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Nouveaux composés à base des uraciles substitués pour le traitement des tumeurs et leur préparation.
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La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux N1-(2'-furanidylés) et N1-(2'-pyranidylés) des uraciles 5 - substitués représentés par la formule générale
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ainsi que de leurs sels des métaux alcalins.
Parmi les composés représentés par la formule gé- nérale indiquée seuls sont connus ceux pour lesquels R' re- présente un radical pyranidyle et R représente un radical méthyle ou un atome de brome ou d'iode.
La présente invention se rapporte à des composes du type indiqué, mais plus particulièrement à des dérivés N1- (2'-furanidylés) des uraciles 5 - substitués de for- ' mule '.'
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dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalogènométhyle et les halogènes.
Cette invention concerne aussi les dérives de N1- (2'-pyranidyle) des uraciles 5 - substituée représentés par a formule
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dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant le radicaltrihalogènométhyle, un atome de fluor ou de chlore.
Cette invention concerne aussi les sels des métaux alcalins des composés ci-devant mentionnés.
Elle se rapporte, en outre, à des procédés de prépa- ration applicables aux composés déjà connus sus mentionnés ainsi qu'aux composés nouveaux faisant l'objet de la présente inven- tion et répondant à la formule générale
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dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalogènométhyle et les halogènes, R' représente un radical choisi parmi les radicaux a-pyranidyle et a-furanidyle.
On connaît déjà un procédé de préparation des dérivés N1- (2' - pyranidylés) des uraciles 5 - substitués qui consiste à faire réagir les dérivés 2,4 -diméthoxy des pyrimidines 5 - substituées avec de la 2-chloropyranidine [(C.W.Noell; C.C.Cheng, Jouranal of Heterocyclic Chemistry, 3, (1), 5(1966)]. Mais les composés obtenus par le procédé indiqué n'ont pas d'effet considérable sur les tissus malins et sont en outre d'une toxicité élevée.
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La production basée sur cette méthode est d'ailleurs compliquée et coûteuse.
La présente invention a pour but d'éliminer les in- convenients mentionnés
L'invention vise à créer un procédé de préparation permettant d'obtenir les produits nouveaux ainsi que lesdites substances déjà connues èt d'une façon relativement simple permettant de diminuer considérablement leur toxicité ainsi que leur prix de production.
La présente méthode consiste à faire réagir les dé- rivés mercuriques ou les dérivés bis-triméthylsilylés des uraciles 5-substitués avec la 2 - chlorofuranidine ou la 2 - chloropyranidine aux températures s'échelonnant de moins 60 à plus 40 C.
Il est préférable en utilisant les dérivés mercuriques des uraciles 5 - .substitués de se servir du diméthylformamide comme solvant organique tandis qu'en effectuant la synthèse avec les dérivés bis-triméthylsilyles des uraciles 5 - substitués ¯. . on employera de préférence le toluène comme solvant.
Durant les réactions avec les solvant indiqués, il est recommandé de maintenir la température entre moins 20 et, moins 30 C.
Pour obtenir les sels des métaux alcalins des substan-
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ces indiquées, les dérivés Nl-(2'.furanidylés) et N..-(2'-pyra-' nidylés) des uraciles 5 - substitués sont traités soit à l'aide ' de solutions aqueuses des alcalis, soit à l'aide de solutions aqueuses des sels des métaux alcalins des acides faibles, soit à l'aide de solutions alcooliques des alcoolates des métaux alcalins..
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La préparation des dérivés -(21-furanidylée) et N1--(2-pyranidylés) des uraciles 5 - substitués est accomplie de la manière suivante
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Les dérivés mercuriques ou bis-triméthylsilylés des uraciles 5 - substitués, utilisés comme substances de départ, sont refroidis dans un courant d'azote sec. On ajoute en agi- tant vigoureusement une solution de 2 - chlorofuranidine ou 2 - chloropyranidine.
Pour cette réaction, les dérivés bis-triméthylsilylés obtenus par silylation des uraciles 5 - substitués peuvent être employés soit dans l'état purifié, soit comme produits huileux bruts.
On continue d'agiter le mélange pendant 3-4 heures durant lesquelles la température monte graduellement jusqu'à la température ambiante. La température durant le processus est déterminée par la capacité réactive de la substance de départ ainsi que de celle du solvant utilisé. Aux températures très basses, la vitesse de la réaction diminue, tandis qu'aux températures élevées une décomposition de la 2 - chlorofurani- dine ou de la 2 - chloropyranidine peut se produire.
Quand on utilise les dérivés mercuriques des uraciles 5 - substitués, on ajoute, après l'accomplissement de la réac- tion, de l'éthanol et on chauffe le mélange jusqu'à 25-30 C.
On fait précipiter le sulfure mercurique à l'aide de sulfure . d'hydrogène et on recueille le précipité en l'essorant; celui- ci est séché et le résidu sec est recristallisé dans du chloro- forme,
Si les dérivés bis- triméthylsilylés des uraciles 5 - substitués sont employés, on ajoute de l'éthanol aqueux au mé- lange à l'issue de la réaction. Le tout est mélangé durant 2 heures après quoi on recueille le résidu en l'essorent, on le lave dans de l'éthanol et on le recristallise dans du chlorofome.
Il est préférable d'effectuer la réaction dans un sol., vant organique anhydre.
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Quand on utilise les.dérivés mercuriques des uraciles 5 - substitués après l'accomplissement de la réaction, le solvant est chassé sous vide à la température la plus basse possible; on ajoute de l'acétone qui' est aussi chassé sous vide. Le.ré- sidu cristallise facilement après quoi on le recueille en l'essorant. Il est lavé dans de l'éthanol et séché à l'air.-
Ce procédé ne change pas pour les derivés bis-trimé- thylsilylés des uraciles 5 - substitués.
Pour obtenir les sels des' métaux alcalins des sub- stances susdites, ces dernières sont traitées soit à l'aide de solutions aqueuses des alcalis, soit 6 l'aide de solutions aqueuses des sels des métaux alcalins des acides faibles, soit à l'aide de solutions alcooliques des alcoolates des métaux alcaiins.
Pour obtenir les sels indiqués en état dtêtre uti- lisés pour des injections, le procédé doit s'effectuer dans des conditions aseptiques (surtout en cas d'application des solu- tions aqueuses des alcalins ou des sels des métaux alcalins des acides faibles) .
Si nécessaire, les sels des métaux alcalins des dé- rivés N1 - (2'-furanidylés) et N1 - (2'-pyranidylés) des ura- ciles 5 - substitués peuvent être extraits des solutions, sous forme cristalline par évapcration sous vide dans des conditions ménagées (la température devant être la plus basse possible).
Les substances nouvelles synthétisées de cette ma- nière représentent des médicaments efficaces pour le traite- ment des tumeurs malignes et sont en même temps d'une toxicité très faible. Ainsi, le N1 - (2'-furanidyl)- 5 - fluoruracile exerce une action inhibitrice sur le sarcome 180 et sur le carcinosarcome Walker étant en même temps presque 6 fois
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moins toxique que le 5-fluoruracile. La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris pesant 18-20 g au moyen d'une seule injection intra-péritonéale. La dose léthale moyenne (DL50) définie par la méthode de J.T.Litchfield et F.J.Willcoxon a montré 750 mg/kg pour la substance sous épreuve contre 130 mg/kg en cas de 5 - fluoruracile.
L'avantage des sels des métaux alcalins des substances revendiquées par comparaison avec ces substances réside dans leur parfaite solubilité dans l'eau. Ainsi, 5 % du sel de sodium de N1 - ( 2'-furanidyl) 5 - fluoruracile sont utilisés en solution aqueuse pour faire des injections intraveineuses.
. Les exemples ci-dessous illustrent des modes de réa- lisation de la présente invention.
EXEMPLE, 1
La mélange réactionnel consistant en 32,87 g (0,1 mole) de 5 -fluoruracile mercurique, 100 ml de diméthylformamide et
50 ml de toluène est agité vigoureusement et séché par distil- lation azéotrope pour faire évaporer le toluène. Le mélange est alors refroidi jusqu'à la température de moins 40 C dans un courant d'azote seco En agitant vigoureusement, on ajoute ' graduellement une solution refroidie de 21,3 g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, tout eh,maintenant la température entre moins 20 et moins 30 C.
A l'issue de la réaction, marquée par une dissolution complète de la substance de départ, c'est-à-dire après 3-4 heures, on chasse sous vide 60-80 ml du olvant à une tempéra- ture du bain ne dépassant pas 35 C. On ajoute 50-70 ml d'acé- tone anhydre qui est aussi distillée sous vide. Le résidu est facilement cristallisé, puis essoré, lavé trois fois dans de l'éthanol et séché à l'air.
12,2g de N1 - (2' furanidyl) -5-fluoruracile est ob-
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tenu sous forme de cristaux blancs; F-160-162 C. En utilisant l'eau-mère on peut obtenir en outre 3,0 g de la substance.
Le rendement en produit final représente 75% de la théorie calculé d'après le 5 - fluoruracile mercurique comme substance de départ.
Après recristallisation, on obtient 14,3g de N1 -(2'- furanidyl)-5-fluoruracile. F = 164-165 C.
Trouvé % : C 48,34; H 4,73;N 14,27 C8H9O3N2F.Calculé % : C 47,99; H 4,50; N 14,00.
EXEMPLE 2
On procède suivant l'exemple 1. En partant de 34,51 g (0,1 mole) de 5 - chloruracile mercurique et 21,3 g .
(0,2 mole) de chlorofuranidine àune température de moins.20, à moins 15 C, 17,3 g de N1 - (2'-furanidyl) - 5 - chloruracile sont obtenus (80% de la théorie, rendement calculé d'après la substance de départ - le 5 - chloruracile mercurique). Le produit est une substance cristalline d'une couleur blanche.
Recristallisé dans de l'éthanol. F = 198 C
Trouvé %: C 44,25 ; H 4,31; N 13,67.
C8H9O3N2Cl. Calculé % - C 44,40; H 4,14; N 12,93 EXEMPLE
On procède comme dans l'Exemple 1. En partant de 38,g6g (0,1 mole) de 5 - bromuracile mercurique et de 21,3 g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine à une température de moins
25 à moins 20 C, 15,7 g de N1 - (2'-furanidyl)- 5 - bromura-'' cile (60 % de la théorie, rendement calculé d'après la' substance' de départ - 5 - bromuracile mercurique) sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le produit final est recristallisé dans de l'éthanol; F=196 C (decomp
Trouvé % C 36,10;H 3,68; N 11,11.,
C8H9O3N2Br. Calculé %; C 36,?6; H 3,44; N 10,73.
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EXEMPLE 4 On procède comme dans l'Exemple 1. On fait réagir de 5-@duracile mercurique, avec 21,3g (0,2 mole) la substance de départ, 43,7 g (0,1 mole)/de chlorofuranidine à la température de moins 25 à moins 15 C. 17,6g de N1-(2'-fura- nidyle) - 5 - ioduracile sous forme de cristaux d'une couleur un peu jaunâtre sont obtenus (53 % de la théorie, rendement calculé d'après 5 -ioduracile mercurique comme matière de de- part); F=174 C (décompo)
Trouvé % :C 31,00; H 3,27; N 9,41.
C8H9O3N2 J. Calculé %: C 31,15; H 2,92; N 9,25.
EXEMPLE 5
On procède comme dans l'exemple 1. .En partant de 32,5.g (0,1 mole) de monohyminyle mercurique et de 21,3 g (0,2 mole) de 2 chlorofuranidine à une température comprise entre 0 et 10 C et après distillation du dimethylformamide on ob- tient 15,2g du produit cristallisé. Ge produit est dissous dans de l'éthanol et à une température d'environ 30 on fait passe du sulfure d'hydrogène dans le mélange pour précipiter les admixtions de chlorure mercurique. Le résidu est essoré et lavé dans de l'éthanolo Après l'évaporation de l'éthanol sous vide le résidu est recristallisé dans du chloroforme.
On obtient 9,4 g (48% de la théorie basé sur le monothyminyle mercurique comme substance de depart) de N1 - (2'-furanidyl) thymine sous forme d'une matière blanche cristal- liqueo F=176,5 - 1780 . o
Trouvé %: C 55,40; H 6,30; N 14,710
C9H12O3N2. Calcule %: C 55,09 ; H 6,17 ; N 14,28 EXEMPLE 6
On procède comme dans l'exemple 1 On fait réagie la substance de départ, 18,0 g (0,1 mole) de 5 - trifluoro- méthyluracile mercurique, avec 21,3g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine à une température de moins 30 à moins 25 C.
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On obtient 17,5 g de N1 - (2'-furanidyl) -5- trifluorméthyl- 'uracile sous la forme d'une substance cristalline blanche (70 % de la théorie). Le produit final est recristallisé dans de l'éthanol; F = 182-184 C.
Trouvé %; C 43,31 ; H3,78; N 10,95
C9H9O3N2F3 Calculé %: C 43,20;.H 3,63; N 11,20 EXEMPLE¯7 .
On procède comme dans l'Exemple 1. On fait réagir 32,87 g (0,1 mole) de 5 - fluoruracile mercurique avec 24,81 g (0,2 mole) de chloropyranidine à une température de moins
25 à moins 20 C. On obtient 15,4 g de N1- (2'-pyranidyl)-
5 - fluoruracile (72 % de la théorie) sous forme d'une substance cristalline blanche. Le produit-final est recristallisé dans de l'éthanol. F=170-172 C. (decomp.)
Trouvé %: C 50,12; H 5,10; N 13,21.
C9H11O3N2F. Calculé %: C 50,46 ; H 5,18; N 13,08
EXEMPLE 8
13g (0,1 mole) de 5 - fluoruracile et 21,7 g (0,2 mole) de chlorotrimdthylsilane en présence de 20,2 g de la triéthylamine sont mélangés et agités durant 7 heures à ua température ambiante dans 300 ml de toluène anhydre.
Le chlorhydrate de la triéthylamine précipité est . filtré dans un courant d'azote sec, lavé à l'aide de toluène et filtré. Le filtrat est concentré par distillation sous vide de la majeure partie du toluène. La solution huileuse obtenue' est refroidie jusqu'à moins 30 C dans un courant d'azote sec.
10,6 g (0,1 mole) de 2 - chlorofuranidine sont ajoutés en agitant le mélange vigoureusement. On continue l'agitation durant 2 heures pendant lesquelles la température monte jus- qu'à la température ambiante. 20 ml d'éthanol aqueux sont ajoutés et l'agitation est continuée durant les 2 heures
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qui suivent. Le précipité est filtré, lavé à l'aide de 20 ml d'éthanol et extrait à l'aide de chloroforme. 2,6g de 5 - fluoruracile(20% de la théorie)restant sous forme
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d'un corps solide insoluble, 0, Og de Ni - (2'"'furanidyl) -5-fluoruracile (50 '' de la théorie, rendement basé sur 5 - fluoruracile comme matière première) sont obtenue de la solution, sous la forme d'un corps solide blanc et cristallisé.
Trouvé %; c 48,25; H 4,62;N 14,15.
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CHfJ3Ny'. Calculé zip: C 47,99; H 4,50; N lY,ù00 EXEMPLE 9
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1.3g (0,'t'mole) ({ < -rluorur< \ le, 1 m1 de ehlor- mdthyleilone et ou ml d'hxMm(thyldiGilonna mont chauffée durant 4 houres à uno tomptrat,ru do 130-150 C. Lluxcès de l'hexAmt.hyldiMllol1nt. Haï d11\t1l11t sauf) vida à 1 mm/Hg (la température du bain rcs doit pon depau4i"r 50.60'0). Lo raï- du huileux est rorroidi datio un tourant d'nmote coc jusqu'à moinn 3060 1,. p (Uti mollo) de 2 - chlorcturanidine sont ajouta <n âe"îtnrit vifOUrou!JflnH}nt. 10 m6bnr,a. On continue d'agiter pendant les 2 heures qui suivent. Le précipite est essoré, lavé,dans 20 ml d'éthanol et extrait 4 l'aide
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de 100 ml d'un mla,n;a consistant en chloroforme et d' ét... her (3:1).
2,0 g de 5 - fluoruracile (15 % de la théorie) restent sous forme d'un corps solide insoluble tandis que
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13 g de N, - (2'*-furanidyle)- 5 - fluoruracile sont obtenus de la solution de chloroforme et d'éther, sous forme d'un corps solide blanc et cristallisé. F16I, 5- 55, 5 C.' Trouvé %: C 48,00; H 4,40; N 14,20.
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C8H90)N2Fo Calculé % C 47,99; H 4,O: N 14,00.
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EXEMPLE 10
On ajoute à 14 g (0,25 mole) d'hydroxyde de potas- sium dans 1000 ml d'eau distillée et à une'température de 40 C,
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50 g (0,25 mole) deN. - (2'-.fuyanidyl) r 9 f.,uaruraa,.ë Le mélange est agité jusqu'à la dissolution compléta des corn" posents et est filtre. Dans des conditions aseptquu,ca, une so- lution de sel de potassium de Ni ( 2'"furanidyl) " 5 - fluor- uracile est obtenue, prête à remplir des ampoulée.
EXEMPLE 11
Dans des conditions aseptiques, 23 g (0,27 mole} de bicarbonate da sodium sont dissous dîne 1000 ml d'eau distillée*
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La Kniution est chauffée juai.a'à la température de 40''0 et $0à (oe25 mole) de Ni ou, (2.furan,dyïj w flucruracile sont ajoutés tout an agitant le mélange. On continuo d'agiter le
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mélange jusqu'à la dissolution complète des composant.. On paase la solution par un filtre nt4rillààn% et la aaluticn de bicarbonata da eedium da N1 t2urenidyi - fluaruracilo 61 prdtê à rempli)" des ampoulée.
EXEMPLE 12
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5 g (0,025 mole) dp Ni - (2'-iurànidyi) sont dissous tout un agitant le mélange Fractionnel dans 50 ml d'éthanol absolu et une solution d'éthylate de sodium est ajoutée qui consiste en 0,57 g de sodium (0,025 atome-gramme) dans 15 ml '. d'éthanol absolu.
La solution ainsi obtenue est séchée sous vide à la température de 20-25 C, un résidu comprenant le sel de sodium de N1- (2'-furanidyl) - 5 -fluoruracile se forme durant le processus. Le sel est filtré, lavé dans 10 ml d'éthanol ab- solu et est séché sous vide à la température de 20-25 C. Le rendement en sel de sodium de N1- ( 2'-furanidyl) - 5- fluoruracile est de 5,5 g (90 % de la théorie)
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Trouvé %: C 42,90; H 3,52; N 21;76.
C8H8O3N2FNa Calculé %: C 43,05; H 3,61; N 21,51.
REVENDICATIONS 1.- Dérivés de N1- (2'-furanidylés) des uraciles 5 - substitués répondant à la formule générale
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dans laquelle R'représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalog.énométhyle et le halogènes.
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New compounds based on substituted uracils for the treatment of tumors and their preparation.
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The present invention relates to novel N1- (2'-furanidyl) and N1- (2'-pyranidyl) derivatives of 5 - substituted uracils represented by the general formula
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as well as their alkali metal salts.
Among the compounds represented by the general formula indicated, only those are known for which R ′ represents a pyranidyl radical and R represents a methyl radical or a bromine or iodine atom.
The present invention relates to compounds of the type indicated, but more particularly to N1- (2'-furanidyl) derivatives of 5 - substituted uracils of the formula '.'
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in which R represents a radical chosen from a group comprising the methyl, trihalogenomethyl and halogen radicals.
This invention also relates to the N1- (2'-pyranidyl) derivatives of 5 - substituted uracils represented by the formula
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in which R represents a radical chosen from a group comprising the trihalogenomethyl radical, a fluorine or chlorine atom.
This invention also relates to the alkali metal salts of the above-mentioned compounds.
It further relates to preparation processes applicable to the already known compounds mentioned above as well as to the new compounds which are the subject of the present invention and which correspond to the general formula.
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in which R represents a radical chosen from a group comprising methyl, trihalogenomethyl and halogen radicals, R ′ represents a radical chosen from α-pyranidyl and α-furanidyl radicals.
A process for the preparation of N1- (2 '- pyranidyl) derivatives of 5 - substituted uracils is already known which consists in reacting the 2,4 - dimethoxy derivatives of 5 - substituted pyrimidines with 2 - chloropyranidine [(CWNoell; CCCheng, Jouranal of Heterocyclic Chemistry, 3, (1), 5 (1966)] But the compounds obtained by the indicated process do not have a considerable effect on malignant tissues and are moreover of high toxicity.
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The production based on this method is moreover complicated and expensive.
The object of the present invention is to eliminate the drawbacks mentioned.
The invention aims to create a preparation process making it possible to obtain the new products as well as the said substances already known in a relatively simple manner making it possible to considerably reduce their toxicity as well as their production cost.
The present method consists in reacting the mercuric derivatives or bis-trimethylsilyl derivatives of 5-substituted uracils with 2-chlorofuranidine or 2-chloropyranidine at temperatures ranging from minus 60 to plus 40 C.
It is preferable when using the mercuric derivatives of 5 - substituted uracils to use dimethylformamide as organic solvent while carrying out the synthesis with the bis-trimethylsilyl derivatives of 5 - substituted uracils. . toluene will preferably be used as solvent.
During reactions with the solvents indicated, it is recommended to maintain the temperature between minus 20 and minus 30 C.
To obtain the alkali metal salts of the substances
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These indicated, the N1- (2'.furanidyl) and N ..- (2'-pyranidyl) derivatives of 5 - substituted uracils are treated either with aqueous solutions of the alkalis or with using aqueous solutions of alkali metal salts of weak acids, or using alcoholic solutions of alkali metal alcoholates.
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The preparation of the - (21-furanidyl) and N1 - (2-pyranidyl) derivatives of 5 - substituted uracils is carried out as follows
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The mercuric or bis-trimethylsilyl derivatives of 5 - substituted uracils, used as starting materials, are cooled in a stream of dry nitrogen. A solution of 2 - chlorofuranidine or 2 - chloropyranidine is added with vigorous stirring.
For this reaction, the bis-trimethylsilyl derivatives obtained by silylation of 5 - substituted uracils can be used either in the purified state or as crude oily products.
The mixture is continued to be stirred for 3-4 hours during which the temperature gradually rises to room temperature. The temperature during the process is determined by the reactive capacity of the starting material as well as that of the solvent used. At very low temperatures the rate of the reaction decreases, while at high temperatures decomposition of 2 - chlorofuranidine or 2 - chloropyranidine may occur.
When using the mercuric derivatives of 5 - substituted uracils, ethanol is added after completion of the reaction and the mixture is heated to 25-30 ° C.
The mercuric sulphide is precipitated with the aid of sulphide. of hydrogen and the precipitate is collected by suction; the latter is dried and the dry residue is recrystallized from chloroform,
If the bis-trimethylsilylated derivatives of 5 - substituted uracils are employed, aqueous ethanol is added to the mixture at the end of the reaction. The whole is mixed for 2 hours after which the residue is collected by draining it, washed in ethanol and recrystallized from chlorofom.
It is preferable to carry out the reaction in an anhydrous organic sol.
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When using the 5 - substituted mercuric uracil derivatives after completion of the reaction, the solvent is removed in vacuo at the lowest possible temperature; acetone is added which is also removed under vacuum. The residue crystallizes easily after which it is collected by wringing it out. It is washed in ethanol and air dried.
This process does not change for bis-trimethylsilyl derivatives of 5 - substituted uracils.
In order to obtain the alkali metal salts of the aforesaid substances, the latter are treated either with aqueous solutions of the alkalis, or with aqueous solutions of the alkali metal salts of weak acids, or with water. using alcoholic solutions of alcoholates of alkaline metals.
In order to obtain the indicated salts in a condition to be used for injections, the process must be carried out under aseptic conditions (especially when applying aqueous solutions of the alkalis or the alkali metal salts of weak acids).
If necessary, the alkali metal salts of the N1 - (2'-furanidyl) and N1 - (2'-pyranidyl) derivatives of the 5 - substituted ura cils can be extracted from solutions in crystalline form by vacuum evapcration in moderate conditions (the temperature must be as low as possible).
The new substances synthesized in this way represent effective drugs for the treatment of malignant tumors and are at the same time of very low toxicity. Thus, N1 - (2'-furanidyl) - 5 - fluoruracil exerts an inhibitory action on sarcoma 180 and on carcinosarcoma Walker being at the same time almost 6 times
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less toxic than 5-fluoruracil. Acute toxicity was determined in mice weighing 18-20 g by means of a single intraperitoneal injection. The mean lethal dose (LD50) defined by the method of J.T. Litchfield and F.J. Willcoxon showed 750 mg / kg for the substance under test against 130 mg / kg in the case of 5 - fluoruracil.
The advantage of the alkali metal salts of the claimed substances in comparison with these substances lies in their perfect solubility in water. Thus, 5% of the sodium salt of N1 - (2'-furanidyl) 5 - fluoruracil is used in aqueous solution for making intravenous injections.
. The examples below illustrate embodiments of the present invention.
EXAMPLE, 1
The reaction mixture consisting of 32.87 g (0.1 mol) of 5 -fluoruracil mercuric, 100 ml of dimethylformamide and
50 ml of toluene is stirred vigorously and dried by azeotropic distillation to evaporate the toluene. The mixture is then cooled to a temperature of minus 40 ° C. in a stream of dry nitrogen. With vigorous stirring, a cooled solution of 21.3 g (0.2 mole) of 2-chlorofuranidine in 20 ml is gradually added. of anhydrous dimethylformamide, while eh, maintaining the temperature between minus 20 and minus 30 C.
At the end of the reaction, marked by complete dissolution of the starting material, that is to say after 3-4 hours, 60-80 ml of the solvent are removed under vacuum at a temperature of the bath. not exceeding 35 ° C. 50-70 ml of anhydrous acetone are added which is also distilled in vacuo. The residue is easily crystallized, then drained, washed three times in ethanol and dried in air.
12.2g of N1 - (2 'furanidyl) -5-fluoruracil is ob-
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held as white crystals; F-160-162 C. Using the mother liquor, an additional 3.0 g of the substance can be obtained.
The yield of final product is 75% of theory calculated from 5-fluoruracil mercuric as starting material.
After recrystallization, 14.3 g of N1 - (2'-furanidyl) -5-fluoruracil are obtained. M = 164-165 C.
Found%: C 48.34; H 4.73; N 14.27 C8H9O3N2F. Calculated%: C 47.99; H 4.50; N 14.00.
EXAMPLE 2
The procedure is carried out according to Example 1. Starting with 34.51 g (0.1 mole) of 5 - mercuric chloruracil and 21.3 g.
(0.2 mole) of chlorofuranidine at a temperature of minus 20, at minus 15 C, 17.3 g of N1 - (2'-furanidyl) - 5 - chloruracil are obtained (80% of theory, calculated yield of after the starting substance - 5 - mercuric chloruracil). The product is a crystalline substance with a white color.
Recrystallized from ethanol. M = 198 C
Found%: C 44.25; H 4.31; N 13.67.
C8H9O3N2Cl. Calculated% - C 44.40; H 4.14; N 12.93 EXAMPLE
The procedure is as in Example 1. Starting with 38.6g (0.1 mole) of 5 - mercuric bromuracil and 21.3 g (0.2 mole) of 2 - chlorofuranidine at a temperature of minus
25 to minus 20 C, 15.7 g of N1 - (2'-furanidyl) - 5 - bromuracil- '' cil (60% of theory, yield calculated from starting 'substance' - 5 - mercuric bromuracil ) are obtained in the form of white crystals. The final product is recrystallized from ethanol; F = 196 C (decomp
Found% C 36.10, H 3.68; N 11.11.,
C8H9O3N2Br. Calculated%; C 36,? 6; H 3.44; N 10.73.
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EXAMPLE 4 The procedure is as in Example 1. 5- mercuric duracil is reacted with 21.3 g (0.2 mol) of the starting substance, 43.7 g (0.1 mol) / of chlorofuranidine at temperature from minus 25 to minus 15 C. 17.6 g of N1- (2'-fura- nidyl) - 5 - ioduracil in the form of crystals of a slightly yellowish color are obtained (53% of theory, yield calculated from 5 -ioduracil mercuric as starting material); F = 174 C (decompo)
Found%: C 31.00; H 3.27; N 9.41.
C8H9O3N2 J. Calculated%: C 31.15; H 2.92; N, 9.25.
EXAMPLE 5
The procedure is as in Example 1. Starting with 32.5 g (0.1 mol) of mercuric monohyminyl and 21.3 g (0.2 mol) of 2 chlorofuranidine at a temperature between 0 and 10 C and after distillation of the dimethylformamide, 15.2 g of the crystallized product are obtained. The product is dissolved in ethanol and at a temperature of about 30 hydrogen sulfide is passed through the mixture to precipitate the admixtures of mercuric chloride. The residue is filtered off and washed in ethanol. After evaporation of the ethanol under vacuum, the residue is recrystallized from chloroform.
9.4 g (48% of theory based on monothyminyl mercuric as starting material) of N1 - (2'-furanidyl) thymine are obtained as white crystalline matter o F = 176.5 - 1780. o
Found%: C 55.40; H 6.30; N 14.710
C9H12O3N2. Calculated%: C 55.09; H 6.17; N 14,28 EXAMPLE 6
The procedure is as in Example 1 The starting substance, 18.0 g (0.1 mol) of 5 - trifluoromethyluracil mercuric acid, is reacted with 21.3 g (0.2 mol) of 2 - chlorofuranidine at a temperature from minus 30 to minus 25 C.
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17.5 g of N1 - (2'-furanidyl) -5-trifluormethyl- 'uracil are obtained in the form of a white crystalline substance (70% of theory). The final product is recrystallized from ethanol; M = 182-184 C.
Find %; C 43.31; H3.78; N 10.95
C9H9O3N2F3 Calculated%: C 43.20; .H 3.63; N 11.20 EXAMPLE 7.
The procedure is as in Example 1. 32.87 g (0.1 mol) of 5-fluoruracil mercuric acid are reacted with 24.81 g (0.2 mol) of chloropyranidine at a temperature of minus
25 to minus 20 C. We obtain 15.4 g of N1- (2'-pyranidyl) -
5 - fluoruracil (72% of theory) as a white crystalline substance. The final product is recrystallized from ethanol. M = 170-172 C. (decomp.)
Found%: C 50.12; H 5.10; N 13.21.
C9H11O3N2F. Calculated%: C 50.46; H 5.18; N 13.08
EXAMPLE 8
13g (0.1 mol) of 5 - fluoruracil and 21.7 g (0.2 mol) of chlorotrimdthylsilane in the presence of 20.2 g of triethylamine are mixed and stirred for 7 hours at room temperature in 300 ml of toluene anhydrous.
The precipitated triethylamine hydrochloride is. filtered in a stream of dry nitrogen, washed with toluene and filtered. The filtrate is concentrated by vacuum distillation of most of the toluene. The oily solution obtained is cooled to minus 30 ° C. in a stream of dry nitrogen.
10.6 g (0.1 mole) of 2 - chlorofuranidine are added while stirring the mixture vigorously. Stirring is continued for 2 hours during which the temperature rises to room temperature. 20 ml of aqueous ethanol are added and stirring is continued for 2 hours
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that follow. The precipitate is filtered off, washed with 20 ml of ethanol and extracted with chloroform. 2.6g of 5 - fluoruracil (20% of theory) remaining in the form
EMI11.1
of an insoluble solid body, 0. Og of Ni - (2 '"' furanidyl) -5-fluoruracil (50 '' of theory, yield based on 5 - fluoruracil as raw material) are obtained from the solution, under the forms a white, crystalline solid body.
Find %; c 48.25; H 4.62; N 14.15.
EMI11.2
CHfJ3Ny '. Calculated zip: C 47.99; H 4.50; N lY, ù00 EXAMPLE 9
EMI11.3
1.3g (0, 't'mole) ({<-rluorur <\ le, 1 ml of ehlor- mdthyleilone and or ml of hxMm (thyldiGilonna mounted heated for 4 hours at uno tomptrat, ru do 130-150 C. Lluxcès of the hexAmt.hyldiMllol1nt. Hai d11 \ t1l11t except) emptied at 1 mm / Hg (the temperature of the rcs bath must be less than 50.60'0). At less than 3060 1, p (Uti mollo) of 2 - chlorcturanidine are added <n Stirring is continued for the next 2 hours. , washed, in 20 ml of ethanol and extract 4 using
EMI11.4
of 100 ml of an mla, n; a consisting of chloroform and ether (3: 1).
2.0 g of 5 - fluoruracil (15% of theory) remains as an insoluble solid while
EMI11.5
13 g of N, - (2 '* - furanidyl) - 5 - fluoruracil are obtained from the solution of chloroform and ether, in the form of a white crystalline solid. F16I, 5-55, 5 C. ' Found%: C 48.00; H 4.40; N 14.20.
EMI11.6
C8H90) N2Fo Calculated% C 47.99; H 4 O: N 14.00.
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EXAMPLE 10
Is added to 14 g (0.25 mol) of potassium hydroxide in 1000 ml of distilled water and at a temperature of 40 C,
EMI12.1
50 g (0.25 mol) of N. - (2 '-. Fuyanidyl) r 9 f., Uaruraa, .ë The mixture is stirred until the complete dissolution of the compounds and is filtered. Under aseptic conditions, a solution of potassium salt of Ni (2 '"furanidyl)" 5 - fluoruracil is obtained, ready to fill in ampoules.
EXAMPLE 11
Under aseptic conditions 23 g (0.27 mol} of sodium bicarbonate are dissolved in 1000 ml of distilled water *
EMI12.2
The mixture is heated to a temperature of 40 ° 0 and $ 0 to (0.25 mole) Ni or (2.furan, dyïj w flucruracile are added while stirring the mixture.
EMI12.3
mixture until the complete dissolution of the components. The solution is passed through a filter nt4rillàn% and the aaluticn of bicarbonata da eedium da N1 t2urenidyi - fluaruracilo 61 prepared to fill) "of the ampoule.
EXAMPLE 12
EMI12.4
5 g (0.025 mol) dp Ni - (2'-iuranidyi) are dissolved while stirring the Fractional mixture in 50 ml of absolute ethanol and a solution of sodium ethoxide is added which consists of 0.57 g of sodium ( 0.025 gram atom) in 15 ml '. absolute ethanol.
The solution thus obtained is dried under vacuum at a temperature of 20-25 C, a residue comprising the sodium salt of N1- (2'-furanidyl) - 5 -fluoruracil is formed during the process. The salt is filtered, washed in 10 ml of absolute ethanol and dried under vacuum at a temperature of 20-25 C. The yield of sodium salt of N1- (2'-furanidyl) - 5-fluoruracil is 5.5 g (90% of theory)
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Found%: C 42.90; H 3.52; N 21; 76.
C8H8O3N2FNa Calculated%: C 43.05; H 3.61; N 21.51.
CLAIMS 1.- N1- (2'-furanidyl) derivatives of 5 - substituted uracils corresponding to the general formula
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in which R ′ represents a radical chosen from a group comprising the methyl, trihalomethyl and halogen radicals.