Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-isoxazolidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Dioxoisoxazolidinen der Formel
EMI1.1
worin R und R'für einen Kohlenwasserstoffrest stehen, die mit Basen Salze bilden. Für diese Verbindungen kommen noch folgende zwei tautomere Formen in Frage :
EMI1.2
Es ist somit zu erwarten, dass diese Substanzen enolisierbar sind und saure Eigenschaften haben. Die experimentelle Prüfung hat ergeben, dass die sauren Eigenschaften deutlich ausgeprägt sind, und dass sich aus äquivalenten Mengen der neuen Verbindungen mit stärkeren organischen oder anorganischen Basen leicht Salze bilden. Die aus Alkalihydroxyden und aus niederen aliphatischen Aminen erhaltenen Salze sind meist farblose, in Wasser lösliche Verbindungen.
Sowohl diese Salze als auch die freien Säuren sind nicht besonders stabile Verbindungen und werden beim Erhitzen auf mässige Temperaturen mehr oder weniger leicht zersetzt.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der neuen 3, 5-Dioxo-isoxazolidine ist dadurch gekennzeichnet, dass man am N-Atom durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Hydroxylamin mit einem durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten Malonylierungmittel umsetzt. Als Malonylierungsmittel ist durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Malonylchlorid besonders geeignet. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Katalysatoren bzw. von säurebindenden Mitteln durchgeführt ; für diesen Zweck hat sich Pyridin als besonders geeignet erwiesen, wobei bei tieferen Temperaturen, z. B. bei-20 bis + 20 kondensiert wird, um die thermolabilen Endstoffe nicht zu schädigen.
Die für das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen geeigneten Ausgangsstoffe sind im allgemeinen bekannt oder können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden.
Die neuen Stoffe haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Bei vielen Vertretern ist die analgetischantiphlogistische Wirkung besonders ausgeprägt. Am aktivsten sind im allgemeinen jene Substanzen, bei welchen in 2-Stellung (Rest R) ein Phenylrest und in 4-Stellung (Rest R) ein Alkyl-, Isoalkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkyl-Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoff- atomen steht. Aus dieser Gruppe sticht das 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin besonders hervor, da es bei geringer Toxizität besonders gut analgetischantiphlogistisch wirkt.
Beispiel 1
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit werden 55, 8 g Cyclohexylmalonsäure mit 150 cmS Thionylchlorid während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid dampft man darauf im Vakuum ab und verdünnt den flüssigen gelben Rück- stand, der aus Cyclohexylmalonylchlorid besteht, mit 50 cm3 absolutem Chloroform. Diese Lösung tropft man innerhalb 20 bis 30 Minuten unter Ausschluss von Feuchtigkeit und von Sauerstoff in einer Stick stoffatmosphäre zu einer gerührten, auf-10 bis-15 gekühlten Mischung aus 100 cm5 absolutem Pyridin und 1000 cm3 absolutem Chloroform.
Zu der so erhaltenen, gelbbraunen Lösung gibt man auf einmal eine Aufschlemmung von 32, 7 g N-Phenylhydroxyl- amin in etwa 100 cm3 absolutem Chloroform zu, wobei die gelbbraune Farbe sofort in Gelb umschlägt.
Man rührt noch während einer Stunde unter Kühlung mit Eiswasser und während zwei Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird nun zweimal mit je 600 cm3 2n Salzsäure und einmal mit 500 cm3 Wasser ausgeschüttelt und darauf mit dreimal je 500 cm3 2n Sodalösung. Die vereinigten gelben, etwas trüben Sodalösungen werden mit 250 cm3 Äther gewaschen, mit Eiswasser gekühlt und mit 6n Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene kristalline Fällung wird durch Zugabe von 1000 cm3 Äther gelöst. Die mit Wasser gewaschene Ätherlösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft den Ather bei höchstens 40 ab, zuletzt im Vakuum bei Raumtemperatur. Der Rückstand wiegt 61, 4 g und besteht aus gelblichen Kristallen.
Diese können noch gereinigt werden, indem sie aus 60 cm3 Methanol umkristallisiert werden. Man erhält auf diese Weise 58, 0 g farbloses 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin vom Schmelzpunkt 65 . Die neue Verbindung kann noch aus Cyclohexan umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt nicht verändert wird.
Beispiel 2
Zu einer mit Eis-Kochsalz gekühlteri Mischung von 11 cm3 absolutem Pyridin und 300 cm3 absolutem Äther tropft man unter Ausschluss von Feuchtig keit und Sauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 11, 8 g n-Butylmalonylchlorid, wobei sich eine hellgelbe Fällung bildet. Man gibt nun schnell 6, 6 g N-Phenylhydroxylamin in 50 cm3 absolutem Äther zu und rührt während drei Stunden unter Kühlung in einem Eiswasserbad und während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Gelbfärbung der Aufschlemmung verschwindet, und es bildet sich ein weisser Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 und darauf zweimal mit je 50 cm3 2n Salzsäure und mit 50 cm3 Wasser gewaschen.
Die so gereinigte Ätherlösung wird darauf dreimal mit 50 cm3 2n Sodalösung ausgeschuttelt. Die vereinigten alkalischen Lösungen werden mit Chloroform gewaschen und dann unter Kühlung mit Eiswasser mit 2n Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene ölige Ausscheidung nimmt man in 100 cm3 Ather auf und schüttelt die saure wässrige Lösung noch zweimal mit 50 cm3 Äther aus. Die mit Natriumsulfat getrockneten vereinigten Ätherlösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei man 10, 9 g eines gelben Öls vom Brechungsindex ni = 1, 5370 erhält.
Man löst dieses 01 1 in 150 cm3 Petroläther, filtriert die Lösung über einer Säule aus 100 g Aluminiumoxyd der Aktivität I und eluiert dreimal mit je 150 cm3 Petroläther. Man dampft nun das Eluat im Vakuum ein und trocknet den Rückstand während sechs Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum.
Dieser wiegt 4, 2 g, zeigt einen Brechungsindex von nid = 1, 5395 und besteht aus analysenreinem 2-Phenyl-4-n-butyl3, 5-dioxoisoxazolidin. Die neue Verbindung kristallisiert bei längerem Stehen bei 10 bis 20 ; diese Kristalle schmelzen bei ungefähr 25 . Sie ist bei höheren Temperaturen nicht beständig und kann deshalb im Hochvakuum nicht unzersetzt destilliert werden.
Beispiel 3
Man tropft eine Mischung von 9, 2 cm3 Triäthyl- amin und 10 cm3 absolutem Chloroform unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten, auf-10 gekühlten Lösung von 2, 8 g Malonylchlorid und 2, 2 g N-Phenylhydroxylamin in 100 cm3 absolutem Chloroform. Man rührt das Gemisch darauf während 1 Stunde bei 0 bis 5 und während 2 Stunden bei 20 bis 30 . Die braune Lösung wird mit 50 cm3 und dann noch 2mal mit je 20 cm3 2n Salzsäure und lmal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man zieht das Umsetzungsprodukt durch 3maliges Ausschütteln mit 25 cm3 Sodalösung aus, wäscht diese mit wenig Ather, kühlt auf 0 und stellt mit 2n Salzsäure kongosauer.
Die so erhaltene kristalline Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die braunen Kristalle wiegen 1, 7 g und schmelzen bei 118 bis 128 . Zur Reinigung löst man sie in Chloroform, filtriert die Lösung durch eine Säule aus der 5fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd der Akti vität I und eluiert mit 100 cm3 Chloroform. Der nach Entfernung des Chloroforms zurückbleibende Rückstand ist aus Benzol-Benzin und aus Methanol gut kristallisierbar. Das analysenreine, farblose 2-Phenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin schmilzt bei 132-133 .
Beispiel 4
5, 16 g Cyclopentylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 cm3 Thionylchlorid in das Dichlorid übergeführt. Wie in Beispiel 1 beschrieben, setzt man dieses mit 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin um und isoliert das Reaktionsprodukt in gleicher Weise. Nach Umkristallisierung aus Methanol erhält man 4, 9 g farbloses
2-Phenyl-4-cyclopentyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin, das bei 34-35 schmilzt.
Beispiel 5
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird Phenylmalonylchlorid (erhalten aus 10, 8 g Phenylmalon säure und 30 cm3 Thionylchlorid) mit 6, 6 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man das neue 2, 4-Diphenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in einer Ausbeute von
6, 6 g. Die neue Verbindung ist kristallin und kristallisierbar aus Essigester oder Aceton. Sie schmilzt bei
108 bis 109¯ unter Zersetzung.
Beispiel 6 (Cyclopentylmethyl)-malonylchlorid (erhalten aus 5, 58 g (Cyclopentylmethyl)-malonsäure und 15 cm3 Thionylchlorid) wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man 4, 15 g aus Methanol umkristallisiertes 2-Phenyl-4cyclopentylmethyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in Form von farblosen Kristallen, die bei 64 bis 65 schmelzen.
Beispiel 7
7, 5 g n-Hexylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 cm3 Thionylchlorid in das Chlorid überge- führt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wird das n-Hexylmalonylchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 4, 4 g N-Phenylhydroxylamin cyclisiert. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kristallisiert das 2-Phenyl-4-n-hexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin aus der angesäuerten wässrigen Sodalösung spontan aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4, 95 g der Isoxazolidinverbindung in Form von farblosen Kristallen, die bei 45 bis 461, schmelzen.
Beispiel 8
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus 6, 0 g (Cyclohexylmethyl)-malonsäure, 15 cm3 Thionylchlorid und 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin 5, 2 g analysenreines 2-Phenyl-4-cyclohexylmethyl-3, 5-dioxo isoxazolidin in Form von gelblichen Kristallen, die bei 79-80 schmelzen. Die neue Verbindung kann leicht umkristallisiert werden aus Methanol oder Cyclohexan.
Beispiel 9
In einer Stickstoffatmosphäre rührt man unter Ausschluss von Sauerstoff 2, 2 g N-Phenylhydroxylamin energisch mit 50 cm3 Benzol und 120 cmS wässriger gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung.
Man tropft langsam eine Lösung von 4, 62 g Benzylmalonylchlorid in 5 cm3 absolutem Benzol zu und rührt gut über Nacht. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt ; eine durch die Reaktion bedingte Temperaturänderung kann nicht beobachtet werden. Man vermischt mit 25 cm3 Benzol, trennt die wässrige Schicht ab und schüttelt die Benzollösung noch 2mal mit je 25 cms 2n Sodalösung aus.
Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit wenig Äther gewaschen und unter Eiskühlung mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die ölige Ausscheidung wird in 100 cm3 Ather aufgenommen, und man erhÏlt nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des Äthers einen Rückstand von 5, 15 g. Dieser ist zum Teil kristallin und braun gefärbt. Durch Umkristallisieren aus wenig Methanol erhält man reines 2-Phenyl-4-benzyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in Form von schwach gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 83 .
In analoger Weise wie die in obigen Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Verbindungen können auch die in folgender Tabelle zusammengefassten Substanzen hergestellt werden :
EMI3.1
Beispiel <SEP> Endprodukt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> Nr. <SEP> oder <SEP> Brechungsindex <SEP> n <SEP> 20¯/D
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2-Phenyl-4-isopropyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 60-61 <SEP>
<tb> <SEP> 11 <SEP> 2-Phenyl-4-(a)-phenyl-propyl)- <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 54-55 <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 2-Methyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 1, <SEP> 5412
<tb> <SEP> 13 <SEP> 2-Methyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> etwa <SEP> 200 <SEP>
<tb> <SEP> 14 <SEP> 2,
<SEP> 4-Dicyclohexyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 75-76 <SEP>
<tb> <SEP> 15 <SEP> 2-Cyclohexyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 75-760 <SEP>
<tb> <SEP> 16 <SEP> 2-Phenyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 105-106 <SEP>
<tb> <SEP> 17 <SEP> 2-p-Tolyl-4-n-butyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 27-28 <SEP>
<tb> <SEP> 18 <SEP> 2-p-Tolyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 102-103¯
<tb> <SEP> 19 <SEP> 2-(2', <SEP> 6'-Dimethylphenyl)-4-cydohexyl-87-880 <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin
<tb>
Beispiel 20
6, 4 g n-Butylmalonsäure werden während einiger Stunden mit Thionylchlorid unter Feuchtigkeitsausschlul3 am Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wird der Rückstand in 25 cm3 absolutem Chloroform aufgenommen und unter Rühren bei etwa-10 in 200 cm3 absolutes Chloroform und 15 cm3 absolutes Pyridin getropft. Man gibt dann 6, 36 g a-Naphthylhydroxylamin zu, rührt das Gemisch kurze Zeit unter Eiskühlung und darauf noch während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Wie in Beispiel 1 beschrieben, entzieht man der Chloroformlösung das Pyridin und andere Nebenprodukte mit 2n Salzsäure und darauf das Umsetzungsprodukt mit ln Sodalösung. Man nimmt die beim Ansäuern der Sodalösung entstehende Fällung in 200 cm3 Äther auf, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat.
Der nach Entfernen des Athers zurückbleibende Rückstand besteht aus 4, 5 g einer bräunlichen kristallinen Masse aus rohem 2-c-Naphthyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin.
Zur Reinigung kann man die Masse in Ather aufnehmen und die Lösung durch eine Säule aus 20 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtrieren.
Durch Eluieren mit Ather erhält man farblose nadelförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 208-2090. Der Schmelzpunkt ist nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther oder Methanol unverändert.
Zur Herstellung einer wässrigen Lösung des Na triumsalzes kann man die neue Verbindung in siedendem Methanol lösen, die Lösung auf Raumtempe- ratur abkühlen und der so erhaltenen Kristallaufschlemmung 1 Mol wässriger Natriumhydroxydlösung zusetzen. Das Methanol wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, und es bleibt eine klare wässrige Lösung zurück.
Beispiel 21 11, 5 g n-Nonyl-malonsäure werden mit 25 cm3 Thionylchlorid während 11/2 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückfluss gekocht. Das über- schüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt.
Den Rückstand nimmt man in 25 cm3 absolutem Chloroform auf und lässt die Lösung unter Rühren in eine auf-10 gekühlte Mischung von 20 cm3 absolutem Pyridin und 150 cm3 absolutem Chloroform tropfen. Man gibt nun 5, 45 g N-Phenylhydroxylamin, aufgeschlemmt in wenig absolutem Chloroform, zu und rührt zuerst bei 0 und dann bei 20 bis 30 noch wenige Stunden. Das Pyridin wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit 2n Salzsäure entzogen. Man schüttelt darauf 3mal mit 100 cm3 n-Sodalösung aus und säuert diese, nach Waschen mit wenig Äther, mit 6n Salzsäure an. Das in kristalliner Form ausfallende Rohprodukt wird genutscht und mit Wasser gewaschen. Es wiegt 12, 55 g und kann durch Umkristallisieren aus Methanol in Form von reinen farblosen Kristallen erhalten werden, welche bei 44 schmelzen.
Das so erhaltene 2-Phenyl4-n-nonyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin ist in Benzol, Petrol äther und Essigester leicht löslich.
Die bei obiger Umsetzung verwendete n-Nonylmalonsäure kann man folgendermassen herstellen : Man löst 33, 25 g n-Nonyl-malonsäurediäthylester in 50 cm3 Athanol, gibt eine Lösung von 18, 5 g Kaliumhydroxyd in 50 cm3 Wasser zu und kocht während 34 Stunden unter Rückfluss. Der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, die wässrige Lösung unter Eiskühlung kongosauer gestellt und 2mal mit
100 cm3 Ather extrahiert. Die mit wenig Wasser gewaschene Atherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Benzol-Benzin umkristallisiert.
Die so erhaltene n-Nonyl-malonsäure bildet farblose Kristalle und schmilzt unter Zersetzung bei 99 bis 102 . Bei der elektrometrischen Titration erhält man den berechneten Wert.
Beispiel 22 DiÏthylaminoÏthanolsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl
3,5-dioxo-isoxazolidins in wϯriger L¯sung
2, 59 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidins werden mit 10, 5 cm3 ln Diäthylaminoäthanollösung und mit 9 cm3 Wasser gerührt, wobei man nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur eine klare Lösung erhält. Diese wird auf 25, 9 cms verdünnt und kann nach Filtration durch ein Bakterienfilter für parenterale Applikation in der Medizin verwendet werden. Die Lösung reagiert auf Phenolphthalein sauer und scheidet beim Ansäuern mit Mineralsäure bei 0 bis 20 das 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in kristalliner Form aus.
Beispiel 23
Natriumsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo- isoxazolidins in fester Form
Man teigt 2, 59 g 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5dioxo-isoxazolidin mit wenig absolutem Methanol an und setzt langsam unter Kühlung mit Eiswasser und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 2 cm3 5n Natrummethylatlösung in Methanol zu. Das pH der so erhaltenen klaren Lösung soll 8 bis 8, 5 betragen. Wenn notwendig, wird das pH durch Zugabe von Natriummethylatlösung bzw. von 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5dioxo-isoxazolidin auf diesen Wert eingestellt. Man dampft nun bei höchstens etwa 20 im Vakuum zur Trockne ein und erhält dabei einen pulverigen, weissen Rückstand.
Dieser stellt das Natriumsalz von 2-Phe nyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin dar, welches hygroskopisch ist und deshalb unter Ausschluss von Feuchtigkeit aufbewahrt werden muss.
Um festzustellen, ob die organische Verbindung bei der Behandlung mit Natriummethylat und beim Lagern nicht zersetzt worden ist, wurde ein Probe, nach Lagerung während 1 Monat, in destilliertem Wasser gelöst. Aus dieser klaren Lösung konnte durch Ansäuern mit Mineralsäure eine weisse kristalline Fällung erzeugt werden, welche nach einmaligem Um kristallisieren aus wenig Methanol einheitliche Kristalle vom Schmelzpunkt 650 lieferte. Der Mischschmelzpunkt mit authentischem 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin zeigte keine Depression.
Beispiel 24
5, 5 g Phenylhydroxylamin werden in 60 ml Methylenchlorid unter Ausschluss von Feuchtigkeit verrührt. Die Innentemperatur wird durch Aussen- kühlung auf 0-10 gehalten und man tropft innerhalb von 10 Minuten eine Mischung aus 11, 2 g Cyclo hexylmalonylchlorid (Kpl2 106-108 ) und 15 ml Methylenchlorid zu. Es entwickelt sich Chlorwasserstoff, welcher zum grössten Teil durch Einleiten von Stickstoff entfernt werden kann. Man verrührt noch während 15 Minuten bei 0-5O und darauf während 1 Stunde bei 20 .
Die Hauptmenge Methylenchlorid entfernt man im Vakuum und nimmt den Rückstand in 50 ml Ather auf. Die iaitherlösung schüttelt man nacheinander 2mal mit 50 ml Wasser und 40 ml 2n Kaliumkarbonatlösung und dann noch 2mal mit 40 ml n-Kaliumkarbonatlösung aus. Alle alkalischen wässrigen Schichten werden in einem zweiten Scheidetrichter mit 50 ml frischem Ather gewaschen und mit 6n-Salzsäure unter Kühlung auf pH 3-4 eingestellt. Dabei scheidet sich ein 01 ab, das nach einiger Zeit zu einer Kristallmasse erstarrt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet den Rückstand bei 20 im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
Man erhält so 13 g rohes 2-Phenyl-4 cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin, welches nach lmaligem Umkristallisieren aus 20 ml Methanol unter Kühlung auf-17 als farblose Kristalle vom Smp. 65 und in einer Ausbeute von 11 g erhalten wird.
Process for the production of 3, 5-dioxo-isoxazolidines
The present invention relates to a process for the preparation of new 3, 5-dioxoisoxazolidines of the formula
EMI1.1
where R and R 'stand for a hydrocarbon radical which form salts with bases. The following two tautomeric forms are also possible for these compounds:
EMI1.2
It is therefore to be expected that these substances can be enolized and have acidic properties. The experimental test has shown that the acidic properties are clearly pronounced and that equivalent amounts of the new compounds can easily form salts with stronger organic or inorganic bases. The salts obtained from alkali hydroxides and from lower aliphatic amines are mostly colorless compounds which are soluble in water.
Both these salts and the free acids are not particularly stable compounds and are more or less easily decomposed when heated to moderate temperatures.
The process according to the present invention for the preparation of the new 3,5-dioxo-isoxazolidines is characterized in that hydroxylamine substituted by a hydrocarbon radical is reacted on the N atom with a malonylating agent substituted by a hydrocarbon radical. Malonyl chloride substituted by a hydrocarbon radical is particularly suitable as the malonylating agent. The reaction is advantageously carried out in the presence of catalysts or of acid-binding agents; for this purpose, pyridine has proven to be particularly suitable, whereby at lower temperatures, e.g. B. is condensed at -20 to + 20 in order not to damage the thermolabile end products.
The starting materials suitable for the process for preparing the new compounds are generally known or can be prepared by analogy processes known per se.
The new substances have valuable pharmacological properties or can be used as intermediate products in the manufacture of drugs. The analgesic anti-inflammatory effect is particularly pronounced in many representatives. The most active substances are generally those in which there is a phenyl radical in the 2-position (radical R) and an alkyl, isoalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with 4 to 7 carbon atoms in the 4-position (radical R). From this group, 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine stands out because it has a particularly good analgesic and anti-inflammatory effect with low toxicity.
Example 1
With the exclusion of moisture, 55.8 g of cyclohexylmalonic acid are refluxed with 150 cmS thionyl chloride for 6 hours. The excess thionyl chloride is then evaporated off in vacuo and the liquid yellow residue, which consists of cyclohexylmalonyl chloride, is diluted with 50 cm3 of absolute chloroform. This solution is added dropwise within 20 to 30 minutes with the exclusion of moisture and oxygen in a nitrogen atmosphere to a stirred mixture of 100 cm5 absolute pyridine and 1000 cm3 absolute chloroform, cooled to 10 to 15.
A slurry of 32.7 g of N-phenylhydroxylamine in about 100 cm3 of absolute chloroform is added all at once to the yellow-brown solution thus obtained, the yellow-brown color immediately changing to yellow.
The mixture is stirred for a further hour while cooling with ice water and for two hours at room temperature. The solution is then extracted twice with 600 cm3 of 2N hydrochloric acid each time and once with 500 cm3 of water and then with three times 500 cm3 of 2N soda solution each time. The combined yellow, somewhat cloudy soda solutions are washed with 250 cm3 of ether, cooled with ice water and acidified to Congo with 6N hydrochloric acid. The resulting crystalline precipitate is dissolved by adding 1000 cm3 of ether. The ether solution, washed with water, is dried over sodium sulphate and the ether is evaporated off at a maximum of 40, finally in vacuo at room temperature. The residue weighs 61.4 g and consists of yellowish crystals.
These can still be cleaned by recrystallizing them from 60 cm3 of methanol. In this way, 58.0 g of colorless 2-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine with a melting point of 65 are obtained. The new compound can still be recrystallized from cyclohexane, the melting point not being changed.
Example 2
To a mixture of 11 cm3 of absolute pyridine and 300 cm3 of absolute ether, cooled with ice-common salt, 11.8 g of n-butylmalonyl chloride are added dropwise, with exclusion of moisture and oxygen in a nitrogen atmosphere, with stirring, a pale yellow precipitate being formed. 6.6 g of N-phenylhydroxylamine in 50 cm3 of absolute ether are then quickly added and the mixture is stirred for three hours with cooling in an ice-water bath and for one hour at room temperature. The yellow color of the slurry disappears and a white precipitate forms. The reaction mixture is washed with 100 cm3 and then twice with 50 cm3 of 2N hydrochloric acid and with 50 cm3 of water.
The ether solution purified in this way is then shaken out three times with 50 cm3 of 2N soda solution. The combined alkaline solutions are washed with chloroform and then acidified to Congo with 2N hydrochloric acid while cooling with ice water. The oily precipitate obtained is taken up in 100 cm3 of ether and the acidic aqueous solution is shaken out twice more with 50 cm3 of ether. The combined ether solutions, dried with sodium sulfate, are evaporated in vacuo, 10.9 g of a yellow oil with a refractive index ni = 1.5370 being obtained.
This 01 1 is dissolved in 150 cm3 of petroleum ether, the solution is filtered through a column of 100 g of aluminum oxide of activity I and eluted three times with 150 cm3 of petroleum ether each time. The eluate is then evaporated in vacuo and the residue is dried for six hours at room temperature in a high vacuum.
This weighs 4.2 g, has a refractive index of nid = 1.5395 and consists of analytically pure 2-phenyl-4-n-butyl3, 5-dioxoisoxazolidine. The new compound crystallizes on prolonged standing at 10 to 20; these crystals melt at around 25. It is not stable at higher temperatures and can therefore not be distilled without decomposition in a high vacuum.
Example 3
A mixture of 9.2 cm3 of triethylamine and 10 cm3 of absolute chloroform is added dropwise with exclusion of moisture and atmospheric oxygen in a nitrogen atmosphere to a stirred, cooled to -10 solution of 2.8 g of malonyl chloride and 2.2 g of N-phenylhydroxylamine in 100 cm3 of absolute chloroform. The mixture is then stirred for 1 hour at 0 to 5 and for 2 hours at 20 to 30. The brown solution is extracted with 50 cm3 and then 2 more times with 20 cm3 of 2N hydrochloric acid and once with 25 cm3 of water. The reaction product is extracted by shaking out 3 times with 25 cm3 of soda solution, washed with a little ether, cooled to 0 and acidified to Congo with 2N hydrochloric acid.
The crystalline precipitate obtained in this way is suction filtered, washed with water and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator. The brown crystals weigh 1.7 g and melt at 118 to 128. To purify it, it is dissolved in chloroform, the solution is filtered through a column of 5 times the amount of neutral aluminum oxide of activity I and eluted with 100 cm3 of chloroform. The residue remaining after removal of the chloroform can be readily crystallized from benzene-gasoline and from methanol. The analytically pure, colorless 2-phenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine melts at 132-133.
Example 4
5.16 g of cyclopentylmalonic acid are converted into the dichloride by boiling with 15 cm3 of thionyl chloride. As described in Example 1, this is reacted with 3.3 g of N-phenylhydroxylamine and the reaction product is isolated in the same way. After recrystallization from methanol, 4.9 g of colorless are obtained
2-phenyl-4-cyclopentyl-3,5-dioxo-isoxazolidine, which melts at 34-35.
Example 5
As described in Example 1, phenylmalonyl chloride (obtained from 10.8 g of phenylmalonic acid and 30 cm3 of thionyl chloride) is reacted with 6.6 g of N-phenylhydroxylamine. After the reaction mixture has been worked up, the new 2,4-diphenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine is obtained in a yield of
6, 6 g. The new compound is crystalline and can be crystallized from ethyl acetate or acetone. She melts at
108 to 109¯ with decomposition.
Example 6 (Cyclopentylmethyl) malonyl chloride (obtained from 5.58 g of (cyclopentylmethyl) malonic acid and 15 cm3 of thionyl chloride) is reacted as described in Example 1 with 3.3 g of N-phenylhydroxylamine. After working up the reaction mixture, 4.15 g of 2-phenyl-4cyclopentylmethyl-3,5-dioxo-isoxazolidine recrystallized from methanol are obtained in the form of colorless crystals which melt at 64 to 65.
Example 7
7.5 g of n-hexylmalonic acid are converted into the chloride by boiling with 15 cm3 of thionyl chloride. After removing the excess thionyl chloride, the n-hexylmalonyl chloride, as described in Example 1, is cyclized with 4.4 g of N-phenylhydroxylamine. When working up the reaction mixture, the 2-phenyl-4-n-hexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine spontaneously crystallizes out of the acidified aqueous soda solution. After recrystallization from methanol, 4.95 g of the isoxazolidine compound are obtained in the form of colorless crystals which melt at 45 to 461.
Example 8
In the manner described in Example 1, from 6.0 g of (cyclohexylmethyl) malonic acid, 15 cm3 of thionyl chloride and 3.3 g of N-phenylhydroxylamine, 5.2 g of analytically pure 2-phenyl-4-cyclohexylmethyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine are obtained in the form of yellowish crystals that melt at 79-80. The new compound can easily be recrystallized from methanol or cyclohexane.
Example 9
In a nitrogen atmosphere, 2.2 g of N-phenylhydroxylamine are vigorously stirred with 50 cm3 of benzene and 120 cm3 of aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution with the exclusion of oxygen.
A solution of 4.62 g of benzylmalonyl chloride in 5 cm3 of absolute benzene is slowly added dropwise and the mixture is stirred well overnight. The reaction is carried out at room temperature; a change in temperature caused by the reaction cannot be observed. It is mixed with 25 cm3 of benzene, the aqueous layer is separated off and the benzene solution is shaken out twice with 25 cms of 2N soda solution each time.
The combined aqueous layers are washed with a little ether and made Congo acidic with hydrochloric acid while cooling with ice. The oily precipitate is taken up in 100 cm3 of ether and, after washing with water, drying and removal of the ether, a residue of 5.15 g is obtained. This is partly crystalline and brown in color. Recrystallization from a little methanol gives pure 2-phenyl-4-benzyl-3,5-dioxo-isoxazolidine in the form of pale yellowish crystals with a melting point of 81 to 83.
The substances summarized in the following table can also be prepared in a manner analogous to the compounds described in Examples 1 to 9 above:
EMI3.1
Example <SEP> end product <SEP> melting point
<tb> <SEP> No. <SEP> or <SEP> refractive index <SEP> n <SEP> 20¯ / D
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2-phenyl-4-isopropyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 60-61 <SEP>
<tb> <SEP> 11 <SEP> 2-phenyl-4- (a) -phenyl-propyl) - <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 54-55 <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 2-methyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 1, <SEP> 5412
<tb> <SEP> 13 <SEP> 2-methyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> about <SEP> 200 <SEP>
<tb> <SEP> 14 <SEP> 2,
<SEP> 4-dicyclohexyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 75-76 <SEP>
<tb> <SEP> 15 <SEP> 2-Cyclohexyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 75-760 <SEP>
<tb> <SEP> 16 <SEP> 2-phenyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 105-106 <SEP>
<tb> <SEP> 17 <SEP> 2-p-tolyl-4-n-butyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 27-28 <SEP>
<tb> <SEP> 18 <SEP> 2-p-tolyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine <SEP> 102-103¯
<tb> <SEP> 19 <SEP> 2- (2 ', <SEP> 6'-dimethylphenyl) -4-cydohexyl-87-880 <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidine
<tb>
Example 20
6.4 g of n-butylmalonic acid are refluxed with thionyl chloride with the exclusion of moisture for a few hours.
After removing the excess thionyl chloride in vacuo, the residue is taken up in 25 cm3 of absolute chloroform and added dropwise to 200 cm3 of absolute chloroform and 15 cm3 of absolute pyridine while stirring at about -10. 6. 36 g of a-naphthylhydroxylamine are then added, and the mixture is stirred for a short time while cooling with ice and then for 3 hours at room temperature. As described in Example 1, the pyridine and other byproducts are removed from the chloroform solution with 2N hydrochloric acid and then the reaction product with 1N soda solution. The precipitate produced when the soda solution is acidified is taken up in 200 cm3 of ether, the solution is washed with water and dried with sodium sulfate.
The residue remaining after removal of the ether consists of 4.5 g of a brownish crystalline mass of crude 2-c-naphthyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine.
For purification, the mass can be taken up in ether and the solution filtered through a column of 20 g of neutral aluminum oxide of activity I.
Eluting with ether gives colorless needle-shaped crystals with a melting point of 208-2090. The melting point is unchanged after recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether or methanol.
To prepare an aqueous solution of the sodium salt, the new compound can be dissolved in boiling methanol, the solution can be cooled to room temperature and 1 mol of aqueous sodium hydroxide solution can be added to the crystal suspension thus obtained. The methanol is removed in vacuo at room temperature, and a clear aqueous solution remains.
Example 21 11.5 g of n-nonylmalonic acid are refluxed with 25 cm 3 of thionyl chloride for 11/2 hours with exclusion of moisture. The excess thionyl chloride is removed in vacuo.
The residue is taken up in 25 cm3 of absolute chloroform and the solution is allowed to drop while stirring into a mixture of 20 cm3 of absolute pyridine and 150 cm3 of absolute chloroform, which has been cooled to 10. 5.45 g of N-phenylhydroxylamine, suspended in a little absolute chloroform, are then added and the mixture is stirred first at 0 and then at 20 to 30 for a few hours. The pyridine is removed from the chloroform solution by shaking out several times with 2N hydrochloric acid. It is then shaken 3 times with 100 cm3 sodium carbonate solution and acidified with 6N hydrochloric acid after washing with a little ether. The crude product, which precipitates out in crystalline form, is suction filtered and washed with water. It weighs 12.55 g and can be obtained by recrystallization from methanol in the form of pure colorless crystals, which melt at 44.
The 2-phenyl4-n-nonyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine obtained in this way is easily soluble in benzene, petroleum ether and ethyl acetate.
The n-nonylmalonic acid used in the above reaction can be prepared as follows: 33.25 g of n-nonylmalonic acid diethyl ester are dissolved in 50 cm3 of ethanol, a solution of 18.5 g of potassium hydroxide in 50 cm3 of water is added and the mixture is refluxed for 34 hours . The alcohol is distilled off under reduced pressure, the aqueous solution is rendered Congo acidic with ice cooling and twice with
100 cm3 of ether extracted. The ether solution, washed with a little water, is dried with sodium sulphate and evaporated. A crystalline residue is obtained which is recrystallized from benzene-gasoline.
The n-nonyl malonic acid thus obtained forms colorless crystals and melts at 99 to 102 with decomposition. The calculated value is obtained with the electrometric titration.
Example 22 DiÏthylaminoÏthanolsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl
3,5-dioxo-isoxazolidines in aqueous solution
2.59 g of the 2-phenyl4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine described in Example 1 are stirred with 10.5 cm3 of diethylaminoethanol solution and with 9 cm3 of water, a clear solution being obtained after a short time at room temperature. This is diluted to 25.9 cms and, after filtration through a bacterial filter, can be used for parenteral administration in medicine. The solution reacts acidic to phenolphthalein and, when acidified with mineral acid at 0 to 20, separates 2-phenyl4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine in crystalline form.
Example 23
Sodium salt of 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine in solid form
2.59 g of 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5dioxo-isoxazolidine are made into a paste with a little absolute methanol and 2 cm3 of 5N sodium methoxide solution in methanol are slowly added, while cooling with ice water and excluding moisture. The pH of the clear solution obtained in this way should be 8 to 8.5. If necessary, the pH is adjusted to this value by adding sodium methylate solution or 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine. It is now evaporated to dryness at a maximum of about 20 in vacuo and a powdery, white residue is obtained.
This is the sodium salt of 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine, which is hygroscopic and must therefore be stored in the absence of moisture.
In order to determine whether the organic compound had not been decomposed on treatment with sodium methylate and on storage, a sample was dissolved in distilled water after storage for 1 month. A white crystalline precipitate could be produced from this clear solution by acidification with mineral acid, which, after recrystallizing once from a little methanol, gave uniform crystals with a melting point of 650. The mixed melting point with authentic 2-phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidine showed no depression.
Example 24
5.5 g of phenylhydroxylamine are stirred in 60 ml of methylene chloride with exclusion of moisture. The internal temperature is kept at 0-10 by external cooling and a mixture of 11.2 g of cyclohexylmalonyl chloride (Kpl2 106-108) and 15 ml of methylene chloride is added dropwise over the course of 10 minutes. Hydrogen chloride develops, most of which can be removed by introducing nitrogen. The mixture is stirred for a further 15 minutes at 0-5O and then for 1 hour at 20.
Most of the methylene chloride is removed in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of ether. The iaither solution is shaken out twice in succession with 50 ml of water and 40 ml of 2N potassium carbonate solution and then 2 more times with 40 ml of n-potassium carbonate solution. All alkaline aqueous layers are washed in a second separating funnel with 50 ml of fresh ether and adjusted to pH 3-4 with 6N hydrochloric acid while cooling. In the process, an oil is deposited, which solidifies to a crystal mass after a while. It is filtered off with suction, washed neutral with water and the residue is dried at 20 in vacuo over phosphorus pentoxide.
This gives 13 g of crude 2-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidine, which is obtained after recrystallization once from 20 ml of methanol with cooling to -17 as colorless crystals with a melting point of 65 and in a yield of 11 g .