Verfahren zur Herstellung von Acylthiohalogencaprylsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyllbiohalogencaprylsäurever- bindungen der Formel
EMI1.1
worin X Halogen, R1 den Carboxylrest oder einen Rest, der bei der Hydrolyse den Carboxylrest zu erzeugen vermag, und R2 einen Acylthiorest bedeuten.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer und brauchbarer Verbindungen, die besonders wichtig sind als Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung von Disulfidverbindungen von Thioctsäurederivaten mit Vitamin B1 oder seinen Homologen, z. B.
6-Acetylthio-8-[2-(N-( < 4-amino-2-methyl- pyrimidyl-5 > -methyl)-formamido}-1- < 2- oxyäthyl-propenyldithiol-caprylsäure- methylester der Formel
EMI1.2
seiner anderen niederen Alkylester, der freien Säure, des Säureamids usw.
6-Acetylthio-8-[2- {N-( < 4-amino-2-methyl pyrimidyl-5)-methyl)-formamido)-l- < 2- oxyäthyl)-propenyldithio]-caprylsäure- methylester und seine Homologen sind neue Verbindungen mit sowohl der Wirksamkeit von Thioctsäure als auch von Vitamin B1. Es ist bereits bekannt, dass sowohl Thioctsäure als auch Vitamin B1 als Coenzym eng mit der oxydativen Decarboxylierung von a-Ketosäuren zusamenhängen. Angesichts der obigen Tatsache sind intensive Untersuchungen unternommen worden, um die Bindungsform der beiden aufzuklären, bei der maximale Nutzbarmachung der beiden im lebenden System erwartet werden kann, und als Er gebnis sind die neuen Verbindungen synthetisiert worden.
Ein unterscheidendes Strukturmerkmal der neuen Verbindungen ist, dass als Thioctsäurekomponente 6-Acetylthiocaprylsäurederivate verwendet werden.
Aus den Ergebnissen von fundamentalen und klinischen Versuchen ist hervorgegangen, dass die Absorption im Körper um so grösser ist, je grösser die verabreichten Dosen der neuen Verbindungen sind, und dass die neuen Verbindungen schnell in die Blutzellen und andere Gewebe von inneren Organen übergeführt werden. Daher scheint es, dass die SS-Bindung gespalten wird, um Thioctsäure und Vitamin B1 zu bilden. Demzufolge werden die neuen Verbindungen durch die Därme besser absorbiert, wirken günstiger bei der oxydativen Decarboxylierung von a-Keto säuren und werden im lebenden System in einem höheren Verhältnis nutzbar gemacht, als wenn Thioctsäure und Vitamin B1 zusammen verwendet werden.
Ferner sind Thioctsäure und Vitamin BL in einer gemischten Lösung zur Injektion schwierig zu verwenden, da Thioctsäure nur in alkalischem Medium und Vitamin B1 nur in saurem Medium beständig sind.
Die neuen Verbindungen ermöglichen die Verabreichung dieser Verbindungen auch in einer Injektionsform.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Halogencaprylsäurederivat mit einer organischen Sulfonyloxygruppe in der 6 Stellung und mit der Formel
EMI2.1
worin R8 ein organischer Sulfonyloxyrest ist, mit einer Monothiocarbonsäure in Gegenwart eines alkalischen Mittels oder mit einem Salz einer Monothiocarbon säure umgesetzt wird, um 6-Acylthio-8-halogencaprylsäure bzw. deren Säurederivate der Formel (I) zu erzeugen.
Das Rohmaterial (II) des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch Reaktion von 4-Hydroxy-8- halogencaprylsäure oder einem entsprechenden Säurederivat derselben mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie z. B. Methansulfonylhalogenid, 22ithan- sulfonylhalogenid, Benzolsulfonylhalogenid, Toluol sulfonylhalogenid usw., hergestellt werden.
Zu den Resten, die den Carboxylrest durch Hydrolyse zu erzeugen vermögen, gehören z. B. Ester und Amide von Carbonsäuren. Einige Beispiele von organischen Sulfonyloxyresten sind Methansulfonyloxy-, Sithansulfonyloxy-, BenzoIsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxygruppen usw.
Als Monothiocarbonsäure können bei der vorliegenden Erfindung Thioameisensäure, Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobenzoesäure, Phenylthioessigsäure und so fort, verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Es kann jedes beliebige inerte Lösungsmittel, das keine Wirkung auf die Umsetzung hat, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., verwendet werden.
Falls das Rohmaterial (11) in einer gewissen Menge im Reaktionsgemisch bleibt, hat es einen gewissen schlechten Einfluss auf die Reinigung des erhaltenen Produktes (I). Um dies zu vermeiden, kann es bevorzugt sein, eine überschüssige Menge über die dem Rohmaterial in der Reaktion entsprechende Menge Thiocarbonsäure anzuwenden.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie z. B. Alkalimetallhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyd, Alkyl- oder Arylaminen und Pyridin, ausgeführt. Eines der bevorzugten alkalischen Mittel kann jedoch ein Erdalkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kalziurnhydroxyd, sein. Statt des alkalischen Mittels mit der Thiocarbonsäure kann im erfindungsgemässen Verfahren ein Salz einer Thiocarbonsäure verwendet werden. Das alkalische Mittel wirkt als Akzeptor des Nebenproduktes, einer organischen Sulfonsäure.
Die Reaktion geht sowohl unter wasserfreien als unter wasserhaltigen Bedingungen vor sich. Wenn jedoch zuviel Wasser in dem Reaktionssystem enthalten ist, kann das Reaktionsgemisch dazu neigen, zersetzt zu werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter mässigem Erhitzen auf einem Wasserbad oder unter Rückfluss, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, erfolgen. Obgleich beide Reste der Sulfonyloxyrest und das Halogenatom, in dem Rohmaterial (II) reaktionsfähig sind, kann das erstere im erfindungsgemässen Verfahren spezifisch mit der Thiocarbonsäure reagieren, um das neue und brauchbare Produkt zu erzeugen, das reaktionsfähiges Halogen in der stellung (I) aufweist.
Beispiel 1
16,0 g p-ToluolsulfonylcElorid werden in 30 cm3 Pyridin gelöst. Eine Lösung von 13,5 g Methyl-6-hydroxy-8-chlorcaprylat in 20 cm3 Pyridin wird Tropfen für Tropfen zu der Lösung gegeben, die unter Rühren bei etwa 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und in Eiswasser gegossen. Das isolierte öl wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 19,0 g 6-(p Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester erhalten werden.
12,2 g 6-(p-TosyIoxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester, die so erhalten wurden, und 5,1 g Thioessigsäure werden in 200 cm3 Aceton gelöst. 8,0 g wasserfreies Bariumhydroxyd werden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird 13 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter reduziertem Druck kondensiert. Zu dem erzeugten öl wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei er 5,0 g 6-Acetylthio-8-chlor-capryl- säuremethylester als schwach gelbes öl mit einem Sdp.o,z von 135 bis 1410 C liefert.
I.R.: 2940, 1737, 1692, 1435, 1245, 1195, 1170, 1132,950 cm-1.
Analyse: Berechnet für C11H19O8SC1:
C 49,52 H 7,18 S 12,02 C1 13,29 Gefunden:
C 49,83 EI 7,33 S 11,65 C1 13,31
Beispiel 2 9,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 3;8 g Thioessigsäure werden in 200 cm3 Methyl äthylenketon gelöst. Der Lösung werden 2,5 g KaI- ziumhydroxyd zugesetzt, und das Gemisch wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck kondensiert.
Dem erzeugten öl wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird destilliert, wobei er 4,8 g 6-Acetylthio-8chlorcaprylsäuremethylester als schwach gelbes öl vom Sdp. o, 133 bis 1380 C ergibt.
Beispiel3
25,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethylester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 19,0 g Thiobenzoesäure werden in 400 cm3 Aceton gelöst. Der Lösung werden 5,6 g Kalziumhydroxyd zugesetzt, und das Gemisch wird 9 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand destilliert, wobei er 11,0 g 6 Benzoylthio-8-chlorcaprylsäuremethylester, ein orangegelbes öl, vom Sdp.0'15 169 bis 1750 C liefert.
Analyse: Berechnet für C16H2103SC1:
C 58,46 H 6,38 S 9,75 Cl 10,79
Gefunden:
C 58,72 H 6,49 S 9,61 C1 10,41
Beispiel 4
33,0 g Methansulfonylchlorid werden in 46,0 g Pyridin gelöst. Eine Lösung von 400 g 6-Hydroxy-sschlorcaprylsäuremethylester in 120 cm3 Chloroform wird Tropfen für Tropfen zu der Lösung gegeben, die unter Rühren bei etwa 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 52,0 g 6-Methyl-sulfonyloxy-8 chlorcaprylsäuremethylester erhalten wird.
Analyse: Berechnet für C1OH1SCSSC1:
C 41,88 H 6,67 S 11,17 Cl 12,36
Gefunden:
C 41,94 H 6,60 S 10,73 C1 12,86
20,0 g so erhaltener 6-Methylsulfonyloxy-8-chlorcaprylsäuremethylester und 10,6 g Thioessigsäure werden in 270 cm3 Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 5,7 g Kalziumhydroxyd gegeben, und das Gemisch wird 10 Stunden lang unter Rühren erhitzt.
Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration entfernt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck kondensiert. Dem öligen Produkt wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei er 14,0 g 6- Acetylthio - 8 - chlorcaprylsäuremethylester vom Sdp. o, 135 bis 1430 C liefert.
Beispiel 5
4,6 g Thioessigsäure in 25 cm3 Äthanol werden mit einer 10 S igen äthanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd in Gegenwart eines Indikators, Phenolphthalein, neutralisiert, und das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, wobei man Kaliumthioacetat erhält. 20,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und das wie oben erhaltene Kaliumthioacetat werden in 270 cm3 Aceton suspendiert, und das Gemisch wird 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und getrocknet.
Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei ein Teil eines öles gesammelt wird, der bei einem Sdp.8'1 unter 1400 C erhalten wird. Der so erhaltene Anteil wird wieder destilliert, wobei er 4,0 g 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäuremethylester mit einem Sdp. 01 von 134 bis 1400 C liefert.
Beispiel 6
20,0 g 6-(p-Tosyloxy)- 8-chlorcaprylsäuremethyl- ester, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 8,4 g Thioessigsäure und 6,1 g Triäthylamin werden in 200 cm3 Aceton gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, und dem Rückstand wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und getrocknet Gemäss dem Reinigungsverfahren von Beispiel 5 werden 3,2 g 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäure- methylester erhalten.
6-(p-Tosyloxy)-8-chlorcaprylsäure wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, um 6-Acetylthio-8-chlorcaprylsäure, eine ölige Substanz, die bei einem Sdp.o'2 bis 0.5 bei 150 bis 1600 C destilliert, zu erzeugen. Diese Verbindung wird auch gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 aus dem gleichen Rohmaterial erzeugt.