DE2735051A1

DE2735051A1 - 4-phenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2735051A1
Application number: DE19772735051
Authority: DE
Inventors: Philip D Edwards; Geb Lacasse Lise A Hughes; Rudolf Kubela
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1976-08-05
Filing date: 1977-08-03
Publication date: 1978-02-09
Also published as: AU514803B2; AU2739077A; ZA774711B; BE857481A; JPS5321174A; DK345077A; SE7708555L; NZ184765A; AT360012B; NO772750L; GB1584406A; ATA577077A; FR2360576A1; FI772361A; FR2360576B1; NL7708687A; CA1098908A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 4-Ary!piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind neue 4-Phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I:

worin R₁ für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl oder Niedrigafalkyl steht;

R für ein niederes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das Niedrigalkoxy tragen kann, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mono- oder disubstituiert ist, oder Niedrigacyl der Formel -CO-R, worin R geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, steht;

R^ für Hydroxy oder ein Esterderivat davon steht; und X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

sowie die Additionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

709886/0918

- sr -

Da die Verbindungen der Formel I chirale Zentren am C₃- und C^-Atom haben, können diese Verbindungen als optische Isomeren vorhanden sein. Die hierin angegebene allgemeine Formel soll alle diese Isomeren, und zwar entweder aufgetrennt oder in Form von d,l-Gemisehen, umfassen.

Weiterhin wird festgestellt, daß die Substituentengruppen X, Rg und R, in den Verbindungen der Formel I immer zueinander in trans-Stellung sind.

Hierin sollen unter den Bezeichnungen "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigacyl" und "Niedrigalkinyl" solche Gruppen mit höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele für Niedrigalkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und die verschiedenen Hexylisomeren. Beispiele für Hiedrigalkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxx und Isopropoxy. Beispiele für Niedrigalkinylgruppen sind Äthinyl und 2-Propinyl. Beispiele für Niedrigalkenylgruppen sind schließlich Vinyl und 2-Propenyl.Beispiele für Niedrigacylgruppen sind Acetyl,Propionyl etc. Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigaralkyl" soll solche Gruppen bezeichnen, die höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil haben. Beispiele hierfür sind Phenylniedrigalkyl, Phenetyl, jedoch insbesondere Benzyl und Naphthylniedrigalkyl, wie 2-Naphthylmethyl.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" soll Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.

709886/0918

Eine eingeschränkte Klasse von Verbindungen der Formel I enthält Verbindungen, bei denen R₁ für geradksttiges oder verzweigtes Niedrigalkyl oder Niedrigphenylalkylen steht;

ρ
R für geradkettiges oder verzweigtes iJiedrigalkyl, das eine Niedrigalkoxygruppe tragen kann, Cyclohexyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, mono- oder disubstituert ist oder Niedrigacyl der Formel -COR steht, worin R_die Bedeutung Niedrigalkyl,, Cycloalkyl, Phenyl, das mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy ! oder Halogen mono- oder disubstituiert sein kann, hat R^ für Hydroxy oder ein Esterderivat davon nit der Formel -OCO-Rc. steht, worin Rc geradkettiges oder verzv/eigtes Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacyloxy oder Chlorphenoxy substituiert ist, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Diphenylmethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino-, Halogen-, Nitro-, bis zu drei Niedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl, Iliedrigacylaaino substituiert ist,bedeutet, und

X für Sauerstoff oder Schwefel, insbesondere Sauerstoff, steht,

sowie die Säuresalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer vorteilhaften pharmakologischen Aktivität diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, bei denen R₂ und R, so sind, daß die Stellungen 3 und 4 Estergruppen, insbesondere solche der Formel -OCO-R, worin R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen substituiert ist, steht, tragen. In solchen Fällen können die zv/ei Estergruppen gleich

709886/0918

-X-

oder verschieden sein. Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

II

worin R₁ für Niedrigalkyl steht:

«■» ' Γ"

R² für -COCH₃, -COC₂H₅ oder -COCHCH₂CH₂ steht und
R³ für -OCOCH₃, -OCOC₂H₅, -OCO-Cycloalkyl oder -OCOC₆H₄-Z, worin Z die Bedeutung V/asserstoff, Chlor, Niedrigalkyl
oder Niedrigalkoxy hat, steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

Durch die Erfindung v/erden weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Betracht gezogen. Bei einem Verfahren können die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung aus einem Epoxid der Formel IV:

IV

709886/0918

worin R^ die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, hergestellt v/erden.

Die Verbindungen der Formel IV werden in die Verbindungen der Formel I durch eine Reaktion umgewandelt, bei der eine Spaltung des Epoxidrings stattfindet. Die Auswahl des Spaltungsmittels bestimmt sich in erster Linie von der -X-R₂-Gruppe, die in dem Produkt der Formel I angestrebt wird.

So kann man z.B. wie folgt verfahren:

(A) Wenn X=O und R₂ = Niedrigalkyl:

Das ausgewählte Epoxid der Formel IV wird mit dem entsprechenden Alkohol der Formel HO-rU in Gegenwart von mindestens einem molaren Äquivalent einer starken Säure umgesetzt. Die Reaktion kann in einen Lösungsmittel durchgeführt werden, das aus einem Überschuß der Alkoholausgangsverbindung besteht. Bevorzugte Alkohole sind Methauol, Äthanol und Isopropanol.

(B) Yfenn X=O und R₂ = Niedrigacyl, Cycloalkylcarbonyloxyj

Das ausgewählte Epoxid der Formel IV wird mit der entsprechenden Carbonsäure der Formel KO-CO-R₂ in Gegenwart von mindestens einem molaren Äquivalent einer starken Säure umgesetzt. Auch hier kann wiederum ein Lösungsmittel verwendet werden, das auch aus einem Überschuß der Carbonsäureausgangsverbindung bestehen kann.

Bevorzugte Säuren sind z.B. Essigsäure und Propionsäure.

709886/0918

- JS -

Bei diesen zwei Verfahrensweisen kann die starke Säure p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure sein.

Die Reaktion wird gewöhnlich in der Weise durchgeführt, daß man dae Reaktionsmedium geeigneterweise auf Rückflußtemperatur erhitzt.

(C) Wenn (I)X=S und R₂ = Niedrigalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls, wie oben beschrieben, substituiert ist, (2) X = O und R₂ = Phenyl:

Das ausgewählte Epoxid der Formel IV wird mit dem entsprechenden Thiol der Formel HS-R₂ oder Phenol der Formel HO-R₂ in einen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, und in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, behandelt.

(D) Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen X = O, ^sieht vor, daß man ein Diol der Formel:

OH

III

worin R^ die obige Bedeutung hat, mit dem entsprechenden reaktiven Carbonsäurederivat, beispielsweise dem

709886/0918

Säurechlorid oder -anhydrid, unsetzt. In manchen Fällen, was unter anderem von dem Ausgangsdiol und dem Veresterungsreagens abhängt, ist es möglich, beide Hydroxygruppen in Estergruppen umzuwandeln. In einem solchen Falle führt die Verwendung von mindestens zwei molaren Äquivalenten des Veresterungsmittels zu dem Diester mit ähnlichen Estergruppen in 3- und 4-Stellung.

Die Verbindungen der Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff steht, sind ersichtlicherweise sekundäre Amine. In bestimmten Fällen können unerwünschte Konkurrenzreaktionen, beispielsweise die Spaltung des Epoxidrings mit dem ausgewählten Spaltungsmittel, stattfinden. Das Auftreten dieser Erscheinung ist nur dann in einem signifikanten Ausmaß wahrscheinlich, wenn das Spaltungsmittel eine voluminöse Natur hat. Die Möglichkeit, daß unerwünschte Hebenreaktionen stattfinden, kann vermindert werden, wenn man die Reaktion bei niedrigerer Temperatur als in den anderen Fällen durchführt, beispielsweise bei einer Temperatur unterhalb 100⁰C im Vergleich zu einer Temperatur von 100 bis 200⁰C, gewöhnlich etwa 150⁰C. In solchen Fällen wird es jedoch bevorzugt, Verbindungen der Formel I, bei denen Jedoch R^ für Wasserstoff steht, herzustellen, indem man den Epoxidring einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R^ für eine Aminschutzgruppe, z.B. Acyl, steht, mit dem gewünschten Spaltungsmittel spaltet und sodann die Gruppe R^ in bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse mit Säure oder Base, in Wasserstoff umwandelt. Solche N-unsübstituierten Verbindungen können als Ausgangsmaterialien verwendet werden, um gewünschte Verbindungen der Formel I herzustellen.

709886/0918

Yfeiterhin können Verbindungen der Formel I ini allgemeinen als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I verwendet v/erden. So können z.B. solche Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ für Alkyl steht, aus einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Viasserstoff steht, erhalten werden, indem man eine einfache Alkylierung nach bekannten Standardmethoden unter Verwendung von beispielsweise Alkylhalogeniden durchführt. Gleichermaßen können Verbindungen der Formel I, worin R, für ein Hydroxylgruppenderivat steht, aus der entsprechenden Verbindung mit freier Hydroxylgruppe, beispielsweise durch Veresterung in bekannter V/eise, erhalten werden.

Diese Methode kann dazu verwendet v/erden, un Verbindungen herzustellen, die in 3- und 4-Stellungen unterschiedliche Estergruppen haben.

Wenn das Gemisch der Isomeren, das als Produkt bei einer spezifischen Reaktion erhalten wird, nicht in dieser Form aufgrund der unerwünschten Anwesenheit von einem oder von mehreren Isomeren verwendet v/erden kann, dann können die Isomeren nach Standardtechniken aufgetrennt werden, wobei im allgemeinen Unterschiede der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften zwischen den Isomeren, beispielsweise der relativen Löslichkeiten, unterschiedliche Umkristallisationsgeschwindigkeiten und unterschiedliche Retentionsraten bei chromatographischen Abtrennungsprozessen, beispielsweise der Säulenchromatographie, ausgenützt werden.

Die 4-Phenylpiperidine der Formel I bilden mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Auch diese Salze sollen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Von speziellem Interesse sind die

709886/0918

- sr -

pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die gewöhnlich leichter zu handhaben sind als die freien Verbindungen der Formel I. Säuren, die solche Salze bilden, sind 2.3. Salzsäure, Bromwassarstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Karspfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.

Von den Ausgangsmaterialien, nämlich den 3,4-Epoxypiperidinen der Formel IV:

IV

ist die Verbindung, bei der R₁ die Bedeutung I-Iethyl hat, bekannt und sie wird in der Literatur zusammen nix ihrer Herstellung beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel IV, bei denen R₁ die obige Bedeutung hat, können in analoger Weise hergestellt werden. So können sie z.3. durch Epoxidierung von Verbindungen der Formel V:

709886/0918

- yd -

worin R^ die obige Bedeutung hat, erhalten werden.

Die Epoxidierung kann auf verschiedenen V/egen durchgeführt werden, beispielsweise durch

1) Oxidation mit einer Percarbonsäure nach dem folgenden Schema:

RCOOH

+ RC— OH

worin R₁ für Acyl steht, oder

aus einem Halogenhydrin in Gegenwart einer Base nach dem folgenden Schema:

1. HY

2. H20/MaY/Y

OH

709886/0918

-Μη

worin R₁ für Wasserstoff steht, d.h. der Stickstoff basischen Charakter hat und Y für ^alogen steht.

Für den organischen Chemiker wird es jedoch ersichtlich, daß die tatsächlich zur Epoxidierung angewendete Verfahrensweise so ausgewählt werden muß, daß die Ilöglichksit von unerwünschten Nebenreaktionen vermieden wird.

Es wird ersichtlich, daß im allgemeinen diejenigen Epoxyverbindungen, bei denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, aus den entsprechenden Epoxyverbindungen, bei denen R₁ für Wasserstoff steht, durch bekannte Alkylierung etc. der letztgenannten Verbindungen erhalten werden können.

Einige der 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine der Formel V, nämlich diejenigen der Formel VI:

VI

worin R für V/asserstoff oder Methyl steht und R₁ für verschiedene Kohlenwasserstoffgruppen steht, sind bekannte Verbindungen, die zusammen mit ihrer Herstellung beispielsweise in J.A.CS. (1956), Band 78, Seite 425 bis 428 beschrieben sind. Heue Verbindungen der Formel V können in ähnlicher V/eise wie die bekannten Verbindungen unter entsprechender Auswahl der Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

709886/0919

Ein Altematiwerfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß nan Formaldehyd, ein entsprechend substituiertes a-IIethylstyrol und ein Ariin nach folgenden Schema miteinander umsetzt:

1) RiMH₂; CH₂O;

2) H⁺

worin R₁ die obige Bedeutung hat und das Amin eines Säureadditionssalzes vorliegt.

in Form

Auch hier können wiederum Verbindungen, bei denen der Substituent R₁ die Bedeutung Wasserstoff hat, zu Verbindungen, bei denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, nach bekannten Standardverfahrensvreisen, wie sie oben beschrieben wurden, umgewandelt werden.

Von den 4-Phenylpiperidin-3,4-diolen der Formel III sind einige bekannt, z.B. 1-Kethyl-4~phenylpiperidin-3,4-diol (J.O.C. 30, 399 [1965] R.E. LyIe und W.E. Kruger). Neue Verbindungen der Formel III können in ähnlicher Weise wie die bekannte Verbindung unter entsprechender Auswahl der Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen 4-Phenylpiperidine haben verwertbare biologische Eigenschaften. Im allgemeinen haben sie eine durch Standardtests bestimmte Aktivität, die min-

709886/0918

destens eine der folgenden Wirlrungsrichtungen anzeigt: eine antidepressive, antiaggressive, diuretische, antiparkinsonwirksame, bronchodilatorische und antiarthritische, antithrombotische und muskelentspannende Aktivität. Es hat sich z.B. erwiesen, daß Verbindungen der eingeschränkten Formel I bei Verabreichung an Hause einen signifikanten stimulierenden Effekt auf das Zentralnervensystem ausüben, was letztlich eine antidepressive und ähnliche klinische Verwertbarkeit bei Menschen anzeigt. Dazu kommt noch, daß diese Aktivität mit einem annehmbaren Toxizitätsindex einhergeht.

In der folgenden Tabelle sind Ergebnisse zusammengestellt, die erhalten wurden, als einige Verbindungen der bevorzugten Formel I auf ihre antidepressive Aktivität unter Verwendung von Standardtestmethoden (vgl. R.A. Turner, P. Hebborn, Screening Methods in Pharmacology, Band II, Acad. Pr., N.Y., London, 1971, Seite 214) untersucht wurden. Mit Reserpin wurde eine Ptosis induziert. Die Testverbindungen wurden per os verabreicht. Zum Vergleich sind die Ergebnisse angegeben, die beim gleichen Test bei dem bekannten Antidepressivum Imipramine erhalten worden sind. Antwortwerte von > 3 werden als pharmakologisch signifikant angesehen.

709886/0918

Verbindung Dosis Antv/ort

ng/kg

A 1-Hethyl-3-acetoxy-4-(propionylo:^y)- 25 8

4-phenylpiperidin 1 8

0,5 5

B 1-Methyl-3-äthylcarbonyloxy-4-(p- 50 8

chlorphenyloxy)-4-phenylpiperidin 10 7

5 5

C 1-Methyl-3-hydroxy-4~phenylthio-4- 50 10

phenylpiperidin 10 6

5 4 D 1 -Ilethyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4~

äthylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin 0,05 4 E 1 -Methyl-^-cyclobutylcarbonyloxy^-

äthylcarbonyloxy-4-pheny!piperidin 0,25 5 F 1 -Methyl-^-cyclohexylcarbonyloxy^- äthylcarbonyloxy-4-pheny!piperidin

Imipramin

o,	25	VJl	4
25		1
5

Es wird ersichtlich, daß die antidepressive Aktivität der erfindimgsgeraäßen Verbindungen sich sehr günstig nit dem bekannten Antidepressivum Iiaipranin vergleicht. Dies trifft insbesondere für Verbindungen der Fornel I zu, die in 3- und 4-Stellung eine Estergruppe aufweisen, wie es beispielsv/eise bei der Verbindung A der Fall ist.

Bei ähnlichen Screening-Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

709886/0918

3asxs mg/kg	Antwort*
5	4,3
10	2,9
5	3,0
5	2,6

Diuretische Aktivität (PO)

Verbindung A Verbindung E Verbindung F Hydroflurmethiazid

* Antworten von > 2 werden als pharmakologisch signifikant angesehen.

Bronchodilatorische Aktivität (in vitro - PO)

Basis Antwort** ng/kg

Verbindung B 50 +

Aminophyllin 200 +

** Antworten sind positiv ( + ) oder negativ (-).

Schließlich ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als wesentlichen Yfirkstoff mindestens eine aktive Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür enthält.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel v/erden vorzugsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht. Vorteilhafterweise liegt da3 Arzneimittel in Dosiseinheitsform vor, welche für die gewünschte Verabreichungsart geeignet ist. So kann z.B. die Dosiseinheit eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, ein Paket, ein Granulat, ein Briefchen, ein Elixier, ein Suppositorium oder eine abgemessene Menge einer Suspen-

709886/0918

sion oder einer Lösung, ein Sirup oder getrennte Vielfache der vorstehenden Einheiten sein. Die hierin verwendete Bezeichnung "Dosiseinheitsform" soll physikalisch gesonderte Einheiten bezeichnen, die als Einheitsdosen für den Menschen und für Tiere geeignet sind, wobei r'ede Einheit eine vorgewählte Menge des Wirkstoffes enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Ef:?ekt im Gemisch oder sonstwie in Verbindung mit dem pharmazeutischen Träger erzielt wird. Die Menge des Wirkstoffes ist dabei so bemessen, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich sind oder daß im Falle von trennbaren Einheiten, wie z.3. von gekerbten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, z.3. eine Hälfte oder ein Viertel, einer trennbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Gewöhnlich enthalten die erfindungsgeniäßen Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-55, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, und in einer Menge von nicht mehr als 95 Gew.-?5. Geeigneterweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel, v/enn sie in Dosiseinheitsform vorliegen, 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 5 mg bis 50 mg, Wirkstoff der Formel I.

Die erfindungsgemäßenArzneimittel bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I, vorteilhafterweise einer Verbindung der Formel Ha oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, welche bzw. welches mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder von einem Träger in Form einer Kapsel, eines Kissens, eines Briefchens, eines Papiers oder eines anderen Behälters eingeschlossen oder eingekapselt ist. Ein Träger, der als Vehikel, Streckmittel oder Verdünnungsmit-

709886/0918

- yr -

tel für den therapeutisch wirksamen Stoff dient, kann ein Feststoff, ein Halbfeststoff oder eine sterile Flüssigkeit sein.

Einige Beispiele für Träger, die für die erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet v/erden können, sind Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Weizen-, Hais- oder Kartoffelstärke, Gummi akazia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup B.P., Hethylcellulose, Polyoxyäthylensorbitmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoate. Die Auswahl des Trägers bestimmt sich durch die bevorzugte Form der Verabreichung, die Löslichkeit der Verbindung und die pharmazeutische Standardpraxis. Bezüglich der Einzelheiten wird auf "Remington's Practice of Pharmacy" von E.W. llartin und E.F. Cook verwiesen, welches Buch ein bekanntes Reierenzwerk auf diesem Gebiet ist. Im Falle von Tabletten kann ein Schmiermittel eingearbeitet werden, um ein Haften der gepulverten Bestandteile in den Preßgesenken und auf dem Stempel der Tablettiermaschine zu vermeiden. Für einen solchen Zweck können z.B. Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate oder Polyäthylenglykole "Carbowachse" (Warenzeichen) mit geeignetem Molekulargewicht verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich zu dem aktiven 4-Arylpiperidinbe3tandteil einen oder mehrere v/eitere physiologisch aktive Bestandteile enthalten, die erv/ünschte komplementäre Effekte zeigen.

Nachstehend v/erden einige Beispiele für geeignete Arzneimittel gemäß der Erfindung angegeben.

7098R6/0918

- -ur -

Arzneimittel:
Zubereitung 1:

Für die orale Verabreichung können mit Zucker beschichtete Tabletten mit folgender Zusammensetzung verwendet v/erden. Die Tabletten werden in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil	Menge (mg)
1 -Methyl^-acetoxy-^ (propionyloxy ) -4-
phenylpiperidin	10
Lactose	60
Stärke	50
Zucker	75
Talk	5
Gummi arablkum	5

Zubereitung 2:

In üblicher Weise hergestellte Kapseln mit folgender Zusammensetzung :

Bestandteil Ilenge (mg)

1-Methyl-^-propionyloxy-^-(p-chlorphenyloxy)-4-phenylpiperidin 5

Lactose 145

Zubereitung 3:

Tabletten für die orale Verabreichung können nach bekannter Verfahrensweise mit folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

709886/0918

- ir -	Bestandteil	2735C
30	i-Iiethyl^-cyclopropylcarbonyloxy^-	Menge (mg)
äthylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin
Lactose	0,175
Stärke	0,502
Dextrin (20^ige Lösung)	0,122
Stearinsäure	q.s.
Magnesiumstearat	0,004
	0,002

Die oben speziell angegebenen Verbindungen können naturgemäß durch andere aktive Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt v/erden.

Wie oben ausgeführt wurde, wurde somit erfindungsgemäß festgestellt, daß Verbindungen der Fornel I verwertbare biologische Eigenschaften besitzen, da solche Verbindungen beispielsweise als Antidepressiva für das Zentralnervensystem wirken. Verbindungen mit einer solchen Aktivität können eine sehr wertvolle therapeutische Verv/ertbarkeit als potentielle Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen haben, welche vorteilhafte Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben, wenn sie dem Menschen und Tieren verabreicht werden. Effekte auf das Zentralnervensystem von Menschen und Tieren können daher hervorgerufen werden, indem man eine therapeutisch wirksame Dosis von einer oder mehreren der aktiven Verbindungen der Formel I, vorzugsweise einer Verbindung der Formel II, verabreicht, wobei man das zu behandelnde ZNS-Symptom, das Alter, den Gesundheitszustand und das Gewicht des Patienten, das Ausmaß des Symptoms, die Art einer konkurrierenden Behandlung, wenn eine solche vorgesehen ist, und die präzise Natur des gewünschten Effekts in Betracht zieht. In der Praxis hat sich aufgrund von pharmakologischen Standardtieruntersuchungen,

709886/0918

- ar -

insbesondere "bei Mäusen, erwiesen, da3 die Verabreichung von Dosen mit 1 bis 100 ng Wirkstoffen gemä3 der Erfindung pro kg Körpergewicht des Tieres gewöhnlich den vorgenannten ZNS-Effekt, insbesondere einen antidepressiven Effekt, ergibt, und zwar normalerweise, ohne daß irgendwelche ausgeprägte Nebenwirkungen hervorgerufen werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

A-(p-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-phenylpiperidin und dessen Hydrochlorid:

20 ml einer 1Oxigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 6,45 g (0,05 Mol) p-Chlorphenol in 40 ml Äthylenglykol gegeben und die resultierende Lösung würde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. 3j8 g (0,02 Mol) 3,4-Epoxy-1-methyl-4-pheny!piperidin wurden unter Rühren zu der obigen Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h am Ölbad auf 120⁰C erhitzt.

Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,6 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus Äthylacetat lieferte 4-(p-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-phenylpiperidin in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C.

Das entsprechende Hydrochlorid wurde auf übliche Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 221°C.

709886/0918

Elenentaranalyse: C₁₈H₂₀IIO₂Cl

berechnet:	C	68	,02	H	6,	34	U	4	,41
gefunden:	C	63	,10	H	6,	62	II	4	,34.
Baispiel 2

3-Acetoxy-1 -me thyl-4- (ra-methyl phenoxy )-4-phenylpiperidin und dessen Hydrochlorid:

2,12 ml (0,015 Mol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 3,0 g (0,010 Mol) 3-Hydroxy-1-methyl-4-(n-methylphsnoxy)-4-phenylpiperidin in 30 ml trockenem Methylenchlorid gegeben und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wurde gerührt und tropfenweise mit 1,08 ml (0,015 Mol) Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgenisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag (Triäthylaminhydrochlorid) erschien nach 1 min und wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit V/asser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wurde nit 10biger Natriuracarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,50 g der angestrebten Base als gelbee Öl erhalten wurden. Die Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, da3 aus heißem Äthylacetat/Aceton umkristallisiert wurde. Auf diese VJeise wurden 1,9 g 3-Acetoxy-1-methyl-4-(m-methylphenoxy)_4_phenylpiperidin-hydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199°C erhalten.

Beispiel 3

3-Hydroxy-1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidin und dessen Hydrochlorid:

709886/0918

Eine Lösung von 4,0 g 3,4-Epoxy-1-methyl-4-pheny!piperidin und 4,5 g p-Toluolsulfonsäure-moriohydrat in 50 al Propionsäure wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft. V/asser wurde zu den Rückstand gegeben und das Gemisch vmrde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der zurückgebliebene Feststoff wurde abfiltriert und mit V/asser gev/aschen. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus heißem Äthylacetat lieferte 2,4 g 3-Hydroxy-1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiporidin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C. Das entsprechende Hydrochloridsalz hatte einen Schmelzpunkt von 186 bis 188⁰C.

Beispiel 4

4-Äthoxy-3-hydroxy-1-methyl-4-pheny!piperidin und dessen Hydrochlorid:

Eine Lösung von 12 g (0,063 Hol) 3,4-Epoxy-1-methyl-4-pheny1-piperidin und 14,4 g (0,075 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Äthanol wurde 8 min am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf 20 ml eingeengt und codann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit 1Obiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 13_t25 g eines beigen Feststoffs erhalten wurden. Die Umkristallisation des Feststoffs aus heißem Äthanol lieferte 7,6 g 4-Äthoxy-3-hydΓoxy-1-methyl-4-phenylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C.

Elementaranalyse:

berechnet:	C	71	,45	H	9,	00	N	5	,95
gefunden:	C	71	,25	H	9,	16	N	5	,86

709886/0918

Das entsprechende Hydrochloridsalz, das auf die übliche l/eise hergestellt und au3 Aceton/Isopropanol unkristallisiert worden war, hatte einen Schmelzpunkt von 205⁰C.

Beispiel 5

4-(t-Butylthio)-3-hydroxy-1-siethyl-4-phenylpiperidin und dessen Hydrochlorid:

20 ml 10#ige Natriumhydroxidlösung wurde zu einer Lösung von 5,4 ml (0,050 Mol) t-Butylthio in 40 ml Äthylenglykol gegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. 3,8 g (0,02 Mol) 3,4-Epoxy-1-:aethyl-4-phenylpiperidin vairdenunter Rühren zu der obigen Lösung gegeben und die resultierende Lösung wurde 3 h auf 100⁰C (Ölbadteraperatur) erhitzt. Während der Reaktionsperiode schied sich ein Feststoff ab. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und schließlich in Aceton suspendiert und filtriert. Die Umkristallisation dieses Produkts aus Isopropanol/Äther lieferte 3,2 g des angestrebten 4-(t-Butylthio)-3-hydroxy-1-methyl-4-phenylpiperidins als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 202,5 bis 203°C.

Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde in ähnlicher Weise hergestellt und aus Aceton/Äthylacetat kristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt von 222 bis 223°C.

Beispiel 6

3-Hydroxy-1-methyl-4-phenyl-4-phenylthiopiperidxn und dessen Hydro Chlorid:

709886/0918

9,6 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 2,46 ml (0,024 Hol) Thiophenol in 15 si Äthylenglykol gegeben und die resultierende Lösung wurde 5 nin "bei Raumtemperatur gerührt. 1,9 g (0,01 Mol) 3,4-Epoxy-1-nethyl-4-phenylpiperidin wurden unter Rühren zu der obigen Lösung zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 1 weitere h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 min begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Der Feststoff wurde filtriert und in Aceton suspendiert. Die Filtration des Feststoffs ergab 2,6 g 3-Hydroxy-1-methyl-4-phenyl-4-phenylthiopiperidin als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 64,36 H 6,60 H 4,17 gefunden: C 64,33 H 6,85 II 4,02.

Das entsprechende Hydrochlorid wurde in üblicher V/eise hergestellt. Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther lieferte farblose Kristalle des Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 208,5 bis 210,5⁰C

Beispiel 7

3-Acetoxy-1-methyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-phenylpiperidin und dessen Hydrochlorid:

0,6 ml (0,0077 Mol) Acetylchlorid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,8 g (0,0065 Mol) 3-Hydroxy-1-nethyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-phenyIpiperidin in 25 ml trockenem Methylenchlorid, das in einem Sisbad gekühlt war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min

709886/0918

lan τ; gerührt. Das Lösungsmittel vrurde sodann in Vakuum entfernt, v/o durch 2,0 g eines v/aißen Feststoffs erhalten v/urden. Die Urnkristallisation das Feststoffes aus Aceton/lsopropanol lieferte 1,3 g 3-Acetoxy-1-methyl-4-(1-nethyl-1-propanthio)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216⁰C.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Forael I sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Diese Verbindungen können nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, jedoch unter entsprechender Veränderung der Ausgangsmaterialien etc. hergestellt werden. Diese Verbindungen fallen alle unter die Formel I:

709886/0918

Beispiel

-CH₃

Ei

-OCOCH₃

Ft> CC)

X Base

212-4

-CH₃

CH,

-OH

221-2

10 -CH₃

-OH 214-5

11 -CH₃

12 -CH₃

-O

-CH

-OCOCH₃

CH₃

OCOC-CH₃ CH₃

240-1 j

230

13

-CH₃ -CH₂CH₃ -OCOCH₃ 234-6

14

-CH₃ -CH;

205

15 -CH₃

-OH

163-5 209-12

16 -CH:

-Cl -OH

164-5

17

18

-CH₃ -CH₃

-OCOCH₃

-OCOC₂H₅

subliaiert

19 -CH;

-CH₂CH₃ -OH 145-6

20 -CH.

-COCH₃ -OCOCH₃ 254-5

21

-CH₃ -COC₂H₅ -OCOCH₃ 199-200

22 -CH₃

CH₃

-CH -OH CH₃

709886/0918 204-5

23 -CH 3 -GH'⁰"³ -OCOCH₃ O

250-1

-CH-

Cl

-OH

243-5

25 -CH<

-COCH₃ -OH

228-9

-CH

-CH₃

-CH.

-CH;

Cl

-b

-OH

-OH -OCOCH,

-OCOCH 135-7

230-1

237-9

238-40

-CH, ·< VoCH₃ -OH

223-4.5

-CH-

-CH;

-CH:

-CH;

-CH:

-CH

-CH₃

-CH-

-CH; -OCO-If^-NH₂ 0
-OCO-Q-Cl 0

-OCO-Q-NO₂ O

P- -OCO

-COEt -OCO-

-CH₃ -OCOEt 225

230-33

255-8

225-8

239-41

237-9

709886/0918

38 -CH₃ 39 -CII₃ 40 -CH₃ 41 -CH₃ 42 -CH₃ 43 "CH₃

48 -CH₃

49 -CH; 50 -CH;

37 -CH₃ -^c«3 -OCOCH,

•Ph Ph

-CH₃

CH:

-OCOCH

-OCOC₂H₅

-OCOCH=CH,

-CH₃

Cl

-OCOEl

-OCOEt

44 -CH₃ -C₂H₅ -OCO-^J 45 -CH₃ -C2H5

^C1v -OCOC₂H₅

-CH₃ -COC₂H₅ -OCO

.CH₃

-COC-CH₃ ^NCH₃

-co-CL;

-OH

-OCOCH

-oco-<J · ο

249-50 246-8

224-5

215-7

263 '

217-8 _;

231-2

215-7 183-5 215-7 195-7

214-5 ^!

160-2 149-50

709886/0918

IfO

-CH₃ -CH₂-CSCH

-OH

240-2

-CH₃ -CH₂-CH=CH₂

53 -CH₃

54 -CH₃

CH(

CH

-OH -OCO-^

CH3

-CH

CH₃ I

-OCO-C-O-1

CH₃

175-6

230-1

222-5

-CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃ -OH

56 -CH₃

57 -CH:

,CH;

-CH

CH₃

-CH,

.CH ·

CH₃ -OCOEt

136-7

235-7

171-3

58 -CH₃

-CH

-OCO-Q O

OCOCH 3

210-11

-CH₃ -CH₂-CECH -OCOEt

165-7

-CH₃ -CH₂-CHCH -OCO-^J 0

OCOCH ₃

223-4

61 -CH₃ -CH₂-CECH -0C0-<C3 O

195-6

-CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃ -OCO-«^ O

200-2

70988B/0918

63 -CH₃

-COCH

OCH₃

>-OCH

OCH₃

181-2.5

-CH₃ -COC₂H₅

OCH₃

OCK OCH₃

84-6

-CH 3 -COCH 3 -OCO

225-8

-CH 3 -COCH 3 -OCO-Vj;

206-8

-CH₃ -COCH₃ -OCO-(⁷J)-Cl

Ί λ

226-8

-CH₃ -CH₃ -OCO-Q-NH-COCHj O

229-31

-CH₃ -CH₃ -OCO(CH₂) j-C00!2t 0

105-7

-CH₃ -CH₃

CF-

211-3

ν ·\

-CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃ -OCO-V_-

208-10

71 -CH;

-COCH

235-7

72 -CH₃ -COCH3

-OCO-',

238-9

709886/0918

73 -CH₂-

-COCH

-OH

234-5

74 -CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃

184-5

75 -CH;

-COCH 3 -OCOCHv

101-3

76 -CH:

-COCH 3

OCOCH

202-4

77 -CH₃ -CO-C₂H₅ -OCO

- 245-7

78 -CH₃ -COC₂H₅

OCOCH

202-4

79 -CH:

-CH₂CHp-OCH₃ -OCOCiI₃

202-4

80 -CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃ -OCOC -.H₅

188-9

-O

81 -CH₃ -CH₂-CH₂-OCH₃ -OCO-O

OCOCH;

134-6

82 -CH₃ -COC₂H₅ -OCO

237-8

83 -CH₃ -CH₂-CH=CH₂ -OCO-O O

OCOCH 184-7

84 -CH₃ -COC₂H₅ -0C0-(3~^C1 °

215-7

-CH₂-CH=CH₂ -

709886/0918 197-9

86 -CH₃ -CH₃ -OCO-φ O 117-9

^OCH 3

87 -CH₃ -CH₃ -OCO-(VOCH₃ O 221-3

OCH₃

,CH₃ O

88 -CH₃ -Ch( -0C0-4J O 208-10

CH₃

89 -CII₃ -CH₂-C^CH -OCO^J> O 238 dec.

90 -CH₃ -CH₂-CH-CH₂ -OCO ^.J) O 217-8

CH₃

91 -CII₃ -COC₂H₅ -OCO-C-O^)Cl 0 199-201

CH₃

92 -CH₃ -COC₂H₅ -OCOC₂Hs 0 -171-3

93 -CH₃ -CH₂-C=CH -C¹CC-C) ° ²⁴¹

94 -CH₃ -CH₂-CH=CH₂ -OCO-<J 0 207-9

95 -CH₃ -CH₂-CECH -OCOCH₃ 0 205-7

96 -CH₃ -CH₂-CH=CH₂ -OCO-CH=CH₂ 0 205-7

97 -CH₂-CH₃ -COC₂II₅ -OH 0 178-180

98 -CH₃ -CH₂-C=CII -OCO-CH-CH₂ 0 213-5

99 -CH₃ -CII₂-CH=CH₂ -OCOCH₃ 0 237-9

709886/0918

-CII₃ -CH₃ -CH₃

-OCOCH₃

-OCOC₂H₅ -OCOC₂Hs -OCOC₂Hs

-CH₃ -OCO-<3 -CH₃ -OCOCH₃

-CII₃ -OCOC₂H₅ -CH₃ -OCOC₂Hs -CH₃ -OCOCH₃ -CH₃

-CH₃ -OCOC₂H₅

OCH₃

-OCO-Q OCH₃

-OCO-Q

-OCOC₂H₅

CH₃

sy

-OCO

linksdrehend (spezifische Drehung -48,4°)

-CH₃ -OCOC₂H₅

-OCO

rechtsdrehend (spezifische Drehung + 5δ,1°)

0 O

O 0

237 Zers. (ilemi-

sulfatsalz);

241-2 245-7 220-1 194-5 222-4

231-3 182-5 Zers. 235-6

218-20 221-2

223-5

-CH-

-OCOC₂H₅ 198-201

709886/091

To

Cl

113 "CH₃ V-Λ -OH S 223-8

Cl

114 -CII₃ y\ -OCOCH₃ S 202-5

CH₃ 115 -CHa -CH-CH2-CH3 -OH S 183-5

CH 3

116 -CH₃ -C-CH₃ -OCOCH₃ S 233-4

CH₃

117 -CH₃ _/Λ -OCOCH₃

In der folgenden Tabelle sind die Werte der Grundelenentaranalyse einiger Verbindungen der obigen Beispiele zusar.sr.engestellt:

Tabelle

CHN

Beispiel 3

berechnet:

gefunden: Beispiel 8

berechnet:

gefunden: Beispiel 9

berechnet:

gefunden:

67,10	6,97	3,73
66,86	7,33	3,98
64,36	6,69	3,58
64,41	6,78	3,66
68,35	7,25	4,20
63,57	7,09	4,16

709886/0918

Beispiel 16

berechnet: gefunden:

Beispiel 19

berechnet: gefunden:

Beispiel 24

berechnet: gefunden:

Beispiel 27

berechnet: gefunden:

Beispiel 30

berechnet: gefunden:

Beispiel 40

berechnet: gefunden:

Beispiel 52

berechnet: gefunden:

Beispiel 54

berechnet: gefunden:

Beispiel 72

berechnet: gefunden:

Beispiel 77

berechnet: gefunden:

Beispiel 82

berechnet: gefunden:

c8,02	6,34	4,41
68,10	6,62	4,54
71,45	9,00	5,95
71,25	9,16	5,87

55,61 5,19 3,60

55,55 5,40 3,53

61,02 5,98 3,95

61,12 6,14 4,10

65,42 6,65 4,02

65,82 6,83 4,23

62,66 7,42 4,30

62,72 7,63 4,18

72,84 8,56 5,66

72,63 8,51 5,73

60,86 6,44 3,09

60,66 6,61 3,28

61,27 6,57 3,97

61,34 6,70 4,14

60,99 6,14 3,56

61,02 6,28 3,74

64,45 7,87 3,42

64,12 8,09 3,62

709886/0918

Die genaue Herstellung von repräsentativer. Beispielen für 3,4-Epoxypiperidine, die als Ausgangsaaterialien bei vielen der spezifischen Beispiele verwendet wurden, erfolgt beispielsweise wie folgt:

a) 3,4-Epoxy-4~pheny!piperidin:

Eine Lösung von 33,6 g Brom und 60 g Natriumbromid in 450 al Wasser wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 50 g 4-Fhenyl-1,2,5,6-tetrahyaropyridin-hydrobroniid in 600 nl Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gerührt, während 252 ml 10^ige ITatriumhydroxidlösung tropfenweise zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur v/eitere 30 min lang gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ilethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über natriumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum konzentriert, wodurch 25,2 g des angestrebten 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidins als öl erhalten wurden.

b) 1-Benzyl-3»4-epoxy-4-phenylpiperidin:

22,5 ml Benzylbromid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 32,3 g 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidin und 38,1 ml Triethylamin in 254 ml Benzol gegeben. Während der Zugabe erschien ein Niederschlag. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde sodann 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch 53,4 g 1-Benzyl-3,4-epoxy-4-pheny!piperidin erhalten wurden.

709886/0918

Claims

KRAUS & WElSERT

PATENTANWÄLTE 9 7OCHCI

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ D R.-IN G. ANN EKÄTE WEISERT DIPL-INS, FAC H*R IC Aril rife CHEM IRMQARDSTRASSE 15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O89/79 7O77-79 7O 78 · TELEX O5-212156 kpat,

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1591 WK/rm

DELMAR CHEMICALS LIMITED Ville LaSaIIe, Canada

4-Ehenylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und dies Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche 1. 4-Phenylpiperidine der allgemeinen Formel:

R₃

worin R₁ für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl oder Niedrigaralkyl steht;

709886/0918

ORIGINAL INSPECTED

R für ein niederes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das Niedrigalkoxy tragen kann, Cycloalkyl, ITiedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mono- oder disubstituiert ist, oder Niedrigacyl der Formel -CO-R, worin R geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, steht;

■χ
R^ für Hydroxy oder ein Esterderivat davon steht; und X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

sowie die Additionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. 4-Phenylpiperidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X für Sauerstoff steht.

3. 4-Phenylpiperidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-2 für ein Esterderivat der Formel -OCO-R₅ steht, worin R₅ für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacyloxy oder Chlorphenoxy substituiert ist, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Diphenylmethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Nitro, bis zu zwei:Niedrigalkylgruppen, t,i_{s Z}u drei Hiedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl oder Niedrigacylamino substituiert ist, steht.

4. 4-Phenylpiperidine nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß X für Sauerstoff steht.

5. 4-Phenylpiperidine der allgemeinen Formel:

70988R/0918

worin R.. für geradkettiges oder verzweigtes Iliedrigalkyl oder Niedrigphenyla3.kylen steht;

R2 für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, das eine Niedrigalkoxygruppe tragen kann, Cyclohexyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen,. Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mono- oder disubstituiert ist oder Niedrigacyl der Formel -COR, worin R die" Bedeutung Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, das mit Niedrigalkyl Niedrigalkoxy oder Halogen mono- oder disubstituiert sein kann, hat, steht; R₅ für Hydroxy oder ein Esterderivat davon mit der Formel -OCO-Rc, worin Rc geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacyloxy oder Chlorphenoxy substituiert ist, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Diphenylmethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino-, Halogen-, llitro-, bis zu zwei "Niedrigalkylgruppen,. bis zu drei Niedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl, Niedrigacylamino substituiert ist, steht, und X für Sauerstoff oder Schwefel, insbesondere Sauerstoff, steht,

sowie die Säuresalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

709886/0918

4-Fheny !piperidine nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X für Sauerstoff steht.

7. 4-Phenylpiperidine nach Anspruch 5 mit der allgemeinen Formel:

worin X für Sauerstoff steht;

R₁ für geradkettiges oder verzweigtes IJiedrigalkyl steht; Rp für eine Gruppe der Formel -COR steht, worin R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet; R^ für eine Gruppe der Formel -OCO-Rc steht, worin R₁- für

(1) eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Diphenylgruppe oder eine Chlorphenoxygruppe substituiert ist,

(2) eine Cycloalkylgruppe,

(3) eine 2- oder 3-Furylgruppe oder

(4) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch bis zu zwei Niedrigalkylgruppen, bis zu drei Niedrigalkoxygruppen oder eine Niedrigalkylcarbonyloxygruppe substituiert ist,

steht,

sowie die Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

709886/0918

8. 4-Ehenylpiperidine nach Anspruch 7 nit der allgemeinen Formel:

worin Rl für Niedrigalkyl steht;

R₂ für -COCH₃, -COC₂H₅ oder -COCHCH₂CH₂ steht land R₃ für -OCOCH₃, -OCOC₂H₅, -OCO-Cycloalkyl oder -OCOC₆H₄-Z, worin Z die Bedeutung Wasserstoff, Chlor, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy hat, steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

9. 1-Methyl-3-acetoxy-4-(äthylcarbonyloxy)-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehnbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

10. 1 -Methyl^-cyclopropylcarbonyloxy-^-phenyl^-äthylcarbonyloxypiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

11. 1 -Hethyl^-äthylcarbonyloxy^-phenyl^-äthylcarbonyloxypiperidin sov/ie die pharmazeutisch annehnbaren Säure-

709886/0918

additionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säu

12. 1 -Methyl-3-phenylcar bonyloxy-^äthylcarbonyloxy-A--phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

13. 1-Methyl-3-(2·,6^l-dinethoxyphenylcarbonyloxy)-4-acetoxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

14. 1-Methyl^-cycloheptylcarbonyloxy-A-äthylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

15. 1-Methyl-3-(2'-iurylcarbonyloxy)-4-äthylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

16. 1-Methyl-3-(2'-fluorphenylcarbonyloxy)-4-äthylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon niit organischen oder anorganischen Säuren.

17. 1 -I'Iethyl^-äthylcarbonyloxy^-cyclopropylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

709886/0918

18. 1 -Methyl-3-cyclopropylcarbonylo2C7-4-äthoxy-4-phenylpiperidin sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.

19. Verfahren zur Herstellung von 4-Fnenylpiperidinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, wobei jedoch R₂ nur die Bedeutung Niedrigalkyl, Niedrigacyl oder Cycloalkyl hat, R-, für Hydroxy steht, X für Sauerstoff steht, dadurch gekennzeichnet , daß nan den Epoxidring einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:

IV

mit einem Alkohol der Formel HO-R₂ zur Herstellung der gewünschten 4-Alkoxyverbindung oder mit einer Carbonsäure der Formel HO-CO-R₂ zur Herstellung der gewünschten 4-Acyloxyverbindung spaltet, wobei nan die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchführt und gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base nit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz umwandelt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch g e k e η η-zeichnet, daß man als starke Säure p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure verwendet.

709886/0918

21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch g e k e η η zeichne t, daß can zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen jedoch R- für eine Estergruppe der Formel -OCO-Rc steht,worin R₅ für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacylo::y oder Chlorphenoxy substituiert ist, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Diphenylnethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Nitro, bis zu drei Niedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl oder Niedrigacylamino substituiert ist, steht, dadurch gekennzeichnet , daß man in einer weiteren Stufe die so erhaltene 3-Hydroxyverbindung der Formel I mit eines Veresterungsmittel der Formel A-CO-Rc umsetzt, worin R₅ die obige Bedeutung hat und A für eine labile abspaltende Gruppe steht.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß car. als Verbindung der Formel A-CO-Rc ein Säurehalogenid der Fomel Halogen-CO-R^, eine freie Säure der Formel HO-CO-R₅ oder ein entsprechendes Anhydrid davon verwendet.

23. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylpiperidinen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen jedoch R-, nur die Bedeutung Hydroxy hat und R₂ für Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen substituiert ist, steht und X für Schwefel steht oder R₂ für Phenyl und X für Sauerstoff steht, dadurch gekennzeichnet , daß man in Gegenwart einer Base das entsprechende Epoxid der Formel:

709886/0918

IV

worin R- die obige Bedeuttang hat, mit einem Thiol der Formel HS-R₂ oder mit einem Phenol der Formel HO-R₂, worin
R₂ die obige Bedeutung hat, umsetzt.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen jedoch R, für eine Estergruppe der Formel -OCO-R₅ steht, worin Rc für geradkettiges oder
verzweigtes Niedrigallcyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacyloxy oder Chlorphenoxy substituiert ist, Cycloalkyl,
Niedrigalkenyl, Diphenylnethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Nitro, bis

zu drei Niedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl oder Niedrigacylamino substituiert
ist, steht, dadurch gekennzeichnet , daß
man in einer weiteren Stufe die so gebildete 3-Hydroxyverbindung mit einem Veresterungsmittel der Formel A-CO-Rc,
worin Rc die obige Bedeutung hat und A für eine labile abspaltende Gruppe steht, umsetzt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel A-CO-Rc

70988B/0918

ein Säurehalogenid der Fornel Halogen-CO-R,-, eine freie Säure der Formel HO-CO-Rc oder ein entsprechendes Anhydrid davon verwendet.

26. Verfahren zur Herstellung von 4-Fnenylpiperidinen der Fornel I gemäß Anspruch 1, bei denen jedoch X nur für Sauerstoff steht und R₂ für Acyl steht, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Diöl der Formel:

OH

in

worin R^ die obige Bedeutung hat, mit einen reaktiven Carbonsäurederivat umsetzt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man als reaktives Derivat ein Säurechlorid der Formel Halogen-CO-R, oder ein Säurechlorid der entsprechenden Säure der Formel KO-CO-Rp verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die sowohl in 3- als auch in 4-Stellung die gleichen Estergruppen aufweisen, ein Diol der Formel III mit mindestens zwei Molen des Veresterungsniittels, dessen Acylgruppe der für Rp und R, gegebenen Definition genügt, umsetzt.

709886/0918

29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man in den so gebildeten Produkt der Formel I eine gegebenenfalls vorliegende 3-Hydroxygruppe mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der Formel A-CO-Re, worin A für eine labile abspaltende Gruppe und Rc für geradkettiges oder verzv/eigtes Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Niedrigacyloxy oder Chlorphenoxy substituiert ist, Niedrigcycloalkyl, Kiedrigalkenyl, Diphenylmethyl, 2- oder 3-Furyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Nitro, bis zu drei ITiedrigalkoxygruppen, CF,, eine Estergruppe der Formel -OCO-Niedrigalkyl oder eine Niedrigacylaminogruppe substituiert ist, steht, verestert.

30. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff ein 4-Phenylpiperidin der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.

31. Arzneimittel, dadurch gekennzei chnet, daß sie als Wirkstoff ein 4-Phenylpiperidin der Formel I gemäß Anspruch 8 enthalten.

709886/0918