Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden Benzochinolizinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung g von linksdrehenden Benzochinolizinverbindungen, nämlich von (-)-2-Carboalkoxymethyl-3-alkyl- 9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chino lizinen. Derartige Verbindungen könnenlals Ausgangsmaterilien für die Herstellung von enantiomeren Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe, insbesondere für die Herstellung von (-)-2-Dehydroemetin selbst, verwendet werden (vgl. Schweiz. Patent Nr. 419 138).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von (-)-2-CarbaLkoxymethyl-3alkyl-9, 10-dimethoxy-
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(-)-Reihe Ia : R und R'= Alkyl ; Ib : R = -C2H5, R' = -CH3
Bei den Verbindungen der Formel Ia, worin R und R'Niederalkylreste sind, handelt, es sich um für die Herstellung von enantiomeren Verbindungen aus der De hydroemetinreihe besonders geeignete Ausgangsmateri- alien. Die Verbinduqg der Formel Ib stellt ein für die Herstellung g von (-)-2tDehydroemetin Ibesonders geeignetes Ausgangsmaterial dar.
Die Aufspaltung der racemischen Benzochinolizinverbindungen in die optischen Antipoden kann durch fraktionierte Kristallisation der Salze der Racemate mit geeigneten optisch. aktiven Säuren, wie Dibenzoyl-D- Weinsäure, L-Weinsäure oder d, gl. erfolgen.
Gemäss 1, 4, 6, 7-tetrahydro-1 l chinolizinverbindungen besteht darin, das man ein racemisches 2-Carbalkoxy- methyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahydrollbH benzofalchinolizin in seine optischen Antipoden aufspaltet, dass man den dabei erhaltenen (+)-Antipoden durch Oxydation und anschliessende Reduktion in das Racemat überführt und letzteres wieder in die optischen Antipoden aufspaltet
Den bei der Aufspaltung erhaltenen optischen Antipoden können die folgenden Formeln zugeschrieben werden :
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(+)-Reihe IIa : R und R' = Alkyl ; IIb :
R = -C2H5, R'= -CH3 einer bevorzugten Arbeitsweise zur Gewinnung der Verbindung Ib wird aus dem Racemat durch Zugabe von Dibenzoyl-D-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-D-tar- trat, der Verbindung IIb zur Ausscheidung gebracht. Aus dem Filtrat wird dann durch Einengen und Zerlegen mit Alkali die Verbindung Ib gewonnen, welches über das L-Tartrat gereinigt wird.
Der bei der Aufspaltung erhaltene, unerwünschte (+)-Antipode der Formel II wird dann in der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens durch Oxydation und anschliessende Reduktion in das Race, mat übergeführt, welches dann wieder in die optischen Anti poden aufgespalten werden kann. Auf diese Weise wird die Ausbeute an den gewünschten linksdrehenden Verbindungen wesentlich erhöht.
Der erste Verfahrenssohritt in der Überführung des unerwünschten (+)-Antipoden in das Racemat, nämlich die Oxydation, kann mittels eines Mercuri-, Cupri-oder
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R und R'= niederes Alkyl
Die folgende Reduktion kann z. B. mit Natrium- borhydrid oder Kaliumborhydrid in einem niederen Alkanol, wie Methanol, durchgeführt werden. Die Re duktion kann auch katalytisch vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von Plaftinoxyd.
Beispiel 1
82 g rac. 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo(a)chinolizin werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter Riihren eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Man versetzt das Gemisch mit Ather bis zur Trübung, lässt während 2 Stunden in der Kälte stehen und filtriert von den ausgefallenen Kristallen ab. (Das Filtrat wird, wie im nächsten Absatz beschrieben, auf die [-]-Base verarbeitet.) Nach Umkristallisation aus 300 ml Methanol erhält man 63 g eines Dibenzoyl-D-Tartrates vom Schmelzpunkt 147-148 ; la] D 22 = + 49 (c = 1 in Methanol).
Zwecks Überführung in die freie Base werden 58 g dieses Dibenzoyl-D-Tartrates zwischen Äther und verdünnter wässriger Sodalösung verteilt, worauf f die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und einge- en, gt wird. Zurück bleiben 30 g (+)-2-Carbomethoxy- methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro11bH-benzof[a]chinolizin in Form eines Öls. Eine im Hochvakuum bei 0, 05 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 230 überdestillierte Fraktion zeigt eine optische Drehung von la] D 2 ? = + 249 (c = 2, 2 in Methanol).
Zur Isolierung des (-)-Antipoden wird das obenerhaltene Filtrat bis zur Trockene eingeengt, worauf man den n Rückstand zwischen verdünnter wässriger Sodalösung und Sither verteilt und die ätherische Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in 250 ml Aceton, worauf man 23 g feinpulveri- sierte L-Weinsäure zugibt und das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte L-Tartrat wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert. Man erhält dabei 50 g eines bei 103-105 schmelzenden L Tartrates ; falD22 =-150 (c = 1 in Methanol).
Zwecks Isolierung der (-)-Base verteilt man 45 g des L-Tartrats zwischen Sodalösung. und Äther, trocknet und konzen Ferrisalzes erfolgen. Vorzugsweise wird die Oxydation mit Quecksiber-II-acetat in essigsaurer oder methanolischer Lösung durchgeführt. Die bei der Oxydation erhaltene Verbindung weist als Base die Formel III und als Salz die Formel IV auf, wobei zwischen den beiden Verbindungen Tautomerie herrscht.
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XO = Anion, z. B. Halogenion triert die ätherische Lösung, wobei 30 g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahy- dro-1lbH-benzofalchinolizin in Form eines Ols anfallen.
Eine im Hochvakuum bei 0, 01 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 230 überdestillierte Probe zeigt eine optische Drehung von falD22 =-255 (c = 2 in Methanol).
10 g des aus dem Dibenzoyl-D-tartrat erhaltenen freien (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizins werden in 500 ml 100/piger wässriger Essigsäure zusammen mit 39, 6 g Quecksilber-II-acetat 20 Stunden auf 40 er wär, mt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber-I-acetat ab, erwärmt das Filtrat auf etwa 40 und leitet während etwa 10 Minuten Schwefelwas serstoff ein. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 40 Badtemperatur auf etwa 120 ml eingeengt. Dann stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform.
Das Chloroform wird hierauf im Vakuum abgedampft, wobei man 3, 1 g Rückstand, und nach Umkristallisieren aus Methanol, 1, 72 g 2-Carbo methoxylmethyliden-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-6,7-dihy dro-2H-benzo [a] chinolizin vom Schmelzpunkt 213-214 erhält. U. V.-Maxima in n/100 alkoholischer Natronlauge : 243, 293, 318, 389 m (# = 22 400, 11470, 16 900, 27 000). Im IR-Spektrum liegt die C=O Esterbande bei 6, 02, u.
Durch Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther erhält man 2 Carbomethoxymethyl 3-äthyl-9, 10-dimethoxy-6, 7-dihydro-benzo[a]chinolizin iumchlorid vom Schmelzpunkt 204 (unter Zersetzung).
U. V.-Maxima in Feinsprit : 232 (Schulter), 269 (Schulter) 286 und 365 m (# = 11900, 9400, 13 700 und 12 300) IR : C=O-Bande bei 5, 79.
1 g 2-Carbomethoxymethyliden-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-6,7-dihydro-2H-benzo[a]chinolizin wird in 10 ml Methanol suspendiert. Unter Leichter Kühlung gibt man 0,5 g Natriumborhydrid portionenweise hinzu, wobei die Temperabur nicht über 25 steigen soll. Nach 3 Stunden engt man auf etwa t/3 des Volumens im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform.
Der nach Einengen des Chloroformextraktes verbleibende Rückstand wind mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Aceton und Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0, 65 g racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-
1, 4, 6, -7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo[a]chinolizin, das wieder in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann.
Beispiel 2
8, 0 g von aus dem entsprechenden Dibenzoyl-D- tatrat gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhaltenem (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy- 1, 4, 6, 7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 32, 5 g Quecksilber-II-acetat entsteht eine Suspension, die unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Die Suspension wird sodann filtriert. In das Filtrat wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und das entstandene Quecksilbersulfid. abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 4, 05 g 2 Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-6, 7-dihydro-benzo [a] chinoliziniumchlorid vom Schmelzpunkt
204 (unter Zersetzung). Aus den Mutterlaugen können weitere 0, 5 g dieser Substanz gewonnen werden. Durch Reduktion analog dem Beispiel 1 erhält man aus dieser Substanz wieder racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3- äthyl-1, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-llbH-benzotal- chinolizin, welches dann wieder in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann.
Process for the preparation of levorotatory benzoquinolizine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of levorotatory benzoquinolizine compounds, namely (-) - 2-carboalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quino licenses. Such compounds can be used as starting materials for the production of enantiomeric compounds from the dehydroemetine series, in particular for the production of (-) - 2-dehydroemetine itself (cf. Swiss Patent No. 419 138).
The inventive method for the preparation of (-) - 2-CarbaLkoxymethyl-3alkyl-9, 10-dimethoxy-
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(-) - Row Ia: R and R '= alkyl; Ib: R = -C2H5, R '= -CH3
The compounds of the formula Ia in which R and R 'are lower alkyl radicals are starting materials which are particularly suitable for the preparation of enantiomeric compounds from the De hydroemetin series. The compound of the formula Ib is a particularly suitable starting material for the production of (-) - 2t-dehydroemetin I.
The splitting of the racemic benzoquinolizine compounds into the optical antipodes can optically by fractional crystallization of the salts of the racemates with suitable. active acids, such as dibenzoyl-D-tartaric acid, L-tartaric acid or the like.
According to 1, 4, 6, 7-tetrahydro-1 l quinolizine compounds, a racemic 2-carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahydrollbH benzofalchinolizine in its optical Antipodes are split up by converting the (+) - antipodes obtained into the racemate by oxidation and subsequent reduction and splitting the latter again into the optical antipodes
The following formulas can be assigned to the optical antipodes obtained during the splitting:
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(+) - Row IIa: R and R '= alkyl; IIb:
R = -C2H5, R '= -CH3 In a preferred procedure for obtaining the compound Ib, first the dibenzoyl-D-tartrate, the compound IIb, is precipitated from the racemate by adding dibenzoyl-D-tartaric acid. Compound Ib is then obtained from the filtrate by concentration and decomposition with alkali, which is purified via the L-tartrate.
The undesired (+) - antipode of the formula II obtained during the splitting is then converted into the race mat in the next step of the process according to the invention by oxidation and subsequent reduction, which can then be split again into the optical anti-pods. In this way, the yield of the desired levorotatory compounds is significantly increased.
The first process step in the conversion of the undesired (+) - antipode into the racemate, namely the oxidation, can be carried out by means of a mercury, cupric or
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R and R '= lower alkyl
The following reduction can e.g. B. with sodium borohydride or potassium borohydride in a lower alkanol such as methanol. The Re reduction can also be carried out catalytically, for. B. in the presence of plaftin oxide.
example 1
82 g rac. 2-Carbomethoxymethyl-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo (a) quinolizine are dissolved in 100 ml of methanol. A solution of 90 g of dibenzoyl-D-tartaric acid in 100 ml of methanol is gradually added to this solution with stirring. The mixture is treated with ether until it becomes cloudy, left to stand in the cold for 2 hours and the precipitated crystals are filtered off. (The filtrate is processed to the [-] base as described in the next paragraph.) Recrystallization from 300 ml of methanol gives 63 g of a dibenzoyl-D-tartrate with a melting point of 147-148; la] D 22 = + 49 (c = 1 in methanol).
To convert it into the free base, 58 g of this dibenzoyl-D-tartrate are distributed between ether and dilute aqueous soda solution, whereupon the ethereal solution is separated off, dried and concentrated. What remains is 30 g of (+) - 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro11bH-benzof [a] quinolizine in the form of an oil. A fraction distilled over in a high vacuum at 0.05 mm Hg and at a bath temperature of 230 shows an optical rotation of la] D 2? = + 249 (c = 2.2 in methanol).
To isolate the (-) - antipode, the filtrate obtained above is concentrated to dryness, whereupon the residue is partitioned between dilute aqueous soda solution and sither and the ethereal solution is separated off and concentrated. The residue obtained is dissolved in 250 ml of acetone, whereupon 23 g of finely pulverized L-tartaric acid are added and the mixture is heated until everything has dissolved. The L-tartrate which has crystallized out after standing overnight is filtered off and recrystallized from methanol / acetone. 50 g of an L tartrate melting at 103-105 are obtained; falD22 = -150 (c = 1 in methanol).
To isolate the (-) - base, 45 g of the L-tartrate are distributed between soda solution. and ether, dries and concentrated ferric salt. The oxidation is preferably carried out with mercury (II) acetate in acetic acid or methanolic solution. The compound obtained in the oxidation has the formula III as base and formula IV as salt, with tautomerism between the two compounds.
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XO = anion, e.g. B. halogen ion triert the ethereal solution, with 30 g of (-) - 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahydro-1lbH-benzofalchinolizine in the form of an oil.
A sample distilled over in a high vacuum at 0.01 mm Hg and at a bath temperature of 230 shows an optical rotation of falD22 = -255 (c = 2 in methanol).
10 g of the free (+) - 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine obtained from the dibenzoyl-D-tartrate are dissolved in 500 ml of 100 / piger aqueous acetic acid together with 39.6 g of mercury (II) acetate for 20 hours to 40 he would, mt. Thereafter, the precipitated mercury I-acetate is filtered off, the filtrate is heated to about 40 and hydrogen sulphide is passed in for about 10 minutes. After cooling, the mercury sulfide formed is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at a bath temperature to about 120 ml. Then it is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with 200 ml of chloroform.
The chloroform is then evaporated in vacuo, 3, 1 g of residue, and after recrystallization from methanol, 1, 72 g of 2-carbo methoxylmethylidene-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-6,7-dihydro-2H- benzo [a] quinolizine of melting point 213-214. U.V. maxima in n / 100 alcoholic sodium hydroxide solution: 243, 293, 318, 389 m (# = 22 400, 11470, 16 900, 27 000). In the IR spectrum the C = O ester band is at 6.02, u.
Reaction with ethanolic hydrochloric acid and addition of ether gives 2 carbomethoxymethyl 3-ethyl-9, 10-dimethoxy-6, 7-dihydro-benzo [a] quinolizine chloride with a melting point of 204 (with decomposition).
U.V. maxima in fine fuel: 232 (shoulder), 269 (shoulder) 286 and 365 m (# = 11900, 9400, 13 700 and 12 300) IR: C = O band at 5, 79.
1 g of 2-carbomethoxymethylidene-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-6,7-dihydro-2H-benzo [a] quinolizine is suspended in 10 ml of methanol. 0.5 g of sodium borohydride is added in portions with slight cooling, the temperature not exceeding 25. After 3 hours, the mixture is concentrated to about t / 3 of the volume in vacuo, diluted with water and extracted with chloroform.
The residue that remains after the chloroform extract has been concentrated is converted into the hydrochloride with methanolic hydrochloric acid and crystallized by adding acetone and ether. 0.65 g of racemic 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-
1, 4, 6, -7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo [a] quinolizine, which can be split back into the optical antipodes.
Example 2
8, 0 g of (+) - 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahydro-11bH- obtained from the corresponding dibenzoyl-D tatrate according to the information in Example 1 benzo [a] quinolizine are dissolved in 300 ml of methanol. After adding 32.5 g of mercury (II) acetate, a suspension is formed, which is refluxed for 20 hours while stirring. The suspension is then filtered. Hydrogen sulphide is passed into the filtrate and the mercury sulphide formed. filtered off. The filtrate is evaporated, the residue is converted into the hydrochloride with methanolic hydrochloric acid and crystallized by adding ether.
4.05 g of 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-6, 7-dihydro-benzo [a] quinolizinium chloride with a melting point are obtained
204 (with decomposition). A further 0.5 g of this substance can be obtained from the mother liquors. By reduction analogously to Example 1, racemic 2-carbomethoxymethyl-3-ethyl-1, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-IIbH-benzotal-quinolizine is obtained from this substance, which then turns into the optical antipodes can be split up.