Verfahren zur Herstellung von ss-Lactamen Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von ss Lastamen der Formel
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in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R1, R2 und R3 Kohlenwasserstoffreste und bzw.
oder Wasserstoffatome bedeuten, wobei man auf die ent sprechenden ss Lactam-N-sulfochloride reduzierend wirkende Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart säure bindender Mittel, einwimken lässt.
Es ist bekannt, dass man Salze von ss-Amino- (N - sulfosäure) - carbonsäuren erhält, wenn man ss-Lactam N sulfochloride mit Lauge verseift:
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Es ist weiterhin bekannt, dass man ss-Oxycarbon- säureamide erhält, wenn man die Hydrolyse der ss-Lactamsulfochloride durch Erhitzen in wässriger Lösung ohne gleichzeitiges Neutralisieren der frei werdenden Mineralsäure durchführt:
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In Ausgestaltung des Verfahrens des Haupt patentes wurde nun gefunden, dass man ss Lactame der Formel
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in der R einen gegebenenfalls- substituierten;
Kohlen wasserstoffrest und R1, R2 und R3 Kohlenwasser stoffreste und bzw. oder Wasserstoffatome bedeuten, vorteilhaft auch dadurch herstellen kann, indem man die entsprechenden ss-Lactam N-sulfochloride innerhalb eines pH Bereiches von 1 bis 12, vor zugsweise bei pH-Werten von 2 bis 10, bei Tempe raturen von<B>0</B> bis 60 C, vorzugsweise bei 20 bis 30 C,
unter Anwendung säurebindender der Stoffe im Sinne der Gleichung
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zu den freien fl-Lactamen hydrolysiert, ohne dabei reduzierend wirkende Mittel anzuwenden.
In. den Formeln kommen den Resten R, R1, R2 und R3 vorzugsweise folgende Bedeutungen zu: R kann ein gesättigter Alkylrest mit insbeson dere 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, Kohlenstoff atomen, der auch verzweigt sein kann, ein aroma- tischer Kohlenwasserstoffrest, .insbesondere ein Phe- nylrest,
der ausserdem noch durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder eine Ni- trogruppe oder eine Nitrogruppei und ein Halogen atom substituiert sein kann, der Rest
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oder eine durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Alkylgruppe, wie z.
B. der Rest -CH2 COO-Cä H2-+1 wobei n Werte von 1 bis 20 annehmen kann, sein. R1, R2 und. R3 können für ein. Wasserstoffatom oder
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haben. Es kann aber anstelle der Gruppe -S02C1 auch ein Wassertoffatom stehen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ss Lactam- N sulfochloride können beispielsweise durch Um setzung von Olefinen der Struktur
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erhältlichen Zwischenprodukte durch Umsetzung mit Carbomethylen erhalten werden:
Mittel und gegebenenfalls in Gegenwart lösungsvermitteln- einen gesättigten Alkylrest mit insbesondere 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, der auch verzweigt sein, kann, stehen, wobei jedoch für den Fall, dass R ein aromatischer Rest ist, R1, R2 und R3 Wasserstoff atome sein müssen und wobei für den Fall, dass R ein aliphatischer Rest ist, R1 ebenfalls ein Alkylrest sein muss,
Weiterhirn können jeweils zwei der Reste R, R1, R2 und R3 zu einem cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 8, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen im Ring verbunden sein. Weiterhin ist es auch möglich, dass die Gruppierung
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zweimal im gleichen Molekül des als Ausgangsstoff verwendeten: ss-Lactam N-sulfochlorids enthalten ist. In diesem Fall kann R z.
B. die Bedeutung eines Restes der Konstitution wobei R, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeu tungen besitzen, mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid erhalten werden..
ss-Lactam N-sulfochlorilde der vor stehenden Konstitution, bei denen R ein gegebenen- falls substituierter aromatischer Rest oder der Rest
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ist, können beispielsweise auch aus aromatischen Aldehyden auf dem Wege über die nach dem For melschema
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Als ss - Lactam - N - sulfochloride kommen im übrigen die im Hauptpatent beschriebenen Verbin dungen in Betracht.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung wird vor- teilhaft durchgeführt, indem man das ss-Lactam-N- sulfochlorid unter ständigem Rühren anteilweise oder kontinuierlich in Wasser oder in einen Teil eines Hydrolysengemisches aus einem vorhergehen den Ansatz einträgt und die freiwerdende Salzsäure und Schwefelsäure durch Zusatz von säurebindenden Stoffen
fortlaufend bindet. Zweckmässig gibt man hierbei zu dem Reaktionsgemisch anfangs ein ge- eignetesi Puffersalz, wie z. B. Natriumacetat oder -citrat oder DinatriUmphosphat, vorteilhaft in Men gen von etwa 0,02 bis,0,
1 Mol des Salzes pro Mol ss-Lactam-N-sulfochlorid und fügt dann im weiteren Verlauf der Umsetzung unter laufender Kontrolle des pH-Wertes das säurebindende Mittel zu und sorgt durch geeignete Kühlung des Reaktions- gemisches dafür, dass die Temperatur 60 C nicht übersteigt.
In einigen: Fällen, in denen die Hydrolyse im wässrigen Medium mit einer für praktische Bedürf nisse zu geringen Geschwindigkeit verläuft, kann man dem Reaktionsgemisch vorteilhaft eine geringe Menge eines wasserlöslichen anorganischen Jodides, insbesondere eines Alkalijodides, zusetzen.
Die Jodide kommen im allgemeinen. in katalytischen Mengen von etwa 0,001 bis 0,1, vorzugsweise 0,005 bis 0,01 Mol Jodid pro Mol ss Lactam N-sulfo- chlorid zur Anwendung.
Die Umsetzung kann insbesondere dann, wenn. die als Endprodukte erhaltenen ss-Lactame in Wasser schwer löslich sind, anstelle in rein wässriger Phase vorteilhaft in wasserhaltigen niedermolekularen<B>Al-</B> koholen durchgeführt werden. Als Alkohole kom men insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie z.
B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder deren Mischungen in beliebigem Verhältnis, in Betracht. Der Alkoholanteil in dew Alkohol/Wasser-Gemisch kann bis zu 95 Vol'um- prozent betragen.
Als säurebindende Mittel können vorzugsweise Alkali- oder Erdal'kalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate-, insbesondere die entsprechenden Ka lium- und Natriumverbindungen, angewandt werden. Es können jedoch auch organische, insbesondere tertiäre, Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, zur Anwendung kommen.
Beim Arbeiten in wässrigerü Reaktionsmedium werden dabei pro Mol Lactamsulfochlond drei Äqui valente der Basen benötigt. Beim Arbeiten in höher prozentigen alkoholischen Lösungen sind dagegen infolge mehr oder -minder vorwiegender Bildung von Alkylschwefelsäure bereits geringere Mengen an säurebindenden Mitteln, und zwar 2 bis 3 Äqui valente, ausreichend.
Die Hydrolysie im Sinne der Bildung des freien ss Lactams erfolgt besonders leicht bei dem aus Iso- butylen und -N-Carbonylsulfamidsäurechlorid erhält lichen 4,4 - Dimethylazeddin - on-(2)-N-sulfochlorid. Aber selbst b diesem Falle zeigt es sich, dass die Hydrolyse zum ss-Lactam wesentlich rascher als an fangs,
solange noch fast reines Wasser als Hydroly- siermittel vorliegt, dann erfolgt, wenn - beispiels weise bei Anwendung von Natronlauge oder Soda als säurebindendes Mittel - Natriumchlorid und Na- triumsulfat in hinreichender Konzentration entstan den sind, se dass in der wässrigen Lösung Bedingun gen erreicht werden, bei denen sich das gebildete 4,4-Dimethylazetidin-on (2) bzw.
ein Teil desselben als zweite flüssige Phase ausscheidet. In dieser Lac- tamphase ist nunmehr das zu hydrolysierende ss-Lac- tam N-sulfochlorid wesentlich leichter löslich als in Wasser.
Da die ausgeschiedene Lactamphase ihrer seits auch eine beträchtliche Menge Wasser gelöst enthält, erfolgt die Hydrolyse des ss Lactam-N-sulfo- chlorides nunmehr vorwiegend in dieser Schicht in homogener Phase.
Das bei der Hydrolyse des ss Lactam-N-sulföchlorides gebildete ss-Lactam wirkt somit durch seine Eigenschaft, als Lösungsvermitt ler zu wirken, reaktionsbeschleunigend. Diesen Effekt kann man sich nun mit besonderem Vorteil bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens dadurch zunutze machen,
dass man anstelle von reinem Wasser einen Teil der Reaktionsmischung aus einem vorhergehenden Ansatz vorlegt. Danach hält man zweckmässig durch passende Wahl des Verhältnisses des im Verlaufe der Hydrolyse zuzu setzenden Wassers und säurebindenden Mittels die Salzkonzentration annähernd konstant.
Man erreicht dadurch von Anfang an eine maximale Hydrolysier- geschwindigkeit, so dass die Hydrolyse einer gege benen Menge von ss Lactam N-sulfochlorid im Zeit raum von wenigen Minuten bis zu einer halben Stunde durchgeführt werden kann, soweit es die Möglichkeiten der Wärmeabfuhr der Reaktions apparatur gestatten:
Anstelle des ss Lactams können dem Reaktionsgemisch auch geeignete lösungsver- mittelnd wirkende indifferente organische Lösungs- mittel, wie z. B. Dimethylformamid, Methylacetamid oder Tetrahydrofuran, zugesetzt werden.
Die indiffe- renten organischen Lösungsmittel werden im Ge misch mit Wasser verwendet, wobei das Gemisch bis zu 90 Volumteilen aus dem organischen Lö sungsmittel oder einer Mischung- verschiedener indifferenter organischer Lösungsmittel bestehen kann.
Bei den durch höhere Alkylreste substituierten ss Lactam-N-sulfochloriden, wie z. B. bei den aus 2-Methyl-penten (1) oder Diisobutylen erhältlichen ss Lactam-N-sulfochländen, geht die Hydrolyse inner- halb des einzuhaltenden Temperaturbereiches anfangs in Wasser allein nur so langsam vor sich, dass man dem Wasser besser von vornherein eine gewisse Menge,
vorzugsweise etwa 5 bis<B>10%</B> der Menge des herzustellenden ss-Lactams; aus einem früheren Ansatz als lösungsvermittelnde Komponente zugibt.
Bei solchen ss-Lactam-N-sulfochlomden, deren Lactame kristallisiert und in Wasser -nur wenig lös lich sind, wie beispielsweise bei den aus Styrol oder Tetramethyläthylen erhältlichen ,8 Lactam N-sulfo- chloriden,
kann man als lösungsvermittelnde Stoffe entweder andere nach dem beanspruchten Verfahren erhältliche flüssige ss-Lactame, wie beispielsweise 4,4-Dimethylazetidin-on (2), und bzw.
oder mit be sonderem Vorteil andere als Lösungsvermittler be kannte Stoffe, wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder Tetrahydrofuran, zusetzen.
Die Isolierung der ss-Lactame aus dem Reak- tionsgemisch ist an sich sehr einfach. In manchen Fällen kristallisieren die ss-Lactame aus dem Reak- tionsgemisch, je nach dem gewählten Lösungsmittel, von selbst aus, oder aber sie scheiden sich als Öle ab, die in einfacher Weise von dem Lösungsmittel ab getrennt werden können.
Gegebenenfalls kann man auch vor Abtrennung der ss Lactame aus dem Re- aktionsgemisch einen Teil der bei der Reaktion ent stehenden Salze durch Abkühlen zur Abscheidung bringen. Die ss Lactame können auch- durch Extrak- tion mit geeigneten <RTI
ID="0004.0079"> Lösungsmitteln, wie beispiels weise Methylenchlorid, Diäthyläther, Tetrachlor- kohlenstoff, Äthyl'acetat oder Chloroform., dem Re- aktionsgemisch entzogen werden.
Hierbei haben sich Äthylacetat und Methylenchlorid besonders gut be- währe. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben die ,8 Laotame als in Wasser mehr oder weniger leicht lösliche ölige oder kristalline Produkte, die durch Destillation unter verminder tem Druck bzw.
durch Umkristallisieren gereinigt werden können.
Die Verfahrensprodukte können als Zwischen produkte zur Herstellung von Textilhilfsmitteln, Arzneimitteln; Schädlingsbekämpfungsmitteln und Kunststoffen dienen.
Eine besonders vorteilhafte Verwendung der ss Lactame der vorliegenden Erfin- dung, insbesondere der niedere Alkylreste enthalten den ss Lactame, stellt ihr Einsatz als selektive Lö- sungsmittel für Acetylen dar.
Bei hoher Beladbar- keit sind die genannten ss Lactame beispielsweise für die Trennung von Äthylen/Acetylen-Gemischen von besonderer technischer Bedeutung.
So löst bei spielsweise 1 cm3 (das sind 0,976 g) des 4,4-Di- methylazetidin-on (2) bei 20 C und einer Atmo sphäre 1,75 0,1 cms Äthylen (das Äthylenvolu- men wurde beil 0 C und 760 Torr gemessen) und 14,0 0,1 cm3 Acetylen, was einem Trennfaktor von 8 entspricht.
1 cm3 (das sind 0,956 g) des 3,4,4-Trimethyl- azetidin-on-(2) löst bei 25 C und einer Atmosphäre 1,85 0,1 cm3 Äthylen und 29,0 0,2 cm3 Ace tylen, was einem Trennfaktor von 15 : 1 für die Acetylen./Äthylen Trennung entspricht.
Die geringe Eilgenflüchtigkeit der genannten ss Lactame ist, zusammen mit dem hohen Trenn faktor, für die Trennung von Äthylen/Acetylen- Gemischen von besonderem Wert.
<I>Beispiel l</I> In. eine Lösung von 14 g Natriumacetat in 250 cm3 Wasser trägt man unter Rühren bei 25 bis 30 C anteilweise insgesamt 395 g (2 Male) 4,4-Dimethylazetidin-on-(2)-N-sulfochlorid ein, und hält den pH-Wert der Reaktionsmischung durch gleichzeitiges Zutropfen von lOn Lauge zwischen, 4 und 6.
Wenn etwa die Hälfte des ss Lactam-N-sulfo- chlorides im Laufe einer Stunde umgesetzt ist, er folgt die Hydrolyse der zweiten Hälfte des ss-Lactam- N-sulfochlorides ungleich rascher und ist bei gleich zeitig verstärkter Kühlung etwa innerhalb von 15 Minuten beendet.
Dabei werden zur Bindung der freiwerdenden Salz- und Schwefelsäure 600 cm-3 lOn Natronlauge verbraucht. Man rührt bei 30 C kurze Zeit nach, biis das auf pH 7 eingestellte Ge- misch praktisch keine Anderung seines pH-Wertes mehr zeigt.
Das Reaktionsgemisch bildet bei Ab stellen des Rührens ein zweiphasig-flüssiges Ge misch, wobei das gebildete ss-Laetam vorwiegend in der leichteren, meist etwas geblichen, Flüssigkeits schicht enthalten ist.
Kühlt man die Reaktions mischung unter Rühren auf etwa 10 C, so scheidet sich der grösste Teil des auf das ss-Lactam gus salzend wirkenden Natriumsulfates als Dekahydrat ab, und das abgeschiedene ss-Lactam geht in Lösung.
Nach dem Absaugen und Abpressen des ausgeschie- denen Salzes wird das ss Lactam der wässrigen Salz lösung mittels Methylenchlorid entzogen.
Man er- hält nach sinngemässer Aufarbeitung etwa 180 g, das sind etwa 90% der Theorie, des 4,4 Dimethyl- azetidin-on (2) (Dimethylpropiolactam) als farblose, in Wasser klar lösliche Flüssigkeit vom Siedepunkt 65 C bei 0,2 Torr.
Legt man statt des Wassers einen Teil des zwei- phasig-flüssigen Reaktionsgemisches aus einem vor hergehenden Ansatz vor,
so erfolgt die Hydrolyse des ss Lactam N sulfochlorides von Anfang an mit hoher Geschwindigkeit. Man neutralisiert zur Kon- stanthaltung der Salzkonzentration mit etwa 7n Na tronlauge und kann die Umsetzung bei 25 C in etwa einer halben Stunde oder bei entsprechender Kühlleistung sogar in noch kürzerer Zeit zu Ende
führen.
<I>Beispiel 2</I> Man trägt insgesamt 225,5 g (1 Mol) 4-Methyl- 4-n-propylazetidin-on-(2)-N-sulfochlorid [aus 2-Me- thylpenten-(1) und N-Carbonylsulfamidsäurechlorid] anteilweise bei 30 bis 40 C unter Rühren in eine Lösung aus 100 cm3 Wasser und 14g Natrium acetat ein und bindet die freiwerdende Säure durch Zutropfen von 5n Natronlauge,
wobei man einen pH-Wert von 5 bis 7 einhält. Nach 2 Stunden sind erst etwa 70 ems der 5n Natronlauge verbraucht. Bald, danach beginnt sich das gebildete ss-Lactam als leichtere Schicht auszuscheiden, und die weitere Hydrolyse erfolgt nun ungleich rascher,
so dass trotz stärkerer Kühlung und einer Umsetzungstempe ratur von 25 C das Sulfochlorid in rascherem Masse .in die Mischung eingetragen werden kann und nach einer weiteren Stunde der theoretische Ver brauch von<B>600</B> cm3 5n Natronlauge etwa erreicht wird.
Das in Wasser nur beschränkt lösliche 4-Methyl- 4-n-propylazetidin o@n-(2) wird mit Methylenchlorid aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man durch Destillation des Rückstandes bei 0,2 Torr und 75 C 110 g des Produktes als farblose, glycerinähnliche Flüssigkeit.
Die Hydrolyse des ss Lactam N-sulfochlorides geht von Anfang an mit grösserer Geschwindigkeit vor sich, wenn man statt des Wassers einen Teil des zweiphasischen Reaktionsgemisches aus einem vorhergehenden Ansatz vorlegt.
<I>Beispiel 3</I> In die Mischung einer Lösung von 10 g wasser freiem Natriumsulfat in 40 cm3 Wasser und 20 g 4,4-Dimethylazetidm-on-(2) (Dimethylpropiolactam) trägt man unter Rühren bei 30 bis 35 C anteilweise 25 g 4-Phenylazetidin-on-(2)-N-sulfochlorid ein und bindet die freiwerdende Mineralsäure durch Zu tropfen von insgesamt 60 cm3 5n Natronlauge,
wo- bei man in der einen pH-Wert von 8 bis 10 aufrechterhält. Nach etwa 1 Stunde ist die Abspaltung der Säure beendet.
Man vesetzt mit 50 cm3 Methylenchlorid und saugt das zweiphasige Gemisch, das sich infolge der Bildung eines emulgie- rend wirkenden Nebenproduktes nur schlecht trennt, über eine Schicht von Aktivkohle ab, wäscht mit Mathylenchlorid nach, trennt die Methylenchlorid- Schicht nun ab,
verdampft das Lösungsmittel und destilliert das als Lösungsvermittler verwendete 4,4- Dimethylazetidin-on-(2) bei 0,2 Torr und einer Badtemperatur von 100 C ab.
Als Rückstand ver bleiben etwa 5 g 4-Phenylazetidin-on-(2), das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 108 bis 109 C schmilzt. Der Mischungsschmelz- punkt mit einem Vergleichspräparat zeigt keine Depression.
Die Umsetzung erfolgt in gleicher Weise, wenn man in obigem Beispiel die Mischung von Natrium sulfatlösung und Dimethylpropiolactam durch eine Mischung von 20 cm3 Dimethylformamid und 20 cm3 Wasser oder durch eine Mischung von 20 cm3 Tetrahydrafuran und 20 cm3 Wasser er- setzt und zur Bindung der freiwerdenden Mineral säure bei einem pH-Wert von 7 bis 9 30 cm3 10n Natronlauge verwendet.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung aus 114 g (1 Mol) 2-Methyl- propen-(2)-1-carbonsäuremethylester C H3 CH2=C-CHZ- COOCH3 150 cm3 Diäthyläther und 142 g (1 Mol) N-Carbo- nylsulfamidsäurechlorid O=C=N-S02C1 wird anfangs durch Kühlung, gegen Ende durch ge lindes Erwärmen 6 Stunden lang bei 30 C gehal ten.
Das homogene, nicht kristallisierende Reaktions- gemisch enthält danach neben Äther im wesentlichen 4"Methyl- 4 - carbomethoxymethylazetidin-bn-(2)@-N- sulfochlorid.
Zur Überführung des Sulfochlorides in das 4- Methyl-4-carbomethoxymethylazetidinan (2) tropft man das oben beschriebene Reaktionsgemisch im Laufe einer Stunde unter ständigem Rühren und unter Kühlung bei 20 C in eine Lösung von 20 g Natriumacetat in 200 cm3 Wasser und hält den pH-Wert der Hydrolysiermischung durch Zusatz von insgesamt etwa 300 cm3 10n Natronlauge bei 5 bis 7.
Die Hydrolyse dieses /3'-L;actam-N-sulfo- chlorides erfolgt offenbar wegen. der etwas hydro- philen Estergruppe ausserordentlich glatt und ohne jede Verzögerung.
Die erhaltene Hydrolysiermischung, auf der eine Schicht teilweise ausgeschiedenen ss-Lactams schwimmt, wird mit Natnumsulfatdekahydrat ange- impft, auf etwa 10 C abgekühlt, vom- abgeschie denen Nä2S04 - 10H20 -abgesaugt. Der Filterrück stand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat wiederholt mit Methylenchlorid ausge schüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge hinterlassen nach dem Abdestillieren des Lösungs mittels einen öligen Rückstand, der bei 0,1 Torr bei 115 bis 116 C als farbloses, kristallisierendes Öl übergeht. Die Ausbeute beträgt 80 g.
Das Pro dukt löst sich in 150 cm3 warmem Tetrachlor- kohlenstoff und liefert nach Versetzen mit 200 cm3 Äther beim Abkühlen etwa 70 g prächäge, derbe Kristalle des 4 Methyl-4-carbomethoxymethylazeti- din on-(2)
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vom Schmelzpunkt 74 bis 75 C.
Es ist leicht lös- ]ich in Methylenchlorid, <B>-</B>weniger leicht in Tetra chlorkohlenstoff, wenig löslich in kaltem Äther, un löslich in Cyclohexan.
Die Lösung der Verbmdung in konzentrierter Salzsäure erhitzt sich spontan.
<I>Beispiel 5</I> In 1500 cm3 Methanol, das mit einer Lösung von 8 g Kaliumjodid in. 20 eins Wasser versetzt wurde, werden anteilweise im Laufe von 2 Stunden bei 30 C (unter Kühlung) 1200 g 4-Phenylazetidin- on(2)-N-sulfocblorid eingetragen und mit 12n Na tronlauge, die freiwerdende Säure gebunden.
Die Laugenzugabe wird so vorgenommen, dass in der Lösung ein pH-Wert von 1,5 bis 2,0 aufrechterhal ten bleibt. Hierbei erfolgt eine fortlaufende Kon trolle des pH-Bereiches mit Hilfe eines elektrischen pH-Messgerätes. Die insgesamt benötigte Laugen menge beträgt etwa 810 cm3. Nachdem das ss-Lac- tam N-sulfochlorid umgesetzt ist,
werden durch Zu satz von etwas Natriumbisulfit Spuren freien Jods gebunden, das Reaktionsgemisch auf pH 7 enger stellt und auf 60 C erhitzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur mit 2,7 1 Wasser versetzt.
Aus der klaren Lösung kristallisiert beim Abkühlen das 4-Phenylazetidin-on-(2), das abgesaugt und mit Wasser bis zur Chforsdfreiheit gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man 510 g des 4-Phenyl azetidin-on-(2) als farbloses Kristallpulver. Aus der verbleibenden Mutterlauge können noch 30 bis 40 g des ,B Lactams durch Extraktion gewonnen werden.
Die vorstehende Arbeitsweise hat sich als be sonders vorteilhaft bei der Herstellung der durch aromatische Kohlenwasserstoffreste substituierten f-Lactame erwiesen.
Process for the production of SS-lactams The subject of the main patent is a process for the production of SS-lactams of the formula
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in which R is a hydrocarbon radical and R1, R2 and R3 are hydrocarbon radicals and or
or hydrogen atoms, with agents having a reducing effect on the corresponding ss lactam-N-sulfochlorides, optionally in the presence of acid-binding agents.
It is known that salts of ß-amino (N - sulfonic acid) carboxylic acids are obtained when ss-lactam N sulfochloride is saponified with lye:
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It is also known that β-oxycarboxylic acid amides are obtained if the hydrolysis of the β-lactam sulfochlorides is carried out by heating in an aqueous solution without simultaneously neutralizing the mineral acid liberated:
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In an embodiment of the process of the main patent, it has now been found that one ss lactams of the formula
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in which R is an optionally substituted;
Hydrogen radicals and R1, R2 and R3 denote hydrocarbon radicals and / or hydrogen atoms, can advantageously also be produced by the corresponding ß-lactam N-sulfochloride within a pH range of 1 to 12, preferably at pH values of 2 up to 10, at temperatures from <B> 0 </B> to 60 C, preferably at 20 to 30 C,
using acid-binding substances in the sense of the equation
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hydrolyzed to the free fl-lactams without using reducing agents.
In. In the formulas, the radicals R, R1, R2 and R3 preferably have the following meanings: R can be a saturated alkyl radical with in particular 1 to 10, preferably 1 to 6, carbon atoms, which can also be branched, an aromatic hydrocarbon radical,. in particular a phenyl radical,
which can also be substituted by low molecular weight alkyl or alkoxy groups with preferably 1 to 3 carbon atoms, halogen atoms or a nitro group or a nitro group and a halogen atom, the remainder
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or an alkyl group substituted by an esterified carboxyl group, such as e.g.
B. the remainder -CH2 COO-Cä H2- + 1 where n can assume values from 1 to 20, be. R1, R2 and. R3 can for one. Hydrogen atom or
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to have. However, a hydrogen atom can also be used instead of the -S02C1 group.
The ss lactam N sulfochlorides used as starting materials can, for example, by conversion of olefins of the structure
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obtainable intermediates by reaction with carbomethylene:
Medium and optionally in the presence of solubilizing a saturated alkyl radical with in particular 1 to about 10 carbon atoms, which can also be branched, are, however, in the event that R is an aromatic radical, R1, R2 and R3 must be hydrogen atoms and where, in the event that R is an aliphatic radical, R1 must also be an alkyl radical,
Furthermore, two of the radicals R, R1, R2 and R3 can be linked to form a cycloaliphatic ring with 5 to 8, in particular 6, carbon atoms in the ring. It is also possible for the grouping
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twice in the same molecule of the: ss-lactam N-sulfochloride used as the starting material. In this case, R can e.g.
B. the meaning of a radical of the constitution where R, R1, R2 and R3 have the abovementioned meanings, can be obtained with N-carbonylsulfamic acid chloride ..
ss-lactam N-sulfochlorilde of the above constitution, in which R is an optionally substituted aromatic radical or the radical
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is, for example, from aromatic aldehydes by way of the melschema according to the formula
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The compounds described in the main patent are also suitable as ss-lactam-N-sulfochlorides.
The reaction according to the invention is advantageously carried out by introducing the ß-lactam-N-sulfochloride partially or continuously into water or part of a hydrolysis mixture from a previous batch with constant stirring and the hydrochloric acid and sulfuric acid released by adding acid-binding substances
continuously binds. It is advisable to add a suitable buffer salt to the reaction mixture at the beginning, such as B. sodium acetate or citrate or disodium phosphate, advantageously in amounts of about 0.02 to.
1 mole of the salt per mole of ß-lactam-N-sulfochloride and then adds the acid-binding agent in the further course of the reaction while continuously monitoring the pH value and ensures that the temperature does not exceed 60 ° C. by suitable cooling of the reaction mixture .
In some cases, in which the hydrolysis in the aqueous medium proceeds at a rate that is too slow for practical needs, a small amount of a water-soluble inorganic iodide, in particular an alkali iodide, can advantageously be added to the reaction mixture.
The iodides generally come. in catalytic amounts of about 0.001 to 0.1, preferably 0.005 to 0.01 mol of iodide per mol of lactam N-sulfochloride for use.
The implementation can especially if. the β-lactams obtained as end products are sparingly soluble in water, instead of being carried out in a purely aqueous phase, they are advantageously carried out in water-containing, low-molecular <B> Al </B> alcohols. As alcohols come men in particular those with 1 to 4 carbon atoms, such as.
B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol or mixtures thereof in any ratio, into consideration. The alcohol content in the alcohol / water mixture can be up to 95 percent by volume.
Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, in particular the corresponding potassium and sodium compounds, can preferably be used as acid-binding agents. However, organic, especially tertiary, bases, such as trimethylamine, triethylamine or pyridine, can also be used.
When working in an aqueous reaction medium, three equivalents of the bases are required per mole of lactam sulfochloride. When working in higher percent alcoholic solutions, on the other hand, due to the more or less predominant formation of alkylsulfuric acid, even smaller amounts of acid-binding agents, namely 2 to 3 equivalents, are sufficient.
The hydrolysis in the sense of the formation of the free lactam takes place particularly easily with the 4,4-dimethylazeddin-one- (2) -N-sulfochloride obtained from isobutylene and -N-carbonylsulfamic acid chloride. But even in this case it turns out that the hydrolysis to the ß-lactam is much faster than at the beginning,
As long as almost pure water is still present as the hydrolyzing agent, then - for example, when using caustic soda or soda as an acid-binding agent - sodium chloride and sodium sulphate have formed in sufficient concentration that conditions are achieved in the aqueous solution , in which the formed 4,4-dimethylazetidin-one (2) or
part of it separates out as a second liquid phase. In this lactamp phase, the ss-lactam N-sulfochloride to be hydrolyzed is now much more readily soluble than in water.
Since the lactam phase which has separated out also contains a considerable amount of water in dissolved form, the hydrolysis of the lactam-N-sulfochloride now takes place predominantly in this layer in a homogeneous phase.
The β-lactam formed during the hydrolysis of the ß-lactam-N-sulfochloride thus accelerates the reaction due to its property of acting as a solubilizer. This effect can now be used with particular advantage when performing the method according to the invention by
that instead of pure water, part of the reaction mixture from a previous batch is submitted. It is then expedient to keep the salt concentration approximately constant by a suitable choice of the ratio of the water to be added in the course of the hydrolysis and the acid-binding agent.
This achieves a maximum hydrolysis rate right from the start, so that the hydrolysis of a given amount of lactam N-sulfochloride can be carried out in a period of a few minutes to half an hour, as long as it is possible to dissipate heat from the reaction apparatus allow:
Instead of the lactam, suitable solubilizing inert organic solvents, such as e.g. B. dimethylformamide, methylacetamide or tetrahydrofuran are added.
The indifferent organic solvents are used mixed with water, the mixture being able to consist of up to 90 parts by volume of the organic solvent or a mixture of different indifferent organic solvents.
When substituted by higher alkyl radicals ss lactam-N-sulfochlorides, such as. B. in the case of the ss lactam-N-sulfochondes obtainable from 2-methyl-pentene (1) or diisobutylene, the hydrolysis within the temperature range to be maintained is initially only so slow in water that it is better to add to the water from the start certain amount,
preferably about 5 to 10% of the amount of the β-lactam to be produced; from an earlier approach as a solubilizing component.
In those ss-lactam-N-sulfochlorides, the lactams of which are crystallized and only slightly soluble in water, such as the 8 lactam N-sulfochlorides obtainable from styrene or tetramethylethylene,
As solubilizing substances, either other liquid ß-lactams obtainable by the claimed process, such as 4,4-dimethylazetidin-one (2), and / or
or with particular advantage other substances known as solubilizers, such as dimethylformamide, N-methylacetamide or tetrahydrofuran, are added.
The isolation of the β-lactams from the reaction mixture is very simple per se. In some cases, the β-lactams crystallize out of the reaction mixture, depending on the selected solvent, by themselves, or they separate out as oils which can be separated from the solvent in a simple manner.
If appropriate, some of the salts formed in the reaction can also be separated off by cooling before the lactams are separated off from the reaction mixture. The ss lactams can also - by extraction with suitable <RTI
ID = "0004.0079"> Solvents, such as methylene chloride, diethyl ether, carbon tetrachloride, ethyl acetate or chloroform., Are removed from the reaction mixture.
Ethyl acetate and methylene chloride have proven particularly effective here. After the solvent has been distilled off, the 8 Laotams remain as oily or crystalline products that are more or less easily soluble in water, which are produced by distillation under reduced pressure or
can be purified by recrystallization.
The process products can be used as intermediate products for the manufacture of textile auxiliaries, pharmaceuticals; Pesticides and plastics are used.
A particularly advantageous use of the SS lactams of the present invention, in particular the lower alkyl radicals containing the SS lactams, is their use as selective solvents for acetylene.
When the loadability is high, the lactams mentioned are of particular industrial importance, for example for the separation of ethylene / acetylene mixtures.
For example, 1 cm3 (that is 0.976 g) of 4,4-dimethyl azetidin-one (2) at 20 C and an atmosphere 1.75 0.1 cms of ethylene (the ethylene volume was at 0 C and 760 Torr measured) and 14.0 0.1 cm3 acetylene, which corresponds to a separation factor of 8.
1 cm3 (that is 0.956 g) of the 3,4,4-trimethyl-azetidin-one- (2) dissolves at 25 C and one atmosphere 1.85 0.1 cm3 ethylene and 29.0 0.2 cm3 acetylene, which corresponds to a separation factor of 15: 1 for the acetylene / ethylene separation.
The low volatility of these ss lactams, together with the high separation factor, is of particular value for the separation of ethylene / acetylene mixtures.
<I> Example l </I> In. a solution of 14 g of sodium acetate in 250 cm3 of water is added with stirring at 25 to 30 ° C. in part a total of 395 g (2 times) of 4,4-dimethylazetidin-one- (2) -N-sulfochloride, and the pH is maintained the reaction mixture by simultaneous dropwise addition of 10 lye between .4 and 6.
When about half of the ß-lactam-N-sulfochloride has reacted in the course of an hour, the hydrolysis of the second half of the ß-lactam-N-sulfochloride takes place much more quickly and is completed within 15 minutes with increased cooling at the same time .
To bind the hydrochloric and sulfuric acid released, 600 cm-3 lOn sodium hydroxide solution are used. Stirring is continued for a short time at 30 ° C. until the mixture, which has been adjusted to pH 7, shows practically no change in its pH value.
When the stirring is stopped, the reaction mixture forms a two-phase liquid mixture, the ss-laetam formed being mainly contained in the lighter, usually somewhat bleached, liquid layer.
If the reaction mixture is cooled to about 10 ° C. while stirring, most of the sodium sulfate, which has a salting effect on the ß-lactam gus, separates out as decahydrate, and the separated ß-lactam dissolves.
After the excreted salt has been suctioned off and pressed off, the ss lactam is removed from the aqueous salt solution using methylene chloride.
After analogous work-up, about 180 g, that is about 90% of theory, of 4,4-dimethylazetidin-one (2) (dimethylpropiolactam) are obtained as a colorless liquid which is clear in water and has a boiling point of 65 ° C. at 0.2 Torr.
If, instead of the water, part of the two-phase liquid reaction mixture from a previous batch is presented,
the hydrolysis of the lactam N sulfochlorides takes place at high speed from the start. To keep the salt concentration constant, it is neutralized with about 7N sodium hydroxide solution and the reaction can be completed at 25 C in about half an hour or, if the cooling capacity is adequate, even in a shorter time
to lead.
<I> Example 2 </I> A total of 225.5 g (1 mol) of 4-methyl-4-n-propylazetidin-one- (2) -N-sulfochloride [from 2-methylpentene- (1) and N-carbonylsulfamic acid chloride] partially at 30 to 40 C with stirring in a solution of 100 cm3 of water and 14g of sodium acetate and binds the acid released by adding 5N sodium hydroxide solution,
keeping a pH of 5 to 7. After 2 hours, only about 70 ems of the 5N sodium hydroxide solution are consumed. Soon, after that, the ss-lactam formed begins to separate out as a lighter layer, and further hydrolysis now takes place much faster,
so that despite stronger cooling and a reaction temperature of 25 C, the sulfochloride can be introduced into the mixture more quickly and after a further hour the theoretical consumption of 600 cm3 5N sodium hydroxide solution is reached.
The water-soluble 4-methyl-4-n-propylazetidin o @ n- (2) is extracted from the reaction mixture with methylene chloride. After distilling off the solvent, distillation of the residue at 0.2 torr and 75 ° C. gives 110 g of the product as a colorless, glycerol-like liquid.
The hydrolysis of the ss lactam N-sulfochloride proceeds at a greater rate from the start if, instead of the water, part of the two-phase reaction mixture from a previous batch is submitted.
<I> Example 3 </I> A solution of 10 g of anhydrous sodium sulfate in 40 cm3 of water and 20 g of 4,4-dimethylazetidm-one- (2) (dimethylpropiolactam) is added at 30 to 35 ° C. with stirring proportionally 25 g of 4-phenylazetidin-one- (2) -N-sulfochloride and binds the released mineral acid by dropping a total of 60 cm3 of 5N sodium hydroxide solution,
A pH of 8 to 10 is maintained in the. The splitting off of the acid is complete after about 1 hour.
50 cm3 of methylene chloride are added and the two-phase mixture, which separates only poorly due to the formation of an emulsifying by-product, is filtered off over a layer of activated carbon, washed with methylene chloride, the methylene chloride layer is then separated off,
the solvent evaporates and the 4,4-dimethylazetidin-one- (2) used as a solubilizer is distilled off at 0.2 torr and a bath temperature of 100.degree.
About 5 g of 4-phenylazetidin-one- (2), which melts at 108 to 109 C after recrystallization from dilute methanol, remain as residue. The melting point of the mixture with a comparator preparation shows no depression.
The reaction takes place in the same way if, in the above example, the mixture of sodium sulfate solution and dimethylpropiolactam is replaced by a mixture of 20 cm3 of dimethylformamide and 20 cm3 of water or by a mixture of 20 cm3 of tetrahydrofuran and 20 cm3 of water and to bind the released Mineral acid used at a pH value of 7 to 9 30 cm3 10N sodium hydroxide solution.
<I> Example 4 </I> A mixture of 114 g (1 mol) of 2-methyl-propen- (2) -1-carboxylic acid methyl ester C H3 CH2 = C-CHZ- COOCH3 150 cm3 of diethyl ether and 142 g (1 mol) N-carbonyl sulfamic acid chloride O = C = N-SO2C1 is initially kept at 30 C for 6 hours by cooling and towards the end by gentle heating.
The homogeneous, non-crystallizing reaction mixture then contains, in addition to ether, essentially 4 "methyl-4-carbomethoxymethylazetidine-bn- (2) @ -N-sulfochloride.
To convert the sulfochloride into 4-methyl-4-carbomethoxymethylazetidinane (2), the reaction mixture described above is added dropwise to a solution of 20 g of sodium acetate in 200 cm3 of water over the course of one hour with constant stirring and with cooling at 20 ° C. and the pH is maintained -Value of the hydrolysis mixture by adding a total of about 300 cm3 10N sodium hydroxide solution at 5 to 7.
The hydrolysis of this / 3'-L; actam-N-sulfochloride is evidently due to. the somewhat hydrophilic ester group extremely smoothly and without any delay.
The hydrolysis mixture obtained, on which a layer of partially precipitated ß-lactams floats, is seeded with sodium sulfate decahydrate, cooled to about 10 ° C., from which Na2S04-10H2O is sucked off. The filter residue is washed with methylene chloride and the filtrate is repeatedly shaken out with methylene chloride.
After the solution has been distilled off, the combined methylene chloride extracts leave behind an oily residue which passes over at 0.1 torr at 115 to 116 ° C. as a colorless, crystallizing oil. The yield is 80 g.
The product dissolves in 150 cm3 of warm carbon tetrachloride and, after adding 200 cm3 of ether, provides about 70 g of coarse crystals of 4-methyl-4-carbomethoxymethylazetidinone- (2) when it cools down.
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from melting point 74 to 75 C.
It is easily soluble in methylene chloride, <B> - </B> less easily in carbon tetrachloride, slightly soluble in cold ether, insoluble in cyclohexane.
The solution of the compound in concentrated hydrochloric acid heats up spontaneously.
<I> Example 5 </I> In 1500 cm3 of methanol, to which a solution of 8 g of potassium iodide in 20 liters of water was added, 1200 g of 4-phenylazetidine are added partially over the course of 2 hours at 30 ° C. (with cooling) on (2) -N-sulfocblorid entered and bound with 12N sodium hydroxide solution, the acid released.
Lye is added so that a pH of 1.5 to 2.0 is maintained in the solution. The pH range is continuously monitored with the aid of an electrical pH measuring device. The total amount of lye required is around 810 cm3. After the ss-lactam N-sulfochloride has reacted,
traces of free iodine are bound by adding a little sodium bisulfite, the reaction mixture is adjusted to pH 7 and heated to 60 C. 2.7 l of water are added to the mixture at this temperature.
On cooling, the 4-phenylazetidin-one- (2) crystallizes out of the clear solution, which is filtered off with suction and washed with water until it is free from chores. After drying, 510 g of 4-phenyl azetidin-one- (2) are obtained as a colorless crystal powder. From the remaining mother liquor, 30 to 40 g of the, B lactam can still be obtained by extraction.
The above procedure has proven to be particularly advantageous in the preparation of the f-lactams substituted by aromatic hydrocarbon radicals.