Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen P-iperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff atomen, Ra Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen
Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen.
Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl, n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste, wie den Allyl-, Crotyl-, Methallyl-oder y, y-Dimethylallylrest ; durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenyl alkylrestc, wie den
Benzyl-, -Phcnyläthyl-oder y-Phenylpropylrest verkörpert.
R8 ist z. B. Wasserstoff, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Benzyl-, a-Phenyl äthyl-oder ss-Phenyläthyirest
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher Ri, R2, R3 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Mineralsäure bei Raumtempera- tur von mässig erhöhter Temperatur behandelt. Als wässrige Mineralsäure für die Durchführung der Hy dratisierung eignet sich beispielsweise 10-84 % ige Schwefelsäure, ferner kann z.
B. auch etwa 15% ige bis 36% ige (konzentrierte) Salzsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt, bei Verwendung von 84 % iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 10 % iger Schwefelsäure oder etwa 1 : 1 verdünnter Salzsäure bei 50-60 durchgeführt.
Einzelne Vertreter von Ausgangsstoffen der Formel II mit Wasserstoff als R2 und R3 sind in der französischen Patentschrift Nr. 665 M beschrieben, und weitere sind ebenfalls in der dort angegebenen Weise, das heisst durch Umsetzung von Propargylbromid mit amalgamiertem Magnesium, Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem entsprechend der Definition von Ri und R4 substituierten 4-Piperidon herstellbar. Anstelle des Propargylbromids können auch analoge Verbindungen, wie z. B. das 3-Brom-l-butin oder das 1-Brom-2-butin, eingesetzt werden, die Ausgangsstoffe der Formel II mit von Wasserstoff verschiedenem Rest R2 und/oder R3 liefern.
Das in der genannten französischen Patentschrift beschriebene Verfahren wird mit Orteil dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit Quecksilberchlorid amalgamiertem Aluminiumgries solches verwendet, das zunächst mittels metallischem Quecksilber amalgamiert und hierauf mit Quecksilberchlorid behandelt wurde.
Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II, die als Ri ein Wasserstoffatom enthalten, kann z. B. nach dem vorstehend genannten Verfahren unter Verwendung der doppelt molaren Menge Propargylbromid oder eines Analogen und entsprechend erhöhter Metallmenge erfolgen. Die Herstellung von Ausgangsstoffen, welche eine Keto-, Cyano-oder Estergruppierung in Ri enthalten, kann z. B. durch partielle Umsetzung der metallorganischen Verbindungen mit entsprechend substituierten 4-Piperidonen bezüglich deren reaktionsfähigerer, 4ständiger Ketogruppe des Piperidinringes, unter Erhaltung der zweiten reaktionsfähigen Gruppe, erfolgen.
Verwendet man zur Zersetzung des aus der metallorganischen Umsetzung resultierenden Reaktionsgemisches zusammen mit Eis. anstelle der Essigsäure eine Mineralsäure, z. B. konz. Salzsäure, so erhält man eine organische und eine mineralsaure wässrige Phase. Letztere enthält die Reaktionskomponenten für das erfindungsgemässe Verfahren, das heisst die gewünschte Verbindung der Formel II und Quecksilberionen in mineralsaurer, z. B. salzsaurer Lösung, und stellt, sofern durch ein geeignetes Mischungsverhältnis von Eis und Säure, z. B. gleiche Teile Eis und konz. Salzsäure, für eine geeignete Säurekonzentration gesorgt wurde, bereits die Ausgangsmischung für das erfindungsgemässe Verfahren dar, bei deren Erwärmen der Endstoff der Formel I entsteht.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie SalzsäurB Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben vor. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.
Beispiel 1 a) 4, 05 g Aluminiumgries werden mit 10 g Quecksilber versetzt und mit einem Rührer gut vermischt. Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Hierauf werden bei 50-60 von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel ohne Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70 steigt ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mi't 35 ml abs. Benzol, zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt.
Hierauf werden bei 20-25 50 g l- (-Phenyl-äthyl)-4-piperi- don in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung langsam zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stun- den gerührt Dann wird es mit Eis und 2n Salzsäure zersetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht, und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das l-(ss-Phenyl-äthyl) 4 (2'-propinyl) +piperi- dinol vom Kp. 0, 03 130-140 erhalten wird.
Auf analoge Weise erhält man z. B. : l-Benzyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp.0. o3128-135 ;
1-Methyl-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol,
Smp. 91-93 ;
1-Methyl-4- (l'-methyl-2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp. o. oi 75-78 ;
1-Äthyl-4-(2'-propinyl)-4-piperdinol ; l-n-Butyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol ;
1-n-Dodecyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol ;
1-(1-Methyl-ss-phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)
4-piperidinol; 1- (y-Phenyl-propyl)-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol. b) 5, 3 g 1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-4-pi- peridinol werden mit 21 ml 10SSiger Schwefelsäure und 300 mg Quecksilbersulfat 5 Stunden bei 60 gerührt.
Hierauf wird das Gemisch mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesät- tigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert das l-[l'-(ss-Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-pipe- ridyl]-2-propanon vom Kp. o, or 135-140 .
Das aus einer Lösung der Base in Isopropanol/ Ather mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 127-129 .
Auf analoge Weise werden z. B. erhalten :
1- {l'-Benzyl4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,
Kp. o, oi 130-135 ,
Hydrochlorid Smp. 166-168 ; l-(l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kp. o, oi 75 ; Kp. X2125-130 ,
Hydrochlorid Smp. 125-127 (aus Iso propanol), Citrat Smp. 103-105 ;
3-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,
Kp. o, oi 78-80 , Citrat Smp. 125-126 ; 1- (1'-Athyl-4.'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;
1-(1'-n-butyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;
1- (l'-n-Dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-
2-propanon, Kp.0,09 135-138 ; l-[l'-(a-MethylnB-phenyl-äthyl)-4'-hydroxy- 4'-piperidyl]-2-propanon ; 1- [l'- (y-Phenyl-propyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-
2-propanon.
Beispiel 2 a) 4, 05 g Aluminiumgries werden mit 10 g Queck- silber versetzt und mit einem Riihrer gut vermischt.
Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 mi absolutem Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten, weitergeruhrt. Hierauf werden bei 50-60 von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70 steigt ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mit 35 ml abs. Benzol, zugefügt.
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Hierauf werden bei 20-25 50 g 1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-piperidon in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit etwa 150 g Eis und 150 ml konz. Salzsäure zersetzt und die Benzolphase abgetrennt. b) Die erhaltene salzsaure Lösung wird 4-6 Stunden bei 40-60 gerührt. Dann wird sie mit Chloroform gewaschen, mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 1- [1'- (-Phenyl-athyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-
2-propanon vom Kp. o, oi 135-140 erhalten wird.
Analog zur Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
1-(1'-Merthyl-4'-hdyroxy'-4-piperidyl)-2-butanon,
Kp. o, 0195 , Citrat Smp. 145-146 ; 1- (l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon, KP. o, oos 119-121 , Citrat Smp. 126-128 ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, Kp. o, or 11g118 ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phneyl
2-propanon, Kp. 0, 003 132-135 ;
2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,
Kp. o, 008 95-100 , Citrat 130-132 ;
1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0, 01 80-82 , Hydrochlorid
Smp. 137-139 .
Beispiel 3 a) 12 g fein gepulvertes Hydrochlorid des 4-Piperidinols werden zu 20 g fein gepulvertem Natriumhydroxyd in 80 ml Chloroform bei-20 zugegeben.
Dann werden langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt. Durch Kühlen wird dafür gesorgt, dass sie nicht über 10 steigt.
Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Reak tionsgemisch filtriert und das Filtrat im Rotations verdampfer eingedampft, zuletzt für 5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Piperidinol zurück- bleibt. 9 g Magnesium werden in 20 ml abs. Ather vorgelegt, 0, 1 g Quecksilberchlorid zugegeben und bei-10 bis-5 44, 5 g APropargylbromid in 100 ml abs. Ather zugetropft. Anschliessend wird noch 20 Minuten bei-5 weitergerührt. Bei-5 bis 0 werden hierauf 28, 95 g 4-Piperidinol in 250 ml abs.
Benzol zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird 30 Minuten bei 0 und anschlie- ssend etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu, trennt die Benzolphase ab und extrahiert sie mit 2n Essigsäure. Die essigsauren Lösungen werden vereinigt, mit Ather geschüttelt und hierauf alkalisch gestellt.
Die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft, wobei 9, 3 g eines Öls zurückbleiben. Die Destillation liefert ein 61 vom Kp. o, 05 100-140 (Luftbad), das kristallisiert. Das so erhaltene 4- (2'-Propinyl)-4- piperidinol schmilzt bei 76-78 . b) 1, 6 g des Produktes von a) werden mit 16 ml 2n Schwefelsäure und 200 mg Quecksilbersulfat 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-(4'-Hydroxy 4'-piperidyl)-2-propanon erhalten wird, Kp. o, ot 70 , Smp. 98-100 .
Beispiel 4 a) In einem Sulfierkolben werden 15, 35 g 4-Pi peridon-Hydrat-Hydrochlorid in 110 ml ln Natrium bicarbonatlosung gelöst. Unter Kiihlung und Vibrie ren werden bei 5-10 17, 1 g Benzyloxycarbonylchlorid und 110 ml ln Natriumbicarbonadösung so zutropfen gelassen, dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Anschliessend wird es während 1% Stunden weiter vibriert und die entstandene milchige Emulsion mit Ather ausgezogen. Die Atherlösung wird zweimal mit 2n Salzsäure und dann zweimal mit gesättigter Natriumchloridlosung durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das 1-Benzyloxycarbo- nyl-4-piperidon siedet bei 125-131 /0,004 Torr. b) In einem Rührkolben werden 4 g Magnesium in 6 ml abs. Ather vorgelegt und dann unter Rühren zwischen 10-15 19, 5 g Propargylbromid in 35 ml abs. Ather zutropfen gelassen. Anschliessend werden 19, 1 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon in 80 ml abs. Benzol bei 2U-25 langsam zugetropft, wobei sich ein Klumpen bildet, der sich aber beim weiteren Rühren wieder löst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2n Schwefelsäure zersetzt und-mit Ather ausgezogen.
Die Atherlösung wird mit 2n Schwefelsäure gut durchgeschüttelt, getrocknet und einge- dampft. Das zurückbleibende 1-Benzyloxycarbonyl- 4-(2'-propinyl) +piperidinol siedet bei 160-163 / 0, 01 Torr. c) 50 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2'-propinyl)-4 piperidinol werden in einem Gemisch von 500 ml 20 % iger Schwefelsare und 350 ml Dioxan, das 5 g Quecksilbersulfat enthält, 1 Stunde auf 35-40 erwärmt. Hierauf wird das Dioxan im Vakuum abge- dampft, der Rückstand mit Chloroform ausgezogen, das Chloroformextrakt mit gesättigter Natriumchlo- ridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das
1-(1'-Benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon vom Kp. 0, 03 180-190 C. d) 30, 8 g (1-(1'-benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4' piperidyl)-2-propanon werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3 g und später weiteren 1, 5 g 5 % iger Palladiumkohle Wasserstoff durchgeleitet, bis kein Kohlendioxyd mehr nachgewiesen werden kann (etwa 5 Stunden). Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1- (4'-Hydroxy-4'-piperi dyl)-2-propanon geht unter 0, 01 Torr bei 80-100 Luftbadtemperatur unter teilweiser Zersetzung über Smp. 98-100 , vgl. Beispiel 3.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new P-iperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
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in which Ri is hydrogen, an alkyl radical with at most 12
Carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5
Carbon atoms, the cyclopropylmethyl radical or a phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, Ra is hydrogen or the methyl radical, R3 is hydrogen or an alkyl radical with at most
3 carbon atoms, the phenyl radical, one
Phenylalkyl radical with 7-8 carbon atoms, and R4 denotes hydrogen or the methyl radical, and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular excellent analgesic effectiveness in oral and parenteral administration and strong antitussive effectiveness.
At the same time, they are relatively less toxic and are therefore suitable for. B. to relieve and eliminate pain of various origins and also the cough stimulus.
In the compounds of formula I and the associated starting materials mentioned below, Ri is z. B. by hydrogen, alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, n-octyl, n-decyl or n-dodecyl radical; by alkenyl radicals, such as the allyl, crotyl, methallyl or y, y-dimethylallyl radical; by the Cyclopropylmethylrest or by Phenyl alkylrestc, like the
Benzyl, -Phcnyläthyl- or γ-Phenylpropylrest embodied.
R8 is e.g. B. hydrogen, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, phenyl, benzyl, a-phenyl ethyl or ss-phenylethyl radical
As has also been found, the compounds of the formula I can be prepared in a surprisingly simple manner by adding a compound of the formula II,
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in which Ri, R2, R3 and Ri have the meaning given above, treated with an aqueous mineral acid containing mercury ions at room temperature of moderately elevated temperature. As an aqueous mineral acid for performing the Hy dratisierung is, for example, 10-84% sulfuric acid, further z.
B. about 15% to 36% (concentrated) hydrochloric acid can be used. The reaction temperature is chosen to be lower with increasing acid concentration; when using 84% sulfuric acid, the reaction is preferably carried out at room temperature, with 10% sulfuric acid or approximately 1: 1 dilute hydrochloric acid at 50-60.
Individual representatives of starting materials of the formula II with hydrogen as R2 and R3 are described in French patent specification No. 665 M, and others are also in the manner indicated there, that is, by reacting propargyl bromide with amalgamated magnesium, zinc or aluminum in a mixture of tetrahydrofuran and toluene, and condensation of the organometallic compound formed with a 4-piperidone substituted according to the definition of Ri and R4. Instead of the propargyl bromide, analog compounds, such as. Example, 3-bromo-1-butyne or 1-bromo-2-butyne can be used, which supply starting materials of the formula II with a radical R2 and / or R3 other than hydrogen.
The method described in the French patent specification mentioned is modified with Orteil by using instead of aluminum grit amalgamated merely with mercury chloride, which was first amalgamated with metallic mercury and then treated with mercury chloride.
The preparation of starting materials of the formula II which contain a hydrogen atom as Ri can, for. B. be carried out by the above-mentioned method using twice the molar amount of propargyl bromide or an analog and a correspondingly increased amount of metal. The preparation of starting materials which contain a keto, cyano or ester group in Ri can, for. B. by partial reaction of the organometallic compounds with appropriately substituted 4-piperidones with respect to their more reactive, 4-position keto group of the piperidine ring, while maintaining the second reactive group.
It is used to decompose the reaction mixture resulting from the organometallic reaction together with ice. instead of acetic acid, a mineral acid, e.g. B. conc. Hydrochloric acid, an organic and a mineral acid aqueous phase are obtained. The latter contains the reaction components for the process according to the invention, that is to say the desired compound of formula II and mercury ions in mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid solution, and if provided by a suitable mixing ratio of ice and acid, z. B. equal parts ice and conc. Hydrochloric acid, if a suitable acid concentration has been ensured, is already the starting mixture for the process according to the invention, the end product of the formula I being formed when it is heated.
With inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Nitric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, ss-hydroxyethanesulphonic acid,
Acetic acid, propionic acid, maleic acid,
Fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid,
Citric acid, benzoic acid, salicylic acid,
Phenylacetic acid and mandelic acid form the compounds of the formula I salts, some of which are readily soluble in water.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention, but by no means represent the only embodiments thereof. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 4.05 g of aluminum powder are mixed with 10 g of mercury and mixed well with a stirrer. Then the unused mercury is decanted off. The amalgamated aluminum is in 25 ml abs. Tetrahydrofuran and 15 ml of abs. Benzene briefly boiled with 15 mg of mercury chloride and then stirred for a further 15 minutes. Then at 50-60 of a total of 20.5 ml of propargyl bromide are added without solvent until the reaction starts and the temperature rises to 70; then the remaining propargyl bromide is diluted with 35 ml abs. Benzene, added. The mixture is stirred for 30 minutes.
Then at 20-25 50 g of l- (-phenyl-ethyl) -4-piperidone in 150 ml of abs. Benzene is slowly added dropwise while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 15 hours. Then it is decomposed with ice and 2N hydrochloric acid, the aqueous phase is separated off, washed with chloroform and concentrated with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, and the released base was taken up in chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated and the residue is distilled, whereby the 1- (ss-phenyl-ethyl) 4 (2'-propynyl) + piperidinol of boiling point 0.03 130-140 is obtained.
In an analogous way one obtains z. B.: l-Benzyl-4- (2'-propynyl) -4-piperidinol,
Kp.0. o3128-135;
1-methyl-4- (2'-propynyl) -4-piperidinol,
M.p. 91-93;
1-methyl-4- (l'-methyl-2'-propynyl) -4-piperidinol,
Bp. O. Oi 75-78;
1-ethyl-4- (2'-propynyl) -4-piperdinol; 1-n-butyl-4- (2'-propynyl) -4-piperidinol;
1-n-dodecyl-4- (2'-propynyl) -4-piperidinol;
1- (1-methyl-ss-phenyl-ethyl) -4- (2'-propynyl)
4-piperidinol; 1- (γ-phenyl-propyl) -4- (2'-propynyl) -4-piperidinol. b) 5.3 g of 1- (ß-phenyl-ethyl) -4- (2'-propynyl) -4-piperidinol are stirred with 21 ml of 10% sulfuric acid and 300 mg of mercury sulfate at 60 for 5 hours.
The mixture is then concentrated with. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. Distillation of the residue yields the 1- [l '- (ss-phenyl-ethyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl] -2-propanone of bp o, or 135-140.
The hydrochloride precipitated from a solution of the base in isopropanol / ether by means of an ethereal hydrogen chloride solution melts at 127-129 after recrystallization from isopropanol.
In an analogous way z. B. received:
1- {l'-Benzyl4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone,
Kp. O, oi 130-135,
Hydrochloride m.p. 166-168; 1- (l'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone, b.p. o, oi 75; Kp. X2125-130,
Hydrochloride m.p. 125-127 (from isopropanol), citrate m.p. 103-105;
3- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone,
B.p. o, oi 78-80, citrate m.p. 125-126; 1- (1'-ethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone;
1- (1'-n-butyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone;
1- (l'-n-dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -
2-propanone, b.p. 0.09 135-138; 1- [l '- (a-MethylnB-phenyl-ethyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl] -2-propanone; 1- [l'- (y-phenyl-propyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl] -
2-propanone.
Example 2 a) 4.05 g of aluminum powder are mixed with 10 g of mercury and mixed well with a stirrer.
Then the unused mercury is decanted off. The amalgamated aluminum is dissolved in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and 15 ml of abs. Benzene briefly boiled with 15 mg mercury chloride and then stirred for 15 minutes. Then at 50-60 of a total of 20.5 ml of propargyl bromide are added so much solvent until the reaction starts and the temperature rises to 70; then the remaining propargyl bromide, diluted with 35 ml of abs. Benzene, added.
The mixture is stirred for 30 minutes. Then at 20-25 50 g of 1- (ss-phenyl-ethyl) -4-piperidone in 150 ml of abs. Benzene was added dropwise with ice cooling and the mixture was stirred for a further 15 hours. Then the reaction mixture is concentrated with about 150 g of ice and 150 ml. Hydrochloric acid decomposed and the benzene phase separated. b) The hydrochloric acid solution obtained is stirred for 4-6 hours at 40-60. Then it is washed with chloroform, with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with chloroform.
The chloroform solution is dried and evaporated and the residue is distilled, the 1- [1'- (-phenyl-ethyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl] -
2-propanone of bp o, oi 135-140 is obtained.
Analogously to the procedure of Example 1 or 2, z. B. the following compounds can also be obtained:
1- (1'-Merthyl-4'-hdyroxy'-4-piperidyl) -2-butanone,
B.p. 0195, citrate m.p. 145-146; 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-pentanone, KP. o, oos 119-121, citrate m.p. 126-128;
1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-hexanone, b.p. o, or 11g118;
1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-phneyl
2-propanone, b.p. 0.003 132-135;
2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-pentanone,
B.p. 008 95-100, citrate 130-132;
1- (1'-n-propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanone, bp. 0180-82, hydrochloride
137-139.
Example 3 a) 12 g of finely powdered hydrochloride of 4-piperidinol are added to 20 g of finely powdered sodium hydroxide in 80 ml of chloroform at −20.
Then 2 ml of water are slowly added, whereupon the temperature rises. Cooling ensures that it does not rise above 10.
Sodium sulfate is then added, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in a rotary evaporator, finally for 5 minutes under high vacuum, the 4-piperidinol remaining behind. 9 g of magnesium are in 20 ml of abs. Submitted ether, 0.1 g of mercury chloride added and at -10 to -5 44.5 g of propargyl bromide in 100 ml of abs. Ether added dropwise. The mixture is then stirred for a further 20 minutes at -5. At -5 to 0, 28.95 g of 4-piperidinol in 250 ml of abs.
Benzene was added dropwise, the reaction mixture heating up. Stirring is continued for 30 minutes at 0 and then for about 14 hours at room temperature. Ice and glacial acetic acid are then added, the benzene phase is separated off and extracted with 2N acetic acid. The acetic acid solutions are combined, shaken with ether and then made alkaline.
The liberated base is extracted with chloroform, the chloroform solution is dried and evaporated, whereby 9.3 g of an oil remain. The distillation gives a 61 of bp 0.05 100-140 (air bath) which crystallizes. The 4- (2'-propynyl) -4-piperidinol thus obtained melts at 76-78. b) 1.6 g of the product from a) are left to stand for 3 hours at room temperature with 16 ml of 2N sulfuric acid and 200 mg of mercury sulfate. The reaction mixture is made alkaline and extracted with chloroform, the chloroform solution is dried and evaporated.
The residue is distilled in a bulb tube, whereby 1- (4'-hydroxy 4'-piperidyl) -2-propanone is obtained, boiling point 70, melting point 98-100.
Example 4 a) In a sulphonation flask, 15.35 g of 4-peridone hydrate hydrochloride are dissolved in 110 ml of sodium bicarbonate solution. While cooling and vibrating, 17.1 g of benzyloxycarbonyl chloride and 110 ml of sodium bicarbonate solution are added dropwise at 5-10, so that the reaction mixture always remains alkaline. It is then vibrated for a further 1 hour and the resulting milky emulsion is extracted with ether. The ether solution is shaken twice with 2N hydrochloric acid and then twice with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated and the residue is distilled in a high vacuum.
The 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidone boils at 125-131 / 0.004 torr. b) 4 g of magnesium in 6 ml of abs. Submitted ether and then with stirring between 10-15 19.5 g of propargyl bromide in 35 ml of abs. Ether added dropwise. Then 19.1 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidone in 80 ml of abs. Benzene was slowly added dropwise at 2U-25, forming a lump which, however, dissolves again on further stirring. The reaction mixture is then stirred for a further 3 hours. Then it is decomposed with ice and 2N sulfuric acid and extracted with ether.
The ether solution is shaken well with 2N sulfuric acid, dried and evaporated. The remaining 1-benzyloxycarbonyl-4- (2'-propynyl) + piperidinol boils at 160-163 / 0.01 torr. c) 50 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (2'-propynyl) -4 piperidinol are heated to 35-40 for 1 hour in a mixture of 500 ml of 20% sulfuric acid and 350 ml of dioxane, which contains 5 g of mercury sulfate. The dioxane is then evaporated off in vacuo, the residue is extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
The distillation of the residue gives this
1- (1'-Benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanone of bp. 03 180-190 C. d) 30.8 g of (1- (1'-benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4 'piperidyl) -2-propanone are dissolved in 350 ml of ethanol and dissolved in In the presence of 3 g and later a further 1.5 g of 5% palladium-on-carbon hydrogen passed through until no more carbon dioxide can be detected (about 5 hours). Then the catalyst is filtered off, the solution evaporated, the residue taken up in methylene chloride, the solution dried The 1- (4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone goes below 0.01 Torr at 80-100 air bath temperature with partial decomposition above m.p. 98-100, cf. Example 3.