Procédé de préparation de nouveaux composés organiques La présente invention a pour objet un procédé de préparation de substances de formule
EMI0001.0003
dans laquelle Me représente un groupe méthyle et Rt, R2, R3, R4 représentent de l'hydrogène, -du chlore, un groupe méthoxy ou méthyle, ces subs- tituants pouvant être égaux ou différents et X un anion monovalent.
Ces produits sont utilisés pour préparer des com posés physiologiquement actifs de la série de la ré serpine qui .présentent des propriétés pharmacodyna miques intéressantes, notamment comme hypoten seurs ou comme sédatifs. Le procédé objet de l'invention, consiste à con denser une tryptamine de :
formule
EMI0001.0012
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les significations précitées, avec l'ester méthylique du 1(3-carboxymé- thyl - 2p,méthoxycarbonyl-3 oa-méthoxy-4 (3-acétoxy-6(3 - formyl-cyclohexane :
dextrogyre (pyridinë) de formule
EMI0001.0025
L'ester méthylique du 1 p-carboxyméthyl-2(3-mé- thoxycarbonyl - 3 d - méthoxy -4(3 - acétoxy- 6(3 -formyl- cyclohexane peut être obtenu par estérification au diazométhane de l'acide correspondant, [a]2 = -f- 42,50 (pyridine),
préparé au départ de l'ester Mé thylique de l'acide 3p-acétoxy-2at-méthoxy-7-oxo, 1, 2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphtalène-1(3-carboxyli- que que l'on transforme en ozonide et décompose par l'eau selon le brevet No 370757, alors que les trypta- mines de formule I peuvent être préparées par con densation du sel de diazonium de l'aniline substituée correspondante avec la 3-carboxy-2-pipéridone suivie d'une cyclisation de la 3 phényl-hydrazone de 2,3 dioxopipéridine substituée obtenue par l'acide chlor hydrique en 1,2,3,
4-tétrahydro-1-oxo-(3-carboline substituée et saponification, suivie de décarboxylation de ce dernier composé selon le brevet No 368492. La condensation de l'aldéhyde monocyclique avec les tryptamines de formule 1 est effectuée en présence d'un solvant neutre tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuran préférablement .à une tempéra ture voisine de la température ambiante et fournit un composé de formule générale II
EMI0002.0010
On soumet le produit de condensation de for mule II à l'action d'un hydrure mixte tel qu'un boro- hydrure alcalin en solution dans un alcool inférieur et
obtient, par réduction de la double liaison et cycli- sation consécutive, un composé de formule
EMI0002.0015
que l'on saponifie en 18-hydroxy-2,3-sécoyohimbane correspondant, de formule
EMI0002.0018
Le composé de formule IV ainsi obtenu est trans formé au moyen de l'anhydride 3,4,
5-triméthoxyben- zoïque préférablement en présence d'une base pyri- dinique et de triéthylamine en ester correspondant de formule
EMI0002.0024
Un fait réagir l'ester de formule V obtenu avec de l'oxychlorure de phosphore pour le transformer en produit de formule
EMI0002.0026
sous forme d'un mélange de sels minéraux qu'on peut purifier facilement par transformation en per chlorate.
Si on le désire, on peut réduire le composé de formule VI par le zinc en milieu acide, de préférence dans l'acide perchlorique en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple l'acétone ou le tétrahydrofuran, pour obtenir, après purification, selon des procédés connus, par exemple :par cristalli sation, le composé de formule
EMI0002.0029
Dans les exemples suivants les points -de fusion sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne. Les températures sont exprimées en degrés centigrades.
<I>Exemple</I> <I>Stade A</I> <I>Préparation de l'ester méthylique de l'acide</I> 18(3-acé- toxy <I>-10,17a -</I> diméthoxy-16(3-méthoxycarbonyl-2-3,3 - 4-diséco-A4(21)-20a-yohimbène-3-oïque <I>de formule II.</I> <I>RI =H,</I> R2=OCH3, R3=H, R4 <I>=H</I> 2 g de 1(3-carboxyméthyl-2(3-méthoxycarbonyl-3a- méthoxy-4(3-acétoxy-6(3-formyl-cyclohexane dextro gyre (pyridine)
sont méthylés au diazométhane dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Après concentra tion, on ajoute à l'ester méthylique formé, 1 g de 5-méthoxy-tryptamine de formule I, obtenue selon la méthode de H. Wieland et coll., Ann., 1934,<I>513, 1,</I> et abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante durant quinze minutes. On obtient ainsi une solution de composé -de formule II qu'on emploie directement pour le stade suivant de la synthèse. Ce produit est nouveau.
<I>Stade B</I> <I>Préparation du</I> 18(3-hydroxy-10,17a-diméthoxy-16(3- rraéthoxy-carbonyl-3-oxo-2-3-séco-20a-yohimbarre <I>dextrogyre</I> (pyridine) <I>de formule IV, à partir du com-</I> <I>posé de formule 11</I> <I>RI =H,</I> R2=OCH3, R3=H, R4 =H A la solution de composé de formule II, obtenue selon le stade A, on ajoute 20 cm3 de .méthanol, et en refroidissant,
1 g de borohydrure de potassium et laisse reposer quinze minutes. On chauffe à l'ébulli- tion pendant une heure, ,refroidit et .ajoute du chlo rure de méthylène, de l'eau et de l'acide chlorhydri que jusqu'à pH 1. On décante, lave la solution à l'eau saturée de bicarbonate de sodium, sèche et dis tille à sec.
Le résidu, dissous dans l'acétate d'éthyle fournit, après un séjour d'une demi-heure en bain de glace, 1,76 g de composé de formule IV (soit 76 %), F. 190 C.
Pour l'analyse, on recristallise ce produit dans l'acétone et obtient 1,50 g de cristaux blancs, F. 1900 C [a]2D = -t- 311) (c = 0,5%, pyridine) solu- bles en chloroforme et acétone, insolubles dans l'éther.
<I>Analyse :</I> C,3H3oO6Nz = 430,49 Calculé : C 64,17 % H 7,02 % O 22,30% N 6,510/0 Trouvé :
C 64,3 % H 7,2 % O 22,3 % N 6,8 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Stade C</I> <I>Préparation du</I> 18(1-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyloxy)- 10,17a- diméthoxy-16(3 <I>-</I> méthoxycarbonyl-3-oxo-2-3- séco-20a-yohimbane <I>lévogyre</I> (pyridine) <I>de formule V</I> <I>RI =H,</I> R2=OCH3, R3=H, R4 <I>=H</I> On dissout 0,75 g de composé de formule IV obtenu selon le stade B, dans 4,5 cm3 de pyridine et 1,5 cuis de triéthylamine,
ajoute sous courant d'azote 1,15 g d'anhydride 3,4,5-trim.éthoxybenzoïque, puis chauffe vingt-quatre heures à 950 C. Après refroidis sement, on détruit l'excès d'anhydride par addition d'eau, ajoute du chlorure de méthylène, de la glace et de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1, lave à l'eau, au bicarbonate de sodium, sèche et distille à sec.
Le résidu, .dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle- éther dépose, après abandon d'une demi-heure en bain de glace, 0,84 g (soit 77%) de composé de for- mule V, F. 240 C.
Pour le purifier, on dissout ce produit dans le chlorure de méthylène, le chromato graphie sur alumine, l'élue avec le même solvant et distille à sec. On cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-éther et obtient 0,69 g de produit pur, F. 2400 C, [a]D = - 89 (c = 0,5 0/0, pyridine), qui se présente sous forme de cristaux blancs, solubles en acétate d'éthyle, chloroforme et acétone, insolubles dans l'eau et l'éther.
<I>Analyse:</I> C3;jUj0Ol0N2 = 624,67 Calculé: C 63,45 % H 6,45 % O 25,61'% N 4,48 0/0 Trouvé :
C 63,3 % H 6,6 % O 25,6 '0/0 N 4,6 0/0 Le spectre I.R. confirme la structure indiquée.
Le composé n'est .pas décrit dans la littérature. <I>Stade D</I> <I>Préparation du perchlorate de 18(3-(3',4',5'-trimé-</I> thoxy-benzoyloxy)-10,17a-diméthoxy-16(3-méthoxy- carbonyl-A3(4)-20a-yohimbèrce <I>de formule</I> Vl.
<I>RI =H,</I> R2=OCH;, R3=H, R4 <I>=H</I> On chauffe au reflux pendant une heure 1,1 g de composé de formule V, obtenu selon l'exemple pré cédent, dans 5 cm3 d'oxychlorure de phosphore, dis tille ensuite à sec sous vide et reprend le résidu par 10m3 de méthanol. On ajoute, en refroidissant, 1 em3 d'acide perchlorique à 65 0/0 (d = 1;61), suivi de 30 cm3 d'eau, esore le précipité jaune formé et lave à l'eau.
Ce précipité est constitué .par le per chlorate du composé de formule VI qui est nouveau et n'est pas décrit dans la littérature. <I>Exemple d'application</I> <I>Préparation de la</I> 10-méthoxy-déserpidine <I>lévogyre</I> <I>(chloroforme) de formule VII</I> <I>RI =H,</I> R2=OCH3, R3=H, R4 <I>=H</I> Le mélange composé de perchlorate brut de for mule VI obtenu selon le stade D, -de 10 cuis d'acé tone, 10 cm3 de tétrahydrofuran,
10 cuis d'acide per- chlorique .à 13 %, 0,1 .cm3 de chlorure ferrique et 1 g -de zinc en poudre est chauffé au reflux durant une demi-heure. On filtre ensuite, concentre, ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène.
On lave les extraits à l'ammoniaque diluée, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec. Le résidu, dissous dans
EMI0004.0001
le méthanol, est additionné de 0,5 cm3 d'acide nitri que dilué. On glace et par grattage, amorce la cris tallisation du nitrate jaune clair qu'on essore et met en suspension dans le méthanol.
Par addition d'am moniaque, on obtient la cristallisation de la 10-mé- thoxy-déserpidine de formule VII. On essore, lave au méthanol et sèche. Rendement: 250 mg (soit 23 %) de cristaux blancs, F. 1710 C, [ ]20 = -142o, (c = 0,5 0/0, chloroforme), très solubles dans le chloro forme, solubles dans l'acétone et peu solubles dans le méthanol.
Ils sont insolubles dans l'eau et l'éther. <I>Analyse :</I> C33H49O9N2 = 608,67 Calculé: C 65,11% H 6,62 % O 23,66'% N 4,60 % Trouvé :
C 65,2 % N 6,8 % O 23,4 0/0 N 4,7 % Le spectre I.R. confirme la structure donnée. Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
En procédant d'une manière analogue aux exem ples précédents, on prépare les composés figurant au tableau suivant qui résume les constantes. -de déser- pidines obtenues ainsi que celles des intermédiaires communs ayant servi à leur préparation. (Les chiffres dans les cases du tableau donnent, pour chaque com posé, dans l'ordre indiqué 1o le point de fusion 2 le pouvoir rotatoire 30 la concentration dans le .solvant spécifié pour mesurer 211).