Procédé de préparation de Pacide N-(2,3-diinéthyi-phényl)- anthranilique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide N- (2, 3-diméthylphényl)-an- thranilique et de ses sels, par réduction d'un composé de formule
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un cation formeur de sel, A et B représentent chacun un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, acyloxyméthyle, halogénométhyle, aminométhyle, N-alcoylaminométhyle, N,N-dialcoylaminométhyle ou dérivé substitué de ceux-ci, I'un de A et B pouvant en outre représenter un groupe méthyle.
Conformément à l'invention, l'acide N- (2,3-di méthyl-phényD-anthranilique et ses sels sont préparés par réaction d'un composé de formule ci-dessus avec un agent réducteur. En général, la réduction peut être effectuée en milieu neutre, basique ou acide.
La méthode de réduction préférée est l'hydrogénation catalytique dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, l'acide acétique ou l'acétate d'éthyle. Avec un solvant tel qu'un alcanol inférieur, une petite quantité d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide trifluoracétique, peut être utilisée. Les pressions de 1 à 68 atmosphères et les températures de 15 à 100o C conviennent. La réduction peut aussi être effectuée au moyen de sodium dans de l'ammoniac liquide. Lorsque A et/ou B sont des groupes hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, la réduction peut être effectuée au moyen d'amalgame de zinc et d'un acide minéral, notamment d'acide chlorhydrique, ou au moyen de poudre de zinc et d'un acide minéral dans un alcool aliphatique.
Dans le cas de l'hydrogénation catalytique, le catalyseur le plus avantageux pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention avec un bon rendement et une formation minimum de sous-produits est le plus souvent un catalyseur au palladium. Pour la commodité d'emploi, le palladium peut être déposé sur un support tel que du dharbon.
L'agent réducteur doit être utilisé d'ordinaire en quantité au moins égale à la quantité théoriquement nécessaire. Le temps nécessaire à l'accomplissement de la réduction dépend évidemment de la nature des groupes à réduire, de la température et de la quantité et de l'activité du catalyseur, mais en général le procédé est pratiquement achevé en moins de 24 h.
Le produit de la réaction peut être isolé directement ou après transformation en acide libre ou en sel.
L'acide N-(2, 3-diméthylphényl)-anthranilique peut être transformé en divers sels par réaction avec des bases organiques ou inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, la 2 hydroxy-éthylallline, la choline, l'ammoniac et la diéthylamine. La forme salifiée peut être transformée en l'acide libre par traitement avec un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse.
L'acide N-(2, 3-diméthylphényl)-anthranilique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme analgésiques et pour combattre les symptômes associés aux états rhumatismaux, arthritiques et autres états inflammatoires. Ces substances sont actives par voie orale.
Exemple 1:
On secoue une solution de 4,5 g d'acide N-(2 méthyl-3-hydroxyméthylphényl)-an, thranilique dans
120 ml d'acide acétique contenant 0,5 g de charbon palladié, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h. On filtre le mélange, on concentre le filtrat à un volume de 50 ml et on le dilue à l'eau.
On recueille l'acide N-(2, -diméthylphényl)-antlra- nilique insoluble ; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à 1050 C pendant 4 h un mélange de 20,3 g d'o-bromobenzoate de potassium, 11,0 g d'alcool 2-méthyl-3-amino-benzylique, 20 ml de diméthylformamide, 9,3 g de N-éthyl-morpholine et 0,8 g d'acétate cuivrique anhydre. On acidule le mélange avec 20 mi d'acide chlorhydrique 6 N et on le dilue avec 40 rai d'eau. Après refroidissement, on recueil'e l'acide N- (2-méthyl- 3-hydroxyméthylphényl)- anthr-nilique insoluble, on le lave avec du méthanol à 50 /o froid et on le sèche; p.f. 232-2330 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux et de l'acétone aqueuse.
Exemple 2:
On secoue une solution de 3,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- acétoxyméthyl - phényl)-anthranilique dans
10 ml d'acide acétique contenant 0,3 g de charbon palladié à 20 /o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique insoluble; p.f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à reflux pendant 30 mn une solution de 5,0 g d'acide N-(2-méthyl-3-hydroxyméthylphé- nyl)-anthranilique dans 75 rai d'acide acétique glacial, on refroidit la solution et on la dilue à l'eau.
On recueille l'acide N-(2-méthyl-3-acétoxyméthylphé- nyl)-anthranilique insoluble ; p.f. 186-1870 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
Exemple 3:
On secoue une solution de 4,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- méthoxyméthylphényl) - anthranilique dans 100 ml d'acide acétique contenant 0,4 g de charbon palladié à 201O/o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène pend ut 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide N-(2,3- diméthylphényl)-anthranilique insoluble ; p.f. 2292300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On ajoute 10 g d'acide N-(2-méthyl-3-hydroxyméthylphényl)-anthranilique, par portions, à une suspension de 3,74 g d'hydrure de sodium à 50 /o dans 50 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. On chauffe le mélange à 600 C jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène, puis on le refroidit jusqu'à la température ordinaire. On ajoute 28,4 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On ajoute 25 ml d'eau et 10 g d'hydroxyde de sodium, on chauffe le mélange à reflux pendant 6 h, on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther.
On acidule la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on recueille l'acide N (2-méthyl-3-méthoxyméthylphényl)-anthranilique. Ce dernier peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 4
On secoue une solution de 10,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- diméthylaminoéthyl - phény anthranilique dans 500 mi d'éthanol à 90 /o contenant 3,0 mi d'acide chlorhydrique concentré avec 1 g de charbon palladié à 20 O/o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange, on concentre le filtrat à 200 ml, on le dilue à l'eau et on le refroidit. On recueille l'acide N-(2,3- diméthylphényl)-anthranilique ; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à reflux pendant 2 h sous agitation un mélange de 50 g d'acide 2-méthyl-3-nitro-ben zoïque dans 150 mi de chlorure de thionyle, puis on chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On ajoute par portions le chlorure de 2-méthyl-3-nitro-benzoyle résiduel, à 5-100 C, à un mélange bien agité de 50 ml de diméthylamine à 40 /o et de 300 mi d'éther.
Après 6 h, on étend la couche éthérée à 500 ml avec un supplément d'éther, on la sépare, on la lave à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, obtenant ainsi de la N,N- diméthyl-2-méthyl-3-nitro-benzamide ; p.f. 67-690 C après cristallisation dans du n-heptane puis dans de l'éthanol. On secoue 42 g de ce produit dans 200 ml d'éthanol contenant 3 g de nickel de Raney sous 3,1 atmosphères d hydrogène à 250 C, et, lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, obtenant ainsi un résidu de 2-méthyl-3 amino-N,N-diméthyl-benzamide; p.f. 74-77 C sans recristallisation.
On ajoute 35 g de ce produit à une suspension agitée de 8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1 1 d'éther et on chauffe le mélange à reflux jusqu'au lendemain. On ajoute avec précaution 8 ml d'eau, puis 14 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et 16 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux brièvement et on le filtre. On lave le résidu insoluble à l'éther et on ajoute la liqueur de lavage au filtrat.
On évapore la solution éthérée sous pression réduite et on obtient comme résidu de la 2-méthyl-3-di méthylaminométhyl-aniline, utilisable sans autre purification ; p.éb. 82-90o C/1,3 mm.
On chauffe à reflux pendant 3 h, sous atmosphère d'azote, un mélange de 14,6 d'o-bromo-benzoate de potassium, 10 g de 2-méthyl-3-diméthylaminométhyl- aniline, 10 ml de N éthyl-morpholine et 0,5 g de bromure cuivrique dans 35 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute 750 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on recueille l'acide N-(2-méthyl-3-diméthyl amino-méflwlphényl)- anthranilique insoluble; p. f.
205-2080 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
Les matières de départ utilisées dans le procédé selon l'invention peuvent être préparées de diverses manières. Les matières de départ portant un substituant hydroxy ou amino sur un groupe méthyle peuvent être préparées en condensant un sel de sodium ou de potassium d'un acide benzoïque o-halogéné avec une aniline 2,3-substituée correspondante. Lorsque le substituant 2 ou 3 de l'aniline est un groupe aminométhyle primaire ou secondaire, il est préférable d'employer le dérivé N-acylé et d'éliminer subséquemment le groupe N-acyle du substituant aminométhyle. Le groupe hydroxy peut être lui-même transformé par estérification et éthérification.
Process for the preparation of N- (2,3-diinethyl-phenyl) - anthranilic acid
The present invention relates to a process for the preparation of N- (2, 3-dimethylphenyl) -anthranilic acid and its salts, by reduction of a compound of formula
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wherein R is hydrogen or a salt-forming cation, A and B each represents a hydroxymethyl, alkoxymethyl, acyloxymethyl, halogenomethyl, aminomethyl, N-alkyllaminomethyl, N, N-dialkoylaminomethyl or substituted derivative thereof, I 'one of A and B may additionally represent a methyl group.
According to the invention, N- (2,3-Di methyl-phenyD-anthranilic acid and its salts are prepared by reacting a compound of the above formula with a reducing agent. In general, the reduction can be carried out in a neutral, basic or acidic medium.
The preferred reduction method is catalytic hydrogenation in an inert solvent such as lower alkanol, acetic acid or ethyl acetate. With a solvent such as a lower alkanol, a small amount of a strong acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, can be used. Pressures from 1 to 68 atmospheres and temperatures from 15 to 100o C are suitable. The reduction can also be carried out using sodium in liquid ammonia. When A and / or B are hydroxymethyl or acyloxymethyl groups, the reduction can be carried out by means of amalgam of zinc and a mineral acid, in particular hydrochloric acid, or by means of zinc powder and an acid mineral in an aliphatic alcohol.
In the case of catalytic hydrogenation, the most advantageous catalyst for carrying out the process according to the invention with a good yield and a minimum formation of by-products is most often a palladium catalyst. For convenience of use, the palladium can be deposited on a support such as coal.
The reducing agent should ordinarily be used in an amount at least equal to the amount theoretically necessary. The time required for the reduction to be accomplished will obviously depend on the nature of the groups to be reduced, the temperature and the amount and activity of the catalyst, but in general the process is substantially completed in less than 24 hours.
The reaction product can be isolated directly or after transformation into the free acid or the salt.
N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilic acid can be converted into various salts by reaction with organic or inorganic bases, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, 2 hydroxy-ethylallline, choline, ammonia and diethylamine. The salified form can be converted to the free acid by treatment with a strong acid, such as hydrochloric acid, in aqueous solution.
N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilic acid and its pharmaceutically acceptable salts are useful as analgesics and for combating symptoms associated with rheumatic, arthritic and other inflammatory conditions. These substances are active orally.
Example 1:
A solution of 4.5 g of N- (2 methyl-3-hydroxymethylphenyl) -an, thranilic acid is shaken in
120 ml of acetic acid containing 0.5 g of palladium on charcoal, under 3.1 atmospheres of hydrogen, at 250 C for 16 h. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated to a volume of 50 ml and diluted with water.
Insoluble N- (2, -dimethylphenyl) -antlranilic acid is collected; p. f. 229-2300 C after crystallization from aqueous ethanol.
The starting material can be prepared as follows. A mixture of 20.3 g of potassium o-bromobenzoate, 11.0 g of 2-methyl-3-amino-benzyl alcohol, 20 ml of dimethylformamide, 9.3 g of 2-methyl-3-amino-benzyl alcohol is heated at 1050 C for 4 h. N-ethyl-morpholine and 0.8 g of anhydrous cupric acetate. The mixture is acidified with 20 ml of 6 N hydrochloric acid and diluted with 40 rai of water. After cooling, the insoluble N- (2-methyl-3-hydroxymethylphenyl) anthr-nilic acid is collected, washed with cold 50% methanol and dried; m.p. 232-2330 C after crystallization from aqueous ethanol and aqueous acetone.
Example 2:
A solution of 3.0 g of N- (2 methyl -3-acetoxymethyl-phenyl) -anthranilic acid is shaken in
10 ml of acetic acid containing 0.3 g of 20% palladium on carbon, under 3.1 atmospheres of hydrogen, at 250 C for 16 h or until the theoretical quantity of hydrogen has been absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. Insoluble N- (2,3-dimethylphenyl) -anthranilic acid is collected; m.p. 229-2300 C after crystallization from aqueous ethanol.
The starting material can be prepared as follows. A solution of 5.0 g of N- (2-methyl-3-hydroxymethylphenyl) -anthranilic acid in 75 rai of glacial acetic acid is refluxed for 30 minutes, the solution is cooled and diluted to the water.
Insoluble N- (2-methyl-3-acetoxymethylphenyl) -anthranilic acid is collected; m.p. 186-1870 C after crystallization from aqueous ethanol.
Example 3:
Shaking a solution of 4.0 g of N- (2 methyl -3-methoxymethylphenyl) - anthranilic acid in 100 ml of acetic acid containing 0.4 g of palladium carbon at 201O / o, under 3.1 atmospheres d The hydrogen takes until 16 hours or until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. Insoluble N- (2,3-dimethylphenyl) -anthranilic acid is collected; m.p. 2292300 C after crystallization from aqueous ethanol.
The starting material can be prepared as follows. 10 g of N- (2-methyl-3-hydroxymethylphenyl) -anthranilic acid are added in portions to a suspension of 3.74 g of 50% sodium hydride in 50 ml of diethylene glycol dimethyl ether. . The mixture is heated to 600 ° C. until the evolution of hydrogen has ceased, then it is cooled to room temperature. Methyl iodide 28.4 g is added and the mixture is stirred overnight at room temperature. 25 ml of water and 10 g of sodium hydroxide are added, the mixture is heated under reflux for 6 h, diluted with water and extracted with ether.
The aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the N (2-methyl-3-methoxymethylphenyl) -anthranilic acid is collected. The latter can be used without further purification.
Example 4
Shake a solution of 10.0 g of N- (2 methyl -3-dimethylaminoethyl - phenyl anthranilic acid in 500 ml of 90% ethanol containing 3.0 ml of concentrated hydrochloric acid with 1 g of palladium on charcoal. at 20 O / o, under 3.1 atmospheres of hydrogen, at 250 C for 16 h or until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed The mixture is filtered, the filtrate is concentrated to 200 ml, diluted with water and cooled, N- (2,3-dimethylphenyl) -anthranilic acid, mp 229-2300 ° C., collected after crystallization from aqueous ethanol.
The starting material can be prepared as follows. A mixture of 50 g of 2-methyl-3-nitro-ben zoic acid in 150 ml of thionyl chloride is heated at reflux for 2 h with stirring, then the excess thionyl chloride is removed by distillation under reduced pressure. . The residual 2-methyl-3-nitro-benzoyl chloride is added portionwise at 5-100 ° C. to a well-stirred mixture of 50 ml of 40% dimethylamine and 300 ml of ether.
After 6 h, the ethereal layer is extended to 500 ml with additional ether, separated, washed with water and with sodium chloride solution, dried and evaporated, thus obtaining N, N-dimethyl-2-methyl-3-nitro-benzamide; m.p. 67-690 C after crystallization in n-heptane then in ethanol. 42 g of this product are shaken in 200 ml of ethanol containing 3 g of Raney nickel under 3.1 atmospheres of hydrogen at 250 C, and, when the theoretical quantity of hydrogen has been absorbed, the mixture is filtered and concentrates the filtrate under reduced pressure, thereby obtaining a residue of 2-methyl-3 amino-N, N-dimethyl-benzamide; m.p. 74-77 C without recrystallization.
35 g of this product is added to a stirred suspension of 8 g of lithium aluminum hydride in 1 L of ether and the mixture is refluxed overnight. Carefully add 8 ml of water, then 14 ml of 2N sodium hydroxide and 16 ml of water. The mixture is heated to reflux briefly and filtered. The insoluble residue is washed with ether and the wash liquor is added to the filtrate.
The ethereal solution is evaporated off under reduced pressure and the residue is 2-methyl-3-di-methylaminomethyl-aniline, which can be used without further purification; p.b. 82-90o C / 1.3mm.
A mixture of 14.6 potassium o-bromo-benzoate, 10 g of 2-methyl-3-dimethylaminomethyl-aniline, 10 ml of N ethyl-morpholine is refluxed for 3 h under a nitrogen atmosphere. and 0.5 g of cupric bromide in 35 ml of diethylene glycol dimethyl ether. After cooling, 750 ml of water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the insoluble N- (2-methyl-3-dimethyl amino-meflwlphenyl) anthranilic acid is collected; p. f.
205-2080 C after crystallization from aqueous ethanol.
The starting materials used in the process according to the invention can be prepared in various ways. Starting materials bearing a hydroxy or amino substituent on a methyl group can be prepared by condensing a sodium or potassium salt of an o-halogenated benzoic acid with a corresponding 2,3-substituted aniline. When the 2 or 3 substituent of the aniline is a primary or secondary aminomethyl group, it is preferable to employ the N-acyl derivative and subsequently remove the N-acyl group from the aminomethyl substituent. The hydroxy group can itself be transformed by esterification and etherification.