DE4003322C1 - - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des (+)-Enantiomeren von Telenzepin, das in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arz neimitteln für die Behandlung von Erkrankungen des Magens oder Darms oder der Bronchien verwendet wird.The invention relates to a novel process for the preparation of the (+) - enantiomer of Telenzepin, used in the pharmaceutical industry for the production of Arz for the treatment of diseases of the stomach or intestines or the Bronchi is used.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 03 30 756 wird ein Verfahren zur Her stellung des (+)-Enantiomeren von Telenzepin, also des (+)-4,9-Dihydro-3-me thyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzo-diazepin- 10-ons beschrieben. Bei diesem Verfahren wird das racemische Telenzepin mit einer konfigurativ einheitlichen chiralen Verbindung umgesetzt, das erhaltene Diastereomerengemisch wird getrennt, und aus dem entsprechenden optisch reinen Diastereomeren wird das (+)-Enantiomere von Telenzepin freigesetzt.In the European patent application no. 03 30 756 a method for Her position of the (+) - enantiomer of telenzepine, that is the (+) - 4,9-dihydro-3-me thyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzo-diazepin 10-ons described. In this method, the racemic telenzepine with a Configurationally uniform chiral compound implemented, the obtained Diastereomer mixture is separated, and from the corresponding optically pure Diastereomers release the (+) - enantiomer of telenzepine.
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe Telenzepin vorteil hafter als nach dem bisher bekannten Verfahren glatt in seine Enantiomeren ge trennt werden kann. Das Verfahren zur Trennung von Telenzepin in seine Enantio meren durch Umsetzung von Telenzepin (I) mit einer chiralen Verbindung R-X (II),It has now been found a new method, with the help of Telenzepin advantage later than according to the previously known method smooth ge in its enantiomers can be separated. The procedure for separating telenzepine into its enantio by reaction of telenzepine (I) with a chiral compound R-X (II)
worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, Trennung des erhaltenen Enantiomeren-/Diastereomerengemisches (III) und anschließende Frei setzung der Enantiomeren, ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Trennung der Enantiomeren/Diastereomeren III diese mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure in die korrespondierenden Salze überführt, die Salze trennt und daraus die Enantiomeren freisetzt.wherein R represents a chiral radical and X represents a leaving group, separation of the obtained Enantiomeren- / Diastereomerengemisches (III) and subsequent free tion of the enantiomers, is characterized in that the separation of the Enantiomers / diastereomers III these with a configurationally uniform, chiral acid is converted into the corresponding salts, which separates salts and from it releases the enantiomers.
Als chirale Verbindungen R-X (II) kommen prinzipiell die in der EP-A 3 30 756 beschriebenen Verbindungen in Frage, wobei die von Terpenalkoholen herleitbaren Reste R bevorzugt sind. Besonders erwähnenswert als Rest R ist in diesem Zusammenhang - neben dem Isopinocampheyloxymethylrest - auch der Fenchyloxymethyl rest. Bei dem hier offenbarten neuen Verfahren - und hierauf sei besonders hin gewiesen - muß der Rest R in der Verbindung II nicht konfigurativ einheitlich sein. Bei dem in der EP-A 3 30 756 beschriebenen Verfahren wird eine quantita tive und saubere Trennung in die Enantiomeren nur dann erzielt, wenn der Rest R konfigurativ einheitlich ist, das heißt, die Verbindung II muß als ein reines Enantiomer vorliegen und darf nicht mit optischem Antipoden verunreinigt sein. Besteht beispielsweise die Verbindung II zu 94% aus (+)- und zu 6% aus (-)- Enantiomer, so entstehen bei der Umsetzung mit dem Telenzepin-Racemat 47% (++), 47% (+-), 3% (-+) und 3% (--) Diastereomer. Ist nun das (++)-Diastereomer das gewünschte Produkt, so wird bei der Diastereomerentrennung das zum (++)-Diastereomeren enantiomere (--)-Diastereomer gleichzeitig mit abgetrennt, so daß nach Abspaltung des Restes R im (+)-Telenzepin letztlich 6% (-)-Telenzepin als unerwünschte Verunreinigung enthalten sind.As chiral compounds R-X (II) are in principle in EP-A 3 30 756th in question, wherein the derivable from terpene alcohols R radicals R are preferred. Particularly noteworthy as rest R is in this context - in addition to the isopinocampheyloxymethyl radical - also the fenchyloxymethyl rest. In the case of the new method disclosed here - and this is especially important The radical R in the compound II does not have to be configurationally uniform his. In the method described in EP-A 3 30 756 a quantita tive and clean separation into the enantiomers achieved only when the rest of R is configurationally uniform, that is, the compound II must be considered a pure Enantiomer present and must not be contaminated with optical antipodes. For example, compound II consists of 94% (+) - and 6% (-) - Enantiomer, 47% of the reaction with the telenzepine racemate (++), 47% (+ -), 3% (- +) and 3% (-) diastereomer. Is now the (++) - diastereomer the desired product, so in the diastereomer separation to the (++) - diastereomeric enantiomeric (-) - diastereomers simultaneously separated, so that after cleavage of the radical R in (+) - telenzepin ultimately 6% (-) - telenzepine contained as an undesirable impurity.
Da die Bereitstellung geeigneter optisch reiner (also konfigurativ einheitlicher) Verbindungen II im industriellen Maßstab teilweise sehr zeit- und kosten aufwendige Reinigungsschritte erfordert, stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine erwünschte Bereicherung des Standes der Technik dar. Durch die Umsetzung des erhaltenen (mit unerwünschten Enantiomeren verunreinigten) Diastereomeren gemisches mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure werden die an sonsten nicht trennbaren, zueinander enantiomeren Verbindungen [z. B. (++) und (--)] in Diastereomere [z. B. (+++) und (--+)] überführt, die sich in üblicher Weise trennen lassen.Because the provision of suitable optically pure (ie configurationally uniform) Compounds II on an industrial scale sometimes very time and cost requires complicated purification steps, provides the inventive method a desirable enrichment of the prior art. By the implementation the resulting (contaminated with undesirable enantiomers) diastereomers mixed with a configurationally uniform, chiral acid are the otherwise non-separable, to each other enantiomeric compounds [z. B. (++) and (-)] in diastereomers [e.g. B. (+++) and (- +)], resulting in common Let it separate.
Da die Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chiraler Säuren im industri ellen Maßstab (im Gegensatz zur Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chi raler Verbindungen II) keine Probleme bereitet, kann mit Hilfe des erfindungs gemäßen Verfahrens Telenzepin glatt und besonders wirtschaftlich in seine Enan iomeren gespalten werden, wobei eine optische Reinheit von <99% problemlos erreicht werden kann.Since the provision of configurationally uniform, chiral acids in industri scale (as opposed to providing configurationally uniform, chi Ralen compounds II) is no problem can, with the aid of the invention In accordance with the procedure Telenzepin smooth and particularly economical in its Enan iomeren are cleaved, with an optical purity of <99% easily can be reached.
Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren sind vor allem die Säuren geeig net, die in genügender optischer Reinheit im industriellen Maßstab problemlos hergestellt werden können und die zu kristallinen Salzen führen, welche eine saubere Diastereomerentrennung durch fraktionierte Kristallisation ermöglichen.As configurationally uniform, chiral acids, especially the acids are suitable net, which in sufficient optical purity on an industrial scale easily can be prepared and lead to crystalline salts, which a allow clean diastereomeric separation by fractional crystallization.
Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren seien beispielsweise die folgen den Verbindungen genannt: D(+)-Gluconsäure, (-)-Di-0-4-toluoyl-L-weinsäure, (-)-0,0′-Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-0,0′-Dibenzoyl-D-weinsäure, L(+)-Milchsäure, R(-)-Mandelsäure, S(+)-Mandelsäure, D(+)-Pentothensäure, (R)-(-)-Thiazoli din-4-carbonsäure, D(-)-Weinsäure, L(+)-Weinsäure, (1R, 2S)-(+)-Camphersäure, (1R)-(-)-Campher-10-sulfonsäure, (1S)-(+)-Campher-10-sulfonsäure, D(+)-Glucu ronsäure, (S)-(-)-Pyrrolidinon-5-carbonsäure und insbesondere L(-)-Äpfelsäure.For example, the following are configurationally uniform, chiral acids called the compounds: D (+) - gluconic acid, (-) - di-O-4-toluoyl-L-tartaric acid, (-) - 0,0'-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - 0,0'-dibenzoyl-D-tartaric acid, L (+) - lactic acid, R (-) - Mandelic acid, S (+) - Mandelic acid, D (+) - Pentothenoic acid, (R) - (-) - Thiazoli din-4-carboxylic acid, D (-) - tartaric acid, L (+) - tartaric acid, (1R, 2S) - (+) - camphoric acid, (1R) - (-) - camphor-10-sulfonic acid, (1S) - (+) - camphor-10-sulfonic acid, D (+) - glucu ronic acid, (S) - (-) - pyrrolidinone-5-carboxylic acid and in particular L (-) - malic acid.
Die Umsetzung von (I) mit (II) erfolgt wie in der EP-A 3 30 756 beschrieben. Die Trennung der erhaltenen diastereomeren Salze erfolgt bevorzugt durch fraktio nierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Etha nol, Butanol, Essigester, Toluol, Dioxan, Aceton oder Methylisobutylketon.The reaction of (I) with (II) is carried out as described in EP-A 3 30 756. The Separation of the resulting diastereomeric salts is preferably carried out by fractio ned crystallization from suitable solvents, such as etha nol, butanol, ethyl acetate, toluene, dioxane, acetone or methyl isobutyl ketone.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Für Stunde(n) wird die Abkürzung h, für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. The following examples illustrate the invention in more detail without limiting it. For hour (s) the abbreviation h, for minutes the abbreviation min. Is used.
567 g (±)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on [=(±)-Telenzepin] werden unter Stickstoffatmosphäre in 3,5 l wasserfreiem N-Methylpyrrolidon suspendiert und auf 30° erwärmt. Innerhalb von 3 h werden 58 g Natriumhydrid (80%ige Suspen sion in Paraffinöl) unter Rühren zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf +5°C abgekühlt und es werden 310 g Isopinocampheylchlormethylether [94% (+)-/6% (-)-Enantiomer] während 80 Min. zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 90 Min. bei 5°C gerührt und anschließend tropfenweise zuerst mit 1 l Wasser versetzt und anschließend mit 2N Salzsäure auf pH 1,5 gestellt. Nach 15 Min. extrahiert man mit 3×500 ml Essigester und gibt anschließend zur Wasserphase 2N Natronlauge zu, bis ein pH- Wert von 9 erreicht wird. Nach Extraktion mit 3×800 ml Essigester, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 670 g Rohprodukt als zähes Öl. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methanol =3 : 1). 450 g (55%) der Titelverbindung werden als farbloser, amorpher Fest stoff isoliert. =22,2°; c=1, Dichlormethan/Methanol=1 : 1). Die erhaltene Titelverbindung stellt - bedingt durch die nur 94%ige optische Reinheit des eingesetzten Isopinocampheylchlormethylethers - ein Diastereomeren-/ Enantiomerengemisch mit folgender Zusammensetzung dar (Tel steht für Telenzepin, Iso für den Isopinocampheyloxymethylrest): 47% (+)-Tel-(+)-Iso, 47% (-)-Tel-(+)-Iso, 3% (+)-Tel-(-)-Iso, 3% (-)-Tel-(-)-Iso.567 g of (±) -4,9-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) -acetyl] -10H- thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one [= (±) -telenzepine] are listed below Nitrogen atmosphere in 3.5 l of anhydrous N-methylpyrrolidone and suspended heated to 30 °. Within 3 h 58 g of sodium hydride (80% Suspen in paraffin oil) with stirring. Subsequently, the mixture Stirred for 1.5 h at room temperature. It is then cooled to + 5 ° C and it will be 310 g of isopinocampheyl chloromethyl ether [94% (+) - / 6% (-) - enantiomer] during 80 min. The mixture is stirred for a further 90 min. At 5 ° C and then added dropwise first with 1 l of water and then with 2N hydrochloric acid to pH 1.5. After 15 minutes, extracted with 3 × 500 ml Essigester and then added to the water phase 2N sodium hydroxide solution until a pH Value of 9 is reached. After extraction with 3 × 800 ml of ethyl acetate, drying Via sodium sulphate and concentration, 670 g of crude product are obtained as a viscous oil. to Purification is chromatographed on silica gel (eluant: ethyl acetate / methanol = 3: 1). 450 g (55%) of the title compound are obtained as a colorless, amorphous solid fabric isolated. = 22.2 °; c = 1, dichloromethane / methanol = 1: 1). The obtained title compound represents - due to the only 94% optical Purity of the isopinocampheyl chloromethyl ether used - a diastereomeric / Enantiomer mixture with the following composition (Tel stands for Telenzepine, iso for the isopinocampheyloxymethyl residue): 47% (+) - Tel - (+) - iso, 47% (-) - Tel - (+) - Iso, 3% (+) - Tel - (-) - Iso, 3% (-) - Tel - (-) - Iso.
Zu 10,0 g 4,9 Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pi perazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4][1,5]benzodiazepin-10-on (von Beispiel 1), gelöst in 40 ml Ethylacetat, wird bei 50°C eine Lösung von 2,5 g (1 Äquivalent) L-(-)-Äpfelsäure in 40 ml Ethylacetat unter Rühren zugetropft. Man läßt 48 h bei 20°C rühren, wobei sich allmählich ein farbloser Feststoff abscheidet. Nach Abkühlung im Eisbad (zwei bis drei h) wird über eine Nutsche filtriert, mit wenig Ethylacetat gewaschen und das Rohkristallisat (8,9 g) in 70 ml Ethylacetat bei 60°C aufgerührt. Nach erneuter Abkühlung, Filtration über eine Nutsche und Waschen mit Ethylacetat wird das ausgefallene Produkt aus einer siedenden Mi schung von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert. Nach 16 h bei Raumtemperatur und zwei h bei 5°C kristallisieren 2,20 g (53%) der Titelverbindung (farb lose Kristalle). Schmp. 156-157°C. =+89° (c=1, Ethanol).To 10.0 g of 4.9 dihydro-9- (isopinocampheyloxymethyl) -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-pi perazinyl) acetyl] -10H-thieno [3,4] [1,5] benzodiazepine-10-one (from Example 1), dissolved in 40 ml of ethyl acetate, at 50 ° C, a solution of 2.5 g (1 equivalent) L - (-) - malic acid in 40 ml of ethyl acetate was added dropwise with stirring. It leaves 48 h stir at 20 ° C, wherein a colorless solid is deposited gradually. To Cooling in an ice bath (two to three hours) is filtered through a suction filter, with little Ethyl acetate and the crude crystals (8.9 g) in 70 ml of ethyl acetate stirred at 60 ° C. After renewed cooling, filtration through a suction filter and Washing with ethyl acetate, the precipitated product from a boiling Mi Recrystallized from ethyl acetate and ethanol. After 16 h at room temperature and two hours at 5 ° C crystallize 2.20 g (53%) of the title compound (color loose crystals). Mp 156-157 ° C. = + 89 ° (c = 1, ethanol).
Zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffin) in 700 ml trockenem N-Methylpyrrolidon dosiert man innerhalb von 2 h 185,2 g (±)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thi-eno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, wobei man die Innentemperatur unter 30°C hält, und rührt noch 15 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend tropft man bei 0-10°C innerhalb von einer Stunde 102 g (+)-Fenchyl-chlormethyl- ether {hergestellt aus käuflichem (+)-Fenchol mit =+10±0,5°; c=1, Ethanol} zu. Die Mischung wird noch 30 Min. bei 5-10°C gehalten und an schließend tropfenweise mit Wasser versetzt (insgesamt 1,5 l). Nach pH-Ein stellung auf 1,5 mit 2N Salzsäure und 15minütigem Rühren bei 20°C wird dreimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, der pH-Wert mit 6N Natronlauge anschließend auf 10 gestellt und erneut dreimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten alkalisch extrahierten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und am Rotavapor eingeengt, wobei man 180 g Rohprodukt als Öl erhält. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Toluol/Methanol 8 : 2). Nach Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand (171 g gelbes Öl) aus 1,2 l Cyclohexan. Man erhält 146 g (54%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Schmp. 156-160°C.To a suspension of 20 g of sodium hydride (80% suspension in paraffin) in 700 ml of dry N-methylpyrrolidone is metered within 2 h 185.2 g (±) -4,9-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) -acetyl] -10H-thi eno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one, keeping the internal temperature below 30 ° C, and stir for 15 minutes until the gas evolution stops. Subsequently 102 g of (+) - fenchyl-chloromethylamine are added dropwise at 0-10 ° C. within one hour. ether {prepared from commercial (+) - fenchol with = + 10 ± 0.5 °; c = 1, ethanol}. The mixture is kept for 30 min. At 5-10 ° C and on then added dropwise with water (in total 1.5 l). After pH-on Setting to 1.5 with 2N hydrochloric acid and 15 minutes of stirring at 20 ° C is repeated three times extracted with 400 ml of ethyl acetate, the pH with 6N sodium hydroxide solution then to 10 and extracted again three times with 400 ml of ethyl acetate. The combined alkaline extracted organic phases are washed with water and Washed brine and concentrated on a Rotavapor to give 180 g of crude product as oil receives. For purification is chromatographed on silica gel (eluent: Toluene / methanol 8: 2). After distilling off the solvent is crystallized the residue (171 g yellow oil) from 1.2 L cyclohexane. 146 g (54%) are obtained the title compound in the form of colorless crystals. Mp. 156-160 ° C.
20 g (±)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-e razinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on aus Beispiel 3 werden zusammen mit 5,0 g L(-)-Äpfelsäure in 160 ml Isobutylmethylketon bei 60°C gelöst. Aus dieser Lösung kristallisieren nach 18 h bei 20°C und 2 h bei 5°C 8,4 g der rohen Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus 40 ml Isobutylme thylketon erhält man nach Kühlung (3 h/5°C) 7,70 g (62%) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat. Schmp. 114°C; (=70,7°; c=1, Ethanol).20 g of (±) -4,9-dihydro-9 - [(+) - fenchyloxymethyl] -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-pip-e razinyl) acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one from Example 3 together with 5.0 g of L (-) - malic acid in 160 ml of isobutyl methyl ketone at 60 ° C solved. Crystallize after 18 h at 20 ° C and 2 h at 5 ° C from this solution 8.4 g of the crude title compound. After recrystallization from 40 ml Isobutylme Thyl ketone is obtained after cooling (3 h / 5 ° C) 7.70 g (62%) of the title compound as a colorless crystals. Mp 114 ° C; (= 70.7 °, c = 1, ethanol).
5 g des nach Beispiel 4 erhaltenen (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3- methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]ben-zodiazepin- 10-on-(-)-malats werden in 50 ml Wasser suspendiert. Mit Natronlauge wird ein pH von 10 eingestellt und mit 3×30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organi schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der amorphe Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 3,60 g (90%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 174°C. (=75,8°; c=1, Ethanol).5 g of the (+) - 4,9-dihydro-9 - [(+) - fenchyloxymethyl] -3- obtained according to Example 4 methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) -acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] ben-zodiazepin- 10-on - (-) malates are suspended in 50 ml of water. With caustic soda becomes one pH adjusted to 10 and extracted with 3 x 30 ml dichloromethane. The organi extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The amorphous residue is crystallized from cyclohexane. You get 3.60 g (90%) of the title compound in the form of colorless crystals of mp. 174 ° C. (= 75.8 °, c = 1, ethanol).
3,35 g (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat aus Beispiel 4 werden bei Raumtemperatur in 15 ml mit Chlorwasserstoff gesättigte Ameisensäure eingetragen. Nach 16 h bei 20°C setzt man 2,5 ml 2N Salzsäure und 30 ml Wasser zu und extrahiert mit 2×30 ml Dichlormethan. Anschließend stellt man die wäßrige Phase mit 8N Natronlauge auf pH 10, extrahiert mit 2×50 ml Di chlormethan, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,70 g (92%) der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (=+41,2°; c=1, Dichlormethan/Methanol=1 : 1); das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) hat einen Drehwert =+26,5° (c=1, Wasser). Die ¹H-NMR-spektro skopisch ermittelte optische Reinheit der Titelverbindung liegt bei über 99% (+)-Enantiomer.3.35 g of (+) - 4,9-dihydro-9 - [(+) - fenchyloxymethyl] -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piper zinyl) acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one - (-) - malate from Example 4 are at room temperature in 15 ml of hydrogen chloride-saturated formic acid entered. After 16 h at 20 ° C is added 2.5 ml of 2N hydrochloric acid and 30 ml Water and extracted with 2 x 30 ml of dichloromethane. Then you turn the aqueous phase with 8N sodium hydroxide solution to pH 10, extracted with 2 × 50 ml di Chloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. You get 1.70 g (92%) of the title compound as a colorless amorphous solid (= + 41.2 °; c = 1, dichloromethane / methanol = 1: 1); the dihydrochloride (2 HCl x 1 H₂O) has a rotation value = + 26.5 ° (c = 1, water). The 1 H NMR spectro scopic optical purity of the title compound is over 99% (+) - enantiomer.
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6,7 g (+)-4,9- Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-erazinyl)- acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat (aus Beispiel 2) in 20 ml mit Salzsäure gesättigter Ameisensäure 3,70 g (92%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff =+41,1°; c=1, Dichlormethan/Methanol 1 : 1. Die ¹H-NMR-spektroskopisch ermittelte optische Reinheit liegt bei über 99% (+)-Enantiomer; das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) hat einen Drehwert von =+26,6°; c=1, Wasser.According to the procedure described in Example 6, from 6.7 g (+) - 4.9- Dihydro-9 - [(+) - isopinocampheyloxymethyl] -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-pip erazinyl-) - acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one - (-) malate (from Example 2) in 20 ml of hydrochloric acid saturated formic acid 3.70 g (92%) of the title compound as amorphous solid = + 41.1 °; c = 1, dichloromethane / methanol 1: 1. The optical purity determined by 1 H-NMR spectroscopy is over 99% (+) - enantiomer; the dihydrochloride (2 HCl × 1 H₂O) has a rotation of = + 26.6 °; c = 1, water.
Vergleichsversuch zur Diastereomerentrennung von 4,9-Dihydro-9-(isopinocamphe yloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on aus Beispiel 1 [94% (+)/6% (-) Anteil bezüglich des Isopinocampheylrestes]:Comparative experiment for diastereomer separation of 4,9-dihydro-9- (isopinocamphe yloxymethyl) -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) -acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one from Example 1 [94% (+) / 6% (-) proportion with respect to of the isopinocampheyl radical]:
842 g 4,9-Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, hergestellt analog Beispiel 1 [94% (+)/6% (-) Anteil], werden zusammen mit 164 g Maleinsäure bei 50°C in 16 l Ethanol gelöst und unter Abkühlung auf 20°C 16 h gerührt. Nach weiteren 2 h bei +5°C wird vom ausgefallenen Feststoff filtriert (506 g Rohpro dukt) und viermal aus Ethanol (10fache Gewichtsmenge) umkristallisiert.842 g of 4,9-dihydro-9- (isopinocampheyloxymethyl) -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piper cinyl) acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one, prepared analogously Example 1 [94% (+) / 6% (-) proportion], along with 164 g of maleic acid dissolved at 50 ° C in 16 l of ethanol and stirred with cooling to 20 ° C for 16 h. To further 2 h at + 5 ° C is filtered from the precipitated solid (506 g Rohpro and four times from ethanol (10 times the weight) recrystallized.
Man erhält 109 g eines Enantiomerengemisches mit ca. 94% (+)-4,9-Dihydro-9- [(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)--acetyl]-10H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-maleat und ca. 6% (-)-4,9-Dihydro-9- [(-)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)--acetyl]- 10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-maleat mit =61,1°; c=1, Dichlormethan/Methanol 1 : 1. Eine erneute Umkristallisation unter den oben be schriebenen Bedingungen ändert den Drehwert nicht mehr. This gives 109 g of an enantiomer mixture with about 94% (+) - 4,9-dihydro-9- [(+) - isopinocampheyloxymethyl] -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) - acetyl] -10H- thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one maleate and ca. 6% (-) - 4,9-dihydro-9- [(-) - isopinocampheyloxymethyl] -3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) - acetyl] - 10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one maleate with = 61.1 °; c = 1, Dichloromethane / methanol 1: 1. Recrystallization from the above written conditions does not change the rotation value anymore.
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 16,5 g des Ge misches der enantiomeren Maleate aus Beispiel 8 in 50 ml Ameisensäure 9,2 g der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (=+37,1°; c=1, Di chlormethan/Methanol=1 : 1). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 95% (+)/5% (-)-Enantiomer. Die Ermittlung der optischen Reinheit per ¹H-NMR lieferte einen Anteil von 95,2% (+)- und 4,8% (-)-Enantiomer. Die Überführung der amorphen Titelverbindung in das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) liefert ein Produkt mit =+23,1°; c=1, Wasser. Dieser Wert entspricht 88% des für das reine (+)-Enantiomer zu erwartenden Drehwertes, d. h. es sind 94% (+)- und 6% (-)-Enantiomer vorhanden.According to the procedure described in Example 6 is obtained from 16.5 g of Ge Mix the enantiomeric maleates of Example 8 in 50 ml of formic acid 9.2 g of Title compound as colorless amorphous solid (= + 37.1 °, c = 1, di chloromethane / methanol = 1: 1). This corresponds to an optical purity of 95% (+) / 5% (-) - enantiomer. The determination of the optical purity by 1 H-NMR provided a proportion of 95.2% (+) and 4.8% (-) enantiomer. The overpass the amorphous title compound in the dihydrochloride (2 HCl x 1 H₂O) provides Product with = + 23.1 °; c = 1, water. This value corresponds to 88% of the for the pure (+) - enantiomer expected rotation, d. H. it is 94% (+) - and 6% (-) enantiomer present.
Die Titelverbindung wird in Deuterochloroform gelöst (10 mg/ml). Durch den Zu satz von 7 Equivalenten (S)-(+)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol als Shift reagens spalten im 200 MHz-Spektrum die Signale der Piperazinyl-acetyl-CH₂- gruppe im Bereich von 2,7 bis 3,2 ppm in zwei getrennte AB-Systeme für (+)-4,9- Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4--b][1,5] benzodiazepin-10-on und (-)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on auf, wobei mit (S)-(+)-1-(9- Anthryl)-2,2,2-trifluorethano das (-)-Enantiomere zu tieferem Feld verschoben wird. Aus der Integration der Deckflächen läßt sich direkt das Verhältnis von (+)- und (-)-Enantiomer der Titelverbindung ermitteln.The title compound is dissolved in deuterochloroform (10 mg / ml). By the Zu 7 equivalents of (S) - (+) - 1- (9-anthryl) -2,2,2-trifluoroethanol as a shift Reagens split in the 200 MHz spectrum, the signals of piperazinyl-acetyl-CH₂- in the range of 2.7 to 3.2 ppm in two separate AB systems for (+) - 4.9- Dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) -acetyl] -10H-thieno [3,4 - b] [1,5] benzodiazepine-10-one and (-) - 4,9-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) - acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one, where with (S) - (+) - 1- (9- Anthryl) -2,2,2-trifluoroethano shifted the (-) - enantiomer to lower field becomes. From the integration of the top surfaces can be directly the ratio of Determine the (+) - and (-) - enantiomer of the title compound.
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