CH385839A

CH385839A - Procédé de préparation de nouveaux prégnadiènes-1,4

Info

Publication number: CH385839A
Application number: CH6612458A
Authority: CH
Inventors: Bernstein Seymour; David Heller Milton; Myron Stolar Stephen
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1957-11-13
Filing date: 1958-11-12
Publication date: 1964-12-31

Description


  Procédé de     préparation    de nouveaux     prégnadiènes-1,4       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouveaux     pregnadiènes-1,4    de  formule  
EMI0001.0004     
    dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un  radical     alcanoyle    inférieur, et   Hal   est un halo  gène.  



  Les composés en     question    possèdent un degré  élevé d'activité     glucocorticoïde.    De façon générale,  ils ont une activité 6 à 8 fois plus     grande    que l'hy  drocortisone dans le test de glycogène du foie. Les  nouveaux composés ne causent pas de rétention de  sodium. Ils sont utiles comme agents     antiinflamma-          toires    dans les désordres arthritiques, dermatologi  ques et     ophtalmiques,    et sont utiles aussi dans le  traitement des affections telles que     l'asthme,    les brû  lures, la     bursite,    etc.  



  On peut administrer ces composés à des patients  souffrant desdites affections, par voie buccale, en  tablettes, capsules, etc., par voie parentérale en sus  pensions ou solution, ou     topiquement    en onguents,  crèmes, etc. La matière première qui sert à pré-    parer ces composés est obtenue     suivant    le procédé  du brevet suisse No 366833.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on déshydrogène un stéroïde de formule  
EMI0001.0016     
    dans laquelle R est un radical     alcanoyle    inférieur et  X est le radical divalent     .'    C = O, ou un groupe  transformable en radical cétonique par oxydation et  dans le cas où X représente un groupe     transformable     en radical cétonique     par    oxydation, l'on oxyde le  composé obtenu pour convertir X en - C = O.  Après la formation du     pregnadiène-1,4,    on peut enle  ver les groupes ester en position 16 et 21 en sapo  nifiant à l'aide d'un     alcali.     



  L'oxydation des     16a,21-bis-(alcanoyle    inférieur)       11(3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-halogéno-2-méthyl-          pregnadiènes-1,4,    par exemple,- peut être effectuée à  l'aide d'anhydride     chromique.     



  <I>Exemple ,</I>  A une solution de 500 mg de 16a,21-diacétoxy       11#,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-fluoro-2a-méthyl-          pregnène-4        dans    75     cms    de     butanol-t    et 2,5     cm3         d'acide acétique, on ajoute 250 mg     d'anhydride        sélé-          nieux.    On place le mélange sous atmosphère d'azote  et on chauffe au reflux pendant 24 heures. L'ana  lyse par chromatographie de bande de papier montre  que la réaction est, complète à 20 % environ.

   On  ajoute un supplément de 250 mg d'anhydride     sélé-          nieux    et on     chauffe    le mélange réactionnel au reflux  pendant 24 heures de plus ; à ce moment, l'analyse  par     chromatographie    de bande de papier indique  une conversion de 50 %     environ.    On ajoute de l'an  hydride     sélénieux    (250 mg) et on chauffe le mélange       réactionnel    au reflux pendant 24 heures de plus.  L'analyse par chromatographie de bande de papier  indique     maintenant    une conversion de 70 %.

   On  ajoute encore 250 mg d'anhydride     sélénieux,    on       chauffe    le mélange au reflux pendant 24 heures, on  refroidit à la température ambiante et on sépare les       solides    par filtration. On évapore le filtrat jusqu'à  siccité sous pression réduite. On dissout le résidu  obtenu     dans    l'acétate d'éthyle et on lave la     solution     à trois reprises avec une solution de soude 1N, puis  avec de l'eau jusqu'à neutralité.

   On traite par le       sulfate    de magnésium et le charbon activé, on filtre  sur de la terre d'infusoires, on évapore, et on obtient  une huile que l'on acétyle pendant une     nuit    dans de  la     pyridine    avec de l'anhydride acétique. On verse  le mélange dans de l'eau et on extrait par l'acétate       d'éthyle.    On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on  évapore, et on obtient 500 mg     d'huile.     



  On fractionne celle-ci sur une colonne de terre       d'infusoires    (60 g) avec le système solvant 4:2:3:2  éther de pétrole (point     d'ébullition    90-100 ) : acétate  d'éthyle : méthanol : eau. On     réunit    le volume de  retenue 5 et une     partie    de 6, et on évapore pour  obtenir une huile que l'on     cristallise    par l'acétone  et     l'éther    de pétrole.

   On obtient 160 mg de     16a,21-          diacétoxy-l        1(3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-fluoro-2-          méthyl-pregnadiène-1,4,        solide,    quia un point de  fusion de 154-203o C ; tache unique dans l'analyse       chromatographique    de bande de papier; test de     céton     au bleu     tétrazolium    positif, spectre ultraviolet:     I.,,     245     ml.    (s 16.400) ; spectre infrarouge :

       vmBBy    3480,  1750, 1738, 1730, 1670, 1630, 1235     cm-'.    Une  nouvelle     cristallisation    ne modifie pas le point de       fusion.     



  On oxyde dans la     pyridine    le composé     16a,21-          diacétoxy-3,20-dioxo-l        1(3,17a-dihydroxy-9a-fluoro-2-          méthyl-pregnadiène-1,4    à l'aide d'un complexe anhy  dride     chromique        pyridine,    pour obtenir le 16a,21       diacétoxy-9a-fluoro-17a-hydroxy-2-méthyl-3,11,20-          trioxo-pregnadiène-1,4.     



       Les        groupes    esters en position 16 et 21 peuvent  être saponifiés de la manière suivante  A une solution de 70 mg de     16a,2.1-diacétoxy-          11        p,17a-dihydroxy-        3,20-dioxo-        9a-fluoro-2-méthyl-          pregnadiène-1,4    dans 8     cm3    de méthanol, refroidie à       Oo    C et placée sous atmosphère d'azote, on ajoute  25 mg de potasse dans 3     cm3    de méthanol.

   On laisse  reposer le mélange réactionnel à la température  ambiante pendant une heure, puis on le     neutralise       par l'acide acétique et on évapore sous pression  réduite à 40-50  C. On délaie le résidu solide avec  de l'eau, on filtre, on lave à l'eau, on dissout dans  l'acétone, on sèche et on cristallise par un mélange  d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir 40 mg de  produit; point de fusion 232-240  C. Deux cristal  lisations par le mélange acétone-éther de pétrole don  nent 15 mg de     3,20-dioxo-9a-fluoro-2-méthyl-11p,          16a,17a,21-tétrahydroxy-pregnadiène-1,4,    point de  fusion 239-242o C.

    
EMI0002.0065     
  
    Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C <SEP> 2H2gO6F <SEP> (408,45)
<tb>  <B>C64,69; <SEP> H7,15;</B> <SEP> F4,65.
<tb>  Analyse <SEP> effective<B>:</B> <SEP> C <SEP> 64,36; <SEP> H <SEP> 7,31 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 4,39.       Dans une autre opération, 150 mg du     diacétate     ci-dessus donnent 47 mg de stéroïde libre,     point    de       fusion    240-242o C ;spectre ultraviolet:     1.y    245     m#t          (E    15.500) ; test de cétol positif ;

   spectre     infrarouge          vm#BX   <I>3420,</I> 1718, 1670, 1628     cm-1;    [a]D     +43,7o     (c =1,097     pyridine).

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de 2-méthyl-@1,4-pre- gnadiènes de formule EMI0002.0079 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur et Hal est un halogène, caractérisé en ce que l'on déshydrogène un stéroïde de formule EMI0002.0081 dans laquelle R est un radical alcanoyle inférieur et X est le radical divalent _ C = O, ou un groupe transformable en radical cétonique par oxydation et dans le cas où X représente un groupe transformable en radical cétonique par oxydation,

l'on oxyde le composé obtenu pour convertir X en '_ C = O. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la déshydrogénation se fait au moyen de l'anhydride sélénieux. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que la déshydro- génation se fait dans un solvant, de préférence un alcool. 3.

Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, pendant la réaction, un acide carboxylique aliphatique infé rieur, de préférence l'acide acétique, est également présent. 4. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on con- duit la réaction en chauffant au reflux pendant 2 à 96 heures environ. 5.

Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'addition d'anhydride sélénieux se fait par portions au cours de la réaction de déshydrogénation. 6. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction de déshydrogénation se fait sous atmosphère inerte. 7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'oxydation du reste X se fait au moyen d'un complexe de pyridine et de trioxyde de chrome.