CH412887A

CH412887A - Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidins

Info

Publication number: CH412887A
Application number: CH1422861A
Authority: CH
Inventors: Yamamoto Makoto; Yoshikawa Hiroshi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1960-12-19
Filing date: 1961-12-08
Publication date: 1966-05-15
Also published as: BR6135119D0; FR1656M; ES271829A1; GB924544A; BE610531A

Description

Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des 1-Methyl-3 (di-2-thienylmethylen)-piperidins.

Es ist bekannt, dass die Säure-Additionss, alze von 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidin beim Menschen als Hustenmittel und Expectoranspräparat wirksam sind (Kase et al, Chemical and Pharmaceu- tical Bulletin, Band 7, Seite 372, 1959 ; Sugimoto et al, ibid., Band 8, Seite 745, 1960). Jedoch sind die wasserlöslichen Säureadditionssal der obigen Ver
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worin R für ein H-Atom oder den-OH-Rest steht.

Die neuen Verbindungen werden erfindungs, gemäss hergestellt, indem entweder die freie Base 1- Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin mit freier Benzophenon-2-carbonsäure oder ihrem 4'-Hydroxyderivat oder ein wasserlösliches Säureadditionssalz von 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophenon-2-carbonsÏure oder der4'-Hydroxy benzophenon-2-carbonsäure umgesetzt wird. Z.

B. kann das Hydrochlorid oder das Citrat von 1-Methyl 3- (di-2-thienylme, thylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophe non-2-carbonsäure oder der 4'-Hydroxybenzophenon- 2-carbonsäure umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann in wässriger Lösung ausgeführt werden. Nach bindung, wie z. B. das Hydrochlorid und das. Citrat, für die orale Verabreichung wegen ihres. bitteren Geschmackes unzweckmässig.

Es wurde nun gefunden, dass gewisse Benzo- phenon-2-carbonsÏure-Additionssalze des 1-Methyl3-(di-2-thienylmethylen)-piperidins wohlschmeckend sind und in der Therapie speziell für orale Verabrei- chung brauchbar sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben :
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dem Stehen während einer gewissen Zeit kristallisie- ren die wenig löslichen Additionssalze aus. Es ist jedoch auch möglich, die freie Base direkt mit der Carbonsäure unizusetzen. In diesom Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem organischen Lö sungsmittel, wie z. B. Ather oder Aceton, ausgeführt, aus dem die gewünschtem Salze durch herkömmliche Verfahren erhalten werden können.

Beispiel 1
16, 5 g 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piper- idin in 40cm3 Aceton wurde zu einer Lösung von 14, 5 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure in 70 crn3 Aceton unter Rühren zugegeben.

Die Kristallisation begann unverzüglich. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 30 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure- Additionssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)- piperidin erhalten, die bei 187¯ bis 190¯C schmolzen. Ausbeute: 96, 7 O/o der Theorie.

Der Basengehalt : berechnet 53, 2 /o, gefunden 51, 8 /o.

Beispiel 2
14, 5 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure wurden in 120 cm3 einer 3%igen wÏssrigen Natrium hydroxydlösung gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 28, 1 g 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)- piperidincitrat in 180 cm3 Wasser gegeben. Die Kristallisation begann unverzüglich. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Athanol umkristallisiert. Es wurden 26, 4 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure-Additionsssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin erhalten, dio bei 189¯ bis 190¯ C schmolzen. Ausbeute : 85"/o der Theorie.

Beispiel 3
2, 7 g 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin in 40 cm3 Aceton wurde zu einer Lösung von 2, 4 g Benzopheno, n-2-carbonsäurehydrat in 5 cm3 Aceton gegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang beiRaumtemperatur stehen gelassen, wobei das Additionssalz auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 4, 3 g Benzophenon-2-carbonsäure- Additionssalz von 1-Methyl-2-(di-2-thienylmethylen)piperidin erhalten, die bei 132 C schmolzen. Ausbeute : 87, 4 ouzo der Theorie.

Der Basengehalt : berechnet 54, 9%, gefunden 54, 4%.

Beispiel 4
2, 5 g Benzophenon-2-carbonsäurehydrat wurden in 20 cm3 einer 3 /oigen wässrigen Natriumhydroxyd- lösung gelöst. Zu der Lösung wurden 4, 8 g 1-Methyl3-(di-2-thienylmethylen)-piperidincitrat in 30 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das Additionssalz auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 4, 4g Benzophenon-2-carbonsäure-Additionssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienyl- methylen)-piperidin, die bei 132 bis 133 C schmol- zen, erhalten. Ausbeute : 85, 5% der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen des 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-pipe- ridins, dadurch gekennzeichnet, dass entweder die freie Base 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-pipe- ridin mit freier Benzophenon-2earbonsäure oder ihrem 4'-Hydroxyderivat oder ein wasserlösliches Säureadditionssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienylme- thylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophenon-2-carbon- säure oder der 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbon- säure umgesetzt wird.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Hydrochlorid oder das Citrat von 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophenon-2-carbonsäure oder der 4'-Hydroxy- benzophenon-2-carbonsäure umgesetzt wird.