Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la. 2-isobutyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle intervient dans le métabolisme de l'anhydride carbonique. Cette enzyme a également d'au tres fonctions; elle peut catalyser la conver sion de l'anhydride carbonique en acide car bonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due à cette fonction de l'anhy- drase carbonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale. Dans certains cas cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tis- siLs, provoquant. une affection nommée oedème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du coeur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement désagréable des tissus et soumet le eoeur à un effort sup plémentaire.
Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel. Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit. les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, l2ann et Keilin ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres si-dfamides, inhibait spéeifiquement l'enzyme- anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du c#ur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections, d'oedèmes associés à des défaillances conges tives du caeur et d'autres troubles d'ans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0002.0001
en faisant réagir un halogénure de 2-isobuty- rylamino-1,3,4-thiadiazol-5.-sulfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir, un excès d'halogène sur le 2-isobntyrylamino - 5 - mercapto -1,3,4 - thia- diazole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vi tesse telle que la, température ne s'élève pas de façon excessive et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pendant, la. chloruration, on maintient de préférence la température dans l'intervalle de -10 C à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure die s-Ldfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 601, C.
L'exemple suivant montre comment on peut. réaliser l'invention.
Exemple: Le produit de départ est préparé comme suit On introduit lentement dans un ballon de 500 ems à trois tubulures, renfermant 120 em3 de pyridine et 26,7 g (0,20 mole) de 2-amino- 5-mërcapto-1,3,4-thiadiazole, 22,35 g; (0,21 mole) de chlorure d'isobutyryle, la température étant maintenue entre 22 et 36 C.
On chauffe en suite le mélange réactionnel à 60 C et le maintient pendant 11/2 h. à une température de 60 à 66 C. Puis on le refroidit à une tem- pérature de 60 C et on ajoute 150 cm3 d'eau. On remue ensuite le précipité pendant 11/2 h. pour permettre sa cristallisation. Le produit. est isolé par filtration et lavé avec 200 cm3 d'eau.
Le gâteau humide est mis en suspen sion dans 100 éms d'eau contenant 20 ems d'acide chlorhydrique concentré, et les cristaux sont isolés par filtration. La purification sub séquente du produit est effectuée par disso lution dans 300 emS d'eau contenant 15 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré et.
par précipitation de la solution clarifiée à l'aide de 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. En laissant la suspension de cristaux reposer pendant une heure, tout: en refroidissant exté rieurement à une température de 121, <B>C,</B> on obtient des cristaux qui sont isolés par filtra tion, lavés avec 200 ems d'eau et. séchés à l'air à 90 C.
Le rendement est de 25,0 g, soit 61,5<I>'lu</I> de la théorie. 10 g (0,049 mole) de 2-isobuty- r3@lamino-5-mereapto-1,3,4-thiadiazole ainsi ob tenu sont ajoutés à 100 ems d'acide chlor- hydrique 1 N qui se trouvent. dans un ballon à trois tubulures d'un volume de 250 cm3 muni d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction de gaz et d'un thermomètre. La suspension est refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait bar boter du chlore gazeux dans la suspension tout en maintenant la température du mélange réactionnel à moins de 10 C.
On peut consi dérer la chloruration comme complète lorsque trois gouttes de suspension ajoutées à 10 cm3 d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-isobutyrylamino-1,3,4-thia- d'iazol-5Jsulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré (28 0/0), en maintenant la température de la solution à moins de 20 C. On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on clarifie la suspension. La 2-isobutyrylamino- 1,3,4-thiadiazo1-5=su1fonamide est recristallisée dans 700 ems d'eau, isolée et séchée.
Le ren dement @en produit purifié, sous forme de cris taux blancs, est de 7,1 g (0,028 mole, soit 57 % de la théorie). Les propriétés du pro- duit sont les suivantes: point de fusion 280 à 283 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali, pKai = 7,4, pKa2 = 8,6.
Process for the preparation of a heterocyclic sulfonamide. The present invention relates to a process for preparing the. 2-isobutyryl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, which is a new heterocyclic sulfonamide.
It is known that many functions and behaviors of the human body are regulated to a large extent by a wide variety of enzymes. One of these many enzymes is called carbonic anhydrase because it is involved in the metabolism of carbon dioxide. This enzyme also has other functions; it can catalyze the conversion of carbon dioxide into carbonic acid. It is believed that the excretion of acids by the kidneys is due to this function of carbonic anhydrase.
The excretion of acids by the kidneys is a process by which the body normally conserves its salt. Maintaining a constant proportion of salt in the body water is of exceptional importance for general health. In some cases however, an excess of salt and water builds up in the fabrics causing. a condition called edema. It is often encountered accompanied by congestive heart failure. The excess of water and salt causes an unpleasant swelling of the tissues and subjects the heart to additional strain.
To combat this condition, so-called diuretic agents are sometimes used, to increase the excretion of excess water and salt. These agents have so far been mostly mercury derivatives. As these compounds contain mercury, they are not without exhibiting some toxicity if used for a long time and, moreover, we must. give them by injection.
Soon after the onset of large-scale use of sulfanilamide, 12ann and Keilin (Nature, 146,164 [1940]) found that it, but none of the other si-dfamides, specifically inhibited the enzyme carbonic anhydrase.
Until recent years, sulfanilamide has been used experimentally in several cases of congestive heart failure. Although sulfanilamide helps to increase the excretion of excess water and salt, it is not sufficiently active to be administered safely in adequate doses.
It has been found that the novel heterocyclic sulfonamide, the preparation of which is the subject of the invention, has a much greater activity than sulfanilamide as a carbonic anhydrase inhibitor and could prove to be valuable for the treatment of infections, edema associated with congestive heart failure and other disorders in which inhibition of carbonic anhydrase must occur.
According to the present invention, the novel heterocyclic sulfonamide is prepared, which has the following formula:
EMI0002.0001
by reacting a 2-isobutyrylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyl halide with ammonia.
Said sulfonyl halide can be obtained by causing an excess of halogen to act on 2-isobntyrylamino - 5 - mercapto -1,3,4 - thia-diazole in acidic aqueous solution, halogen, for example chlorine, being added at a rate such that the temperature does not rise excessively and until an excess is present in the reaction mixture. During the. chlorination, the temperature is preferably maintained in the range of -10 C to 25 C.
On the other hand, during the reaction between the die s-Ldfonyl halide and ammonia, the temperature can be raised to about 601 ° C.
The following example shows how we can. realize the invention.
Example: The starting product is prepared as follows is slowly introduced into a flask of 500 ems with three tubes, containing 120 em3 of pyridine and 26.7 g (0.20 mol) of 2-amino-5-mërcapto-1, 3,4-thiadiazole, 22.35 g; (0.21 mole) of isobutyryl chloride, the temperature being maintained between 22 and 36 C.
The reaction mixture is then heated to 60 ° C. and maintained for 11/2 h. at a temperature of 60 to 66 ° C. Then it is cooled to a temperature of 60 ° C. and 150 cm3 of water are added. The precipitate is then stirred for 11/2 h. to allow its crystallization. The product. is isolated by filtration and washed with 200 cm3 of water.
The wet cake is suspended in 100 ems of water containing 20 ems of concentrated hydrochloric acid, and the crystals are isolated by filtration. Subsequent purification of the product is carried out by dissolving in 300 emS of water containing 15 ems of concentrated ammonium hydroxide and.
by precipitation of the clarified solution with 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid. By leaving the suspension of crystals to stand for one hour, while: cooling outside to a temperature of 121, <B> C, </B> crystals are obtained which are isolated by filtration, washed with 200 ems of water and. air dried at 90 C.
The yield is 25.0 g, or 61.5 <I> 'read </I> of theory. 10 g (0.049 mol) of 2-isobuty- r3 @ lamino-5-mereapto-1,3,4-thiadiazole thus obtained are added to 100 ems of 1N hydrochloric acid which are found. in a three-necked flask with a volume of 250 cm3 equipped with a stirrer, a tube for the introduction of gas and a thermometer. The suspension is cooled to 5-10 C, after which chlorine gas is bubbled through the suspension while maintaining the temperature of the reaction mixture below 10 C.
The chlorination can be considered complete when three drops of suspension added to 10 cm3 of ethyl acetate give a clear solution. The 2-isobutyrylamino-1,3,4-thia-aliazol-5Jsulfonyl chloride is isolated, washed with water and dried by suction using a water pump.
The drained product is introduced into 55 ems of concentrated ammonium hydroxide (28 0/0), while maintaining the temperature of the solution at less than 20 C. To this clear solution is added approximately 5 g of activated carbon and clarified. suspension. 2-isobutyrylamino- 1,3,4-thiadiazo1-5 = sulfonamide is recrystallized from 700 ems of water, isolated and dried.
The yield of purified product, in the form of white cris rates, is 7.1 g (0.028 mole, or 57% of theory). The properties of the product are as follows: mp 280 to 283 C (decomposition), sparingly soluble in hot water, soluble in alkali, pKai = 7.4, pKa2 = 8.6.