DE2350680C3 - Process for the preparation of derivatives of (-) -podocarpenic acid which are substituted on the ring - Google Patents

Description

(1) die cis-Form der Ausgangsverbindung in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung umlagert,(1) the cis form of the starting compound to the trans form by catalytic isomerization besieged,

(2) im Ring C eine 13-Methoxygruppe einführt und von ihrem 12-Isomeren abtrennt, wobei man die Reihenfolge der Stufen (1) und (2) auch vertauschen kann, und(2) introduces a 13-methoxy group in ring C and separates it from its 12-isomer, wherein the order of stages (1) and (2) can also be swapped, and

(3) eine Birch-Reduktion durchführt, wobei man Derivate der allgemeinen Formel 1 erhält, die mindestens am Ring C in 13-Stellung eine Carbonylgruppe enthalten.(3) carries out a Birch reduction, whereby derivatives of the general formula 1 are obtained which contain at least one carbonyl group in the 13-position on ring C.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von ( —)-Podocarpensäurederivaten zu schaffen, die mindestens an dem Ring C eine «,/^-ungesättigte Carbonylgruppe enthalten und die durch die allgemeine Formel (1)The present invention is based on the object of a simple method for the production of To create (-) - podocarpenic acid derivatives, which have at least one «, / ^ - unsaturated carbonyl group on the ring C. and which are represented by the general formula (1)

Pflanzenwachstum, als Arzneimittel oder als Süßstoffe Verwendung finden können. Es besieht daher Bedarf nach einem Verfahren, gemäß dem diese Verbindungen leicht synthetisiert werden können.Plant growth, medicinal products or sweeteners can be used. It therefore looks There is a need for a method by which these compounds can be easily synthesized.

Gegenstand der Erfindung ist das im vorstehenden Patentanspruch aufgezeigte Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der ( —)-Podocarpensäure der allgemeinen FormelThe subject matter of the invention is the manufacturing process shown in the preceding claim of derivatives of (-) - podocarpenic acid of the general formula which are substituted on the ring

4040

(D(D

4545

dargestellt werden können, worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11- oder 8(14)-Stellung stehen kann.can be represented in which R is a carboxyl group, an esterified carboxyl group, a nitrile, Means methyl or methylol group and the double bond is in the 11- or 8 (14) -position can.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind Zwischenprodukte, die mit Vorteil zur Synthese von bi- bis hepta-cyclischen Diterpenoiden verwendet werden können, die ein Grundgerüst enthalten, das spiegelbildlich zu dem Grundgerüst der natürlichen Steroidverbindungen angeordnet ist, bezogen auf die räumliche Konfiguration des A/B-Ringes.Compounds of general formula 1 are intermediates which are advantageous for the synthesis of bi- to hepta-cyclic diterpenoids can be used which contain a basic structure that Is arranged as a mirror image of the basic structure of the natural steroid compounds, based on the spatial configuration of the A / B ring.

Beispiele für die zuvor erwähnten Diterpenoide r,_s bzw. Diterpene sind Gibberellin, Atisin, Kauren, Steviosid, die als physiologisch aktive Verbindungen Bedeutung besitzen und als Regulatoren für das 1161 Examples of the aforementioned diterpenoids r, _s and diterpenes are gibberellin, atisin, kauren, stevioside, which are important as physiologically active compounds and as regulators for the 1161

Man kann so Verbindungen der allgemeinen For mel I aus (-l-)-Dehydroabietinsäure als Ausgangs material herstellen, wenn man eine Retro-Friedel Crafts-Reaktion durchführt, wie bekannt, vgl. hierzi Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 5 (1957), S. 91 ff, unc anschließend auf erfindungsgemäße Weise arbeitet d. h. die folgenden drei Stufen durchführt: eine kata lytische Isomerisierung, wobei die sterische Konfi guration des A/B-Ringes von der eis- zur trans-Forn geändert wird, eine Substitutionsreaktion, um Sub stitucntcn in den Ring C einzuführen und eine Birch Reduktion.You can thus compounds of the general formula I from (-l -) - dehydroabietic acid as the starting point produce material if you carry out a retro Friedel Crafts reaction, as is known, see hierzi Chem. Pharm. Bull. Japan, Vol. 5 (1957), p. 91 ff, unc then works in the manner according to the invention d. H. performs the following three stages: a kata lytic isomerization, with the steric confi guration of the A / B ring from the cis to the trans form is changed, a substitution reaction to introduce sub stitucntcn in the ring C and a Birch Reduction.

Am Formelschema wird im folgenden das erfin dungsgemäßc Verfahren näher dargestellt.The method according to the invention is shown in more detail below using the formula scheme.

RctiO-Fricdel-Crafts-ReaklionRctiO-Fricdel-Crafts-Reaklion

(H)(H)

(Μ(Μ

(111)(111)

(3)(3)

In den Formeln besitzt R die zuvor gegebene Bedeutung, d. h. R bedeutet eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe und R' bedeutet eine Nitro-, Nitroso-, Methoxy-, Acetyl- oder Hydroxygruppe.In the formulas, R has the meaning given above, d. H. R means a carboxyl group, an esterified carboxyl group, a nitrile, methyl or Methylol group and R 'denotes a nitro, nitroso, methoxy, acetyl or hydroxyl group.

In den Gleichungen bedeutet (1) die Umwandlung der sterischen Konfiguralion des A/B-Ringes von der eis- in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung, (2) die Umsetzung, bei der in den C-Ring ein Substituent eingeführt wird, und (3) die Birch-Reduktion. Bei dem Verfahren kann man beispielsweise ( + )-Dehydroabietinsäure als Ausgangsmaterial verwenden. Dann bedeutet R in der Formel (1) eine Carboxylgruppe. Bei dem Verfahren kann die Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Methyl- oder Methylolgruppe überfuhrt werden, bevor die obenerwähnten Umsetzungen (1), (2) oder (3) durchgeführt werden, je nachdem, welche Verbindung der allgemeinen Formel (1) hergestellt werden soll. doIn the equations, (1) means the conversion of the steric configuration of the A / B ring from the cis to trans form by catalytic isomerization, (2) the reaction in which a substituent is introduced into the C-ring; and (3) the Birch reduction. In the process, for example, (+) -dehydroabietic acid can be used as a starting material. Then, R in the formula (1) represents a carboxyl group. In the process, the carboxyl group converted into an esterified carboxyl group, a nitrile group, a methyl or methylol group before the above-mentioned reactions (1), (2) or (3) are carried out, depending on which compound of the general formula (1) is to be produced. do

Einige der natürlich vorkommenden Ditcrpenoide bzw. Diterpene oder Sesquiterpenoide bzw. Scsquilerpene enthalten ein Skelett, das in spiegelbildlicher Beziehung zu dem Skelett der natürlichen Stcroidverbindungen (beispielsweise 3 /i-Cholestanol), bezo- (15 gen auf die räumliche Konfiguration des A/B-Ringes, steht. Die meisten dieser Verbindungen sind bi- bis h Ditemene, beispielsweise Diterpenal-Some of the naturally occurring diterpenoids or diterpenes or sesquiterpenoids or scsquilerpenes contain a skeleton that is in mirror image relation to the skeleton of the natural stcroid compounds (e.g. 3 / i-cholestanol), bezo- (15 gen on the spatial configuration of the A / B ring. Most of these compounds are bi- to h Ditemes, for example diterpenal

(I)(I)

kaloide. Gibberellin, Steviol oder Kauren. Viele dieser Verbindungen sind physiologisch aktiv. Die sterischc Konfiguration von einigen Beispielen wird im folgenden aufgeführt.kaloids. Gibberellin, steviol or chewing gums. Lots of these Compounds are physiologically active. The steric configuration of some examples is given below listed.

3/>'-Choleslanol3 /> '- Choleslanol

COOHCOOH

CopalsäurcCopalic acid c

CU,CU,

AlisinAlisin

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Schlüsselzwischenprodukte. Die bis heute in der Literatur beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung sind alle Laborverfahren und als Syntheseverfahren im industriellen Maßstab ungeeignet. Außerdem besitzen sie den Nachteil, daß eine große Anzahl von Stufen durchgeführt werden muß, und außerdem werden bei den bekannten Verfahren in den meisten Fällen racemische Mischungen aus den d- und 1-Verbindungen erhalten, und da die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, als Mischungen vorliegen, geht die Hälfte dieser Mischung bei der Synthese der wirklich wertvollen physiologisch aktiven Verbindungen verloren.The compounds of general formula (I) are valuable key intermediates. Until today processes for their preparation described in the literature all laboratory processes and as synthesis processes on an industrial scale are unsuitable. Besides that they have the disadvantage that a large number of steps must be carried out, and more In the known processes, racemic mixtures of the d- and 1-compounds are in most cases obtained, and since the compounds represented by the general formula (I), exist as mixtures, half of this mixture goes into the synthesis of the really valuable ones physiologically active compounds lost.

So wird beim Einleiten von Ozon in eine Lösung von Neoabietinsäure (13-lsopropyliden-podocarpen-(8(I4))-säurc-(l5)) in Äthylchlorid bei -60" C und Behandeln des danach isolierten Reaktionsproduktes mit heißem Wasser 13 - Oxo - podocarpen - (8(14))-säure-(I5) erhalten (Harris, Sanderson, Am. Soc. 70 [1948], S. 339 u. 342, zitiert nach B e i 1 s t e i η E. Ill Band 10, S. 3115). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß man bei tiefen Temperaturen arbeilen muß und daß man Ozon verwenden muß. Das Arbeiten mit Ozon ist gefährlich und für großtechnische Ansätze ungeeignet.For example, when ozone is introduced into a solution of neoabietic acid (13-isopropylidene-podocarpen- (8 (I4)) -aic- (l5)) in ethyl chloride at -60 "C and treating the reaction product isolated thereafter with hot water 13 - Oxo - podocarpen - (8 (14)) - acid - (I5) (Harris, Sanderson, Am. Soc. 70 [1948], pp. 339 and 342, cited from B e i 1 s t e i η E. Ill Volume 10, p. 3115). This method has the disadvantage that you have to work at low temperatures and that you have to use ozone. The work with ozone is dangerous and unsuitable for large-scale approaches.

Selbst wenn man optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, ist der Wert dieser synthetischen Verfahren industriell niedrig, da eine große Vielzahl von Verfahrensstufen durchgeführt werden muß (vergl. beispielsweise Y. N a k a h a r a, K. Mori und M. M a t s u i, Agr. Biol. Chem. 35, 918 [1971], und A. T a h a r a, O. H ο s h i η ο und Y. Hamazaki, Chem. Pharm. Bull. Japan, II, 1328 [1963]).Even when using optically active compounds as starting materials, the value is this synthetic processes industrially low, since a large number of process steps are carried out must be (see, for example, Y. N a k a h a r a, K. Mori and M. M a t s u i, Agr. Biol. Chem. 35, 918 [1971], and A. T a h a r a, O. H ο s h i η ο and Y. Hamazaki, Chem. Pharm. Bull. Japan, II, 1328 [1963]).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besitzt den Vorteil, daß die Ausbeuten wesentlich höher sind als bei den bekannten Verfahren, außerdem müssen wesentlich weniger Stufen durchgeführt werden, und ( + )-Dchydroabietinsäure kann zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in industriellem Maßstab durchgeführt werden und die ( —J-Podocarpensäuicdcrivatc der allgemeinen Formel I werden in hohen Ausbeulen Verfahren, um die angularc Mclhylgiuppc des ,(,//-Ringes des naliirlichen Sleroid-Grundgcrüslcs von der //- in die «-Konfiguration duich Isomerisierung umzulagern, sind bekannt. Beispielsweise kann man, s um die Umlagerung durchzurühren, mit ultraviolettem Licht bestrahlen, oder man kann Friedel-Crafts-Katalysatoren verwenden. M. O h I a und L. C h ο m ο r i, Chcm. Pharm. Bull. Japan 5, 91 (1957) haben insbesondere ein Verfahren beschrieben, um (H-)-Dc-The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula I has the advantage that the yields are much higher than in the known processes, also must be essential fewer steps are performed, and (+) -dchydroabietic acid can be used to prepare the starting material be used. The process of the present invention can be carried out on an industrial scale and the (-J-Podocarpensäuicdcrivatc of the general formula I become in high bulges Method to the angularc Mclhylgiuppc des , (, // - ring of the natural sleroid basic structure of The // - to the «configuration by isomerization are known to be rearranged. For example, one can s to stir the rearrangement with ultraviolet Irradiate light, or you can use Friedel-Crafts catalysts. M. O h I a and L. C h ο m ο r i, Chcm. Pharm. Bull. Japan 5, 91 (1957) have in particular described a method to (H -) - Dc-

hydroabictinsäurc, deren angularc Methylgruppe in /(-Konfiguration vorliegt, in die Form zu überführen, bei der die angularc Methylgruppe in -/-Konfiguration vorliegt. Bei diesem Verfahren wird wasserfreies Aluminiumchlorid als Katalysator verwendet. Beihydroabictic acid, the angular methyl group of which is in the / (configuration, to be converted into the form in which the angular methyl group is in - / - configuration. This process becomes anhydrous Aluminum chloride used as a catalyst. at

is dieser Umsetzung findet ebenfalls eine Abspaltung der Isopropylgruppc statt, dabei wird 5 u,IO«-Podouarpa-8,ll,13-lricn-i5-säurc (Formel Vl!) in maximal 65%igcr Ausbeute erhaltenIs this implementation also a split of the Isopropyl group instead of 5 u, IO «-Podouarpa-8, ll, 13-lricn-15-acid (Formula VI!) Obtained in a maximum of 65% yield

COORCOOR

Formel VH)Formula VH)

/; H/; H

COOR
(Formel VIII)COOR
(Formula VIII)

Um die cis-Verbindung, die eine 5 «,10 «-Konfiguration besitzt, in die trans-Verbindung mit 5/i,IO«- Konfiguration (Formel VIl) zu überführen, nimmt man an, daß die katalytische Isomerisierung das beste Verfahren ist. Die Carbonsäure selbst oder ihr Mclhylcster oder die obengenannten anderen Derivate können in die 5/i,10«-Podocarpa-8,l l,13-trien-15-säure-Dcrivale fast quantitativ überführt werden, wobei die Ausbeuten höher als 85% liegen, indem man in irgendwelchen organischen Lösungsmitteln, die Siedepunkte im Bereich von 180 bis 280⁰C besitzen, erwärmt und indem man Palladiumkatalysatoren verwendet. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Triglym, N-Methylpyrrolidon und andere in Wasser lösliche, nichtprotonischc Lösungsmittel verwenden, die Siedepunkte im Bereich von 200 bis 240" C besitzen. Diese Lösungsmittel sind besonders geeignet, da die Reaklionsmischungcn nach Beendigung der Reaktion besonders leicht aufgearbeitet werden können. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, ein 1 ösungsmittel zu verwenden: man kann auch ohne Lösungsmittel arbeilen. Bei einigen Lösungsmitteln kann es erforderlich sein, bei der hohen Reaktionstemperalur Inertgase zu verwenden, beispielsweise kann man durch die Reaklionsmischung Stickstoff leiten. Dadurch werden übliche Nebenreaktionen oder mögliche Oxydationsreaktionen verhindert. Als Katalysator ist nicht nur Palladium geeignet, man kannIn order to convert the cis compound, which has a 5 ", 10" configuration, into the trans compound with a 5 / i, 10 "configuration (formula VIl), it is believed that catalytic isomerization is the best method . The carboxylic acid itself or its methyl ester or the other derivatives mentioned above can be converted almost quantitatively into the 5 / i, 10 "-Podocarpa-8, 11, 13-triene-15-acid derivatives, the yields being higher than 85%, by heating in any organic solvents which have boiling points in the range from 180 to 280 ^° C. and by using palladium catalysts. Organic solvents that can be used are, for example, triglyme, N-methylpyrrolidone and other water-soluble, non-protonic solvents which have boiling points in the range from 200 to 240 ° C. These solvents are particularly suitable because the reaction mixtures are particularly easy to work up after the reaction has ended However, it is not absolutely necessary to use a solvent: you can also work without a solvent. With some solvents it may be necessary to use inert gases at the high reaction temperature, for example nitrogen can be passed through the reaction mixture Side reactions or possible oxidation reactions are prevented.Not only palladium is suitable as a catalyst, one can

auch andere Metalle wie Chrom, Nickel, Kupfer, Eisen oder Edelmetalle wie Platin, Rhodium verwenden. Die Menge an Metallkatalysator, die verwendet wird, beträgt bevorzugt !,0 bis 100 Gcw.-%, bezogen auf das Material, das isomcrisiert werden soll. Mengen außerhalb dieses Bereichs können ebenfalls verwendet werden. Da die [somcrisicrungsgeschwindigkeit mit fallenden Katalysatormengen abnimmt, sollte die Katalysatormenge, die verwendet wird, so gewählt werden, daß man eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erhält und daß die Kosten des Verfahrens innerhalb gegebener Grenzen liegen.also use other metals such as chromium, nickel, copper, iron or precious metals such as platinum, rhodium. The amount of the metal catalyst that is used is preferably from 0.1 to 100% by weight based on weight on the material to be isomerized. Amounts outside this range can also be used will. Since the rate of liquidation decreases with decreasing amounts of catalyst, should the amount of catalyst used can be selected to provide a suitable rate of reaction and that the cost of the procedure is within given limits.

Um in den aromalischen Ring C Substituenlen einzurühren, stehen viele Verfahren zur Verfugung. Bei diesen Verfahren finden die Umsetzungen hauptsächlich in den 12- und 13-Slellungen statt. Die Einführung eines Substituenten in die 14-Stellung ist weniger häufig. Beispielsweise findet die Acylierung, bei der Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden, hauptsächlich in der I2-Slellung und nur manchmal in der 13-Stelhing statt. Subslituenten in der 7-Stcllung besitzen eine induktive Wirkung und ermöglichen die Herstellung von Verbindungen, die den Substiluenten in der I3-Stellung enthalten, als Hauptprodukt. Es ist ebenfalls möglich, direkt oder indirekt Methoxy-, Acetyl-, Nitro-, Nitroso-, Hydroxy- und andere Substituenten einzurühren, wenn man die Reaktionsbedingungen reguliert und Umsetzungen, bei denen freie Radikale auftreten, durchführt. Beispielsweise bringt die Verwendung von ultravioletter Strahlung und die Verwendung von Hydropcioxyden, Peroxyden die gewünschten Ergebnisse.Many methods are available for introducing substituents into the aromatic ring C. at In these processes, the conversions take place mainly in the 12 and 13 positions. The introduction a substituent at the 14-position is less common. For example, acylation takes place in which Friedel-Crafts catalysts are used, mainly in I2 production and only sometimes in the 13th place. Subslituents in the 7-Stcllung have an inductive effect and enable the production of connections that the Containing substituents in the I3 position as the main product. It is also possible, directly or indirectly, methoxy, acetyl, nitro, nitroso, hydroxy and to stir in other substituents if the reaction conditions are regulated and conversions, where free radicals occur. For example, brings the use of ultraviolet Radiation and the use of hydropicioxides, peroxides produce the desired results.

Die Reduktion des aromatischen Rings zu einer ungesättigten Verbindung wird nach dem üblicherweise als Birch-Rcduktion bezeichneten Verfahren durchgeführt. Bei der Birch-Rcduktion werden als Metalle Alkali- und Erdalkalimetalle verwendet, bevorzugt wird Lithium eingesetzt. Man kann aber auch Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium verwenden. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Amine, die Ammoniak ergeben, wie Äthylamin, Äthyicndiainin, Äthanolamin, Alkohole wie Äthylalkohol, lsopropylülkohol, tcrl.-Butylalkohol und Äther wie Diäthyläthcr, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan verwenden.The reduction of the aromatic ring to an unsaturated compound is usually carried out after procedure called Birch reduction was carried out. In Birch reduction, as Metals Alkali and alkaline earth metals are used, lithium is preferably used. But you can also use sodium, potassium, calcium or magnesium. The solvent can be, for example Amines that produce ammonia, such as ethylamine, ethyicndiainine, ethanolamine, alcohols such as ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol and Use ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.

Die Stufen des obenerwähnten Verfahrens können auch in anderer Reihenfolge durchgeführt herden, abhängig von der Art der Substituenten und dem gewünschten Zweck. Beispielsweise kann man die cis-I-'orm der Verbindungen, die am aromatischen Ring substituiert sind, zuerst synthetisieren und dann diese Verbindungen in Verbindungen der truns-Form überführen. The steps of the above-mentioned process can also be carried out in a different order, depending on the kind of substituents and the desired purpose. For example, one can use the cis-I-'orm of the compounds that are substituted on the aromatic ring, synthesize first and then these Convert compounds into compounds of the truns form.

Die «,/^-ungesättigten Curbonylderivate, die man aur diese Weise erhält, ergeben wertvolle Acyclische Verbindungen durch Zersetzung mit Ozon oder sie ergeben Verbindungen, die mehr als tctracycliseh sind, indem man die Reaktivität der «,//-ungesättigten Carbonylgruppen ausnutzt.The «, / ^ - unsaturated curbonyl derivatives, which one only obtained in this way yield valuable acyclic compounds by decomposition with ozone or them result in compounds that are more than tctracyclic, by reducing the reactivity of the «, // - unsaturated Takes advantage of carbonyl groups.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind somit wortvolle Zwischenprodukte.The compounds prepared according to the invention are thus verbose intermediates.

Beispiel 1example 1

Synthese von S/USynthesis of S / U

15-säuremethyloster15-acid methyl monster

1,00 g5«,IOfi- POdOCBrPa-S₁II₁IMnCn-15-säuremethylestcr werden in 100 ml frischdcxtillicrtcm Tnglym gelöst, und diese Lösung wird 4 Stunden mit 10% Palladium und 500 mg Aktivkohle am Rückfluß erwärmt. Die Roaktionsmischung wird auf unter IO0"C abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Palladium wird mit einer geringen Menge an heißem Triglym gewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasscr gegossen, dabei scheiden sich allmählich Kristalle ab. Das kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser gespült. Durch Umkristallisation aus Methanol er-1.00 g 5 ", IOfi-POdOCBrPa-S ₁ II ₁ IMnCn-15-säuremethylestcr are dissolved in 100 ml freshly dcxtillicrtcm Tnglyme, and this solution is refluxed for 4 hours with 10% palladium and 500 mg activated charcoal. The reaction mixture is cooled to below 10 ° C. and filtered. The filtered off palladium is washed with a small amount of hot triglyme. The filtrate is poured into ice water, crystals gradually separate out . The crystalline material is filtered off and rinsed with water Recrystallization from methanol

hält man den 5/i, 1 Qu- Podocarpa-8,11,13-trien -15-säuremethylester als nadeiförmige, farblose Kristalle. Ausbeute632 mg, Fp. 139,5 bis 14L5"C, IR ι !^(cirT¹) 1727(COOCRJ,[«] 5? = - 148,20,(C= 1.26EtOH).the 5 / i, 1 Qu- Podocarpa-8,11,13-triene-15-acid methyl ester is kept as needle-shaped, colorless crystals. Ausbeute632 mg, mp 139.5 to 14L5 "C, IR ι ^ (CIRT ¹⁾ 1727 (COOCRJ, ["] 5 = -.!? 148.20 (C = 1.26EtOH).

Elemcntaranalyse für C₁₈H₂₄O₂:Elementary analysis for C ₁₈ H ₂₄ O ₂ :

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C 79,37, H 8,88%; C 79,86, H 8,22%.C 79.37, H 8.88%; C 79.86, H 8.22%.

Aus der Mutterlauge von der Methanolumkristallisation erhält man weitere 234 mg Rohprodukt, Fp. 135 bis 139"C. Dieses Rohprodukt war 5/(,1Ou- Podocarpa-8,11,13-lrien-15-säuremcthylester. A further 234 mg of crude product, melting point 135, are obtained from the mother liquor from the methanol recrystallization to 139 "C. This crude product was 5 / (, 10u-Podocarpa-8,11,13-Irien-15-acid methyl ester.

Beispiel 2Example 2

Synthese von l3-Mcthoxy-5/i,10(i-podocarpa-8,11,13-tricn-15-säuremcthylester Synthesis of 13-methoxy-5 / i, 10 (i-podocarpa-8,11,13-tricn-15-acid methyl ester

1,50 g 5 //, 10 a - Podocarpa - 8,11,13 - trien -15- säuremcthylcster, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 30 ml Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird gelöst, indem man Chloroform zufügt. Die Chloroformschicht wird mit 5%igcr Chlorwasserstoffsäure gewaschen, dann wird die Chloroformschicht dreimal mil Wasser gewaschen und übei wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.1.50 g of 5 //, 10 a - Podocarpa - 8, 11, 13 - triene -15-acid methyl ester, prepared as described in Example 1, are dissolved in 30 ml of carbon disulfide. 0.5 ml of acetyl chloride and 0.8 g of anhydrous aluminum chloride, suspended in 30 ml of carbon disulfide, are added to this solution. The reaction mixture is refluxed for 1 hour. The solvent is removed under reduced pressure. The residue is dissolved by adding chloroform. The chloroform layer is washed with 5% hydrochloric acid, then the chloroform layer is washed three times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Nach dem Trocknen wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zui Entfernung von Ausgangsmalerialicn Chromatographien. Die Mischung aus 655 mg 12-Acetyl- unc:After drying, the chloroform is removed under reduced pressure and the residue is added Removal of original material chromatographs. The mixture of 655 mg 12-acetyl unc:

.j5 13-Acetyl-Dcnvaten wird in 30 ml tcrt.-liKitylalkoho gelöst, und diese Lösung wird mit 50 mg Cerdioxyt am Rückfluß erwärmt, wobei man tropfenweise 2 m 6()%igcs Wasserstoffperoxyd zufügt. Nachdem mar 6 Stunden am Rückfluß erwärmt hat, wird die Rcak-.j5 13-Acetyl-Dcnvaten is in 30 ml tcrt.-liKitylalkoho dissolved, and this solution is heated to reflux with 50 mg of cerium dioxide, adding dropwise 2 m 6 ()% igcs hydrogen peroxide adds. After mar has refluxed for 6 hours, the Rcak-

y, tionsmischung abgekühlt. Dann fügt man Athylaa-tal zu der Reaktionsmischung. Die erhaltene Miscluinj wird mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mi verdünnter Chlorwasserstoffsäure, die Eisendl)-chlo rid enthält, und dann nochmals mit Wasser gewascheny, ion mixture cooled. Then add Athylaa-tal to the reaction mixture. The miscluinj obtained is washed with water. Then mi dilute hydrochloric acid, the Eisendl) -chlo rid, and then washed again with water

DicÄthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet.Diethyl acetate solution is poured over anhydrous Magne dried sodium sulfate.

Die Lösung wird bei vermindertem Druck destilliert der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Natrium carbonutlösung in Aceton gelöst und 2 Stunden an The solution is distilled under reduced pressure, the residue obtained is dissolved in 20 ml of sodium carbonate solution in acetone and allowed to dry for 2 hours

(,o Rückfluß crwtlrmi. Nach dem Abkühlen auf Zimmer temperatur fügt man 0,5 ml Dimethylsulfat zu de Reaktionsmischung, und dann wird weitere 3 Stundei am Rückfluß orwärmt. Nach dem Abkühlen wird be vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rück (o reflux crwtlrmi. After cooling to room temperature is added 0.5 ml of dimethyl sulfate de reaction mixture, and then another 3 Stundei is orwärmt reflux. After cooling, be reduced pressure is concentrated. To the rear

r.<s stand fügt man Äther und Wasser, dann wird mit ver dllnnter Chlorwasserstoffsäure und verdünntem Alkal gewaschen. Die Atherschicht wird über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wird der. <s stand you add ether and water, then ver Washed in hydrochloric acid and dilute alkali. The ether layer becomes over anhydrous Magnesium sulfate dried, then de

709028/21709028/21

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Äther entfernt und der Rückstand über Silikagel chromatographiert.Ether removed and the residue chromatographed over silica gel.

Durch dieses Verfahren werden die I2-Methoxy- und 13-Methoxy-Derivate getrennt. Der 12-Methoxy-5ß,l Ou-podocarpa-8,11,13-tricn-15-säuremethylester wird in einer Ausbeute von 403 mg in Form farbloser, stäbchenförmiger Kristalle erhalten. Er wird aus Petroläther umkristallisiert, Fp. 125 bis 127 C,mit..,^(citT¹) 1718(COOCHO. Der 13-MeIhoxy-5/i, I Ou-podocarpa-8,1 l,13-trien-15-säuremethylcster wird in einer Ausbeute von ! 12 mg erhalten. Das Produkt wird aus einer Mischung aus Äther und Petroläther umkristallisiert, Fp. 91 bis 93° C mit v™ (crrT¹) 1720(COOCH₃).This procedure separates the I2-methoxy and 13-methoxy derivatives. The 12-methoxy-5β, l Ou-podocarpa-8,11,13-tricn-15-acid methyl ester is obtained in a yield of 403 mg in the form of colorless, rod-shaped crystals. It is recrystallized from petroleum ether, melting point 125 to 127 ° C., with .., ^ (citT ¹ ) 1718 (COOCHO. Der 13-MeIhoxy-5 / i, I Ou-podocarpa-8.1 l, 13-triene-15 Acid methyl ester is obtained in a yield of 12 mg. The product is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether, melting point 91 to 93 ° C. with v ™ (cmT ¹ ) 1720 (COOCH ₃ ).

Elementaranalyse C₁₈H₂₄O₈:
Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,78, H 8,51%.Elemental analysis C ₁₈ H ₂₄ O ₈ :
Calculated ... C 74.97, H 8.39%;
found .... C 74.78, H 8.51%.

Beispiel 3Example 3

Synthese von 13-Oxo-5/J, 10u-podocarpa-8(!4)-en-15-säuremethylester Synthesis of 13-Oxo-5 / J, 10u-podocarpa-8 (! 4) -en-15-acid methyl ester

4(K) mg 13- Methoxy-5^,1Ou-podocarpa-8,1 1,13-trien-15-säuremethylester, erhalten wie in Beispiel 2 beschrieben, werden mit 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Unter Rühren fügt man zu dieser Lösung 25 ml Äthylendiamin. Unter Kühlen werden 500 mg Lithiumdraht in Stücken nach und nach jeweils in Intervallen von 5 bis 10 Minuter, zugegeben. Nach 3 Stunden werden 4 ml wasserfreies Äthanol tropfenweise im Verlauf von 20 bis 30 Minuten zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Nachdem man während ungefähr 1 Stunde auf einem heißen Wasserbad bei 60 C erwärmt hatte, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Äther und Wasser werden zu dem Rückstand zugefügt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die Wasserschicht wird erneut mit Äther extrahiert, Diese Lösung wird mit der zuerst erhaltenen Ätherlösung vereinigt, die vereinigten Ätherlösungcn werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther abdestilliert.4 (K) mg 13-methoxy-5 ^, 1Ou-podocarpa-8,1 1,13-trien-15-acid methyl ester, obtained as described in Example 2, with 20 ml of anhydrous dioxane solved. 25 ml of ethylenediamine are added to this solution with stirring. With cooling, 500 mg of lithium wire are added in pieces gradually added at intervals of 5 to 10 minutes. After 3 hours add 4 ml of anhydrous ethanol dropwise to the mixture over 20 to 30 minutes added with stirring. After being on a hot water bath for about 1 hour 60 ° C., the solvent is distilled off under reduced pressure. Ether and water are added to the residue. The ethereal layer is separated and the water layer becomes again extracted with ether, this solution is combined with the ether solution obtained first, the combined Ether solutions are washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether is then distilled off.

Das Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man den H-Oxo-S/i.lOu-podocarpa-8( 14)-en-15-säuremcthylcsler erhält. Fp. 114 bis 116"C, Ausbeute 363 mg, mit .· !;,',': (cm ') 1718 (COOCH₁).The crude product is recrystallized from petroleum ether, the H-Oxo-S / i.lOu-podocarpa-8 (14) -en-15-acid methylcler being obtained. M.p. 114 to 116 "C, yield 363 mg, with. ·!;, ',': (Cm ') 1718 (COOCH ₁ ).

lilemciHaranalysc C_1nH₂₁₁O,:
Berechnet ... C 74.44. 119,03%;
gefunden .... C 74,63. Il 8,92%.lilemciHaranalysc C _1n H ₂₁₁ O ,:
Calculated ... C 74.44. 119.03%;
found .... C, 74.63. Il 8.92%.

Beispiel 4Example 4

Synthese von n-Methoxy-SiiJOd-podocarpa-8,11,13-trien-15-sa" uremethylesicrSynthesis of n-methoxy-SiiJOd-podocarpa-8,11,13-trien-15-sa "uremethylesicr

1,00 g 5 u, 10«- Podocui'pa -8.11,13- trien -15- säuremcthylcstor werden in 20 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,5 g wusserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 20 ml Schwefelkohlenstoff. Die Renklionsmiächung wird I Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ubdestilliert. Der Ruckstund wird durch Zugabe von Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen und dann wird die Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform bei vermindertem Druck abdestillicrt hatte, wird der Rückstand in 10 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 2 ml 40%igc Peressigsäurc, während man in einem heißen Wasserbad (70 bis 80°) erwärmt. Anschließend wird in dem Wasserbad noch weitere 5 Stunden erwärmt. Die 1.00 g of 5 u, 10 ″ - Podocui'pa -8.11,13- triene -15- acid methyl chloride are dissolved in 20 ml of carbon disulfide. 0.5 ml of acetyl chloride and 0.5 g of anhydrous aluminum chloride, suspended in 20 ml of carbon disulfide, are added to this solution. The reflux is heated to reflux for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved by adding chloroform. The solution is washed with dilute acid and water, and then the chloroform layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. After the chloroform had been distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of acetic acid. 2 ml of 40% peracetic acid are added dropwise to this solution over the course of 1 hour, while heating in a hot water bath (70 to 80 °). Then it is heated in the water bath for a further 5 hours. the

ίο Lösung wird abgekühlt und in einen großen Überschuß Eiswasser gegossen, dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Dieses wird abgetrennt, in Äther gelöst, die Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml acetonischer Natriumcarbonatlösung gelöst und hydrolysiert, indem man während 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, undίο solution is cooled and poured into a large excess Poured ice water, the reaction product precipitates. This is separated, dissolved in ether, the solution is washed with sodium carbonate solution and after drying over anhydrous Magnesium sulfate, the ether is distilled off. The residue is dissolved in 20 ml of acetone sodium carbonate solution dissolved and hydrolyzed by refluxing for 2 hours. The solution is cooled to room temperature, and

dann werden 0,5 ml Dimethylsulfat zugegeben, die Mischung wird dann 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird sie bei vermindertem Druck konzentriert, und Äther und Wasser werden zugegeben. Sie wird dann mit verdünnter Säure und verdünntem Alkali gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird abdcstilliert, und der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen.
Auf diese Weise werden die 12-Mcthoxy- undthen 0.5 ml of dimethyl sulfate are added and the mixture is then refluxed for 3 hours. After cooling, it is concentrated under reduced pressure and ether and water are added. It is then washed with dilute acid and dilute alkali. The ether layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the ether is distilled off, and the residue is subjected to column chromatography.
In this way the 12-methoxy and

13-Methüxy-Verbindungen getrennt. Der I2-Methoxy-5«,10«-podocarpa-8,l 1,13-trien-15-säurcmcthy I-cster wird in einer Ausbeute von 236 mg erhalten und liegt nach Umkristallisation aus einer Petroläthcr-Äthcr-Mischung in Form farbloser Kristalle vor,13-methoxy compounds separated. The I2-methoxy-5 ", 10" -podocarpa-8, l 1,13-trien-15-säurcmcthy I-cster is obtained in a yield of 236 mg and after recrystallization from a petroleum ether-ether mixture in the form of colorless crystals,

Fp. 75 bis 77"C mit 1- ™ (cm ¹J 1722 (COOCH.,). Der 13 - Mcthoxy - 5«,10« - podocarpa - 8,11,13 - tricn-15-säuiemcthyleslcr wird in einer Ausbeute von 62 mg erhalten, er wird aus Petroläther umkristallisiert, Fp. 53 bis 55"C mit ν t"l (cm ') 1725 (COOCH₃).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,73, H 8,45%.Mp. 75 to 77 "C with 1- ™ (cm ¹ J 1722 (COOCH.,). The 13 - methoxy - 5", 10 "- podocarpa - 8,11,13 - tricn-15-acidic methylene chloride is obtained in a yield of 62 mg obtained, it is recrystallized from petroleum ether, melting point 53 to 55 "C with ν t" 1 (cm ') 1725 (COOCH ₃ ).
Elemental analysis:
Calculated ... C 74.97, H 8.39%;
found .... C 74.73, H 8.45%.

IiIi

c i s ρ i c 1 5c i s ρ i c 1 5

Synthese von l3-Methoxy-5/UO«-podocurpa-Synthesis of l3-methoxy-5 / UO «-podocurpa-

8,11,13-tricn-15-säurcmcthylestcr
3(X) mg 13 - Methoxy - 5«,10« - podocarpa - 8,11,13-8,11,13-tricn-15-acid methyl ester
3 (X) mg 13 - methoxy - 5 «, 10« - podocarpa - 8,11,13-

irien-lS-saurcmethylcslcr werden in 5 ml frischdcstillicrtem Triglym gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 300 mg 5%iges Palladium-auf-Aklivkohle, die Mischung wird 4 Stunden unter einem Stickstoffatom ?ÜL^^Ucl^^{uß crwürml}· Nach dem Abkühlen unter Irish-IS-acid-methyl-cysl are dissolved in 5 ml of freshly breastfed triglyme. To this solution is added 300 mg of 5% palladium-on-Aklivkohle, the mixture is 4 hours under a nitrogen atom? ^Ucl ÜL ^ ^ ^{ow crwürml} · After cooling under

100 C wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck filtriert. Das Palladium auf dem Filterpapier wird mehrere Male mit heißem Triglym gewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasser gestellt, dabei tritt Kristallisation auf. Dia Kristalle werden abgetrennt100 C is the reaction mixture at reduced Pressure filtered. The palladium on the filter paper is washed several times with hot triglyme. The filtrate is placed in ice water, during which crystallization occurs. The crystals are separated

f.o und aus einer Mischung uüb Aiher und Petrolllther umkristallisiert. Man orhlilt den 13-Methoxy-5/MOf<-podocurpa-8,11,13-trien- 15-saurcmelhylester, Fp. 90.5 bis 93'¹C, in einer Ausbeute von 262 mg. Aus der Mutterlauge der Umkristallisation erhält mun nochfo and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. 90.5 orhlilt one 13-Methoxy-5 / mof <-podocurpa-8,11,13-trien-15-saurcmelhylester, mp. To 93 'C ^1, mg at a yield of 262. Mun still receives from the mother liquor of the recrystallization

fts 31 mg an rohem kristallinem Produktfts 31 mg of crude crystalline product

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der \ — )-Podocarpensäure der allgemeinen FormelProcess for the preparation of derivatives of (- ) -Podocarpenic acid of the general formula which are substituted on the ring (D(D worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Mcthylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11 - oder 8( 14)-Ste!lung stehen kann, aus 5 <*, 10 «- Podocarpatrien-(8,l I,l3)-säure-(1.5) oder den entsprechenden Derivaten, duüurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisewherein R is a carboxyl group, an esterified carboxyl group, a nitrile, methyl or methylol group means and the double bond can be in the 11- or 8 (14) position, from 5 <*, 10 «- Podocarpatrien- (8, l I, l3) acid (1.5) or the corresponding Derivatives, characterized by that one in a manner known per se