Procédé de préparation de sels de l'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux sels de l'acide N-acétyl a-aminoisocaproique et d'une éthanolamine, ou de la pipérazine, ou de la morpholine ou de la méthyl- glucamine.
Ces sels, sont obtenus suivant le procédé de l'invention par action d'acide N-acétyl a-aminoisoca proïque sur la base convenable. La réaction est effectuée de préférence à la température ordinaire en utilisant l'eau comme solvant ;
on peut néanmoins tra- vailler dans d'autres solvants et à d'autres températures, entre 0 et 100 C, mais ces modifications sont généralement inutiles car en opérant dans les conditions préférentielles les produits obtenus sont pratiquement purs. L'acide N-acétyl a-aminoisocaproique peut tre utilisé sous forme d'acide ou de sel, étant entendu que dans ce dernier cas on emploie préfé- rablement la base organique sous forme d'un sel, ce qui permet d'obtenir le produit de la réaction par double décomposition.
Les nouveaux sels possèdent des propriétés phar macodynamiques. intéressantes et sont plus particulièrement actifs contre les vertiges d'origines diverses.
Dans ces emplois on peut les utiliser seuls ou en as sociation, à l'état solide, ou sous forme de solutions ou de suspensions.
Les exemples suivants montrent comment le procédé de l'invention peut tre mis en pratique. Les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler.
Exemple 1 :
A la solution de 1,94 g de pipérazine hexahydratée dans 50 cm3 d'eau on ajoute sous agitation 3,46 g d'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque ; après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre.
On lave le résidu avec 2 fois 25 cm3 d'eau et soumet le filtrat à la lyophilisation. On obtient 3,85 g de sel de pipérazine de l'acide N-acétyl a-aminoisocapro3- que fondant vers 225-2300.
Exemple 2 :
A la solution de N-acétyl a-aminoisocaproate de baryum préparée à partir de 1,73 g d'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque et de 1,58 g de baryte octahydratée dans 25 cm3 d'eau, on ajoute la solution de 0,92 g de sulfate de pipérazine dans 20cm3 d'eau.
On ajoute 0,2 g de noir décolorant et filtre la suspension. Par concentration de la solution aqueuse à la température de 500 et sous une pression de mm de mercure, le sel cristallise en aiguilles. On essore, lave à l'acétone (2 fois 5 cm3) et sèche sous vide à 500. On obtient 2,2 g de sel de pipérazine de l'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque fondant vers 25-2300.
Exemple 3 :
On dissout 1,24 g de monoéthanolamine dans 50 cm3 d'eau puis ajoute sous agitation 3,46 g d'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque ; après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre. On lave avec 2 fois 25 cm3 d'eau et soumet le filtrat à la lyophilisation. On obtient 4,4 g de sel de monoéthanolamine de l'acide N-acétyl a-aminoisocaproïque fondant vers 150 .
Exemple 4 :
On dissout 3,90 g de N-méthylglucamine dans 50 cm3 d'eau puis ajoute sous agitation 3,46 g d'acide N-acétyl a-aminoisocaproique ; après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre. On lave avec 2 fois 25 cm3 d'eau et soumet le filtrat à la lyophili sation. On obtient 7,2 g de sel de N-méthylglucamine de l'acide N-acétyl a-aminoisocaproique fondant vers 100o (peu net).
Exemple 5 :
On dissout, au voisinage de l'ébullition, 19,4 g de pipérazine hexahydratée dans 140 cm3 d'eau dis, tillée et ajoute peu à peu 34,6 g d'acide a-acétyl- aminoisocaproique. Par refroidissement sous agitation, la cristallisation s'amorce ; on ajoute alors 420cm3 d'alcool éthylique, essore après 3 heures, lave à l'alcool et sèche sous vide à 500.
On obtient 31 g de sel de pipérazine de l'acide a-acétylaminoisocaproique.
Exemple 6 :
On dissout à 200 la suspension de 34,6 g d'acide a-acétylaminoisocaproïque dans 70 cm3 d'eau distillée par addition de 12,2g de monoéthanolamine dans 10 cm3 d'eau distillée. On chasse alors 40 cm3 d'eau au bain-marie sous une pression de 20 mm de mercure, puis, sous agitation, on ajoute 200 cm3 d'alcool éthylique. Après 4 heures d'agitation à + 50 on essore, lave à l'alcool et sèche sous vide à 500.
On obtient 28 g de sel d'éthanolamine de l'acide a-acétylaminoisocaproïque.
Process for the preparation of salts of N-acetyl a-aminoisocaproic acid
The subject of the present invention is a process for preparing novel salts of N-acetyl a-aminoisocaproic acid and of an ethanolamine, or of piperazine, or of morpholine or of methylglucamine.
These salts are obtained according to the process of the invention by the action of N-acetyl α-aminoisoca proic acid on the suitable base. The reaction is preferably carried out at room temperature using water as a solvent;
it is nevertheless possible to work in other solvents and at other temperatures, between 0 and 100 ° C., but these modifications are generally unnecessary since, by operating under the preferential conditions, the products obtained are practically pure. N-acetyl α-aminoisocaproic acid can be used in the form of an acid or a salt, it being understood that in the latter case the organic base is preferably used in the form of a salt, which makes it possible to obtain the product of the reaction by double decomposition.
The new salts have pharmacodynamic properties. interesting and are more particularly active against vertigo of various origins.
In these uses, they can be used alone or in combination, in the solid state, or in the form of solutions or suspensions.
The following examples show how the process of the invention can be put into practice. The melting points were determined on the Kofler bench.
Example 1:
To the solution of 1.94 g of piperazine hexahydrate in 50 cm3 of water is added, with stirring, 3.46 g of N-acetyl a-aminoisocaproic acid; after dissolution, 0.1 g of decolorizing charcoal is added and filtered.
The residue is washed with twice 25 cm3 of water and the filtrate is subjected to lyophilization. 3.85 g of piperazine salt of N-acetyl α-aminoisocapro3- acid are obtained, melting at about 225-2300.
Example 2:
To the solution of barium N-acetyl a-aminoisocaproate prepared from 1.73 g of N-acetyl a-aminoisocaproic acid and 1.58 g of barite octahydrate in 25 cm3 of water, is added the solution of 0.92 g of piperazine sulfate in 20cm3 of water.
0.2 g of decolorizing charcoal is added and the suspension is filtered. By concentration of the aqueous solution at a temperature of 500 and under a pressure of mm of mercury, the salt crystallizes in needles. It is filtered off, washed with acetone (2 times 5 cm 3) and dried under vacuum at 500. 2.2 g of piperazine salt of N-acetyl α-aminoisocaproic acid are obtained, melting at around 25-2300.
Example 3:
1.24 g of monoethanolamine are dissolved in 50 cm3 of water and then added with stirring 3.46 g of N-acetyl a-aminoisocaproic acid; after dissolution, 0.1 g of decolorizing charcoal is added and filtered. Washed with 2 times 25 cm3 of water and the filtrate is subjected to lyophilization. 4.4 g of monoethanolamine salt of N-acetyl α-aminoisocaproic acid are obtained, melting at around 150.
Example 4:
3.90 g of N-methylglucamine are dissolved in 50 cm3 of water and then added with stirring 3.46 g of N-acetyl a-aminoisocaproic acid; after dissolution, 0.1 g of decolorizing charcoal is added and filtered. It is washed with twice 25 cm3 of water and the filtrate is subjected to lyophilization. 7.2 g of N-methylglucamine salt of N-acetyl α-aminoisocaproic acid are obtained, melting at around 100 ° (not very clear).
Example 5:
Is dissolved in the vicinity of boiling, 19.4 g of piperazine hexahydrate in 140 cm3 of distilled water and gradually added 34.6 g of α-acetyl-aminoisocaproic acid. By cooling with stirring, crystallization begins; then added 420cm3 of ethyl alcohol, filtered off after 3 hours, washed with alcohol and dried under vacuum at 500.
31 g of α-acetylaminoisocaproic acid piperazine salt are obtained.
Example 6:
The suspension of 34.6 g of α-acetylaminoisocaproic acid is dissolved at 200 in 70 cm3 of distilled water by adding 12.2 g of monoethanolamine in 10 cm3 of distilled water. 40 cm3 of water are then removed in a water bath under a pressure of 20 mm of mercury, then, with stirring, 200 cm3 of ethyl alcohol are added. After 4 hours of stirring at + 50, the mixture is filtered off, washed with alcohol and dried under vacuum at 500.
28 g of ethanolamine salt of α-acetylaminoisocaproic acid are obtained.