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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise ArzneimittelForschung, 8 [1958], S. 448-454). Insbesondere der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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in der Rein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Sulfonylharnstoffe der angegebenen Formel, indem man einen N-Benzolsulfonyl-N'- (methyl-cyclohexyl)-isohamstoffäther der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt und 1\ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, hydrolysiert, worauf man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche N-Benzolsulfonyl-N'- (methyl-cyclohexyl)-isoharnstoffäther der angegebenen Formel, worin R beispielsweise bedeutet :
Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. -B11tyl, tert. - Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen ; vorzugsweise werden 4-Chlorbenzol-, Toluol- bzw.
4-Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen, jedoch kann sich der Substituent auch in andern Stellungen befinden. Anderseits werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche Methylcyclohexylreste enthalten ; dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Methylgruppe substituiert sein.
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Die neuen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg (Kaninchen) bzw. 100 mg/kg (Hund) verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z.
B. ermittelt, dass der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoffnach 3-6 h beim Kaninchen eine maximale Blutzuckersenkungvon etwa 50% bewirkte, während der seit langem als orales Antidiabetikum bekannte und in grossem Umfang angewendete N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-bdtyl- - harnstoff im analogen Versuch nur eine Senkung von etwa 40% zeigte. Um die stärkere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber der zuletzt genannten Verbindung nachzuprüfen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durch Verfütterung einer niedrigen Testdosis von 5 mg/kg durchgeführt.
Als Ergebnis dieser
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eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 24%, nach 6 h um 27%, nach 24 h um 14%, während die entsprechenden Zahlen für den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig durchgeftihr- ten Kontrollversuch bei 22%, 24% und 70 lagen.
Infolge des Fehlenseiner p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N- (4-Amino-benzolsulfonyl) -N' -n-butyl-harnstoff.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur-Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden :
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonat oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Als Einzeldosis werden im allgemeinen 0, 2-2 g verabreicht.
Beispiel : N- (4-Methyl-benzolsulibnyl)-N*- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.
31,2 g 4-Methylcyclohexylharnstoff (Schmelzpunkt 202-203 C) und 10 ml Dimethylsulfat werden bis zur Verflüssigung auf dem Dampfbad erwärmt. Wenn die Innentemperatur 1000C beträgt, wird abgekühlt und in 120 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 38 g Toluolsulfochlorid wird unter kräftigem Rühren die Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser in der Weise zugetropft, dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt und die Temperatur nicht über 400C steigt. Es scheidet sich eine dickflüssige Masse ab, der rohe N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-isoharnstoff-methyläther.
Dieses Reaktionsprodukt wird mit der doppelten Menge konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit verdünnter Natronlauge behandelt, von einer geringen Menge eines ungelösten Öles abgetrenntund aus der alkalischen Lösung nach dem Klären mit Kohle durch Ansäuern gefällt. Der so erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 175-1760C.