Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des 1-Methyl-3 (di-2-thienylmethylen)-piperidins.
Es ist bekannt, dass die Säure-Additionss, alze von 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidin beim Menschen als Hustenmittel und Expectoranspräparat wirksam sind (Kase et al, Chemical and Pharmaceu- tical Bulletin, Band 7, Seite 372, 1959 ; Sugimoto et al, ibid., Band 8, Seite 745, 1960). Jedoch sind die wasserlöslichen Säureadditionssal der obigen Ver
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worin R für ein H-Atom oder den-OH-Rest steht.
Die neuen Verbindungen werden erfindungs, gemäss hergestellt, indem entweder die freie Base 1- Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin mit freier Benzophenon-2-carbonsäure oder ihrem 4'-Hydroxyderivat oder ein wasserlösliches Säureadditionssalz von 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophenon-2-carbonsÏure oder der4'-Hydroxy benzophenon-2-carbonsäure umgesetzt wird. Z.
B. kann das Hydrochlorid oder das Citrat von 1-Methyl 3- (di-2-thienylme, thylen)-piperidin unter doppelter Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz der Benzophe non-2-carbonsäure oder der 4'-Hydroxybenzophenon- 2-carbonsäure umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann in wässriger Lösung ausgeführt werden. Nach bindung, wie z. B. das Hydrochlorid und das. Citrat, für die orale Verabreichung wegen ihres. bitteren Geschmackes unzweckmässig.
Es wurde nun gefunden, dass gewisse Benzo- phenon-2-carbonsÏure-Additionssalze des 1-Methyl3-(di-2-thienylmethylen)-piperidins wohlschmeckend sind und in der Therapie speziell für orale Verabrei- chung brauchbar sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben :
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dem Stehen während einer gewissen Zeit kristallisie- ren die wenig löslichen Additionssalze aus. Es ist jedoch auch möglich, die freie Base direkt mit der Carbonsäure unizusetzen. In diesom Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem organischen Lö sungsmittel, wie z. B. Ather oder Aceton, ausgeführt, aus dem die gewünschtem Salze durch herkömmliche Verfahren erhalten werden können.
Beispiel 1
16, 5 g 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)-piper- idin in 40cm3 Aceton wurde zu einer Lösung von 14, 5 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure in 70 crn3 Aceton unter Rühren zugegeben.
Die Kristallisation begann unverzüglich. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 30 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure- Additionssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)- piperidin erhalten, die bei 187¯ bis 190¯C schmolzen. Ausbeute: 96, 7 O/o der Theorie.
Der Basengehalt : berechnet 53, 2 /o, gefunden 51, 8 /o.
Beispiel 2
14, 5 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure wurden in 120 cm3 einer 3%igen wÏssrigen Natrium hydroxydlösung gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 28, 1 g 1-Methyl-3-(di-2-thienylmethylen)- piperidincitrat in 180 cm3 Wasser gegeben. Die Kristallisation begann unverzüglich. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Athanol umkristallisiert. Es wurden 26, 4 g 4'-Hydroxybenzophenon-2-carbonsäure-Additionsssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin erhalten, dio bei 189¯ bis 190¯ C schmolzen. Ausbeute : 85"/o der Theorie.
Beispiel 3
2, 7 g 1-Methyl-3- (di-2-thienylmethylen)-piperidin in 40 cm3 Aceton wurde zu einer Lösung von 2, 4 g Benzopheno, n-2-carbonsäurehydrat in 5 cm3 Aceton gegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang beiRaumtemperatur stehen gelassen, wobei das Additionssalz auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 4, 3 g Benzophenon-2-carbonsäure- Additionssalz von 1-Methyl-2-(di-2-thienylmethylen)piperidin erhalten, die bei 132 C schmolzen. Ausbeute : 87, 4 ouzo der Theorie.
Der Basengehalt : berechnet 54, 9%, gefunden 54, 4%.
Beispiel 4
2, 5 g Benzophenon-2-carbonsäurehydrat wurden in 20 cm3 einer 3 /oigen wässrigen Natriumhydroxyd- lösung gelöst. Zu der Lösung wurden 4, 8 g 1-Methyl3-(di-2-thienylmethylen)-piperidincitrat in 30 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das Additionssalz auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 4, 4g Benzophenon-2-carbonsäure-Additionssalz von 1-Methyl-3- (di-2-thienyl- methylen)-piperidin, die bei 132 bis 133 C schmol- zen, erhalten. Ausbeute : 85, 5% der Theorie.
Process for the preparation of addition salts of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine
The present invention relates to a process for the preparation of addition salts of 1-methyl-3 (di-2-thienylmethylene) piperidine.
It is known that the acid addition salts of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine are effective in humans as a cough suppressant and expectorant preparation (Kase et al, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Volume 7, Page 372, 1959; Sugimoto et al, ibid., Vol. 8, page 745, 1960). However, the water-soluble acid addition sals of the above Ver
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wherein R stands for an H atom or the -OH radical.
The new compounds are made in accordance with the invention by using either the free base 1- methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine with free benzophenone-2-carboxylic acid or its 4'-hydroxy derivative or a water-soluble acid addition salt of 1-methyl -3- (di-2-thienylmethylene) piperidine is reacted with a double reaction with an alkali metal salt of benzophenone-2-carboxylic acid or of 4'-hydroxy benzophenone-2-carboxylic acid. Z.
B. the hydrochloride or citrate of 1-methyl 3- (di-2-thienylme, thylen) piperidine can be reacted with double reaction with an alkali metal salt of benzophe non-2-carboxylic acid or 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylic acid . This reaction can be carried out in aqueous solution. After binding, such as B. the hydrochloride and the. Citrate, for oral administration because of their. bitter taste inexpedient.
It has now been found that certain benzophenone-2-carboxylic acid addition salts of 1-methyl3- (di-2-thienylmethylene) piperidine are tasty and are particularly useful in therapy for oral administration.
The compounds prepared according to the invention are represented by the following formula:
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The sparingly soluble addition salts crystallize out on standing for a certain time. However, it is also possible to unizuseten the free base directly with the carboxylic acid. In this case, the reaction is advantageously carried out in an organic solvent such as e.g. Ether or acetone, from which the desired salts can be obtained by conventional methods.
example 1
16.5 g of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine in 40 cm3 of acetone were added to a solution of 14.5 g of 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylic acid in 70 cm3 of acetone with stirring.
Crystallization began immediately. The crystals were collected by filtration, washed with a small amount of acetone and dried. 30 g of 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylic acid addition salt of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine were obtained, which melted at 187 to 190 ° C. Yield: 96.7% of theory.
The base content: calculated 53.2 / o, found 51.8 / o.
Example 2
14.5 g of 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylic acid were dissolved in 120 cm3 of a 3% strength aqueous sodium hydroxide solution. 28.1 g of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine citrate in 180 cm3 of water were added to this solution with stirring. Crystallization began immediately. The crystals were collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. 26.4 g of 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylic acid addition salt of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine were obtained, which melted at 189 to 190 ° C. Yield: 85 "/ o of theory.
Example 3
2.7 g of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine in 40 cm3 of acetone were added to a solution of 2.4 g of benzopheno, n-2-carboxylic acid hydrate in 5 cm3 of acetone. The mixture was left to stand at room temperature for a while, during which time the addition salt crystallized out. The crystals were collected by filtration, washed with acetone and dried. 4.3 g of benzophenone-2-carboxylic acid addition salt of 1-methyl-2- (di-2-thienylmethylene) piperidine were obtained, which melted at 132.degree. Yield: 87.4 ouzo of theory.
The base content: calculated 54.9%, found 54.4%.
Example 4
2.5 g of benzophenone-2-carboxylic acid hydrate were dissolved in 20 cm3 of a 3 / o aqueous sodium hydroxide solution. 4.8 g of 1-methyl3- (di-2-thienylmethylene) piperidine citrate in 30 cm3 of water were added to the solution. The mixture was left to stand at room temperature for a while, during which time the addition salt crystallized out. The crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol. 4.4 g of benzophenone-2-carboxylic acid addition salt of 1-methyl-3- (di-2-thienylmethylene) piperidine, which melt at 132 to 133 ° C., were obtained. Yield: 85.5% of theory.