Country Status (4)
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AT (1) | AT241031B (fr) |
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-
1962
- 1962-11-12 FR FR915142A patent/FR1347137A/fr not_active Expired
-
1963
- 1963-11-07 CH CH1367563A patent/CH444144A/fr unknown
- 1963-11-11 ES ES0293384A patent/ES293384A1/es not_active Expired
- 1963-11-12 AT AT903563A patent/AT241031B/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1347137A (fr) | 1963-12-27 |
ES293384A1 (es) | 1964-01-01 |
AT241031B (de) | 1965-06-25 |
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