DE1223387B - Process for the preparation of new nicotinic acid (amino-methyl) amides - Google Patents
Process for the preparation of new nicotinic acid (amino-methyl) amidesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
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AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. CL:Int. CL:
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C07dC07d
Deutsche KL: 12 ρ -1/01 German KL: 12 ρ - 1/01
E21007IVd/12p
28. April 1961
25. August 1966E21007IVd / 12p
April 28, 1961
August 25, 1966
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, antibakteriell wirkender und daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten geeigneter Derivate der Nicotinsäure, die durch die allgemeine FormelThe present invention relates to a process for the production of new, antibacterial more active and therefore suitable derivatives of nicotinic acid for the treatment of infectious diseases, which by the general formula
CO — NH- CH2- N^ * ICO - NH - CH 2 - N ^ * I
wiedergegeben werden können, in der die Gruppecan be played in the group
XR2 X R 2
eine Dialkylamino-, Alkyl-aralkylamino-, Diaralkylaminogruppe, die Pyrrolidino-, die Piperidino- oder die Morpholino-, die N'-Nicotinoylaminomethylpiperazinogruppe oder eine niedere N'-Alkyl-piperazinogruppe darstellt.a dialkylamino, alkyl-aralkylamino, diaralkylamino group, the pyrrolidino, the piperidino or the morpholino, the N'-nicotinoylaminomethylpiperazino group or represents an N'-lower alkyl piperazino group.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen die tertiäre AminogruppePreferred compounds are those in which the tertiary amino group
/Ri/ Ri
XR2 einen heterocyclischen Rest darstellt. X R 2 represents a heterocyclic radical.
Die Erfindung schließt auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der obigen freien Basen mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure, mit ein.The invention also includes the preparation of acid addition salts of the above free bases pharmacologically acceptable inorganic and organic acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, Tartaric acid, citric acid.
Es wurde überraschend gefunden, daß diese Verbindungen ungewöhnlich starke antibakterielle Aktivitäten aufweisen.It has surprisingly been found that these compounds are unusually potent antibacterial Exhibit activities.
Sie übertreffen die Aktivität des Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amids — der nächstliegenden bekannten Verbindung — gegenüber verschiedenartigen pathologisch wirkenden Mikroorganismen bei weitem.They exceed the activity of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide - the closest known connection - versus different types pathologically acting microorganisms by far.
Diese Beobachtung ist um so überraschender, als in der Regel der Ersatz einer Hydroxyfunktion bei einer chemotherapeutisch aktiven Verbindung durch eine Aminofunktion mit einer Verminderung oder dem Verlust der antibakteriellen Wirkung einhergeht.This observation is all the more surprising as the replacement of a hydroxyl function in a chemotherapeutically active compound by an amino function with a decrease or is accompanied by the loss of the antibacterial effect.
Die ungewöhnliche Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist gepaart mit einer viel größeren Stabilität, verglichen mit dem bekannten Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid. Sie lassen sich z. B. nach oraler Applikation im ausgeschiedenen Urin unverändert mikrobiologisch nachweisen, während Nicotinsäure - N - (hydroxymethyl) - amid unter denselben Bedingungen gespalten und als Nicotinsäureamid ausgeschieden wird.The unusual activity of the compounds obtainable according to the invention is coupled with a lot greater stability compared to the well-known nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide. You let yourself z. B. detect unchanged microbiologically in the excreted urine after oral administration, while Nicotinic acid - N - (hydroxymethyl) - amide cleaved under the same conditions and as nicotinic acid amide is eliminated.
Diese Tatsachen lassen auf einen anders gearteten Wirkungsmechanismus schließen.These facts suggest a different mechanism of action.
Verfahren zur Herstellung neuer Nicotinsäure-(amino-methyl)-amide Process for the production of new nicotinic acid (aminomethyl) amides
Anmelder:Applicant:
EPROVA Aktiengesellschaft, SchaffhausenEPROVA Aktiengesellschaft, Schaffhausen
(Schweiz)(Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Bismarckstr. 17Dr. A. Ullrich and Dr. T. Ullrich, patent attorneys, Heidelberg, Bismarckstr. 17th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. ehem. Ernst Felder, Mailand (Italien);Dr. formerly Ernst Felder, Milan (Italy);
Dr. ehem. Hans Suter, Dörflingen;Dr. formerly Hans Suter, Dörflingen;
Dipl.-Chem. Hans Zutter, Schaffhausen (Schweiz)Dipl.-Chem. Hans Zutter, Schaffhausen (Switzerland)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom 27. Juni 1960 (7224)Switzerland of June 27, 1960 (7224)
Die neuen Verbindungen sind außerdem durch ihre im allgemeinen vorzügliche Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet, ferner durch die Möglichkeit der Bildung von stabilen, praktisch neutral reagierenden Säureadditionssalzen. Diese Eigenschaften fehlen dem bekannten Nicotinsäure - N - (hydroxymethyl)-amid. The new compounds are also by their generally excellent solubility in Water characterized, furthermore, by the possibility of the formation of stable, practically neutrally reacting Acid addition salts. The well-known nicotinic acid - N - (hydroxymethyl) -amide lacks these properties.
Die bevorzugten, nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind die heterocyclischen Derivate. Unter ihnen haben sich das Nicotinsäure-N-(morpholino-4-methyl)-amid und besonders das 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin als äußerst wertvoll erwiesen. Sie zeigen gegenüber dem Nicotinsäure-N-hydroxymethylamid eine 5- bis lOmal stärkere antibakterielle Aktivität.The preferred compounds obtainable according to the invention are the heterocyclic derivatives. Among them are nicotinic acid-N- (morpholino-4-methyl) -amide and especially 1,4-bis- (nicotinoylaminomethyl) -piperazine Proven to be extremely valuable. They show against the nicotinic acid-N-hydroxymethylamide 5 to 10 times more antibacterial activity.
Nach oraler Verabreichung von 500 bis 1000 mg/kg der obenerwähnten Verbindungen zeigt der ausgeschiedene Urin eine starke bakteriostatische Wirkung. Diese Wirkung tritt nach Verabreichung von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid nicht auf.After oral administration of 500 to 1000 mg / kg of the above-mentioned compounds, the excreted Urine has a strong bacteriostatic effect. This effect occurs after administration of Nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide does not appear.
Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen drei erfindungsgemäß erhältlichen Stoffen mit der nächstliegenden, vergleichbaren, analog verwendeten bekannten Verbindung. The following table shows the results of comparative tests between three according to the invention available substances with the closest, comparable, analogously used known compound.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sollen, entsprechend ihren organspezifischen Eigenschaften als Nicotinsäureamid-Derivate, vorzugsweise als Leber-Gallen-Desinfizientia verwendet werden.The compounds obtainable according to the invention should, according to their organ-specific properties be used as nicotinic acid amide derivatives, preferably as liver and gallbladder disinfectants.
609 657/383609 657/383
Minimale hemmend wirkende Konzentrationen in y/ml1)Antibacterial activities
Minimal inhibitory concentrations in y / ml 1 )
<vulg.
<
H O
- /'\
HO
- /
für dieselbe Indikation Verwendung findet)- CONHCH 2 - OH (closest known compound, which
is used for the same indication)
Vh2 — CH2 —<\~y / CH 3
Vh 2 - CH 2 - <\ ~ y
S -CONHCH 2 -N ''
S.
Staph. aureus = Staphylococcus aureus.Staph. aureus = Staphylococcus aureus.
E. coli = Escherichia coli.
Prot. vulg. = Proteus vulgaris.E. coli = Escherichia coli.
Prot. Vulg. = Proteus vulgaris.
> < = Minimal- und Maximalziffern, die den Bereich der minimalen Konzentrationen bezeichnen.> <= Minimum and maximum numbers that indicate the range of minimum concentrations.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Nicotinsäureamid mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen FormelThe method is characterized in that nicotinic acid amide with formaldehyde and a secondary amine of the general formula
Η — NiΗ - Ni
-n;-n;
/Ri/ Ri
/Ri/ Ri
IOIO
eine Dialkylamino-, Alkylaralkylamino-, Diaralkylaminogruppe, die Pyrrolidino-, die Piperidino- oder die Morpholinogruppe, die N'-Nicotinoylaminomethyl-piperazinogruppe oder eine niedere N'-Alkylpiperazinogruppe darstellt, umsetzt und die Produkte gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in ihre Additionsverbindungen überführt.a dialkylamino, alkylaralkylamino, diaralkylamino group, the pyrrolidino, the piperidino or the morpholino group, the N'-nicotinoylaminomethyl-piperazino group or represents a lower N'-alkylpiperazino group, and the products optionally converted into their addition compounds by treatment with acids.
Der Aufbau der neuen Amide kann direkt — durch gleichzeitige Einwirkung von Formaldehyd und dem gewünschten sekundären Amin — oder stufenweise erfolgen, indem man Nicotinsäureamid durch Umsatz mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Verbindungen (Paraformaldehyd, Trioxymethylen usw.) und gegebenenfalls darauffolgenden oder gleichzeitigen Umsatz mit Alkoholen, Thioalkoholen oder mit Diäthylamin in an sich bekannter Weise zunächst in Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid oder einen Äther oder Thioäther von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid oder in Nicotinsäure-N-(diäthylaminomethyl)-amid umwandelt und diese Intermediärprodukte durch weiteren Umsatz mit einem sekundären Amin der FormelThe new amides can be built up directly - through the simultaneous action of formaldehyde and the desired secondary amine - or be carried out in stages by adding nicotinic acid amide by conversion with formaldehyde or formaldehyde-releasing compounds (paraformaldehyde, trioxymethylene etc.) and optionally subsequent or simultaneous conversion with alcohols, thioalcohols or with diethylamine in a manner known per se, initially in nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide or an ether or thioether of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide or in nicotinic acid-N- (diethylaminomethyl) -amide converts and these intermediate products by further conversion with a secondary amine of the formula
3535
in das gewünschte Endprodukt der gegebenen allgemeinen Formel überführt.converted into the desired end product of the given general formula.
Als besonders geeignet hat sich der Umsatz über das Nicotinsäure - N - (hydroxymethyl) - amid erwiesen.The conversion via the nicotinic acid - N - (hydroxymethyl) - amide has proven to be particularly suitable.
Dabei wird Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid mit einem sekundären Amin der FormelNicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide is used with a secondary amine of the formula
/Ri/ Ri
durch direktes Erhitzen auf 90 bis 1300C, vorzugsweise auf 100 bis HO0C, ohne Verwendung eines Lösungsmittels umgesetzt; der Einsatz äquivalenter Mengen des sekundären Amins genügt. Wie das Beispiel 2, b) zeigt, läßt sich jedoch der Umsatz auch in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgreich durchführen. Auch kann das sekundäre Amin im Überschuß angewandt werden.reacted by direct heating to 90 to 130 0 C, preferably to 100 to HO 0 C, without using a solvent; the use of equivalent amounts of the secondary amine is sufficient. As Example 2, b) shows, however, the conversion can also be carried out successfully in the presence of a solvent. The secondary amine can also be used in excess.
Beispiel 1
Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amidexample 1
Nicotinic acid N- [morpholino- (4) -methyl] -amide
30,4 Gewichtsteile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und 17 Gewichtsteile Morpholin werden gut vermischt und in einem offenen Glaskolben im öl- oder Glycerinbad vorsichtig erwärmt (Badtemperatur 120 bis 1300C). Die Reaktionsmasse verflüssigt sich dabei mehr und mehr. Bei größeren Ansätzen kann die Mischung gerührt werden. Nachdem das Reaktionsgut eine Temperatur von etwa 100 bis 1050C erreicht hat, ist völlige Auflösung, d. h. eine klare Schmelze entstanden. Es setzt Gasentwicklung (leichtes Schäumen) ein. Die Schmelze wird etwa 1 Stunde bei 100 bis 1050C (Innentemperatur) gehalten und hierauf abgekühlt. Beim Impfen oder beim längeren Stehenlassen tritt Kristallisation ein. Das so erhaltene Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus relativ wenig Äthylacetat bei 102 bis 1050C. Nach zweimaligem Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 108 bis HO0C. Ausbeute (rein): 30 bis 36 Gewichtsteile, das sind 67 bis 82% der Theorie.30.4 parts by weight of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide and 17 parts by weight of morpholine are mixed well and carefully heated in an open glass flask in an oil or glycerol bath (bath temperature 120 to 130 ° C.). The reaction mass liquefies more and more. For larger batches, the mixture can be stirred. After the reaction mixture has reached a temperature of about 100 to 105 ° C., it has completely dissolved, ie a clear melt has formed. Gas development (slight foaming) begins. The melt is held at 100 to 105 ° C. (internal temperature) for about 1 hour and then cooled. Crystallization occurs when inoculated or left to stand for a long time. The nicotinic acid-N- [morpholino (4) -methyl] -amide melts thus obtained after a single recrystallization from relatively little ethyl acetate at 102 to 105 0 C. After two recrystallizations, the melting point rises to 108 to HO 0 C. Yield (in) : 30 to 36 parts by weight, that is 67 to 82% of theory.
Nicotinsäure-N- [morpholino-(4)-methyl]-amid ist sehr leicht löslich in Wasser, leicht löslich in Äthanol, Aceton, warmem Äthylacetat und heißem Benzol, löslich in kaltem Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen.Nicotinic acid-N- [morpholino- (4) -methyl] -amide is very easily soluble in water, easily soluble in ethanol, Acetone, warm ethyl acetate and hot benzene, soluble in cold ethyl acetate, slightly soluble in diethyl ether, Petroleum ether and gasoline.
Mit anorganischen und organischen Säuren bildet diese neue Verbindung die in Wasser schwach sauer reagierenden Säureadditionssalze. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure und Weinsäure.With inorganic and organic acids, this new compound forms the weakly acidic in water reacting acid addition salts. Preferred acids are hydrochloric acid and tartaric acid.
Mikroanalyse, berechnet für C11H15N3O2
(Molekulargewicht 221,25):Microanalysis calculated for C11H15N3O2
(Molecular weight 221.25):
Berechnet ... C 59,71%, H 6,83%, N 19,00%;
gefunden ... C 59,51%, H 6,99%, N 18,98%.Calculated ... C 59.71%, H 6.83%, N 19.00%;
found ... C 59.51%, H 6.99%, N 18.98%.
Beispiel 2
l,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazinExample 2
1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine
a) 30,4 Gewichtsteile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amidund 19,4 Gewichtsteile Piperazin · 6H2O werden im Mörser gut vermischt und in einem offenen Kolben im öl- oder Glycerinbad vorsichtig unter ständiger Temperaturkontrolle erhitzt (Badtemperatur 110 bis 12O0C).a) 30.4 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide and 19.4 parts by weight of piperazine 6H 2 O are mixed well in a mortar and carefully heated in an open flask in an oil or glycerine bath with constant temperature control (bath temperature 110 to 120 0 C).
Die Reaktionsmasse verflüssigt sich beim Erhitzen mehr und mehr und bildet, vorwiegend bei kleineren Ansätzen, nach Erreichen einer Temperatur von etwa 90 bis 1000C eine homogene Schmelze. Es setzt mäßige Gasentwicklung ein, wobei Wasser entweicht. Beim weiteren Erwärmen bildet sich ein immer zäher werdender Kristallbrei. Die Temperatur des Reaktionsgutes wird während etwa 30 bis 45 Minuten auf 100 bis 105° C gehalten.The reaction mass liquefies more and more when heated and forms, mainly in the case of smaller batches, a homogeneous melt after reaching a temperature of about 90 to 100 ° C. Moderate evolution of gas sets in, with water escaping. With further heating an increasingly viscous crystal paste forms. The temperature of the reaction mixture is kept at 100 to 105 ° C. for about 30 to 45 minutes.
Nach dem Abkühlen wird das kristallinisch erstarrte Reaktionsgut fein pulverisiert in Äthylacetat aufgeschlämmt, auf der Nutsche gesammelt, mit wenig Petroläther gewaschen und getrocknet.After cooling, the crystalline solidified reaction material is finely pulverized in ethyl acetate slurried, collected on the suction filter, washed with a little petroleum ether and dried.
Ausbeute: 32,7 Gewichtsteile (92% der Theorie) an l,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C.Yield: 32.7 parts by weight (92% of theory) of l, 4-bis (nicotinoylaminomethyl) -piperazine of melting point 204 to 206 0 C.
Mikroanalyse, berechnet für CiSH22NeO2
(Molekulargewicht 354,40):Microanalysis, calculated for CiSH 22 NeO 2
(Molecular weight 354.40):
Berechnet ... C 61,00%, H 6,26%, N 23,72%;
gefunden ... C 61,22%, H 6,43%, N 23,90%.Calculated ... C 61.00%, H 6.26%, N 23.72%;
found ... C 61.22%, H 6.43%, N 23.90%.
Diese neue Verbindung ist leicht löslich in Eisessig und Benzylalkohol, löslich in Wasser (etwa 1,3%) und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzinen. Sie kann aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf etwa 215 bis 22O0C ansteigt. Die Verbindung besitzt keinen exakt definierten Schmelzpunkt. Wird bei der Schmelzpunktsbestimmung nach Eintritt der Verflüssigung weiter erhitzt, so beob-This new compound is easily soluble in glacial acetic acid and benzyl alcohol, soluble in water (about 1.3%) and warm ethanol, but hardly soluble in acetone, ethyl acetate, chloroform and gasoline. It can be recrystallized from ethanol, the melting point rises to about 215 to 22O 0 C. The compound does not have an exactly defined melting point. If, during the determination of the melting point, heating continues after liquefaction has occurred, then
achtet man' bei etwa 2500C die Zersetzung der. Substanz.if one takes care of the decomposition of the at about 250 0 C. Substance.
Das Hydrochlorid von l,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin ist sehr leicht löslich in Wasser. Es reagiert nahezu neutral (pH—6). Das 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin kann auch durch Umsatz von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid mit Piperazin in einem Lösungsmittel erhalten werden:The hydrochloride of 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine is very easily soluble in water. It reacts almost neutrally (pH-6). The 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine can also be obtained by reacting nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide with piperazine in a solvent:
b) 15,2 Gewichtsteile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid in 80 Volumteilen Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 9,7 Gewichtsteilen Piperazinhexahydrat in 30 Volumteilen Äthanol versetzt und sofort während 4 bis 7 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die dabei entstehende trübe Lösung wird klar filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wird in wenig Äthylacetat aufgeschlämmt, auf der Nutsche gesammelt, mit Äthylacetat gut gewaschen und im Exsikkator getrocknet. 'b) 15.2 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide in 80 parts by volume of ethanol are stirred with a solution of 9.7 parts by weight of piperazine hexahydrate in 30 parts by volume of ethanol added and immediately refluxed for 4 to 7 hours. The resulting cloudy Solution is filtered clear and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue is in Slurried a little ethyl acetate, collected on the suction filter, washed well with ethyl acetate and im Desiccator dried. '
Das so in recht guter Ausbeute erhaltene 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin schmilzt bei etwa 2000C und zersetzt sich beim weiteren Erhitzen bei etwa 2500C.The thus obtained in very good yield 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine melting at about 200 0 C and decomposes on further heating at about 250 0 C.
Mikroanalyse, berechnet für C18H22N6O2
(Molekulargewicht 354,40):Microanalysis calculated for C18H22N6O2
(Molecular weight 354.40):
Berechnet :.. C 61,00%, H 6,26%, N 23,72%; ■ gefunden ... C 61,16%, H 6,45%, N 23,49%.Calculated: .. C 61.00%, H 6.26%, N 23.72%; ■ found ... C 61.16%, H 6.45%, N 23.49%.
Nicotinsäure-N-(N'-/S-phenyläthyl-N'-methylaminomethyl)-amid Nicotinic acid N- (N '- / S-phenylethyl-N'-methylaminomethyl) amide
7,6 Gewichtsteile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und 6,88 Gewichtsteile N-ß-Phenyläthyl-N-methylamin werden gut vermischt und in einem offenen Kolben im Glycerinbad vorsichtig auf 128 bis 1320C (Badtemperatur) erwärmt. Die Reaktionsmasse bildet bald eine klare Schmelze, die zeitweise vorsichtig gerührt wird. Man hält die Schmelze während etwa 65 bis 75 Minuten im etwa 1300C warmen Heizbad. Es tritt vorübergehend geringe Gasentwicklung auf. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit kaltem Diisopropyläther angerieben — wobei vollständige Kristallisation eintritt — und hierauf abgetrennt. Zur Reinigung wird das Produkt noch ein- oder zweimal aus einer Mischung von viel Diisopropyläther und etwas Äthylacetat umkristallisiert.7.6 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide and 6.88 parts by weight of N-ß-phenylethyl-N-methylamine are mixed well and carefully heated to 128 to 132 ° C. (bath temperature) in an open flask in a glycerol bath. The reaction mass soon forms a clear melt, which is carefully stirred at times. The melt is kept in the heating bath at about 130 ° C. for about 65 to 75 minutes. There is temporarily a slight evolution of gas. After cooling, the reaction mixture is rubbed with cold diisopropyl ether - complete crystallization occurs - and then separated off. For purification, the product is recrystallized once or twice from a mixture of a lot of diisopropyl ether and a little ethyl acetate.
Ausbeute: 10 bis 11,85 Gewichtsteile, das sind 72 bis 85% der Theorie; Schmelzpunkt: 115 bis 1170C.Yield: 10 to 11.85 parts by weight, that is 72 to 85% of theory; Melting point: 115 to 117 ° C.
Diese neue Verbindung ist löslich in warmem Wasser, sehr leicht löslich in Äthanol, Aceton und
Äthylacetat, dagegen wenig löslich in kaltem Diisopropyläther, in Petroläther "und Benzinen. Ihre Säureadditionssalze
sind sehr leicht wasserlöslich.
Mikroanalyse, berechnet für C16H19N3OThis new compound is soluble in warm water, very easily soluble in ethanol, acetone and ethyl acetate, but not very soluble in cold diisopropyl ether, petroleum ether and gasoline. Its acid addition salts are very easily soluble in water.
Microanalysis calculated for C16H19N3O
(Molekulargewicht 269,33):(Molecular weight 269.33):
Berechnet ... C 71,34%, H 7,11%, N 15,60%; gefunden ... C 71,58%, H 6,91%, N 15,75%.Calculated ... C 71.34%, H 7.11%, N 15.60%; found ... C 71.58%, H 6.91%, N 15.75%.
(Kp.16 166 bis 1670C) — während 25 bis 30 Minuten auf 130 bis 1400C5 das bei 105 bis 1070C schmelzende und in den meisten polaren Lösungsmitteln leichtlösliche Nicotinsäure-N-(N/-l,2-diphenyläthyl-N'-methylaminomethyl)-amid. Das Hydrochlorid und das saure Tartrat dieser Verbindung sind leicht löslich in Wasser.(Bp 16 166 to 167 0 C) - for 25 to 30 minutes at 130 to 140 0 C 5, which melts at 105 to 107 0 C and is easily soluble in most polar solvents, nicotinic acid-N- (N / -l, 2- diphenylethyl-N'-methylaminomethyl amide. The hydrochloride and acid tartrate of this compound are easily soluble in water.
IOIO
Beispiel 5
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazinExample 5
N-methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazine
SO^GewichtsteileNicotinsäure-N^hydroxymethyl)-amid
und 20 Gewichtsteile N-Methylpiperazin werden gut vermischt und während 45 Minuten auf 100 bis
1080C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich eine homogene Schmelze von N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethylpiperazin,
das nach dem Abkühlen und Impfen kristallisiert.
Ausbeute: praktisch quantitativ.SO ^ N ^ GewichtsteileNicotinsäure-hydroxymethyl) amide and 20 parts by weight of N-methylpiperazine are mixed well and heated for 45 minutes at 100-108 0 C. When water escapes, a homogeneous melt of N-methyl-N'-nicotinoylaminomethylpiperazine is formed, which crystallizes after cooling and seeding.
Yield: practically quantitative.
2c N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazin ist leicht löslich in Wasser, Äthanol, Isopropanol, löslich in Äthylacetat, dagegen nur wenig löslich in Diäthyläther und praktisch unlöslich in Petroläther und Benzinen. Es läßt sich aus sehr wenig Methylacetat Umkristallisieren, worauf es bei 112 bis 114° C schmilzt.2c is N-methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazine Easily soluble in water, ethanol, isopropanol, soluble in ethyl acetate, but only slightly soluble in diethyl ether and practically insoluble in petroleum ether and gasoline. It can be made from very little methyl acetate Recrystallize, whereupon it melts at 112-114 ° C.
30 Nicotinsäure-N-[piperidino-(l)-methyl]-amid 30 Nicotinic acid N- [piperidino- (1) -methyl] -amide
30,4 Gewichtsteile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und 17 Gewichtsteile Piperidin werden während 50 Minuten auf 103 bis 1080C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich dasNicotinsäure-N-[piperidino-(l)-methyl]-amid, das nach längerem Stehenlassen und Kratzen mit dem Glasstab kristallisiert.30.4 parts by weight of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) amide and 17 parts by weight of piperidine are heated for 50 minutes at 103 to 108 0 C. When the water escapes, the nicotinic acid-N- [piperidino- (l) -methyl] -amide is formed, which crystallizes after standing for a long time and scratching with the glass rod.
Das so erhaltene Produkt läßt sich aus sehr wenig Äthylacetat oder aus Methylacetat Umkristallisieren, worauf es bei 94 bis 96 0C schmilzt. Es ist sehr leicht löslich in Wasser, Äthanol, Isopropanol, löslich in Methyl- und Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, sehr wenig löslich in Petroläther und Benzinen. Mit 1 Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure bildet es die in Wasser nur ganz schwach sauer reagierenden Säureadditionssalze.The product thus obtained can be of very little ethyl acetate or methyl acetate recrystallization, after which it melts at 94 to 96 0 C. It is very easily soluble in water, ethanol, isopropanol, soluble in methyl and ethyl acetate, little soluble in diethyl ether, very little soluble in petroleum ether and gasoline. With 1 equivalent of an inorganic or organic acid, it forms acid addition salts, which react only slightly acidic in water.
Beispiel 7
Nicotinsäure-N-[pyrrolidino-(l)-methyl]-amidExample 7
Nicotinic acid N- [pyrrolidino- (1) -methyl] -amide
In analoger Weise, wie in den obigen Beispielen 5 und 6 beschrieben, entsteht beim Zusammenschmelzen von 30,4 Gewichtsteilen Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und 14,2 Gewichtsteilen Pyrrolidin während 30 Minuten auf 98 bis 92°C und danach während 45 Minuten auf 95 bis 102°C ansteigend das Nicotinsäure-N-[pyrrolidino-(l)]-methyl-amid, welches sich in Wasser, Methanol, Äthanol und Isopropanol leicht, in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen dagegen kaum löst. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methylacetat: 860C.In a manner analogous to that described in Examples 5 and 6 above, 30.4 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide and 14.2 parts by weight of pyrrolidine are formed for 30 minutes at 98 to 92 ° C. and then for 45 minutes The nicotinic acid-N- [pyrrolidino- (l)] -methyl-amide, which dissolves easily in water, methanol, ethanol and isopropanol, but hardly in diethyl ether, petroleum ether and gasoline, increases in minutes to 95 to 102 ° C. Melting point after recrystallization from methyl acetate: 86 ° C.
In analoger Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewinnt man durch Erhitzen äquimolarer Mengen
von Nicotinsäure - N - (hydroxymethyl) - amid und N-(l,2-Diphenyläthyl)-N-methylamin — gewonnen
durch Umsatz von Benzalmethylamin mit Benzylmagnesiumchlorid und darauffolgende Hydrolyse
B e i sp i e 1 8
a) Nicotinsäure-N-(diäthylaminomethyl)-amid ' -In an analogous manner to that described in Example 3, equimolar amounts of nicotinic acid - N - (hydroxymethyl) - amide and N- (1,2-diphenylethyl) -N-methylamine - obtained by reaction of benzalmethylamine with benzylmagnesium chloride and the following are obtained by heating Hydrolysis Example 1 8
a) Nicotinic acid N- (diethylaminomethyl) amide '-
40,7 Gewichtsteile Nicotinsäureamid, 30 Gewichtsteile Formaldehyd (35%ig, wäßrig) und 150 Volumteile Diäthylaniin werden während 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die entstandene Lösung40.7 parts by weight of nicotinic acid amide, 30 parts by weight of formaldehyde (35%, aqueous) and 150 parts by volume Diethylamine are heated on a water bath for 4 hours. The resulting solution
wird nun im Vakuum bei 40 bis 500C vollständig eingedampft. Der Rückstand besteht aus Nicotinsäure-N-(diäthylaminomethyl)-amid. Er ist leicht löslich in Wasser.is now completely evaporated at 40 to 50 0 C in a vacuum. The residue consists of nicotinic acid N- (diethylaminomethyl) amide. It is easily soluble in water.
b) Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amidb) Nicotinic acid N- [morpholino- (4) -methyl] -amide
Das nach Beispiel 8, a) erhaltene Nicotinsäure-N-(diäthylaminomethyl)-amid wird mit etwa 100 Volumteilen Morpholin versetzt und in einem geeigneten Gefäß so erwärmt, daß eine langsame Destillation stattfindet (Badtemperatur 130 bis 1400C).About 100 parts by volume of morpholine are added to the nicotinic acid N- (diethylaminomethyl) amide obtained according to Example 8, a) and heated in a suitable vessel so that a slow distillation takes place (bath temperature 130 to 140 ° C.).
Die Destillationstemperatur steigt allmählich von 60 auf 1000C und schließlich auf 127°C (den Siedepunkt des Morpholins). Das Destillat besteht aus viel Diäthylamin und aus Morpholin. Auf diese Weise setzt sich das Nicotinsäure-N-(diäthylaminomethyl)-amid unter Austausch der Aminogruppe zum Nicotinsäure - N - (morpholino - 4 - methyl) - amid um. Man dampft schließlich die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Äthanol, aus Äthylacetat oder vorzugsweise aus Methylacetat um, wobei man etwa 44 Gewichtsteile — das sind 60% der Theorie — Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amid vom Schmelzpunkt 108 bis 109° C erhält.The distillation temperature gradually rises from 60 to 100 0 C and finally to 127 ° C (the boiling point of morpholine). The distillate consists of a lot of diethylamine and morpholine. In this way, the nicotinic acid-N- (diethylaminomethyl) -amide converts to the nicotinic acid-N- (morpholino-4-methyl) -amide with exchange of the amino group. The reaction solution is finally evaporated completely in vacuo and the residue is recrystallized from a little ethanol, from ethyl acetate or preferably from methyl acetate, about 44 parts by weight - that is 60% of theory - of nicotinic acid-N- [morpholino- (4) -methyl ] amide with a melting point of 108-109 ° C.
2525th
Direkte Herstellung von l,4-Bis-(nicotinoylaminomethyi)-piperazin Direct production of 1,4-bis (nicotinoylaminomethyi) -piperazine
Eine Mischung von 320 Gewichtsteilen reinem Wasser und 62,5 Gewichtsteilen wäßrigem Formaldehyd (Gehalt: 40 Gewichtsteile in 100 Volumteilen) werden durch Zusatz von sehr wenig 3O°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 9 eingestellt. Nun fügt man 79,8 Gewichtsteile Nicotinsäureamid und 63 Gewichtsteile Piperazin zu. Die erhaltene Mischung wird auf 4O0C erhitzt und unter Rühren während 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dabei scheidet sich das Produkt allmählich aus. Man konzentriert die erhaltene Suspension im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 40 bis 45°C. Hierauf kühlt man die eingedampfte Suspension auf etwa 5°C ab, zentrifugiert das ausgeschiedene Produkt, wäscht es mit Eiswasser und trocknet es im Vakuum bei 6O0C.A mixture of 320 parts by weight of pure water and 62.5 parts by weight of aqueous formaldehyde (content: 40 parts by weight in 100 parts by volume) is adjusted to pH 9 by adding very little 30% aqueous sodium hydroxide solution. 79.8 parts by weight of nicotinamide and 63 parts by weight of piperazine are now added. The mixture obtained is heated to 4O 0 C and kept under stirring for 12 hours at this temperature. The product gradually separates out. The suspension obtained is concentrated in vacuo at a temperature not exceeding 40 to 45.degree. Then it is cooled, the evaporated suspension to about 5 ° C., centrifuged, the precipitated product is washed with ice water and dried in vacuo at 6O 0 C.
Auf diese Weise erhält man 101,5 Gewichtsteile (entsprechend etwa 88% der Theorie) 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl) - piperazin vom Schmelzpunkt 208 bis 211°C und einem Titer von 99 bis 100%.In this way, 101.5 parts by weight (corresponding to about 88% of theory) of 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) - piperazine with a melting point of 208 to 211 ° C and a titer of 99 to 100%.
Claims (2)
Chem. Abstr., 1955, Sp. 1033 e, g, h;
H. P. Kaufmann,Arzneimittelsynthese,S.597 (1953).Considered publications:
Chem. Abstr., 1955, Sp. 1033 e, g, h;
HP Kaufmann, Drug Synthesis, p.597 (1953).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1223387X | 1960-06-27 |
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1961
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