Procédé de préparation de stéroïdes 21-bromés Dans le brevet principal,, on a décrit un procédé de préparation de stéroïdes 21-bromés, en particulier par bromuration sélective, en position 21, des 20-céto- stéroïdes, de la série du pregnane, à noyau A saturé.
Ledit procédé .consiste à faire réagir le brome sur une solution ou une suspension dans le méthanol d'une 5a- ou 5(3-pregnane-20-one, substituée ou non dans les noyaux A, B, C, D, la solution ou suspension méthano- lique étant préalablement additionnée d'un agent d'éno- lisation, et à isoler ensuite le cétostéroïde 21-bromé par précipitation dans l'eau.
La présente invention a pour objet l'application du procédé de préparation de stéroïdes 21-bromés, objet du brevet principal, à la bromuration d'une autre caté gorie de 20-céto-stéroïdes.
Le procédé suivant la présente invention se rap portant à la préparation -de stéroïdes 21-bromés par l'.action du brome en présence de méthanol et d'un. agent-d'énolisation sur les stéroïdes correspondants est caractérisé en ce qu'on emploie comme produit de départ un 4-fluoro-3-céto-A4-stéroïde et qu'on isole le stéroïde 21-bromé
obtenu.
On accède ainsi facilement à une nouvelle série de produits intermédiaires pour la préparation de certains stéroïdes 21-acétoxylés, à savoir les 4-fluoro-3-céto-21- bromo-A4-stéroïdes.
Il est remarquable que, dans ces conditions, il n'y ait pas fixation de brome ni en position 6, ni en posi tion 2 et que la bromuration s'effectue sélectivement en 21.
L'invention vise en particulier, mais non limitative- ment, deux modes d'exécution du nouveau procédé dans lesquels les produits de départ étant le 4-fluoro-3,11,20- tricéto-17a-hydroxy-A4-pregnène et le 4-fluoro-3,11,20- tricéto-16a-méthyl-A4-pregnène, on obtient les dérivés 21-bromés correspondants,
produits facilement conver- tibles en dérivés 21-acétoxylés. Les exemples suivants de la mise en couvre de ces modes d'exécution du procédé de l'invention feront mieux comprendre celle-ci. Exemple 1 <I>Préparation du</I> 4-fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy- 21-bromo-A4-pregnène On introduit 5 g de 4-fluoro-3,11,
20-tricéto-17a- hydroxy-A4-pregnène dans 75 cm3 de méthanol, ajoute 0,5 cm3 de chlorure d'acétyle et chauffe sous agitation à 37 C.
On ajoute 7 em3 d'une solution de brome à 14,2 % dans le méthanol et poursuit le chauffage pen- dant une demi-heure.
On verse dans un mélange d'eau et de glace, agite une heure à 00 C et essore le 4-fluoro- 3,11,20 -tricéto -17a-hydroxy-21-bromo- A4-pregnène. Rendement : 5,78 g (soit 95 % de la théorie).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. La structure de ce composé est confirmée par trans formation de ce produit en dérivé 21-acétoxylé.
Par action d'acétate de sodium en milieu de dimé- thylformamide, on obtient un produit fondant à 2560 C, [ ID = + 213 < 1 (c = 0,5 0/0, chloroforme) qui est l'acétate de 4-fluorocortisone.
<I>Analyse<B>:</B></I> C23H2606F = 420,45 Calculé : C 65,69 % H 6,95 % F 4,52% Trouvé : C 65,5 % H 6,8 % F 4,2 % Spectre U.V.
(éthanol) 7,.,X. 246 m#t <B>El</B> 'm 339.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le 4-fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A4-pregnène employé comme matière première peut être préparé de la manière suivante,:
On chauffe au reflux, sous agitation et atmosphère d'azote, 10 g de 3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A4-pre- gnène dans 70 ad de méthanol, .ajoute un mélange de 9 cm3 de pyrrolidine et 10 cm3 de méthanol et poursuit le chauffage pendant cinq minutes. On refroidit à<B>00</B> C, abandonne pendant quelques minutes, puis essore le
EMI0002.0001
3-pyrrolidyl-11,20-dicéto>-17a-hydroxy-A3,
5 <SEP> pmgnadiène
<tb> qu'on <SEP> cristallise <SEP> en <SEP> éther <SEP> de <SEP> pétrole. <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 11,1 <SEP> g
<tb> (soit <SEP> 96,50/0),F <SEP> = <SEP> 238o <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> <B>-1430</B> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5%,
<tb> dioxane) <SEP> ; <SEP> 1e <SEP> produit <SEP> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> cristaux
<tb> jaune <SEP> pâle, <SEP> solubles <SEP> dansle <SEP> chloroforme, <SEP> le <SEP> chlorure <SEP> de
<tb> méthylène <SEP> et <SEP> le <SEP> dioxane, <SEP> peu <SEP> solubles <SEP> dans <SEP> le <SEP> benzène
<tb> et <SEP> insolubles <SEP> dans <SEP> l'eau, <SEP> l'alcool, <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> l'acétone.
<tb> Taux <SEP> azote: <SEP> 3,6 <SEP> 0/0, <SEP> la <SEP> théorie <SEP> étant <SEP> de <SEP> 3,52 <SEP> 0/0.
<tb>
Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature:
<tb> On <SEP> introduit <SEP> 10g <SEP> de <SEP> 3-pyrrolidyl-11,20-dicéto-17a hydroxy-A3,5-pregnadiène <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> méthanol,
<tb> refroidit <SEP> à <SEP> - <SEP> 20 <SEP> C <SEP> et <SEP> fait <SEP> barboter <SEP> le <SEP> fluorure <SEP> de <SEP> per chloryle <SEP> pendant <SEP> quinze <SEP> minutes. <SEP> On <SEP> chasse <SEP> l'excès <SEP> de
<tb> fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> par <SEP> un <SEP> courant <SEP> d'azote, <SEP> ajoute
<tb> de <SEP> l'eau <SEP> et <SEP> agite <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure. <SEP> On <SEP> essore <SEP> le
<tb> 4 <SEP> fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A5,pregnène <SEP> qu'on
<tb> recristallise <SEP> clans <SEP> l'acétone <SEP> au <SEP> reflux.
<SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu
<tb> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> <B>de,</B> <SEP> cristaux <SEP> blancs, <SEP> F <SEP> = <SEP> 260 <SEP> C,
<tb> [a]D <SEP> = <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme). <SEP> Il <SEP> est <SEP> soluble
<tb> en <SEP> chloroforme <SEP> et <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> méthylène, <SEP> peu <SEP> soluble
<tb> en <SEP> -alcool, <SEP> éther, <SEP> acétone, <SEP> benzène <SEP> .et <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> inso luble <SEP> dans <SEP> l'eau.
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C21H2704F <SEP> = <SEP> 362,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,58 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,51 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,24%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,7 <SEP> 0/a <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,49%
<tb> Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas, <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 2 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4-fluoro-3,11,20-tric6to-17a hydroxy-A5-pregnène <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylforrn.
amide, <SEP> ajoute <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> (acide <SEP> chlorhydrique <SEP> pur <SEP> et <SEP> ahan donne <SEP> le <SEP> mélange <SEP> réactionnel <SEP> pendant <SEP> quinze <SEP> heures.
<tb> Après <SEP> addition <SEP> d'eau, <SEP> on <SEP> essore <SEP> le <SEP> 4-fluoro-3,11,20 tricéto-17a-hydroxy <SEP> A4-pregnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 240 <SEP> et <SEP> 290o <SEP> C,
<tb> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 1660 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
Le <SEP> produit <SEP> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> cristaux <SEP> blancs
<tb> solubles <SEP> en <SEP> chloroforme <SEP> et <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> méthylène, <SEP> peu
<tb> solubles <SEP> dans <SEP> l'alcool, <SEP> l'éther, <SEP> l'acétone <SEP> et <SEP> le <SEP> benzène
<tb> et <SEP> insolubles <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> et <SEP> le <SEP> méthanol.
<tb>
Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature. Exemple 2 <I>Préparation du</I> 4-fluoro-3,11,20-tricéto-21-bromo- 16a-méthyl-A4-pregnène On introduit 1,99 g de 4-fluoro-3,11,20-trïcéto-16a- méthyl-A4-pre@nène, obtenu selon le brevet suisse No 404654, dans 20 cm3 de .méthanol renfermant quel ques gouttes, de chlorure d'acétyle,
puis on ajoute en l'espace de quinze minutes 1,10 g de brome en solution dans 11 cm3 de méthanol. On vérifie l'absorption com plète du brome au papier iodo-amidonné et l'on verse
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ensuite <SEP> sur <SEP> un <SEP> mélange <SEP> d'eau <SEP> et <SEP> de <SEP> glace. <SEP> Après <SEP> addition
<tb> d'éther <SEP> ordinaire <SEP> et <SEP> d'éther <SEP> isopropylique, <SEP> le <SEP> 4-fluoro 3,11,20-tricéto-21-bromo-16a-méthyl-A4-pregnène <SEP> cris tallise. <SEP> On. <SEP> l'essore, <SEP> sèche <SEP> sous.
<SEP> vide <SEP> et <SEP> obtient <SEP> <B>1,55g</B>
<tb> de <SEP> produit <SEP> (soit <SEP> 64 <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> théorie) <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 1730 <SEP> C.
<tb> Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>
Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> fournit <SEP> par <SEP> acétoxylation <SEP> avec
<tb> l'acétate <SEP> de <SEP> soude <SEP> en <SEP> milieu <SEP> de <SEP> @diméthylformiamide <SEP> le
<tb> 4-fluoro-3,11,20;tsicéto-21-acétoxy-16a-méthyl <SEP> A4-pre gnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 215- <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2050 <SEP> (c <SEP> = <SEP> l0/0, <SEP> chloro forme).
<tb>
Spectre <SEP> U.V. <SEP> 246 <SEP> ml, <SEP> s <SEP> =14.250.
<tb> <B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C24H3105F <SEP> = <SEP> 418,5
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,87 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,46 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4,54%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4,7 <SEP> %
<tb> Ce <SEP> produit <SEP> peut <SEP> être <SEP> ensuite <SEP> transformé <SEP> par <SEP> saponi fication <SEP> à <SEP> l'aide <SEP> de <SEP> bicarbonate <SEP> de <SEP> soude <SEP> en <SEP> milieu
<tb> méthanolique <SEP> en <SEP> 4-fluono-3,11,20-tricéto-21-hydroxy 16a-méthyl-A4-pregnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 2050C, <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2070
<tb> (c <SEP> = <SEP> 10/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> _ <SEP> C22H2904F <SEP> = <SEP> 376,5
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,76 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,05%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,6 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb> Ce <SEP> composé, <SEP> ainsi <SEP> que <SEP> l'acétate <SEP> susmentionné, <SEP> ne
<tb> sont <SEP> pas <SEP> décrits. <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.