Procédé pour la préparation de m-sulfolbenzoates de stéroïdes Dans son brevet français No 1330706, la titulaire a décrit un procédé de préparation de 21-o-sulfoben- zoates de 01,4-déhydro-corticostéroïdes et de métaux alcalins de formule générale
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et M = métal alcalin, solubles dans l'eau, obtenus en faisant agir un dérivé fonctionnel de l'acide o-sulfo- benzoïque, par exemple son dichlorure ou son anhy dride,
en présence d'une base tertiaire, sur le @1,4_ corticostéroïde dans un solvant inerte. On arrive ainsi à estérifier la fonction alcool primaire du Q1>4-déhy- drocorticostéroïde par le carboxyle de l'acide o-sulfo- benzoïque en même temps que la fonction acide sul- fonique est salifiée. Or,
si l'on essaie d'opérer de la même façon avec un dérivé fonctionnel de l'acide m- sulfobenzoïque, on ne parvient pas aux m-sulfoben- zoates de /\1,4-déhydrocorticostéroïdes cherchés.
On a trouvé qu'il est possible de parvenir aux 21-m-sulfobenzoates mentionnés ci-dessus, en utili- sant, comme agent estérifiant, le complexe pyridini- que du chlorure de m-carboxy-benzène-sulfonyle au lieu d'un dérivé fonctionnel de l'acide m-sulfobenzoï- que. On a, en outre, trouvé que l'on peut obtenir de manière analogue les 17-m-sulfobenzoates de stéroï des de la série de l'androstane, comportant un grou pement hydroxyle en position 17.
L'objet du présent brevet est un procédé de pré paration de m-sulfobenzoates de stéroïdes répondant à la formule générale
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dont le noyau A peut présenter une double liaison dans l'une au moins des positions 1,2 et 4,5 et où H H R1 = . G ou = O H OH R2 représente de l'hydrogène ou un groupement hy droxyle, n représente le nombre zéro ou 1 et M repré sente un métal alcalin ;
ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait agir le complexe pyridinique du chlo rure de m-carboxy-benzène-sulfonyle, à chaud et en présence d'une base tertiaire, sur un stéroïde répon dant à la formule générale
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dont le noyau A peut présenter une double liaison dans l'une au moins des positions 1,2 et 4,5 et où
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et n représente le nombre zéro ou 1, et on transforme le sel de pyridine du 17- ou 21-m-sulfobenzoate de stéroïde formé en sel de métal alcalin.
Le présent procédé permet ainsi de transformer les stéroïdes de formule II en dérivés utilisables sous forme de solutions aqueuses. Le reste sulfobenzoylé confère une solubilité suffisante dans l'eau et égale ment des propriétés notablement antiseptiques avan tageuses dans des formes pharmaceutiques telles que les collyres. Par rapport aux o-sulfobenzoates, les nouveaux composés ont l'avantage d'une saponifica tion plus aisée dans l'organisme, l'hydrolyse en milieu aqueux étant plus rapide.
Le complexe pyridinique du chlorure de m-car- boxy-benzÜne-sulfonyle utilisé comme agent estérifiant peut être obtenu en préparant d'abord le chlorure de m-carboxy-benzène-sulfonyle
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par des procédés connus, notamment par action de la chlorhydrine sulfurique sur l'acide benzoïque, et en transformant ensuite le chlorure de m-carboxy- benzène-sulfonyle par réaction avec la pyridine en un complexe pyridinique cristallisé,
dont on ne connaît toutefois pas exactement la nature de sa structure.
Dans la mise en oeuvre du procédé suivant l'inven tion, on peut faire agir le complexe pyridinique du chlorure de m-carboxy-benzène-sulfonyle sur un corti costéroïde de formule générale
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dans laquelle
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au sein d'un solvant inerte, par exemple d'un hydro carbure halogéné tel que le chloroforme, et en pré sence d'une base tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine ou la tributylamine. Il suffit alors de chasser le solvant et les bases par distillation et de traiter le mélange réactionnel par la soude,
la potasse ou la lithine aqueuses pour obtenir une solution du m-sulfobenzoate cherché d'où on le relargue facile ment par addition d'un sel du métal alcalin cherché comme l'acétate de sodium, de potassium ou de li thium. On peut purifier ensuite le m-sulfobenzoate par recristallisation.
On peut également diluer le mélange réactionnel par un solvant inerte insoluble dans l'eau, identique ou non à celui dans lequel on a effectué l'estérification, et faire passer le sel cherché en phase aqueuse par lavage avec une base aqueuse comme la soude, la potasse ou la lithine, puis après séparation des deux phases, le relarguer comme plus haut de sa phase aqueuse, puis le purifier par cristallisation.
Conformément à un autre mode de mise en aeuvre du procédé suivant la présente invention, on fait agir le complexe pyridinique du chlorure de rn-carboxy- benzène-sulfonyle sur un stéroïde de la série de l'an- drostane, hydroxylé en position 17, par exemple sur la testostérone ou la 17(3-hydroxy-androstane-3-one. Dans ce cas, il est préférable d'utiliser la pyridine à titre de base tertiaire et en même temps comme sol vant,
l'estérification du stéroïde étant plus difficile et incomplète si l'on utilise une amine tertiaire aliphati que. On peut effectuer la réaction dans le milieu même de préparation du complexe pyridinique, ce qui permet une estérification facile de ces stéroïdes hydroxylés en position 17. Le sel de pyridine de l'es ter acide résultant est ensuite transformé en sel de métal alcalin.
On peut effectuer cette transformation en chassant la pyridine libre par distillation du mé lange réactionnel et en décomposant le sel de pyridine par une solution aqueuse de la base alcaline voulue. On peut alors précipiter le sel alcalin résultant par relargage avec un acétate alcalin et le purifier finale ment par des méthodes usuelles.
Les points de fusion indiqués dans les exemples qui suivent sont des points de fusion instantanée, dé terminés sur bloc de Maquenne. Exemple 1 <I>Préparation du sel de sodium du</I> 21-m-sulfobenzoate <I>de</I> 1\1.4 pregnadiène-ll(3,17a-21-triol-3,20-dione <I>a) Préparation du chlorure de</I> m-carboxy-benzène- sulfonyle On introduit sous agitation, dans 600 g de chlor- hydrine sulfurique, 225 g d'acide benzoïque pur. La température monte spontanément à 400 C.
On chauffe une heure à 130-140 C, refroidit à la température ambiante puis verse sur de la glace. Le précipité du sulfochlorure acide formé est essoré, lavé à Peau par empâtage, puis séché sous vide et recristallisé en benzène. On obtient après séchage 250 g de chlorure de m-carboxy-benzène-sulfonyle, F. 136-l37 C, ren fermant 16 % de chlore (théorie: Cl % 16,1) identi que au produit décrit par Delaby (Bull. Soc. Chim. France, 1945, 12, 954).
<I>b) Préparation du complexe</I> pyridinique <I>du</I> m-car- boxy-benzène-sulfochlorure Sous courant d'azote et agitation mécanique, on introduit 12 g de sulfochlorure acide préparé comme indiqué sous a) dans 80 cm3 de pyridine. Il y a dis solution et la température monte, à 35 C. On chauffe la solution pendant 15 minutes à 700 C sans inter rompre l'agitation. La cristallisation du complexe commence après 10 minutes de chauffage. On refroi dit à la température ambiante et agite pendant 1 heure.
Le produit cristallisé obtenu est essoré et lavé par empâtage au chloroforme anhydre. Après séchage, on obtient 12 g de complexe F. 125() C. L'analyse montre une teneur de 1 % de chlore et de 5 % d'azote. Le produit est apparemment identique au composé décrit par Ruggli, Helv. Chim. Acta, 1941, 24, 197.
<I>c) Condensation du complexe</I> pyridinique <I>avec la</I> A1,4-pregltadiène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione A 4 g de QI,4-pregnadiène-11(3,17a,21-triol-3,20- dione, on ajoute 6 g de complexe pyridinique du m- carboxy-benzène-sulfochlorure préparé selon b) et 40 cm3 de chloroforme anhydre, puis introduit sous courant d'azote et agitation mécanique 5 cm3 de tri- éthylamine anhydre.
La température monte à 300 C et l'on chauffe au reflux pendant 1 h. La solution oran gée est refroidie à la température ambiante puis éva porée à sec sous vide. Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau, on ajoute 34 cm3 de soude N, puis 2 cml d'acide acétique et 100 cm3 de solution aqueuse saturée d'acétate de sodium. Le m-sulfobenzoate de sodium cherché précipite à l'état gommeux.
On le sépare par décantation, le redissout dans 50 cm3 d'eau et le précipite à nouveau en versant la solution aqueuse dans 100 cm3 de solution aqueuse saturée d'acétate de sodium. On triture le précipité, l'essore et le lave par empâtage avec une solution saturée d'acétate de sodium et sèche. On obtient ainsi 6 g de m-sulfobenzoate de QM-pregnadiène-ll(0,17a,21- triol-3,20-dione et de sodium brut, que l'on purifie par recristallisation dans 3 volumes d'eau.
Après une nuit d'abandon en glacière, on essore, lave avec le minimum d'eau glacée, puis, par empâtage avec un peu d'acétone. Après séchage, on obtient 3,35 g de produit pur cristallisé en aiguilles, soit un rendement de 53,4 % par rapport à l'hormone de départ. F. 293-295o C (déc.), [ ]D = -f- 1700 1,5 (c = 1 % eau). Le produit est légèrement hygroscopique, insolu ble dans l'acétone, le benzène, le chloroforme et l'éther, peu soluble en alcool, facilement soluble dans l'eau chaude, soluble à environ 2 % dans l'eau froide.
La solution aqueuse à 1 % montre un pH de 6,26 et s'hydrolyse complètement en 4 heures.
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<I>Analyse:</I> <SEP> CzgH3109SNa <SEP> = <SEP> 566,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,35% <SEP> H <SEP> 5,51% <SEP> S <SEP> 5,66% <SEP> Na <SEP> 4,06%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 59,5 <SEP> 5,5 <SEP> 5,7 <SEP> 3,8 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. En opérant de la même façon que celle décrite dans cet exemple avec la al-déhydro-cortisone, on obtient le 21-m-sulfobenzoate de Ql-déhydro-corti- sone <I>et de</I> sodium.
Exemple 2 Au mélange réactionnel obtenu de la manière dé crite dans l'exemple 1 par réaction de 7,5 g de chlo rure de m-carboxy-benzène-sulfonyle avec 60 cm3 de pyridine, on ajoute 5 g de testostérone et chauffe 4 heures à 70,, C sous azote. Après refroidissement, on distille à sec sous vide. Le résidu, repris dans 30 cm3 d'eau est additionné, sous vide, de 2 cm3 d'acide acétique et 42,5 cms de soude N.
On distille la pyridine libérée, ajoute 2 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acétate de sodium à 50 %. Le sel de sodium du m-sulfobenzoate de testostérone commence à précipi ter, on abandonne une nuit, puis essore et lave le pré cipité avec une solution aqueuse à 10 % d'acétate de sodium. Après séchage, on recueille 7 g de produit brut qu'on recristallise par dissolution à chaud dans 8 volumes d'eau, passage au noir animal, filtration et abandon à la température ambiante pendant une nuit.
On essore ensuite, empâte avec 10 cm3 d'eau glacée et sèche sous vide pour recueillir 5,7 g de sel de so dium (soit 67 % par rapport à la testostérone em ployée) du m-sulfobenzoate de testostérone qui se présente sous forme de fines aiguilles blanches, solu bles dans l'eau ou le chloroforme aqueux, insolubles dans le chloroforme anhydre, l'acétone, le benzène, l'alcool ou l'éther. Le produit est légèrement hygro- scopique (teneur en eau : 4,4 [a]20 = -I- 116o 1,5 (c = 1 %, eau).
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<I>Analyse:</I> <SEP> Cz6H3106NaS <SEP> = <SEP> 494,57
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,31 <SEP> % <SEP> S <SEP> 6,48 <SEP> % <SEP> Na <SEP> 4,65 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,4 <SEP> 6,2 <SEP> 6,7 <SEP> 4,5
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> : <SEP> El<B>%</B> <SEP> m <SEP> = <SEP> 426 <SEP> à <SEP> 240 <SEP> mu. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 3 <I>Préparation du sel de sodium du</I> m-sulfobenzoate <I>de</I> 17f)-hydroxy-androstane-3-one En opérant d'une manière analogue à l'exemple 2, on obtient au départ de 5 g de 17(3-hydroxy-an- drostane-3-one, 5,1 g de sel de sodium de m-sulfo- benzoate de 17(3-hydroxy-androstane-3-one, [a]2 = 70,5o 1,5 (c = 0,5 %, éthanol aqueux à 50 % ). Ce produit, qui se présente sous forme de prismes blancs, est soluble dans l'eau et insoluble dans l'al cool, l'éther,
l'acétone, le benzène ou le chloroforme.
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<I>Analyse:</I> <SEP> Ca6H3306NaS <SEP> = <SEP> 496,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,88% <SEP> H <SEP> 6,69% <SEP> Na <SEP> 4,63% <SEP> S <SEP> 6,45%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,9 <SEP> 6,6 <SEP> 4,5 <SEP> 6,6 Spectre U.V. : Ei"\@ 231 à 231 mu Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.