Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxybenzopyridocolinderivaten und deren Säureanlagerungssalzen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten verschiedener 2-Hydroxybenzopyridocoline sowie von deren Säureanlagerungssalzen, die sich als besonders wertvolle thera- peutische Mittel erwiesen haben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen die Formel :
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worin R Wasserstoff, eine niedere Alkoxy-oder Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die beiden R-Gruppen zusammen eine Methylendioxygruppe bilden ;
R'eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen, eine Benzyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Al- kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluor methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Methoxyphenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, 3-Pyridyl-oder eine niedere N Monoalkylaminogruppe darstellt und R"eine
N, N-Diäthylamino-, N, N-Diisopropylamino-, N-Äthyl-N-isopropyl-amino-,
N- (niedere Alkyl)-N-phenylamino-oder
N- (niedere Alkyl)-N- (p-tolyl)-aminogruppe bedeutet. In der vorliegenden Beschreibung wird das Bezifferungssystem nach Patterson verwendet (siehe z. B.
A. M. Patterson et al. The Ring Index, Reinhold Publishing Corp. New York [1940]).
Beispiele für die zu dieser Reihe gehörenden Verbindungen sind z. B.
2-Acetoxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (CH3COO-axial), 2-Benzoyloxy-3- (N, N-diäthyl-carboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lb-H- benzopyridocolin (C6HssCOO-axial), 2- (N-Monoäthylcarbamyloxy)-3- (N, N-diäthyl- carboxamido)-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin (C2h0COO-axial),
2-Trifluor-acetoxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1lb-H- benzopyridocolin (CF3COO-axial),
2-Acetoxy-3-(N-äthyl-N-isopropyl-carboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (CH3COO-axial) und dergleichen. Diese Verbindungen wie auch die ent sprechenden Axial-äquatorialgemische, aus denen sie stammen, sind alle als hochwirksame Beruhigungsmittel von medizinischem Wert. Die entsprechenden Äqua- torial-Isomere besitzen anderseits diese Eigenschaften nur in viel geringerem Umfang als ihre oben erwähnten
Epimere, eignen sich jedoch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Axial-Äquatorial-Gemische nach an sich bekannten Gleichgewichtsverfahren (z.
B. durch
Verwendung von Aluminiumisopropoxyd in Aceton als Lösungsmittel). Wie sich im übrigen aus dem oben Erwähnten ergibt, sind die Axial-Äquatorial-Gemische ausserdem nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der gewünschten Epimere dieser Reihe, nämlich der Axialverbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Oxybenzopyridocolin der Formel
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mit einem Reaktionsmittel der Formel (R'CO) s0 oder R'COCl, worin R'eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Methoxy- phenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-oder 3-Pyridylgruppe bedeutet, oder der Formel R'NCO, worin R'eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Verfahrensbedingungen können variieren, je nachdem, ob ein Ester, ein Carbamat oder Carbonat hergestellt werden soll. Zum Beispiel ist es möglich, die beschriebenen Ester der 2-Hydroxybenzopyridocoline in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines 2-Hydroxybenzopyridocolins unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit einem Acylierungsmittel, wie z.
B. einem Säureanhydrid einer Alkankohlenwasserstoff mono-carbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Tri fluoressigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, p-Chlor- benzoesäureanhydrid, o-Methoxybenzoesäureanhydrid, p-Methylbenzoesäureanhydrid, p-Anisoinsäureanhydrid und Nicotinsäureanlhydrid etwa 1 bis 30 Std. in Gegenwart einer tertiären Aminbase als Katalysator (obwohl dies nicht unbedingt notwendig ist) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis zum Siedepunkt des Reak tionsgemisches (der in manchen Fällen bis 140 betra- gen kann) herzustellen.
Das Acylierungsmittel wird in solcher Menge verwendet, dass sein Molverhältnis zum Ausgangsmaterial 2-Hydroxybenzopyridocolin im wesentlichen einem Wert entspricht, der im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 5 : 1 liegt, und das genannte tertiäre Amin ist in solcher Menge anwesend, dass es im wesentlichen einem Wert von etwa 25 bis 150 Gew. %, bezogen auf das verwendete Acylierungsmittel, entspricht (das tertiäre Amin kann und wird. häufig im Überschuss als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet). Obwohl es gut möglich und in manchen Fällen sogar vorteilhaft ist, die Reaktion in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchzuführen, kann manchmal die Verwendung eines Lösungsmittels angebracht sein, z. B. dann, wenn das Acylierungsmittel eine feste Verbindung ist.
Geeignete Lösungsmittel sind in diesem Fall fast alle neutralen, inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel wie z. B.
Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon,
Benzol, Toluol, Xylol, 1, 4-Dioxan,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid, Tetrachloräthan, Methylacetat, Athylacetat, Isopropylacetat, Methylpropionat, Äthylpropionat, Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-propyläther und dergleichen sowie niedere Alkankohlenwasserstoff-Carbonsäuren wie Eisessig, Propionsäure, Isobuttersäure usw. Gewöhnlich wird die Reaktion in Abwesenheit eines derartigen Lösungsmittels durchgeführt und lediglich ein Überschuss des Acylierungsmittels verwendet, falls die letztgenannte Verbindung eine Flüssigkeit ist. In ähnlicher Weise kann Überschuss des umzusetzenden tertiären Amins als Lösungsmittel dienen.
Bevorzugte tertiäre Amine für die Verwendung als Lösungsmittel und/oder katalytische Reagenzien in dieser Reaktion sind Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Chinolin und dergleichen.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die oben erwähnten 2-Acyloxyverbindungen durch Behandlung der entsprechenden 2-Hydroxybenzopyridocolinbase mit einem Acylchlorid als Acylierungsmittel anstelle der entsprechenden Säureanhydride herzustellen. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem neutralen, inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit eines Überschusses eines entsprechenden basischen Mittels durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100 während einer Zeit von etwa einer halben bis etwa 8 Std. durchgeführt ; am zweckmässigsten und wirtschaftlichsten ist es jedoch, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen.
Zwar sollte diese Acylierungsreaktion in einem geeigneten Medium, wie z. B. einem inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden, doch bevorzugt man im allgemei- nen die Verwendung von Lösungsmitteln wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten niederen Kohlenwasserstoffen, niederen Alkylketonen, niederen Alkylestern von niederen Alkankohlenwasserstoff-Car bonsäuren, niederen Dialkyläthern, Dioxan und Tetra hydrofuran. Bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoffe sind in diesem Fall Benzol, Toluol und Xylol ;
bevorzugte halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe sind Me thylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid und s-Tetra chloräthan ; bevorzugte niedere Alkylketone sind Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon ; bevorzugte niedere Alkylester von niederen Alkankohlenwasserstoff- Carbonsäuren sind Methylacetat, Äthylacetat, Isopropyl- acetat, Methylpropionat, Äthylpropionat usw. ; bevorzugte niedere Dialkyläther dagegen sind Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther und dergleichen.
Ge eignete basische Mittel für die Verwendung bei diesem Verfahren sind die Alkalimetall-und Erdalkalimetalloxyde, Bicarbonate und Carbonate wie z. B. Magne siumoxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Magnesiumearbonat sowie tertiäre Amine wie z. B. Tri äthylamin, N, N-Dimethylanilin und Pyridin. Triäthyl- amin erwies sich in d'iesem Zusammenhang als das günstigste sämtlicher genannter basischer Mittel, da es sich aus dem Reaktionsgemisch leicht in Form des festen Hydrochlorids entfernen lässt.
Nach dem hier für die Herstellung der Carbonate, wie z. B. der 2-AIkoxycarboxybonzopyridocolinverbin- dungen, verwendeten Verfahren wird die entsprechende 2-Hydroxybenzopyridocolinbase oder deren Säureanlagerungssalz unter im wesentlichen wasserfreien Be dingungen mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Chlorcarbalkoxyesters mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen etwa 5 bis 35 Std'. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50 umgesetzt, wobei die genannte Reaktion in Anwesenheit eines geeigneten basischen Mittels durchgeführt wird.
Beispiele für diese Chlorcarbalk oxyester sind Methylchlorcarbonat, Äthylchlorcarbonat, Isopropylchlorcarbonat, t-Butylchlorcarbonat, n-Amyl cblorcarbonat, n-Hexylchlorcarbonat, Benzylchlorcarbonat, Allylchlorcafbonat, Propargylchlorcarbonat und dergleichen.
Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise niedere Alkylketone, niedere Al- kylnitrile, niedere Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, chlorierte niedere Kohlenwasserstoffe ; N, N-di (niedere alkyl-) substituierte Derivate von niederen Al kankohlenwasserstoff-Carboxamiden und niedere Alkylester von niederen Alkankohlenwasserstoff-Carbonsäu- ren ; die niedere Alkylgruppe soll dabei 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte niedere Alkylketone sind Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergleichen ; bevorzugte niedere Alkylnitrile sind Acetonitril, Propionitril und dergleichen ; bevorzugte niedere Dialkyläther sind Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n propyläther, Diisobutyläther, Di-n-butyläther und dergleichen ; bevorzugte chlorierte niedere Kohlenwasserstoffe sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Athylendichlorid, Trichloräthylen, Tetra- chloräthan und dergleichen ;
bevorzugte N, N-di- (niedere alkyl-) substituierte Derivate von niederen Alkankoh- lenwasserstoffcarboxamiden dagegen sind Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacet- amid und dergleichen, und bevorzugte niedere Alkylester von niederen Alkankohlenwasserstoff-Carbonsäuren sind Methylformiat, Athylformiat, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylpropionat und dergleichen.
Nach einer spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit eines geeigneten basischen Mittels, wie oben beschrieben wurde, durchgeführt. Diese Bedingungen lassen sich leicht durch Verwendung einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins festlegen. Bevorzugte anorganische Basen sind die Alkalimetall-und Erdalkalimetalloxyde, Bicarbonate und Carbonate wie z. B. Magnesiumoxyd, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat, während zu den bevorzugten organischen ter tiären Aminen Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Chinolin, N, N-Dimethylanilin und N, N-Di äthylanilin zählen.
Im allgemeinen sei darauf hingewie- sen, dass zwar im wesentlichen äquimolare Mengen des 2-Oxybenzopyridocolins und des substituierten Chlor- carbonats umgesetzt werden, doch erwies es sich in den meisten Fällen als vorteilhaft, einen geringen Überschuss an Chlorcarbonat zu verwenden, um zu gewährleisten, dass die Reaktion vollständig abläuft. Das verwendete inerte organische Lösungsmittel sollte in einer Menge anwesend sein, die ausreicht, die beiden Reaktionsteilnehmer in eine homogene Lösung zu überführen, in der die Reaktion stattfinden kann.
In der Praxis ist es im allgemeinen am zweckmässigsten, die Reaktionsteilneh- mer getrennt in dem gewünschten Lösungsmittel zu lösen und anschliessend die Chlorcarbonatlösung zur Lö sung der 2-Hydroxybenzopyridocolinbase zuzusetzen.
Die Gewinnung der gewünschten Carbonate der vorlie- genden Erfindung lässt sich leicht durchführen, wobei man zuerst das unlösliche anorganische oder Amin säureanlagerungssalz aus dem Reaktionsgemisch entfernt, z. B. durch Filtrieren und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat, bis fast zur Trockne unter herabgesetztem Druck oder mindestens bis zu dem Punkt, an dem die beginnende Kristallisierung der gewünschten Verbindung stattfindet.
Schliesslich werden die Ca°bamatverbindungen der vorliegenden Erfindung, das heisst die niederen N-Mono alkylcarbamyloxybenzopyridocoline durch Reaktion der entsprechenden 2-Hydroxybenzopyridocoline mit einem niederen Alkylisocyanat nach dem üblichen organischen Verfahren hergestellt. Insbesondere wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur und vorzugsweise während einer Zeit von mindestens 16 Std. durchgeführt, obwohl dies nicht unbedingt notwendig ist, da es in vielen Fällen möglich ist, die Reaktion in weniger als dieser Zeit (z. B. innerhalb von 2 bis 5 Std.) zu voll- enden.
Es ist jedoch wesentlich, unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten, um eine unerwünschte Neben produktbildung infolge Zersetzung des Isocyanats zu verhindern, und dass mindestens eine äquimolare Menge des genannten Reaktionsmittels, bezogen auf 2-Hydroxybenzopyridocolin, verwendet wird, obwohl angesichts des Obengesagten ein Überschuss offensichtlich nicht erwünscht ist. Man kann also die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführen, in dem sowohl das Isocyanat als auch das 2-Hydroxybenzopyridocolin gegenseitig mischbar sind.
Bevorzugte Lösungsmittel dieser Art sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, s-Tetrachloräthan und dergleichen sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw. sowie die N, N-di- (niederen Alkyl-) derivate von niederen Al kan-Kohlenwasserstoffcarboxamiden wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid, Di äthylacetamid usw. In den meisten Fällen reicht eine Reaktionszeit von 2 bis 5 Std. aus, um diese Reaktionsstufe durchzuführen, doch erweist es sich in der Praxis häufig als zweckmässig, das Reaktionsgemisch über Nacht (etwa 16 Std.) bei Raumtemperatur stehenzulassen.
Nach Beendigung dieser Stufe wird die erhaltene Carbamatlösung mit verdünnter Säure behandelt und anschliessend mit einem der obenerwähnten Kohlenwasser stofflösungsmittel extrahiert, um alle unerwünschten Nebenprodukte und Verunreinigungen vollständig zu entfernen. Die gewaschene Lösung wird sodann wieder basisch gemacht und erneut mit einem Kohlenwasser stofflösungsmittel extrahiert, und das gewünschte Produkt wird'anschliessend durch eine Anzahl von normalen Isolierungsverfahren aus dem Lösungsmittelextrakt ge wonnen, vorzugsweise durch Verdampfen der genannten Lösung unter herabgesetztem Druck bis zur Kristallisation des zu isolierenden Carbamats.
Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Ester, Carbonate und Carbamate verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die 2-Hydroxybenzopyridocoline, sind grösstenteils Verbindungen, die durch übliche Verfahren aus den entsprechenden 2-Oxobenzopyridocolinen hergestellt wurden. Die Umwandlung der 2-Oxobenzopyridocoline in die entsprechenden 2-Hydroxyverbinw dungen erreicht man jedoch vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Adams-Platinoxydkatalysator in einem niederen alkanolischen Lösungsmittel.
Die Trennung des auf diese Weise entstandenen Reduktionspro- duktes in die entsprechenden OH-Axial-und OH-Aqua- torialformen wird sodann durch Kolonnenchromatographie auf neutraler Tonerde mit anschliessendem Auswaschen mit entsprechend ausgewählten Lösungsmitteln erreicht. Mit nichtpolaren organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol und Xylol erreicht man die vollstän- dige Trennung des OH-Axialisomers von seinem Epimer (OH-Äquatorialform), das sich wiederum am besten durch Verwendung von starken polaren Lösungsmittel- systemen wie z. B. den chlorierten niederen Kohlenwasserstoffen und Mischungen aus ihnen mit niederen Alka- nolen (z. B.
Chloroform und Chloroform-Methanol) aus der Kolonne entfernen lässt.
Die oben erwähnten 2-Oxo-3-carboxamido-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H-benzopyridocoline besitzen alle das charakteristische Ringsystem, das sich durch die folgende Strukturformel darstellen Iässt :
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Bisher war die Herstellung derartiger Verbindungen nur über eine lange Reihe umständlicher Verfahrensstufen möglich, die im wesentlichen die Kondensation eines 1-niedrig-Carboalkoxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- isochinolins mit Formaldehyd und einem entsprechend substituierten Malonsäuredimethylester unter Bildung eines Produktes umfassen, das sich anschliessend zu dem gewünschten Ringsystem cyclisieren lässt.
Diese Reak tionsfolge wird ausführlicher von A. Brossi u. a. in der deutschen Patentschrift Nr. 1068 261 sowie in der belgischen Patentschrift Nr. 565 824 beschrieben. Die Umwandlung der auf diese Weise hergestellten Benzopyrido- colinester in die gewünschten Amide wird in der im USA-Patent Nr. 3 055 894 beschriebenen Weise erreicht. Leider weist dieses Gesamtverfahren eine Anzahl störender Nachteile auf : niedrige Ausbeuten, Verwendung von teuren Reagenzien, Schwierigkeiten bei der Isolierung des reinen Produktes sowie Zeit und Kosten, die durch eine Anzahl mit dem Verfahren zusammenhängender Stufen verursacht werden. Im ganzen muss das Verfahren daher als unwirtschaftlich bezeichnet werden.
Es erwies sich nun als möglich, 2-Oxo-3- (N, N-di substituierte Carboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb- H-benzopyridocoline durch ein einstufiges Verfahren herzustellen, das alle die bisher auftretenden Nachteile umgeht. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion eines 3, 4-Dihydroisochinolinsäure-Anlagerungssalzes mit einer N, N-disubstituierten Acetoacetamidverbindung in An wesenheit von Formaldehyd unter Bildung des gewünsch- ten Benzopyridocolins.
Auf diese Weise wurden Ausbeu, ten bis zu 65-85 % erzielt, und das entstehende Produkt wurde unter einem minimale Aufwand von Zeit und d Mühen in verhältnismässig reinem Zustand aus dem Re aktionsgemisch isoliert. Im übrigen liegt bei der Herstellung der 3, 4-Dihydroisochinolinverbindung unter Verwendung von A-Phenyläthylamin als Ausgangsmaterial die durchschnittliche Gesamtausbeute (aus 3 Stufen) im Bereich von 60%, das Entsprechende im Vergleich zu einer Ausbeute von etwa 15-20 %, die man bei Anwendung des siebenstufigen kombinierten Verfahrens von Brossi u. a.-Lombardino u. a. erzielt.
Typische Beispiele für die nach dem Verfahren der vorliegenden Er findung hergestellten wertvollen Produkte sind Verbindungen wie z. B.
2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro=llb-H-benzopyridocolin und 2-Oxo-3-(N-äthyl-N-isopropylcarboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-
H-benzopyridocolin.
Demgemäss wird z. B. ein 3, 4-Dihydroisochinolin- Säureanlagerungssalz, wie z. B. ein Hydrohalogenidsalz oder das Nitrat, Sulfat oder Phosphat mit Formaldehyd und einem N, N-disubstitüierten Acetoacetamid, in Berührung gebracht, wobei die substituierte Gruppe vorzugsweise aus einer niederen Alkylgruppe, jedoch auch aus gemischten Alkyl-Arylgruppen wie z. B. N- (niederen Alkyl)-N-arylgruppen usw. bestehen kann. An Stelle von Formaldehyd kann z. B. Paraformaldehyd verwendet werden.
Die Reaktion ergibt eine 2-Oxo-3- (N, Ndisub- stituiertes Carboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb H-benzopyridocolin, das je nach dem, ob das verwendete 3, 4-Dihydroisochinolin an seinen 6, 7-Stellungen entsprechend substituiert ist (z. B. mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoxygruppen, 6, 7-Methylendioxygruppen usw.) an den 9, 10-Stellungen des Moleküls substituiert sein kann oder nicht.
Diese Reaktion lässt sich durch die folgende Gleichung entsprechend darstellen :
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worin R und R'Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, R und R'zusammen eine Methylendioxygruppe bilden ; R"eine
N, N-Diäthylamino-, N, N-Diisopropylamino-, N-Äthyl-N-isopropylamino-, N- (niedere Alkyl)-phenylamino-oder eine N- (niedere Alkyl)-N- (p-tolyl)-aminoguppe darstellen und X das Anion eines Säureanlagerungssal- zes und insbesondere der Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-und Phosphatsalze ist.
Im allgemeinen wird das Verfahren in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich von etwa 20 bis 100 C liegt, während einer Zeit von etwa 1 bis 24 Std.. Als inerte organische Lösungsmittel werden wassermischbare niedere Alkanole sowie N, N-dialkyl-niedrig Alkankoh lenwasserstoffcarboxamide wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Diäthylformamid, N, N-Dimethylacetamid usw. bevorzugt.
Die bei dieser Reaktion verwendete Menge der Reagenzien kann in gewissem Umfang schwanken, im allgemeinen ist es jedoch ratsam, von sowohl dem N, Ndisubstituierten Acetoacetamid als auch dem Formaldehyd-Reagenz mindestens eine äquimolare Menge mit Bezug auf das eingesetzte 3, 4-Dihydroisochinolin zu verwenden, da sich die Reaktion auf einer Basis von 1 : 1 : 1 Mol vollzieht. Ein bevorzugtes Verhältnis liegt bei 1, 5 Moläquivalenten Amid-und Formaldehyd-Reak- tionsmittel pro Äquivalent der 3, 4-Dihydroisochinolin- verbindung.
Das Formaldehyd kann in Form der han delsüblichen 37 % igen wässrigen Formaldehydlösung verwendet werden (was bevorzugt wird), oder es kann durch Depolymerisation des leicht verfügbaren Paraformaldehyds mit konzentrierter Salzsäure in situ in dem Reaktionsgemisch erzeugt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird ein 3, 4-Dihydroisochinolinhydrohalogenid in einem niederen Alkanollösungsmittel, das konzentrierte Salzsäure enthält, mit mindestens einer äquimolaren Menge des N, N-disubstituierten Acetoacetamids in Anwesenheit einer äquivalenten Molmenge Paraformaldehyd unter den obengenannten Reaktionsbedingungen umgesetzt.
Die Salzsäure muss in genügender Menge anwesend sein, damit das vorhandene Paraformaldehyd unter den Re aktionsbedingungen in Formaldehyd umgewandelt, das heisst depolymerisiert wird. Das N, N-disubstituierte Acetoacetamid und Paraformaldehyd brauchen nur in äquimolarer Menge anwesend zu sein ; bevorzugte Reak tionsbedingungen machen jedoch gewöhnlich einen Überschuss von 1 Mol erforderlich.
Wie bereits oben erwähnt wurde, eignet sich eine Temperatur von etwa 20 bis 100 am besten für die Durchführung der Reaktion ; in der Praxis wird im allgemeinen bei der Rückflusstempe- ratur des Reaktionsgemisches gearbeitet, insbesondere dann, wenn das verwendete Lösungsmittel ein niederes Alkanol von der Art der oben beschriebenen Verbindungen ist.
Die Gewinnung der gewünschten Produkte aus dem Reaktionsgemisch lässt sich leicht durchführen. Sie kann nach einem der zwei folgenden allgemeinen Verfahren erfolgen, je nachdem, ob das 2-Oxobenzopyridocolin- säure-Anlagerungssalz nach Beendigung der Reaktions rückflusszeit aus der Lösung ausfällt oder nicht. Findet z. B. eine derartige Ausfällung statt, so kann man das kristallisierte Salz auf einem Saugfilter sammeln und durch Umkristallisation weiter reinigen oder sofort in dieser Form durch eine Anzahl von üblichen Verfahren in die freie Base umwandeln und anschliessend durch Umkristallisieren reinigen, z. B. aus wässrigem Alkohol in Anwesenheit von Holzkohle.
Fällt das Salz anderseits nicht aus dem Reaktionsgemisch aus, so kann man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter herabgesetztem Druck entfernen und den erhaltenen Rückstand in Was- ser aufnehmen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. einem aro matischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol usw. oder einem halogenierten Kohlenwas- serstoff wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Trichlor äthylen, s-Tetrachloräthan und dergleichen extrahieren.
Die auf diese Weise behandelte wässrige Schicht wird sodann auf einen basischen pH-Wert gebracht und erneut einmal mit einem der obenerwähnten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Bei anschliessendem Verdampfen des organischen Extraktes auf die übliche Weise erhält man das Produkt, das-falls erwünscht-noch weiter durch Umkristallisation gereinigt werden kann.
Die zur Herstellung der Oxoverbindungen benötig- ten Ausgangsmaterialien sind zum grössten Teil bekannte Verbindungen oder lassen sich sonst leicht nach üblichen, in der Literatur bereits beschriebenen organischen Standardverfahren herstellen. Die 3, 4-Dihydroisochino- lin-Ringstruktur z. B. lässt sich am besten durch das Cyclodehydratisierungsverfahren von H. R. Snyder und F. X. Weber synthetisch herstellen, das ausführlicher im Journal of the American Chemical Society, Band 12, S. 2962 (1950) beschrieben wird.
Kurz zusammengefasst umschliesst dieses Verfahren die Behandlung der entsprechenden N-Formyl-ss-phenyläthylaminverbindung mit Polyphósphorsäure. Der N, N-disubstituierte Acetoacetamidbestandteil des Reaktionsgemisches lässt sich anderseits leicht durch das im Journal of the American Chemical Society, Vol. 67, S. 1969 (1945) beschriebene Verfahren von Kaslow und Cook herstellen.
Zu den für die Herstellung der Säureanlagerungs- salze der erfindungsgemäss herstellbaren 2-Acyloxy- benzopyridocolinamidbasen verwendbaren Säuren gehören solche, die ungiftige Säureanlagerungssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Oxalat, Succinat, Maleat, Gluconat und Sac- charat.
Wie bereits oben erwähnt wurde, sind die erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen und insbesondere die Axialisomere von grossem Wert für die Therapie als Beruhigungsmittel sowie ausserdem als schmerzstillende Mittel und hypotensive Mittel. Die Giftigkeit dieser Benzopyridocolinamide erwies sich als ziemlich niedrig, wenn sie Mäusen in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um die anschliessend aufgezeichneten Wirkungen zu erzielen. Im übrigen wurden bei ihrer Anwendung keine weiteren schädlichen pharma kologischen Nebenwirkungen beobachtet.
Die Verbindungen können einem erregten Lebewesen auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am zweckmässigsten in Dosen von etwa 20 bis etwa 200 mg pro Tag verabreicht, doch können je nach dem Gewicht des zu behandelnden Lebewesens und der ge wählten Verabreichungsart notgedrungen Änderungen auftreten. Zur Erzielung wirksamer Ergebnisse wird jedoch am zweckmässigsten eine Dosierung im Bereich von etwa 0, 28 bis etwa 2, 8 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verwendet.
Dennoch sei darauf hingewiesen, dass noch andere Schwankungen in dieser Hinsicht auftreten können, die jeweils von der Art des zu behandelnden Tieres und seiner individuellen Reaktion auf das Medi kament sowie von der gewählten pharmazeutischen Prä paratform und dem Zeitraum sowie den Zeitabständen abhängig sind, in denen die Verabreichung erfolgt. In einigen Fällen können Dosierungen als angebracht sein, während in anderen Fällen noch grössere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche oder nach teilige Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass diese höheren Dosen zuerst in verschiedene kleinere Dosen unterteilt werden, die über den ganzen Tag verteilt werden können.
Die Verbindungen können entweder allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf eine der angegebenen Arten verwendet werden. Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen in einer grossen Anzahl verschiedener Dosierungsformen verabreichen, das heisst, sie lassen sich mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in der Form von Tablette, Kapseln, Pastille, troches , Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizier baren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigen. Zu diesen Trägern gehören feste Verdün- nungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene ungiftige organische Lösungen usw.
Im übrigen kann man diese oralen pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen mittels verschiedener Mittel, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, entspre chend süssen und/oder mit einem Geschmack versehen.
Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den verschie- denen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0, 5 bis etwa 90 Gew. %, bezogen auf die gesamte Stoffzusammensetzung anwesend, das heisst in Mengen, die ausreichen, um die oben angegebene gewünschte Dosie rungseinheit zu liefern.
Zum Zwecke der oralen Verabreichung können Tablette, die verschiedene Excipienten wie z. B. Na triumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen pulverförmigen Mitteln wie z. B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel-oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten sowie mit Bindemitteln wie z. B. Polyvinylpyr- rolidon, Rohrzucker, Gelatine und Acacia verwendet werden. Ausserdem sind Schmiermittel wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig sehr nützlich für Tablettierungszwecke. In weichen und hartgefüllten Gelatinekapsoln können Milchzucker sowie Polyäthylenglycole mit hohem Molekulargewicht als Füllstoffe bevorzugt verwendet werden.
Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabrei chung erwünscht sind, kann man den wesentlichen aktiven Bestandteil mit verschiedenen süssenden oder aro matisierenden Mitteln, Farbstoffen oder Farben und gegebenenfalls mit Emulgier-, und/oder Suspendiermitteln sowie mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenclykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen vereinigen.
Zum Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen der Benzopyridocolinamidbasen in Sesamoder Erdnussöl oder in wässrigem PropylengTycol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlös- lichen Säureanlagerungssalze, die oben aufgezählt wurden, verwendet werden. Diese wässrigen Lösungen soll- ten, falls erforderlich, den Zusatz einer Puffersubstanz erhalten und das flüssige Verdünnungsmittel sollte mit genügend Rohrzucker oder Salz isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und subcutane Injektionszwecke. In diesem Zusammenhang lassen sich die verwendeten sterilen wässrigen Medien leicht durch bekannte Standardverfahren herstellen.
Zum Beispiel wird destilliertes Wasser gewöhnlich als flüssiges Verdiinnungsmittel verwendet, und das fertige Präparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter, wie z. B. einen Filter aus Sinterglas oder einen Filter aus Diatomeenerde oder nicht glasiertem Porzelan, geleitet. Unter den Filtern dieser Art bevorzugt man die Filter von Berkenfeld, Chamberland und den Asbest-Scheiben Metallfilter von Seitz, worin die Flüssigkeit durch die Filterkerze mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter gesaugt wird. Es erübrigt sich zu sagen, dass die notwendigen Stufen während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen vorgenommen werden soll'ten, um zu gewährleisten, dass die fertigen Produkte in sterilem Zustand erzielt werden.
Präparat I
Zu 22 g Diäthylamin, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden langsam unter Rühren 21, 8 g Diketon zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend unter herabgesetztem Druck fraktioniert de stilliert. Auf diese Weise erzielte man eine 92 % ige Ausbeute von N, N-Diäthylacetoacetamid in Form eines blassgelben Ols mit einem Siedepunkt bei 109-112 / 4, 5 mm Hg.
Analyse : berechnet für C8H15NOg C 61, 15 H 9, 55 H 8, 92 gefunden : C 60, 82 H 9, 77 N 9, 28
Präparat 2
Bei Wiederholung des in Präparat 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von N-Äthyl-N- isopropylamin anstelle des Diäthylamins in äquimolarer Menge erhält man als Produkt N-Athyl-N-isopropyl- acetoacetamid mit einem Siedepunkt von 109-110 / 4, 0 mm Hg.
Analyse : berechnet für CgHl7NO2 : C 63, 13 H 10, 00 gefunden : C 62, 78 H 10, 15
Präparat 3
Bei Wiederholung des in Pfäparat 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Diisopropyl- amin anstelle des Diäthylamins in äquimolarer Menge erhält man als Produkt N, N-Diisopropylacetoacetamid mit einem Siedepunkt von 104-107 /5, 0 mm Hg.
Analyse : berechnet für CloHieNOs : C 64, 53 H 10, 34 N7, 56 gefunden : C 64, 53 H 10, 33 N 7, 82
Präparat 4
Das in Präparat 1 beschriebene Verfahren wird wie derholt, doch werden in diesem Falle anstelle des Di äthylamins im einzelnen andere N, N-disubstituierte Amine verwendet. Zu diesen Aminen zählen Dimethyl- amin, N-Methyl-N-phenylamin, N-Athyl-N-phenylamin und N-Athyl-N-(p-tolyl)-amin. In jedem Falle wird als Produkt die entsprechende N, N-disubstituierte Aceto acetamidverbindung erzielt.
Präparat 5
In einem 1000 cm3 fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Rückflusskonden- sator und einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war, wurden 26, 8 g (0, 1 Mol) 3, 4-Dihydroisochinolin- hydrochlorid, 31, 8 g (0, 2 Mol) N, N-Diäthylacetoacet- amid und 18 g (0, 2 Mol) Paraformaldehyd eingaführt, die in 500 cm3 Isopropylalkohol gelöst waren. Danach begann man mit dem Rühren, wobei man 25 cm3 konzentrierte Satzsäure langsam in das Gemisch einlaufen liess.
Danach wurde der Tropftrichter durch ein Gasein lassrohr ersetzt, und das entstandene gutgerührte Reaktionsgemisch wurde 5 Std. unter einer Stickstoffatmo sphäre am Rückflusskühler erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe liess man das SaIzsäureanlagerungssalz von 2-Oxo-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocol'in langsam aus der Lösung auskristaXisieren, während letztere auf Raumtemperatur abkühlte. Es wurde anschliessend mittels Vakuumfiltration auf einem Filtertrichter gesammelt und durch Umkristallisation aus Sithylacetat gereinigt, so dass man das reine Hydrochlo- rid erhielt.
Danach wurde eine wässrige Lösung des letztgenannten Salzes mit Benzol extrahiert, und die entstandene wässrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Extraktion der basischen wässrigen Schicht mit Benzol und die anschliessende Verdampfung der erhaltenen Extrakte ergab eine 79%ige Ausbeute von 2-Oxo-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-11 b-H-benzopyridocolin mit einem Schmelzpunkt von 87-89 .
Analyse : berechnet für ClsHs4N202 : C 71, 97 H 8, 05 N 9, 33 gefunden : C 71, 93 H 7, 87 N 9, 36
Präparat 6
Bei Wiederholung des in Präparat 5 beschriebenen Reaktionsverfahrens wurde anstelle der Ausgangsverbindung 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolLrnhydrochlorid (32, 8 g, 0, 1 Mol) als Ausgangsmaterial gewählt, und die Rückflusszeit wurde über 24 Std. ausgedehnt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf die folgende Weise bearbeitet : 1. das Isopropanol Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter herabgesetztem Druck entfernt, und 2. wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Danach wurde das gleiche wie in Beispiel 5 beschriebene Isolierungsverfahren durchgeführt.
Auf diese Weise erhielt man eine 66 % ige Ausbeute von 2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin mit einem Schmelzpunkt von 154-156 .
Präparat 7
Das in Präparat 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, doch verwendete man in diesem Falle als Ausgangsmaterialien 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydrisochino linhydrochlorid bzw. N-Athyl-N-isopropylacetoacetamid zusammen mit Paraformaldehyd und konzentrierter Salzsäure. Bei Reaktion dieser vier Materialien zusammen in den gleichen Molmengen wie in Beispiel 5, jedoch unter Verlängerung der Reaktionsrückflusszeit auf 24 Std., erzielte man eine 72 % ige Ausbeute von 2-Oxo-3- (N-äthyl-N-isopropyl-carboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 b-
H-benzopyridocolin mit einem Schmelzpunkt bei 156-158 .
Präparat 8
Das in Präparat 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, doch verwendete man in diesem Falle anstelle der Ausgangsverbindung 7-Nitro-3, 4-dihydroiso- chinolinhydrochlorid (31, 3 g, 0, 1 Mol) als Ausgangsmaterial für dieses besondere Reaktionsschema und ver kürzte die Rückflusszeit auf 2, 5 Std. Auf diese Weise er zielte man eine 63 % ige Ausbeute von 2-Oxo-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-10-nitro-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 b-H-benzopyridocolin, Schmelzpunkt 159-160, 5 .
Analyse : berechnet für ClsH23N304 : C 62, 56 H 6, 71 N 12, 17 gefunden : C 62, 44 H 6, 51 N 12, 32
Das oben erwähnte 7-Nitro-3, 4-dihydroisochinolin wurde durch das im Journal of the Chemical Society (London), S. 2851 (1951) beschriebene Verfahren von McCourbrey hergestellt.
Präparat 9
Bei Wiederholung des in Präparat 5 beschriebenen Verfahrens wurde anstelle der Ausgangsverbindung 7-Chloro-3, 4-dihydroisochinolinhydrochlorid (30, 25 g, 0, 1 Mol) als Ausgangsmaterial verwendet, und die Rück- flusszeit wurde auf 4 Std. verkürzt. Auf diese Weise erzielte man eine 69 % ige Ausbeute von 2-Oxo-3-(N, N-diäthyl-carboxamido)-10-chlor-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin mit einem Schmelzpunkt von 129-131, 5 .
Analyse : berechnet für C18h23ClN2O2 : C 64, 56 H 6, 92 N 8, 37 gefunden : C 64, 53 H 6, 93 N 8, 18
Das obenerwähnte Ausgangsmaterial 7-Chloro-3, 4 dihydroisochinolin wurde durch eine Sandmeyer-Reaktion aus der entsprechenden 7-Aminoverbindung hergestellt, die man wiederum durch selektive Reduktion der 7-Nitrogruppe des im vorhergehenden Beispiel verwendeten Ausgangsmaterials herstellte.
Präparat 10
Bei Wiederholung des in Präparat 5 beschriebenen Verfahrens verwendete man anstelle der Ausgangsverbindung 7-Fluor-3, 4-dihydroisochinolinhydrochlorid (28, 6 g, 0, 1 Mol) als Ausgangsmaterial, und die Rück- flusszeit wurde auf 4 Std. verkürzt. Auf diese Weise erzielte man eine 68 % ige Ausbeute von 2-Oxo-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-10-fluor-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lb-H-benzopyridocolin mit einem Schmelzpunkt bei 96, 5-98 .
Das obenerwähnte Ausgangsmaterial 7-Fluor-3, 4 dihydroisochinolin wurde in einer Schiemann-Reaktion aus der oben erwähnten entsprechenden 7-Aminoverbindung hergestellt.
Präparat 11
Bei Wiederholung des in Präparat 5 beschriebenen Verfahrens verwendete man anstelle der im vorerwähn- ten Beispiel genannten 6, 7-Dimethoxyverbindung andere 3, 4-D'ihydroisochinoline auf der gleichen Molarbasis (in Form ihrer Hydrochloride) als Ausgangsmaterialien, und zwar folgende :
6, 7-Diäthoxy-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-Diisopropoxy-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-Di-(n-butoxy)-3, 4-dihydroisochinoTin,
6, 7-Methylendioxy-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-Dimethyl-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-Diäthyl-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-DU (n-propyl)-3, 4-dihydroisochinolin,
6, 7-Diisoamyl-3, 4-dihydroisochinolin, 6-Methyl-7-methoxy-3, 4-dihydroisochinolin,
6-Methyl-3, 4-dihydroisochinolin, 6-Methoxy-3, 4-dihydroisochinolin,
6-Äthoxy-7-methoxy-3, 4-dihydroisochinolin,
7-Methoxy-3, 4-dihydroisoch, inolin,
7-Acetamido-3, 4-dihydroisochinolin.
In jedem Falle erzielt man als Produkt das entsprechend (an den 9, 10-Stellungen) substituierte
2-Oxo-3-(N,N-diäthylcarboxamindo)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-l lb-H-benzopyridocolin.
Präparat 12
Das in Präparat 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, doch verwendet man in diesem Falle die anderen, nach den Beispielen 2-4 hergestellten N, N-disubstituierten Acetoacetamide als Ausgangsmaterialien, und zwar im gleichen Molverhältnis wie das N, N-Diäthyl- acetoacetamid. Folgende Verbindungen wurden eingesetzt :
N, N-Dimethylacetoacetamid, N-Methyl-N-phenylacetoacetamid,
N-Äthyl-N-isopropylacetoacetamid, N-Äthyl-N-phenylacetoacetamid,
N, N-Diisopropylacetoacetamid, N-Äthyl-N- (p-tolyl)-acetoacetamid.
In jedem Falle erzielt man als Produkt die entsprechende
2-Oxo-3- (N, N-disubstituierte Carboxamido)
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-
H-benzopyridocolinverbindung.
Präparat 13
Unter Wiederholung des in Präparat 5 beschriebenen Verfahrens verwendet man andere Säureanlagerungs- salze von 3, 4-Dihydroisochinolin als Ausgangsmaterialien im selben Molverhältnis wie das im vorstehenden Beispiel verwendete Hydrochlorid, insbesondere das Hy drobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat und Phosphat. In jedem Falle erzielt man als Produkt 2-Oxo-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin, wobei die Ausbeute im wesentlichen den gleichen Umfang wie in Beispiel 5 hat.
Präparat 14
100 g (0, 278 Mol)
2-Oxo-3-N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin wurden in 1500 cm3 heissem Methanol gelöst, und danach liess man die erzielte Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Nach der Entfernung des gesamten darin gelösten Sauerstoffs durch Sättigung der Lösung mit trokkenem Stickstoff wurden 5, 0 g von Adams Platinoxydkatalysator unter weiterer Aufrechterhaltung einer Stick stoffatomsphäre in das System eingeführt. Der Reaktionskolben und sein Inhalt wurden sodann bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwas mehr als einer Atmosphäre geschüttelt, bis der gesamte Wasserstoff aufgenommen worden war.
Danach wurde das gelöste Wasserstoffgas aus der Reaktionslösung entfernt, wobei man letztere mit trockenem Stickstoff sättigte, während der Platinruss durch Filtrieren entfernt wurde. Durch Konzentrieren des erhaltenen Filtrats unter herabgesetztem Druck auf einem Dampfbad erhielt man eine nahezu quantitative Ausbeute an 2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1lb-H- benzopyridocolin in Form eines gelben kristallinen Farbstoffs (Gemisch aus den Axial-und Äquatorialformen).
Präparat 15
Eine chromatographische Säule (10, 16X213, 36 cm) wurde gepackt, wobei man 13, 6 kg neutrale Tonerde mit dem Aktivitätsgrad Nr. 3, in Benzol als bewegliche Phase, in eine Säule mit den oben angegebenen Massen einfüllte, so dass man eine Schicht aus Adsorptionsmaterial mit einem Durchmesser von 10, 16 cm und einer Länge von 167, 64 cm erhielt.
Danach wurde eine Lösung aus 1042 g (2, 88 Mol) 2-Hydroxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7 ; hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (das nach Präparat 1 hergestellt wurde) in 10 1 Benzol über die Säule geführt, und diese wurde anschliessend mit Benzol und anderen Lösungsmitteln von steigender Polarität ausgewaschen.
Es wurden folgende Fraktionen gesammelt :
Fraktion Losungsmittelsystem Volumen Ausbeute (Liter) (Gramm)
1 CssH6 18 669, 7
2 C6H6 26 105, 3
3 CcH6/25% CHQs 30 61, 6
4 C6H6/25 % CHCI3 10 17, 5
5 C6H6/40% CHC13 12 57, 6
6 CHC13 15 26, 0
7 CHCl3/10% CHgOH 12 23, 3
8 CHC13/10% CH30H 4 45, 5
9 CHCIs/10% CH30H 6 9, 3
Gesamt-Ausbeute 1015, 8 (97, 7%)
Anschliessend wurde jede der obengenannten chromatographischen Fraktionen einzeln aus Benzol-Hexan umkristallisiert,
so dass man die folgenden Ausbeuten mit schwankender Reinheit hinsichtlich des Axialisomers er zielte (diese wurde durch Beobachtung der relative Intensität der Fluoreszenz der papierchromatographi- schen Flecke in schwarzem Licht im Vergleich zu den andern auftretenden Flecken unter Verwendung eines Tetrachlorkohlenstoff-Diäthylamin-Formamid-Systems ermittelt), wobei jede Ausbeute mit einem Buchstaben bezeichnet wurde (A die erste Ausbeute ;
B die zweite Ausbeute usw.):
Reinheit des
Schmelzpunkt
Ausbeute Menge in g ( C) Papierchromato- gramms 1 A 640, 0 134, 5-137 ausgezeichnet
1 B 19, 7 124-133 befriedigend
2 A 94, 2 138-139 ausgezeichnet
3 A 54, 0 136-137, 5 befried.
bis gut
7 A 14, 0 135-138 gut
5 A 45, 1 137-139 gut
Die reinsten Ausbeuten von 2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial) (die sich durch Schmelzpunktbestimmung und Papierchromatographie ermitteln lassen), nämlich 1A und 2A wurden vereinigt (734, 2 g), in 1 1 heissen Benzols gelöst, mit Holzkohle behandelt, heiss filtriert und der Filterkuchen mit 300 cm3 heissem Benzol gewaschen. Das auf diese Weise erzielte blassgelbe Filtrat wurde sodann zu einem Volumen von etwa 1 1 konzentriert und in noch heissem Zustand mit 2 1 Hexan verdünnt.
Bei Abkühlung auf Raumtemperatur kristallisierten kleine weisse Nadeln von 2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin (OH-axial) rasch aus der Lösung aus. Nach dem Ste'hen über Nacht wurde das Produkt (das nun die Form von weissen kör- nigen KristaJlen hatte) gesammelt, mit 4, 5 1 Benzol Hexan (1 : 2 Volumen) und anschliessend mit 1, 8 1 Hexan gewaschen und zuletzt 24 Std. im Vakuum bei 50 getrocknet. Die Ausbeute des auf diese Weise erzielten Produktes betrug 685 g, Schmelzpunkt 138-140 .
Das entsprechende Epimer, nämlich
2-Oxy-3-(N,N-diäthylcarboxyamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin (OH-äquatorial) wurde anschliessend von den drei letzten in der Tabelle dieses Beispiels aufgeführten Fraktionen (die CHCl3/10% CH3OH-Eluate), nämlich 8,9 und 10 durch Verwendung ähnlicher wie oben für die Isolierung der Axialverbindung beschriebener Verfahren abgetrennt, das heisst die Chloroform-Methanol-Lösungen wurden unter herabgesetztem Druck konzentriert, so dass man einen Rück- stand erhielt, der anschliessend aus einem Benzol-Hexan Lösungsmittelsystem umkristallisiert wurde, bis ein konstanter Schmelzpunkt erreicht war.
Auf diese Weise erhielt man eine Ausbeute von 40 g
2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7zhexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-äquatorial), Schmelzpunkt 130-131, 5 .
Präparat 16
Die in den vorstehenden zwei Präparationen beschriebenen Verfahren werden wiederholt, wobei man anstelle des oben verwendeten
2-Oxo-3-(N,N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-H benzopyrid'ocolins die folgenden 2-Oxo-3- (N, N-disubstituierten Carboxamido)
9, 10-disubstituierten-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- l lb-H-benzopyridocoline als Ausgangsmaterialien verwendete.
2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-10-methyl-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N,N-dimethylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lb-H benzopyridocolin, 2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10-di- n-butyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin, 2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10-di isoamyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N,N-di-n-butylcarbonamido)-9-äthoxy
10-methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-H benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N-methyl-N-phenylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6,
7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N-äthyl-N-phenylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin,
2-Oxo-3-[N-äthyl-N-(p-toly)-carboxamido]
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N,N-di-n-propylcarboxamido)-9,10 diisopropoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin, 2-Oxo-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 methylendioxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin,
2-Oxo-3-(N,N-diäthylcarboxmaindo)-9,10-dimethyl 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin, 2-Oxo-3-(N, N-d'iäthylcarboxamido)-1,
2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin,
2-Oxo-3- (N, N-diisopropylcarboxamido)-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin, 2-Oxo-3- (N-äthyl-N-isopropylcarboxamido)-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 b-H-benzopyridocolin.
In jed'em Falle werden die entsprechenden 2-Hydroxybenzopyridocolinverbindungen in sowohl ihren Axial-als auch Äquatorialformen sowie in der Form eines epimeren Gemisches gewonnen.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2 g
2-Oxy-3-(N,N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-H benzopyridocolin-(OH-axial)-hydrochlorid, das durch Behandlung der Base mit Chlorwasserstoffgas in absolutem Äther hergestellt wurde und in 7 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst war, das 3 cm3 Pyridin enthielt, wurde 2 Std. unter einer Stickstoffatomsphäre auf 100 erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeit war ein kristalliner Niederschlag entstanden, und das erhaltene Gemisch wurde ansch'liessend mit einem gleichen Volumen Di äthyläther verdünnt und filtriert.
Das auf diese Weise erzielte kristalline Hydrochloridsalz, das heisst das auf dem Filtertrichter gesammelte feste Material, wurde sodann durch Verteilung in 10 cm3 eines Systems aus Benzol und wässrigem 5 % igem Natriumcarbonat in die ent sprechende freie Base umgewandelt. Das aus den Benzolextrakten gewonnene Produkt wurde sodann aus Di isopropyläther umkristallisiert, so dass man 1, 46 g 2-Acetoxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (CH3COO-axial), Schmelzpunkt 130-131, 5 , erhielt.
Analyse : berechnet für C22H82N205 : C 65, 32 H 7, 97 N 6, 93 gefunden : C 65, 42 H 8, 11 N 7, 14
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man jedoch 4 cm3 Propionsäure- anhydrid mit 1 g
2-Hydroxy-3-(N,N-dikthylcarboxamoido)-9, 10 methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin-(OH-axial)-hydrochlorid in Anwesenheit von 1 cm3 Pyridin umsetzte. Die Lö- sung wurde 28 Std. erhitzt.
Die Ausbeute an umkristallisierten Produkt betrug 550 mg und bestand aus
2-propinoxy-3-(N,N-diäthylcarboxmaino)¯
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb- H-benzopyridocolin-(C2H5COO-axial), Schmolzpunkt 110-112, 5 .
Analyse : berechnet für C28H34N2O5 : C 66, 00 H 8, 19 gefunden : C 65, 89 H 8, 17
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wie derholt, doch wurden in diesem Falle 10 cm3 Isobuttersäureanhydrid mit
2-Oxy-3-(N,N-diäthylcaboxmaino)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin (OH-axial)-hydrochlorid als Ausgangsmaterial in Anwesenheit von 15 cm3 Pyridin während einer Zeit von 6 Std. umgesetzt. Auf diese Weise erzielte man 910 mg
2-isobtyrolx-3-(N,N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-H benzopyridocolin-(i-C3H7Coo-axial), Schmelzpunkt 127, 5-128 .
Analyse : berechnet für CHNO : C 66, 64 H 8, 39 N 6, 48 gefunden : C 66, 61 H 8, 08 N 6, 61
Beispiel 4
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wie derholt, doch wurden in diesem Falle 5 cma Trifluoressigsäureanhydrid und 1 g
2-oxy-3-(N,N0-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1 lb-H-benzopyridocolin- (OH-axial)-hydrochlorid zusammen unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeit von nur 1 Std. am Rückfluss erhitzt.
Danach wurde der Anhydridüberschuss unter herabgesetztem Druck aus dem Reaktionsgemisch abgedampft, und der auf diese Weise erzielte Rückstand wurde anschliessend zwischen 10 cm3 eines aus Chloroform und wässrigem 5% igem Natriumbicarbonat bestehenden Systems verteilt. Durch Verdampfen des Chloroformextraktes und Krista, llisation des erhaltenen festen Rückstandes aus Äthylacetat-Hexan erhielt man 600 mg 2-Trifluor-acetoxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)- 9yl0-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b
H-benzopyridocolin-(CF3COOH-axial), Schmelzpunkt 160-161, 5 .
Analyse : berechnet für C22H29F3N205 : C 57, 63 H 6, 37 gefunder, : C 57, 70 H 6, 45
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle von Essigsäureanhydrid Caproinsäureanhydrid als Reagenz wählt. Auf diese Weise erzielt man als Produkt 2-Caproyl-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-Hexahrdro-11bg-H benzopyridocolin (CsHCOO-axial).
In ähnlicher Weise führt die Verwendung von Heptansäureanhydrid als Acylierungsmittel in dieser Reaktion zur Bildung des entsprechenden 2-Heptanoat (C6H13COOaxial), während die Verwendung von Nicotinsäureanhy- drid zur Herstellung des entsprechenden 2-Nicotinat (C5H4NCOO-axial) führt.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 1 g
2-Oxy-3-(N,N-diäthylcarboxyamino)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 1 cm3 Benzoylchlorid und 1 cm3 Pyridin wurde 2, 2 Std. unter einer Stickstoffatomsphäre auf 100 erhitzt. Danach wurde das dunkelfarbige Reaktionsgemisch in 50 cm3 Wasser gegossen, mit 10 cm3 5% iger Natrium carbonatlösung alkalisch gegenüber Lackmus gemacht und mit Benzol extrahiert. Anschliessend wurde das ge wünschte Produkt mittels Säulenchromatographie aus den Benzolextrakten abgetrennt, wobei man als chromatographisches Mittel Aktivtonerde (30 g) verwendet.
Durch Umkristallisation des isolierten Produktes aus Diisopropyläther erzielte man 370 mg reines 2-Benzoyl-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10- dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahdro-11b-H benzopyridocolin (C6H5COO-axial), Schmelzpunkt 116-119 .
Analyse : berechnet für C27H3N2Os : C 69, 50 H 7, 35 gefunden : C 69, 51 H 7, 26
Beispiel 7
Einer Lösung aus E g
2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial) in 45 cm3 Pyridin wurden 10 cm3 Äthylchloroformiat tropfenweis bei 0 unter ständigem Rühren zugesetzt.
Nach beendigter Zugabe liess man das Reaktionsgemisch 3, 5 Std. bei Raumtemperatur stehen und goss es znschlie ssend in 200 cm3 Wasser, das mit 5 % iger wässriger Na triumcarbonatlösung alkalisch gegenüber Lackmus gemacht war, und extrahierte mit Chloroform. Der durch Verd'ampfen der Chloroformextrakte erzielte Rückstand wurde anschliessend auf 30 g der oben beschriebenen Aktivtonerde chromatographiert, und das auf diese Weise abgetrennte Produkt wurde weiter durch Umkri- stallisieren aus Diisopropyläther gereinigt, so dass man
330 mg 2-Äthoxycarboxy-3- (N, N-diäthyl- carboxamido)-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin (C2H5OCOO-axial),
Schmelzpunkt 145-146 erzielte.
Analyse : berechnet für C23H34N2O5 : C 63, 57 H 7, 89 N 6, 45 gefunden : C 63, 53 H 7, 86 N 6, 43
Beispiel 8
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wie derholt, wobei man anstelle des in dem obenerwähnten Beispiel verwendeten anderes Chloroformiat verwendete.
Zu diesen Reaktionsmitteln gehören Methylchlorofor- miat, Isopropylchloroformiat, n-Amylchloroformiat, 2 Äthylhexylchloroformiat, Benzylchloroformiat, Allyl chloroformiat und Propargylchloroformiat. In jedem ein zelnen Falle wird als Produkt das entsprechende 2-Carbonat von 3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10-dimethoxy-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H-benzopyridocolin erzielt.
Beispiel 9 1 g 2-Hydroxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H- benzopyridocolin (OH-axial) wurde in 8 cm3 Äthylisocyanat gelöst, und die entstandene Lösung liess man 24 Std. bei Raumtemperatur stehen. Nach Beendigung dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss an In Salzsäure verdünnt, mit Benzol extrahiert, und die erhaltene wässrige Schicht wurde durch Zusatz von 5 % iger wässriger Natrium carbonatlösung alkalisch gegenüber Lackmus gemacht.
Nach der Extraktion der Schicht mit Benzol und anschliessendem Verdampfen der vereinigten Benzolextrakte erhielt man einen festen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 550 mg reines 2-(N-Monoäthylcarbamoyloxy)-3-(N, N-diäthyl- carboxamido)-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-1 lb-H-benzopyridocolin
C2H5NHCOO-axial) mit einem Schmelzpunkt von 94-95 (Schmelzpunkt 135 bis 136, 5 nach gründlichem Trocknen im Vakuum) ergab.
Analyse : berechnet für C2sH3DNsOD : C63, 72 H 8, 14 N 9, 69 gefunden : C 63, 72 H 8, 14 N 9, 59
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung anderer Reaktionsmittel anstelle von Äthylisocyanat wiederholt. Hierbei liefert Methylisocya- nat die entsprechende 2- (N-Monomethylcarbamyl)-ver- bindung, während n-Propylisocyanat die entsprechende 2- (N-mono-n-propylcarbamyl)-verbindung und n-Butyl- isocyanat die entsprechende 2- (N-Mono-n-butylcarb- amyl)-verbindung (alle in Form der Axialisomere) liefert.
Beispiel 11
Die in den vorstehenden Beispielen 1-10 beschrie- benen Verfahren wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Verbindungen anstelle von 2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin (OH-axial) als Ausgangsmaterialien :
2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-10-methyl-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H-benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N, N-dimethylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10-di- (n-butyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 diisoamyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N, N-di-n-butylcarboxamido)-9-äthoxy- 10-methoxy-1, 2, 3, 4, 6,
7'hexahydro-l lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N-methyl-N-phenylcarboxamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-(N-äthyl-N-phenylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-[N-äthyl-N-(p-tolyl)-carboxamido]-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro llb-H-benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N, N-di-n-propylcarboxamido)-9, 10 diisopropoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial),
2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10-methylen- dioxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamid'o)-9, 10-dimethyl-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-1, 2, 3, 4, 6, 7 hexahydro-llb-H-benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3- (N, N-diisopropylcarboxamido-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin (OH-axial), 2-Oxy-3-(N-äthyl-N-isopropylcarboxamido)-
1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H- benzopyridocolin (OH-axial),
Beispiel 12
Alle die in den Beispielen 1-11 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt,
doch verwendet man in jedem Falle ein epimeres Gemisch aus den Axial-und Äquatorialformen anstelle des reinen Axialisomers selbst. Wird also das Produkt von Beispiel 1 dem Reak tionsverfahren von Beispiel 4 unterzogen, so erzielt man ein epimeres Gemisch aus den Axial-un Äquatorial- formen von 2-Acetoxy-3- (N, N-diäthy, lcarboxamido)-9, 10- dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1 lb-H- benzopyridocolin.
In ähnlicher Weise liefert die Verwendung dieses Ausgangsmaterials in jedem der in den Beispielen 18-27 beschriebenen anderen Verfahren das entsprechende Derivat in der Form eines epimeren Gemisches der Isomeren.
Ähnliche Ergebnisse lassen sich auch dann erzielen, wenn epimere Gemische der in Beispiel 11 aufgeführten 2-Hydroxybenzopyridocoline einzeln als Ausgangsmate rialien für diese Reaktionen verwendet werden, das heisst, die entsprechenden Derivate werden in Form von epimeren Gemischen aus den Axial-un Äquatorial- formen erzielt.
Beispiel 13
Die ungiftigenHydrohalogenid-säureanlagerungssalze von jeder der in den obigen Beispielen aufgeführten Benzopyridocolinbasen, wie z. B. ihre Hydrochlorid-, Hydrobromid-und Hydrojodidsalze, lassen sich dadurch herstellen, dass man zuerst die entsprechende Benzopyridocolinamidbase in absolutem Äther löst, anschlie ssend das entsprechende Halogenwasserstoffgas in die Lösung einführt, bis die Sättigung vollzogen ist, worauf sich das gewünschte Salz aus der Lösung niederschlägt.
Das auf diese Weise erzielte kristalline Produkt wird sodann aus Aceton-Äther umkristallisiert, so dass man das reine Hydrohalogenidsalz erhält. Wird z. B. 1, 0 g 2-Acetoxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-1lb-H- benzopyridocolin (CH3COO-axial) in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas in die entstandene Lösung eingeführt, bis deren Sättigung mit dem Gas vollzogen ist, so erhält man einen kristallinen Niederschlag von 2-Acetoxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10- dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6,
7-hexahydro-1lb-H- benzopyridocolin- (CH3COO-axial)- hydrochlorid.
Beispiel 14
Die Nitrat-, Sulfat-oder Bisulfat-, Phosphat-oder sauren Phosphat-Äther-, Lactat-, Citrat-oder sauren Citrat-, Tartrat-oder Bitartrat-, Oxalat-, Succinat-, Maleat-, Gluconat-und Saccharatsalze von jeder der in den obigen Beispielen angegebenen Benzopyridocolin- basen lassen sich dadurch herstellen, dass man in einer entsprechenden Menge Äthanol die entsprechenden Molmengen der entsprechenden Säure und der entsprechenden Benzopyridocolinbase löst, anschliessend die beiden Lösungen miteinander mischt und anschliessend dem entstandenen Reaktionsgemisch Diäthyläther zusetzt,
um die Ausfällung des gewünschten Säureanlagerungs- salzes zu bewirken. Werden z. B. äquimolare Mengen von 2-Acetoxy-3-(N, N-diäthylcarbonamido)-
9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro 1 lb-H-benzopyridocolin (CH3COO-axial) und konzentrierte Schwefelsäure nach diesem Verfahren miteinander umgesetzt, so erzielt man als Produkt das Schwefelsäureanlagerungssalz von
2-Acetoxy-3- (N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lb-H benzopyridocolin (CH3COO-axial).
Beispiel 15
Bei der Wiederholung sämtlicher in den Beispielen 1-11 beschriebenen Verfahren wird anstelle des vorher verwendeten Axialisomers in jedem Falle das Äqua- torialisomer des 2-Oxybenzopyridocolins verwendet.
Wird z. B.
2-Oxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-Hexahydro-11b-H benzopyridocolin (OH-äquatorial) dem Reaktionsverfahren von Beispiel 17 unterzogen, so erzielt man als Produkt 2-Acetoxy-3-(N, N-diäthylcarboxamido)-9, 10 dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-H- benzopyridocolin (CH3COO-äquatorial).
In ähnlicher Weise führt die Verwendung dieses Ausgangsmaterials in jedem der anderen in den Beispielen 5-14 beschriebenen Verfahren zur Herstellung des entsprechenden Derivats in der Form des Äquatorialiso- mers.
Ahnliche Ergebnisse lassen sich auch dann erzielen, wenn man die Siquatorialformen der in Beispiel 11 aufgeführten 2-Hydroxybenzopyridocoline einzeln als Ausgangsmaterialien in diesen Reaktionen verwendet, das heisst, die entsprechenden Derivate werden ebenfalls in der Form der Äquatorialisomere erzielt.