CH428753A

CH428753A - Verfahren zur Herstellung von trifluormethylgruppenhaltigen B-Aminosäureaniliden

Info

Publication number: CH428753A
Application number: CH1407763A
Authority: CH
Inventors: Hiltmann Rudolf; Wollweber Hartmund; Wirth Wolfgang; Gosswald Rudolf
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1962-11-30
Filing date: 1963-11-18
Publication date: 1967-01-31
Also published as: FR3258M; GB994614A; AT244940B; DE1232159B; SE301644B

Description

Verfahren zur Herstellung von trifluormethylgruppenhaltigen ss-Aminosäureaniliden
Es wurde gefunden, dass trifluormethylgruppenhaltige 3-Aminosäureanilide der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R'ei- nen n-ButylS, Cyclohexyl-oder Benzylrest bedeuten, gute
Oberflächenanästhetika sind. Die Verbindungen, die als Basen oder in Form ihrer wasserlöslichen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren angewendet werden können, sind wenig giftig und örtlich gut verträglich. Letzteres ist insofern überraschend, als z.

B. die entsprechenden isomeren ss- Aminosäure-2-chlor-5-trifLuormethylanilide örtlich reizend wirken.

Die Herstellung der genannten trifluormethylgruppen haltigen ss-Aminosäureanilide erfolgt, indem man unge sättigte Säureanilide der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen oder einen Alkyl-oder Arylsulfonsäurerest bedeutet, mit n Butylamin, Cyclohexylamin oder Benzylamin bei erhöhter Temperatur umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R'für den n-Butyl-, Cyclohexyl-oder Benzylrest steht, isoliert.

Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen über 100 , vorzugsweise bei 130-160 . Die Verwendung inerter
Lösungsmittel wie z. B. Toluol oder Xylol ist möglich.

Man kann aber auch einen Überschuss des verwendeten
Amins als Lösungsmittel verwenden. Falls der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. des Amins unter halb der notwendigen Reaktionstemperatur liegt, wird die Reaktion im Druckgefäss durchgeführt.

Beim Erhitzen der Verbindungen II mit Aminen er folgt zunächst Abspaltung des esterbildenden Säurerestes unter Ausbildung einer Doppelbindung, an die das Amin addiert wird. Da die in der ersten Stufe abgespaltene
Säure 1 Mol des Amins verbraucht, müssen bei dieser
Ausführungsform der Reaktion mindestens 2 Mol Amin für jedes Mol Ester eingesetzt werden. Eine Isolierung des intermertiär gebildeten N-Arylsäure-bzw. N-Croton säure-2-trifluormethyl-4-chloranilide is't nicht erforder- lich.

Die erhaltenen ss-Aminosäureanilide sind auch bei vermindertem Druck meist nicht ohne Zersetzung destillierbar. Ihre Isolierung erfolgt daher zweckmässig in Form kristallisierender Salze, z. B. mit Chlorwasserstoff-oder Methansulfosäure. Die Salze lassen sich durch Umlösen leicht reinigen. Sie können z. B. mit Laugen in die zuge hörigen öligen oder kristallisierten Basen übergeführt werden, aus denen gewünschtenfalls mit anderen anorganischen oder organischen Säuren entsprechende Salze hergestellt werden können.

Beispiel 1
100 g N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chloranilid und 400 ml n-Butylamin wurden 10 Stunden im Autoklaven auf 140-150 erhitzt. Nach dem Erkalten dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Aus der Chloroformlösung extrahiert man die basischen Anteile mit 10% iger Phosphorsäure und fällt aus der vorher mit Kohle behandelten phosphorsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung. Man nimmt in Benzol auf, trocknet im Kaliumcarbonat und verjagt anschliessend das Benzol im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in der gleichen Menge Isopropanol gelöst und die Lösung mit einer etwa 15 % igen Lösung von Methansulfosäure in Isopropanol neutralisiert.

Nach Zugabe von Äther kristallisieren 90, 3 g des methansulfo- sauren Salzes des N- (2-n-Butylaminobuttersäure)-2-tri- fluormethyl-4-chloranilids vom Schmelzpunkt 152-153 aus.

In gleicher Arbeitsweise erhält man : aus 60 g N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chlorani- lid und 200 ml Cyclohexylamin 71,5 g N- (-Cyclohexyl- aminobuttersäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid-me- thansulfonat vom Schmelzpunkt 145-146 , aus 100 g N-Crotonsäure-2-trifluormethyl-4-chlor- anilid und 350 ml Benzylamin 112,6 g N-(ss-Benzyl- aminobuttersäure)-2-'trifmormethyl-4-chloranilid-mc- thansulfonat vom Schmelzpunkt 165 bis 167 . Base : Schmelzpunkt 58-59,5 .

N-Crotonsäure-2-trifluormebhyl 4-chloranilid (Schmelzpunkt 152-153 ) kann durch Umsetzen von 2-Trifluor-4-chloranilin mit Crotonsäure-chlorid in Aceton in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt werden.

Beispiel 2
49 g N- ('-Brompropionsäure)-2-trifluormethyl-4- chloranilid und 150 ml Benzylamin werden 10 Stunden im Autoklaven auf 150 erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Benzylaminhydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit 10% iger Phosphorsäure extrahiert. Aus der phosphorsauren Lösung fäMt man die Base mit Kalium carbonatlösung, nimmt in Benzol auf und trocknet mit Kaliumcarbonat. Der nach Verjagen des Lösungsmittels (im Vakuum) verbleibende Rückstand wird in Isopropanol gelöst.

Aus der mit Methansulfosäure neutralisier- ten Lösung kristallisieren nach Zugabe von Äther 34,7 g N- (/-Benzylaminopropionsäure)-2-trifluormethyl'-4- chloranilid-methansulfonat aus, die nach dem Umlösen aus einem Alkohol-Äther-Gemisch bei 183-185 schmelzen
N- ( (-Brompropionsäure)-2-trifluormethyl-4-chlorani- lid (Schmelzpunkt 120-121,5 ) kann durch Umsetzen von 2-Trii'uor-4-chlorannlin mit ss-Brompropionsäurechlorid in Aceton in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt werden.

Beispiel 3
49 gN-ss-Brompropionsäure-2-trifluormethyl-4-chlor- anilid und 160 ml n-Butylamin werden 10 Stunden im Autoklaven auf 150 erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise.

Der dabei erhaltene Rückstand wird in Alkohol gelöst, die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und mit Ather versetzt. Man erhält 22 g N- (ss-n-Butylamino- propionsäure)-2-trifluormethyl-4-chloranilid-hydrochlo- rid, das nach dem Umlösen aus einem Alkohol-Äther- Gemisch bei 218-219 schmi.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von trifluormethylgruppenhaltigen ss-Aminosäureaniliden, dadurch gekennzeichnet, dass man ungesättigte Säureanilide der allge- meinen Formel EMI2.1 oder EMI2.2 in der R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen oder einen Alkyl-oder Arylsulfonsäurerest bedeutet, mit n Bultylamin, Cyclohexylamin oder Benzylamin bei erhöh- ter Temperatur umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.3 in der R'für den n-Butyl-, Cyclohexyl-oder Benzylrest steht, isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien N- (-Halo- genpropionsäure)-bzw. N- (-HalogenbubGersäure)-2-tri- fluormethyl-4-chloranilid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gelcennzeichnet, dass man die so erhaltenen Verbindungen anschliessend in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.