Procédé de préparation de 4-halo-3-sulfamoyl-benzamides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des 4-halo-3-sulfamoylbenzamides de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle Hal représente du brome ou du chlore, Rt et R.) représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone et R3 représente un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone. Les radicaux alcoyles préférés sont les radicaux méthyle et éthyle.
Conformément à l'invention, les 4-halo-3-sulfamoylbenzamides de formule ci-dessus sont préparés par réaction de formule:
EMI1.2
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical de formule:
EMI1.3
et X' représente un atome d'halogène ou un radical de formule:
EMI1.4
au moins l'un de X et X' représentant un atome d'halogène, avec un composé de formule:
EMI1.5
dans laquelle Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux R1 Rs et R3, et en ce que lorsque X représente un atome d'halogène et
Z un atome d'hydrogène l'on introduit subséquemment le radical R3 par alcoylation du groupe sulfonamido.
Par exemple, lesdits composés peuvent être préparés par réaction d'une 4-halo-3-(halosulfonyI)- benzamide de formule:
EMI1.6
avec une alcoylamine primaire inférieure. Dans la formule ci-dessus, X est un halogène et Hal, Rt et R3 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant. Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids moléculaire, le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction. Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un alcool à bas poids moléculaire miscible à l'eau.
L'alcoylamine primaire inférieure est employée en excès par rapport à la quantité nécessaire pour convertir le groupe halogénure de sulfonyle en groupe sulfamoyle, et on emploie de préférence au moins deux équivalents moléculaires de l'amine. La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes, cependant une température de 15 à 300 C est préférée.
Les halogénures de sulfonyle employés comme matière de départ peuvent être préparés par réaction d'une 4-halobenzamide de formule:
EMI2.1
(ou alcoyle inférieur) (ou alcoyle inférieur) avec au moins deux équivalents d'un acide halosulfonique, de préférence l'acide chlorosulfonique, à une température de 100 à 1500 C.
Suivant une autre forme d'exécution du procédé selon l'invention, on fait réagir un halogénure de 4halo-3-sulfamoylbenzoyle de formule:
EMI2.2
avec un composé de formule:
EMI2.3
dans lesquelles formules, X, R1, R et Hal sont tels que définis précédemment. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant. Parmi les solvants appropriés pour la réaction d'amidation, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids moléculaire le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction.
Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un alcool ou d'une cétone à bas poids moléculaire miscible à l'eau. L'ammoniac ou l'alcoylamine inférieure est employé en excès par rapport à la quantité nécessaire pour convertir le groupe halogénure d'acyle en groupe carboxamide, et on utilise de préférence au moins deux équivalents moléculaires d'ammoniac ou de l'amine. La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes, cependant une température de G à 1 5o C est préférable.
Les halogénures d'acyle employés comme matière de départ sont nouveaux et peuvent être préparés en traitant un acide 4-halo-3-sulfamoylbenzorque de formule:
EMI2.4
dans laquelle Hal représente du brome ou du chlore, avec un halogénure d'acide inorganique approprié, comme le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore et l'oxy-chlorure de phosphore. Le réactif qui convient le mieux et qui est préféré est le chlorure de thionyle. Les halogénures d'acyle sont formés en excellent rendement à la température ordinaire ou par chauffage à reflux pendant une courte durée. Il est avantageux d'employer un excès de chlorure de thionyle comme solvant. Le benzène et le toluène sont d'autres solvants convenant pour cette réaction.
Les halogénures d'acyle peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes bien connues, par exemple par interaction d'halogénure d'acides inorganiques sur des esters, des sels ou des anhydrides des acides 4halo-3-sulfamoylbenzoïques de la formule ci-dessus, la conversion d'un halogénure d'acyle en un autre par interchange d'halogène et l'interaction de l'acide libre avec des halogénures d'acyle simples, tels que le chlorure d'acétyle.
Les acides 4-halo-3-sulfamoylbenzoïques de formule ci-dessus peuvent être préparés par la chlorosulfonation d'acides 4-bromo- ou 4-chlorobenzolques avec un excès d'acide chlorosulfonique à 100-1500 C, suivie de la réaction de l'acide 4-halo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque résultant avec au moins 3 équivalents d'une alcoylamine primaire inférieure dans un solvant tel que l'eau, un alcool à bas poids moléculaire ou l'amine correspondante, à une température de 15-300 C.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène et Rl est le même groupe alcoyle inférieur que celui substitué sur le radical sulfamoyle, peuvent être préparés par réaction d'un halogénure d'acide de formule:
EMI2.5
avec une alcoylamine primaire inférieure, Hal et X étant tels que définis précédemment. Les amines préférées sont la méthylamine et l'éthylamine. On emploie au moins 2, et de préférence au moins 4 équivalents moléculaires de l'amine pour chaque équivalent moléculaire de l'halogénure d'acide. On effectue la réaction de préférence dans un solvant.
Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids mo léculairq, le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction. Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un solvant organique miscible à l'eau. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques. Cependant, une température de 0 à 150 C est préférable.
Les halogénures d'acide employés comme matière de départ peuvent être préparés par halosulfonation d'acide 4-bromo- ou 4-chlorobenzoique avec un excès d'un acide halosulfonique à une température de 125 à 1500 C, et réaction de l'acide 4-halo-3-(halosulfonyl)-benzoïque résultant avec un halogénure d'acide inorganique approprié, tel que le chlorure de thionyle, un trihalogénure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore.
Lorsque le réactif d'amination est l'ammoniac et que l'on obtient un composé de formule:
EMI3.1
on le fait réagir subséquemment avec un agent d'alcoylation. Dans la formule ci-dessus, R1, Ro et Hal ont les significations indiquées précédemment. Parmi les agents d'alcoylation appropriés, on peut citer les esters d'alcoyle inférieur d'acides inorganiques et d'acides sulfoniques organiques, tels que l'iodure de méthyle et le bromure d'éthyle, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, le benzène sulfonate de méthyle et le p-toluène sulfonate d'éthyle.
La monoalcoylation sélective du groupe sulfamoyle est obtenue aisément si les sulfonamides de formule ci-dessus sont converties en leurs sels simples de métal alcalin, et lesdits sels sont soumis à l'action d'un léger excès par rapport à la quantité calculée de l'agent d'alcoylation. Les sels sont facilement préparés par réaction de la 4-halo-3-sulfamoylbenzamide choisie, de formule ci-dessus, avec la quantité calculée d'un hydroxyde ou d'un hydrure de métal alcalin. N'importe lequel des sels de métal alcalin courants, tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, conviennent pour cette réaction. I1 convient d'opérer dans un solvant. Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools à bas poids moléculaire, le benzène, le toluène et la diméthylformamide.
La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes et dépendent dans une certaine mesure de la nature du solvant et de l'agent d'alcoylation employé. Le solvant qui convient le mieux est l'eau ou un alcool à bas poids moléculaire, dans lequel la quantité calculée d'hydroxyde de métal alcalin est dissoute.
Les nouvelles 4-halo-3-sulfamoylbenzamides obtenues conformément à l'invention et leurs sels non toxiques de métal alcalin et de métal alcalino-terreux sont utiles comme diurétiques. Elles ont la propriété d'augmenter le volume d'urine, ainsi que l'excrétion des cations et de l'ion chlore. Les sels mentionnés ont la même activité que les amides et, de même que les amides, ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Une dose quotidienne orale appropriée des composés de l'invention est comprise entre environ 2,5 et 30 milligrammes par kg de poids du corps. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule (I) peuvent être combinés avec un véhicule ou diluant solide ou liquide, et fournis dans des véhicules classiques tels que comprimés, gélules, poudres, suspensions aqueuses et non aqueuses, et en solutions de diverses concentrations.
Pour la commodité de l'adaptation symptomatique de la dose conformément au besoin de chaque patient, les formes pharmaceutiques sont de préfé
rence préparées de façon que chaque unité con
tienne 50, 100, 150, 250, 500 ou 1000 mg de l'in
grédient actif.
Exemple I
On ajoute 5,25 g de chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange de 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 25 ml d'alcool éthylique. On chauffe légèrement le mélange pour le mettre en solution et on laisse reposer à température ordinaire pendant 2 h. On sépare le solvant par distillation du mélange réactionnel et on recristallise la 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzamide successivement dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau p.f. 186-70 C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)benzoyle de départ peut être préparé comme suit: on mélange 78, 2 g d'acide 4-chlorobenzoique et 330ml d'acide chlorosulfonique et on chauffe pendant 6 h à 1400 C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit et on décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange d'eau et de glace pilée. On recueille l'acide 4-chloro-3 (chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation.
On ajoute 30,0g de l'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoique à 100 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 /o, refroidie. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 4 h, puis on distille le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on clarifie la solution avec du charbon actif. On acidule la solution au pH 6 avec de l'acide acétique, on filtre pour séparer le précipité formé lors de l'acidification et on précipite l'acide 4-chloro-3-(méthylsul famoyl)-benzoïque désiré par addition d'acide chlorhydrique au filtrat. On recueille le produit par fil- tration et on le recristallise dans de l'alcool aqueux; p.f. 230-20 C.
On chauffe à reflux 10 g d'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque et 100 ml de chlorure de thionyle pendant 4 h. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite pour obtenir le chlorure de 4-chloro-3 -(méthylsulfa- moyl)-benzoyle.
Exemple 2
On ajoute 5,25 g de chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange de 25 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 O/o et de 25 ml d'alcool éthylique. On chauffe légèrement le mélange pour le mettre en solution et on laisse reposer pendant 2 h à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise la 4 chloro-3-(méthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide ainsi obtenue successivement dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau ; p.f. 165-60 C.
Exemple 3
On ajoute par portions 10 g de chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 75 ml de solution aqueuse de méthylamine à 25 0/o et de 75 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 2 h puis on le chauffe au bain-marie pendant 15-20 minutes. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50 mi d'eau au résidu. On refroidit la solution résultante et on l'acidule avec de l'acide acétique. La 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide désirée précipite, on la recueille par filtration et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f.
77-9o C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)-ben- zoyle de départ peut être préparé comme suit: on ajoute par portions 30 g d'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque, préparé comme décrit dans l'exemple 1, à un mélange refroidi de 35 mi d'une solution aqueuse d'éthylamine à 72 O/o et de 65 ml d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 2 h. On chasse l'éthylamine non transformée en excès en chauffant le mélange réactionnel au bain-marie pendant 30 minutes.
On clarifie la solution chaude avec du charbon actif et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide 4-chloro-3-(éthylsulfamoyD-benzoïque se sépare et on le recueille par filtration. Le produit peut être recristallisé dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f. 18540 C.
On chauffe à reflux 27,2 g d'acide 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-benzoique dans 100 mi de chlorure de thionyle pendant 2 h. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation, les dernières traces sous pression réduite, et on obtient le chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 4
On ajoute par portions 10g de chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle, préparé comme décrit dans l'exemple 3, à un mélange refroidi de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 75 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à température ordinaire, puis on le chauffe au bain-marie pendant l/2 h pour chasser l'ammoniac non transformé en excès. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50ml d'eau au résidu. On acidule la solution avec de l'acide acétique et la 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-benzamide se sépare. On la recueille par filtration et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f. 129-300 C.
Exemple S
On ajoute par portions 10 g de chlorure de 4chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 25 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 72 /o, 25 ml d'eau et 50 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant plusieurs heures, puis on le chauffe au bain-marie pour chasser l'excès d'éthylamine non transformée. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau. On recueille par filtration la 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)-N-éthylbenzamide qui se sépare, et on la recristallise dans de l'éthanol aqueux; p.f. 86-80 C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle de départ peut être préparé comme suit: on ajoute 30 g d'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-ben- zoïque, préparé comme décrit dans l'exemple 1, à 120 mi de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant 3 h. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation, les dernières traces sous pression réduite, pour obtenir le chlorure de 4 (chlorosulfonyl)-benzoyle désiré, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 6
On ajoute 10 g de chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 50 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 o/o et 50 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange à température ordinaire pendant 2 h et on évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif. On recristallise la 4-bromo-3-(méthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide ainsi obtenue dans de l'alcool aqueux; p.f.
96-70 C.
Le chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle de départ peut être préparé par la méthode suivante: on chauffe 100, 5 g d'acide 4-bromoben zoïque et 330 ml d'acide chlorosulfonique à 1450 C pendant 8 h et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit. On décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange de glace pilée et d'eau. On recueille l'acide 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation. On sèche le solide résultant à température ordinaire sous vide.
On chauffe à reflux 30 g d'acide 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)benzoïque et 170 ml de chlorure de thionyle pendant 3 h. On chasse par distillation le chlorure de thionyle non transformé en excès et on obtient le chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 7
On ajoute 10 g de 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)
N-méthylbenzamide à un mélange de 50 mi d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 O/o et 50 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange pendant 3 h à température ordinaire. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite et on recristallise la 4-chloro-3 (méthylsulfamoyl)-N -méthylbenzamide successivement dans de l'acide acétique aqueux et dans de l'eau; p.f. 165-60 C.
Exemple 8
On dissout 2 g d'hydroxyde de sodium dans 100ml d'eau et on ajoute 11,7 g de 4-chloro-3sulfamoylbenzamide. On ajoute par portions 8,82 g de sulfate de diméthyle et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2h. On ajoute de l'acide chlorhydrique au mélange réactionnel et on recueille par filtration la 4-chloro-3 -(méthylsulfamoyl)-benzamide insoluble, on la lave et on la sèche. Le produit peut être recristallisé dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau; p.f. 186-70 C.
Exemple 9
On dissout 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 50ml d'alcool éthylique et on ajoute 11,7 g de 4chloro-3-sulfamoylbenzamide. On ajoute 10,78 g de sulfate de diéthyle par portions et on secoue pendant 1 h. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50ml d'eau au résidu. On traite la solution avec de l'acide chlorhydrique, on recueille par filtration la 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)benzamide insoluble et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 /o ; p.f. 129-300 C.
Exemple 10
On dissout 1 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'alcool méthylique et on ajoute 7,4 g de 4bromo-3-sulfamoyl-N-méthylbenzamide. On ajoute par portions 6,5 g de p-toluène-sulfonate de méthyle et on secoue le mélange réactionnel pendant 3 h. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif.
On recristallise la 4-bromo-3 -(m éthylsulfamoyl) -N- méthylbenzamide ainsi obtenue dans de l'alcool aqueux; p.f. 96-70 C.
Process for preparing 4-halo-3-sulfamoyl-benzamides
The present invention relates to a process for the preparation of 4-halo-3-sulfamoylbenzamides of general formula:
EMI1.1
in which Hal represents bromine or chlorine, Rt and R.) each represent hydrogen or an alkyl radical containing less than 4 carbon atoms and R3 represents an alkyl radical containing less than 4 carbon atoms. The preferred alkyl radicals are methyl and ethyl radicals.
In accordance with the invention, the 4-halo-3-sulfamoylbenzamides of formula above are prepared by reaction of formula:
EMI1.2
in which X represents a halogen atom or a radical of formula:
EMI1.3
and X 'represents a halogen atom or a radical of formula:
EMI1.4
at least one of X and X 'representing a halogen atom, with a compound of formula:
EMI1.5
in which Y and Z each represent a hydrogen atom or one of the radicals R1 Rs and R3, and in that when X represents a halogen atom and
Z a hydrogen atom is subsequently introduced the radical R3 by alkylation of the sulfonamido group.
For example, said compounds can be prepared by reacting a 4-halo-3- (halosulfonyI) - benzamide of the formula:
EMI1.6
with a lower primary alkylamine. In the formula above, X is halogen and Hal, Rt and R3 are as defined above. Preferably, the reaction is carried out in a solvent. Among the suitable solvents, mention may be made of water, alcohols, ketones and ethers of low molecular weight, benzene, toluene and chloroform, or else the amine used in the reaction. The preferred solvent is water or an aqueous solution of a low molecular weight alcohol miscible with water.
The lower primary alkylamine is employed in excess of the amount required to convert the sulfonyl halide group to the sulfamoyl group, and preferably at least two molecular equivalents of the amine are employed. The time and temperature of the reaction are not critical, however a temperature of 15 to 300 C is preferred.
The sulfonyl halides used as a starting material can be prepared by reacting a 4-halobenzamide of the formula:
EMI2.1
(or lower alkyl) (or lower alkyl) with at least two equivalents of a halosulfonic acid, preferably chlorosulfonic acid, at a temperature of 100 to 1500 C.
According to another embodiment of the process according to the invention, a 4halo-3-sulfamoylbenzoyl halide of formula is reacted:
EMI2.2
with a compound of formula:
EMI2.3
in which formulas, X, R1, R and Hal are as defined above. Preferably, the reaction is carried out in a solvent. Among the solvents suitable for the amidation reaction, mention may be made of water, alcohols, ketones and low molecular weight ethers, benzene, toluene and chloroform, or else the amine used in the reaction.
The preferred solvent is water or an aqueous solution of a water-miscible low molecular weight alcohol or ketone. Ammonia or lower alkyl amine is used in excess of the amount needed to convert the acyl halide group to the carboxamide group, and preferably at least two molecular equivalents of ammonia or the amine are used. The time and temperature of the reaction are not critical, however a temperature of G to 15 ° C is preferable.
The acyl halides used as a starting material are new and can be prepared by treating a 4-halo-3-sulfamoylbenzorque acid of the formula:
EMI2.4
wherein Hal represents bromine or chlorine, together with a suitable inorganic acid halide, such as thionyl chloride, phosphorus tribromide, and phosphorus oxy-chloride. The most suitable and preferred reagent is thionyl chloride. Acyl halides are formed in excellent yield at room temperature or by heating under reflux for a short time. It is advantageous to use an excess of thionyl chloride as a solvent. Benzene and toluene are other suitable solvents for this reaction.
Acyl halides can also be prepared by other well-known methods, for example by interaction of inorganic acid halides with esters, salts or anhydrides of 4halo-3-sulfamoylbenzoic acids of the above formula. , the conversion of one acyl halide to another by halogen interchange and the interaction of the free acid with simple acyl halides, such as acetyl chloride.
4-Halo-3-sulfamoylbenzoic acids of the above formula can be prepared by the chlorosulfonation of 4-bromo- or 4-chlorobenzoic acids with an excess of chlorosulfonic acid at 100-1500 C, followed by the reaction of l resulting 4-halo-3- (chlorosulfonyl) -benzoic acid with at least 3 equivalents of a lower primary alkyl amine in a solvent such as water, a low molecular weight alcohol or the corresponding amine, at a temperature of 15-300 C.
The compounds of general formula (I) in which R is hydrogen and Rl is the same lower alkyl group as that substituted on the sulfamoyl radical, can be prepared by reaction of an acid halide of formula:
EMI2.5
with a lower primary alkyl amine, Hal and X being as defined above. The preferred amines are methylamine and ethylamine. At least 2, and preferably at least 4, molecular equivalents of the amine are employed for each molecular equivalent of the acid halide. The reaction is preferably carried out in a solvent.
Among the suitable solvents, there may be mentioned water, alcohols, ketones and ethers of low molecular weight, benzene, toluene and chloroform, or the amine employed in the reaction. The preferred solvent is water or an aqueous solution of an organic solvent miscible with water. The time and temperature of the reaction are not critical. However, a temperature of 0 to 150 C is preferable.
The acid halides employed as a starting material can be prepared by halosulfonation of 4-bromo- or 4-chlorobenzoic acid with an excess of halosulfonic acid at a temperature of 125 to 1500 C, and reaction of the acid 4 -halo-3- (halosulfonyl) -benzoic acid resulting with a suitable inorganic acid halide, such as thionyl chloride, phosphorus trihalide or phosphorus oxychloride.
When the amination reagent is ammonia and a compound of formula is obtained:
EMI3.1
it is subsequently reacted with an alkylating agent. In the above formula, R1, Ro and Hal have the meanings indicated above. Among suitable alkylating agents are the lower alkyl esters of inorganic acids and organic sulfonic acids, such as methyl iodide and ethyl bromide, dimethyl sulfate and sodium sulfate. diethyl, methyl benzene sulfonate and ethyl p-toluene sulfonate.
The selective monoalkylation of the sulfamoyl group is easily obtained if the sulfonamides of the above formula are converted into their simple alkali metal salts, and said salts are subjected to the action of a slight excess over the calculated amount of the. alkylating agent. Salts are readily prepared by reacting the selected 4-halo-3-sulfamoylbenzamide of the above formula with the calculated amount of an alkali metal hydroxide or hydride. Any of the common alkali metal salts, such as sodium, potassium or lithium salts, are suitable for this reaction. I1 should operate in a solvent. Among the suitable solvents, mention may be made of water, low molecular weight alcohols, benzene, toluene and dimethylformamide.
The time and temperature of the reaction are not critical and depend to some extent on the nature of the solvent and the alkylating agent employed. The most suitable solvent is water or a low molecular weight alcohol, in which the calculated amount of alkali metal hydroxide is dissolved.
The novel 4-halo-3-sulfamoylbenzamides obtained according to the invention and their non-toxic alkali metal and alkaline earth metal salts are useful as diuretics. They have the property of increasing the volume of urine, as well as the excretion of cations and the chlorine ion. The salts mentioned have the same activity as the amides and, like the amides, they can be administered orally or parenterally. A suitable oral daily dose of the compounds of the invention is between about 2.5 and 30 milligrams per kg of body weight. For oral administration, the compounds of formula (I) can be combined with a solid or liquid carrier or diluent, and supplied in conventional vehicles such as tablets, capsules, powders, aqueous and non-aqueous suspensions, and in solutions. of various concentrations.
For the convenience of symptomatic dose adjustment according to individual patient needs, dosage forms are preferred.
rence prepared so that each unit con
holds 50, 100, 150, 250, 500 or 1000 mg of the in
active ingredient.
Example I
5.25 g of 4-chloro-3- (methylsulfamoyl) -benzoyl chloride is added to a mixture of 25 ml of concentrated ammonium hydroxide and 25 ml of ethyl alcohol. The mixture is slightly heated to dissolve and left to stand at room temperature for 2 h. The solvent is distilled off from the reaction mixture and 4-chloro-3- (methylsulfamoyl) -benzamide is recrystallized successively from aqueous acetic acid and water m.p. 186-70 C.
The starting 4-chloro-3- (methylsulfamoyl) benzoyl chloride can be prepared as follows: 78.2 g of 4-chlorobenzoic acid and 330 ml of chlorosulfonic acid are mixed and heated for 6 h at 1400 ° C. the reaction mixture is allowed to stand overnight and the unconverted chlorosulfonic acid is decomposed by adding the reaction mixture dropwise to a mixture of water and crushed ice. 4-Chloro-3 (chlorosulfonyl) -benzoic acid is collected by filtration, washed with water and dissolved in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over calcium chloride and the solvent removed by distillation.
30.0 g of 4-chloro-3- (chlorosulfonyl) -benzoic acid are added to 100 ml of a 25% aqueous solution of methylamine, cooled. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 4 h, then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 100 ml of water and the solution is clarified with activated carbon. The solution is acidified to pH 6 with acetic acid, filtered to separate the precipitate formed during the acidification and the desired 4-chloro-3- (methylsul famoyl) -benzoic acid is precipitated by addition of acid. hydrochloric acid to the filtrate. The product is collected by filtration and recrystallized from aqueous alcohol; m.p. 230-20 C.
10 g of 4-chloro-3- (methylsulfamoyl) -benzoic acid and 100 ml of thionyl chloride are heated under reflux for 4 h. Excess thionyl chloride was removed by distillation under reduced pressure to obtain 4-chloro-3 - (methylsulfamoyl) -benzoyl chloride.
Example 2
5.25 g of 4-chloro-3- (methylsulfamoyl) -benzoyl chloride is added to a mixture of 25 ml of a 25 O / o aqueous solution of methylamine and 25 ml of ethyl alcohol. The mixture is slightly heated to dissolve and allowed to stand for 2 h at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the 4 chloro-3- (methylsulfamoyl) -N-methylbenzamide thus obtained is recrystallized successively from aqueous acetic acid and water; m.p. 165-60 C.
Example 3
10 g of 4chloro-3- (ethylsulfamoyl) -benzoyl chloride are added portionwise to a cooled mixture of 75 ml of 25% aqueous methylamine solution and 75 ml of ethyl alcohol. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 hours and then is heated in a water bath for 15-20 minutes. The solvent is evaporated off using a rotary evaporator and 50 ml of water are added to the residue. The resulting solution is cooled and acidified with acetic acid. The desired 4-chloro-3 (ethylsulfamoyl) -N-methylbenzamide precipitates, is collected by filtration and recrystallized from 20 O / 0 aqueous ethanol solution; m.p.
77-9o C.
The starting 4-chloro-3- (ethylsulfamoyl) -benzoyl chloride can be prepared as follows: 30 g of 4-chloro-3- (chlorosulfonyl) -benzoic acid are added in portions, prepared as described in l Example 1 to a cooled mixture of 35 ml of a 72% aqueous ethylamine solution and 65 ml of water. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 hours. Excess unconverted ethylamine is removed by heating the reaction mixture in a water bath for 30 minutes.
The hot solution is clarified with activated carbon and acidified with concentrated hydrochloric acid. 4-Chloro-3- (ethylsulfamoyD-benzoic acid separates and is collected by filtration. The product can be recrystallized from 20 O / o aqueous ethanol solution; m.p. 18,540 C.
27.2 g of 4-chloro-3 (ethylsulfamoyl) -benzoic acid in 100 ml of thionyl chloride are refluxed for 2 h. The excess thionyl chloride is removed by distillation, the last traces under reduced pressure, and 4chloro-3- (ethylsulfamoyl) -benzoyl chloride is obtained, which can be used without further purification.
Example 4
10 g of 4chloro-3- (ethylsulfamoyl) -benzoyl chloride, prepared as described in Example 3, are added in portions to a cooled mixture of 75 ml of concentrated ammonium hydroxide and 75 ml of ethyl alcohol. The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, then heated in a water bath for 1/2 h to remove excess unconverted ammonia. The solvent is evaporated off using a rotary evaporator and 50 ml of water is added to the residue. The solution is acidified with acetic acid and 4-chloro-3 (ethylsulfamoyl) -benzamide separates. It is collected by filtration and recrystallized from an aqueous solution of 20 O / 0 ethanol; m.p. 129-300 C.
Example S
10 g of 4chloro-3- (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride are added in portions to a cooled mixture of 25 ml of an aqueous solution of 72% ethylamine, 25 ml of water and 50 ml of ethyl alcohol. . The reaction mixture is left to stand at room temperature for several hours, then heated in a water bath to remove excess unconverted ethylamine. The solvent is evaporated off using a rotary evaporator and the residue is dissolved in 50 ml of water. The 4-chloro-3- (ethylsulfamoyl) -N-ethylbenzamide which separates out is collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol; m.p. 86-80 C.
The starting 4-chloro-3- (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride can be prepared as follows: 30 g of 4-chloro-3- (chlorosulfonyl) -benzoic acid, prepared as described in example, are added. 1, 120 ml of thionyl chloride and the mixture is heated at reflux for 3 h. The excess thionyl chloride is removed by distillation, the last traces under reduced pressure, to obtain the desired 4 (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride, which can be used without further purification.
Example 6
10 g of 4-bromo-3- (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride are added to a cooled mixture of 50 ml of a 25% aqueous solution of methylamine and 50 ml of ethanol. The mixture is left to stand at room temperature for 2 h and the solvent is evaporated off using a rotary evaporator. The 4-bromo-3- (methylsulfamoyl) -N-methylbenzamide thus obtained is recrystallized from aqueous alcohol; m.p.
96-70 C.
The starting 4-bromo-3- (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride can be prepared by the following method: 100.5 g of 4-bromoben zoic acid and 330 ml of chlorosulfonic acid are heated at 1450 C for 8 h and the reaction mixture is allowed to stand overnight. Unconverted chlorosulfonic acid is decomposed by adding the reaction mixture dropwise to a mixture of crushed ice and water. 4-Bromo-3- (chlorosulfonyl) -benzoic acid is collected by filtration and dissolved in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over calcium chloride and the solvent removed by distillation. The resulting solid is dried at room temperature under vacuum.
30 g of 4-bromo-3- (chlorosulfonyl) benzoic acid and 170 ml of thionyl chloride are heated under reflux for 3 h. Excess unconverted thionyl chloride is distilled off to give 4-bromo-3- (chlorosulfonyl) -benzoyl chloride, which can be used without further purification.
Example 7
10 g of 4-chloro-3- (chlorosulfonyl) are added
N-methylbenzamide to a mixture of 50 ml of a 25 O / o aqueous solution of methylamine and 50 ml of ethanol. The mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. The solvent is then removed under reduced pressure and the 4-chloro-3 (methylsulfamoyl) -N -methylbenzamide is recrystallized successively in aqueous acetic acid and in water; m.p. 165-60 C.
Example 8
2 g of sodium hydroxide are dissolved in 100 ml of water and 11.7 g of 4-chloro-3sulfamoylbenzamide are added. 8.82 g of dimethyl sulfate are added in portions and the reaction mixture is left to stand for 2 h. Hydrochloric acid was added to the reaction mixture and the insoluble 4-chloro-3 - (methylsulfamoyl) -benzamide was collected by filtration, washed and dried. The product can be recrystallized from aqueous acetic acid and water; m.p. 186-70 C.
Example 9
2.8 g of potassium hydroxide are dissolved in 50 ml of ethyl alcohol and 11.7 g of 4-chloro-3-sulfamoylbenzamide are added. Add 10.78 g of diethyl sulfate in portions and shake for 1 hour. The solvent is evaporated off using a rotary evaporator and 50 ml of water is added to the residue. The solution is treated with hydrochloric acid, the insoluble 4-chloro-3- (ethylsulfamoyl) benzamide is collected by filtration and recrystallized from an aqueous solution of 20% ethanol; m.p. 129-300 C.
Example 10
1 g of sodium hydroxide is dissolved in 50 ml of methyl alcohol and 7.4 g of 4bromo-3-sulfamoyl-N-methylbenzamide are added. Methyl p-toluenesulfonate was added in portions, 6.5 g, and the reaction mixture was shaken for 3 h. The solvent is evaporated off using a rotary evaporator.
The 4-bromo-3 - (m ethylsulfamoyl) -N-methylbenzamide thus obtained is recrystallized from aqueous alcohol; m.p. 96-70 C.