Verfahren zur Reinigung von Hecogeninacetat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Rei nigung von Hecogeninacetat.
Hecogenin ist ein wichtiges Ausgangsmaterial bei der Herstellung verschiedener Steroide, insbesondere solcher mit adreno-cortikaler Wirksamkeit, z. B. Cor- tison und Cortisol; es kann durch Hydrolyse des ent sprechenden Saponins, das in einer Anzahl Pflanzen, besonders solchen der Sisal-Familie, vorhanden ist, erhalten werden. Die Erzeugung von Hecogenin durch Hydrolyse des Saponins in einer für die Synthese genügend reinen Form erfordert eine Reihe von schwierigen Extraktions- und Reinigungsschrit ten.
Besondere Aufmerksamkeit wurde daher der Ver besserung dieser Extraktions- und Reinigungsstufen gewidmet, um eine bessere Ausbeute und Qualität des Hecogenins zu Erreichen.
Bei der Abtrennung von Hecogenin aus dem Hydrolysat des entsprechenden Saponins ist es üblich, das Hecogenin durch verschiedene Massnahmen zu extrahieren und es im passenden Moment in das Acetat umzuwandeln, welches das Ausgangsmaterial bei der Synthese anderer Steroide bildet. Das Heco- geninacetat muss einen hohen Reinheitsgrad haben, bevor es bei der Synthese verwendet wird. Zu diesem Zweck wurden zur Kristallisierung des Esters ver schiedene Lösungsmittel verwendet. Unter diesen Lösungsmitteln hat sich Benzin, z. B.
Leichtbenzin, als recht geeignet erwiesen und hat daher in der In dustrie eine gewisse Verwendung gefunden.
Bei der Auswahl eines Lösungsmittels für die Kristallisation sind drei Faktoren ausschlaggebend: (a) das Volumen Lösungsmittel, das nötig ist, um eine bestimmte Materialmenge zu lösen und das na türlich so gering wie möglich sein sollte, (b) die Reinheit des kristallinen Produktes und (c) die Ausbeute an kristallinem Produkt. Benzin führt be züglich der drei genannten Faktoren zu einem recht befriedigenden Ergebnis.
Es wurde nun gefunden, dass man rohes Heco- geninacetat besonders wirkungsvoll dadurch reini gen kann, dass man das rohe Hecogeninacetat aus einem Alkanol, das einen Siedepunkt zwischen 95 bis 140 C aufweist, oder dem Acetat eines solchen Alkanols auskristallisiert. Dieser Kristallisation kann gewünschtenfalls eine Entfärbung mittels Holzkohle vorangehen.
Dieses Verfahren zur Reinigung von Hecogenin- acetat ist bedeutend wirkungsvoller als das vor genannte, Benzin verwendende Verfahren bezüglich der drei vorgenannten Faktoren. Es sei bemerkt, dass bereits eine Verbesserung gegenüber dem Benzin ver wendenden Verfahren erreicht wird, wenn zwei oder auch ein Faktor desselben verbessert wird.
Alkanole mit einem Siedepunkt innerhalb des ge nannten Bereiches sind n-Butanol, sekundäres Bu- tanol und n-Propanol; vorzugsweise wird n-Butanol wegen der Resultate, welches es bezüglich der drei obengenannten Faktoren<I>(a), (b)</I> und (c) ergibt, ver wendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in der Praxis in jeder gewünschten Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird so vorgegangen: Rohes Hecogeninacetat wird in einer möglichst kleinen Menge Lösungsmittel durch Kochen in einem mit Rückflusskühler ausgestatteten Gefäss gelöst. Nötigen falls kann in dieser Stufe Holzkohle zugesetzt werden, um farbige Verunreinigungen zu entfernen.
Die sie dende Lösung wird durch ein geeignetes, mit einem Heizmantel ausgestattetes Filter filtriert und das Fil trat zur Kristallisation des Hecogeninacetats gekühlt. Die Kristalle werden aus der Mutterlauge auf einem Filter abgetrennt und mit einer kleinen Menge frischen Lösungsmittels gewaschen. Manchmal ist es vorteilhaft, zum Schluss noch mit Aceton zu waschen, um das Trocknen des Produkts zu erleichtern.
In den folgenden Beispielen stellen die für das Hecogeninacetat gegebenen Gehaltsangaben Ver gleiche mit einem Standardmuster reinem Hecogenin acetat, dessen Gehalt zu 100% angenommen wurde, dar.
<I>Beispiel 1</I> 10 g Hecogeninacetat (Gehalt 95 %) werden mit 75 cms n-Butanol am Rückfluss erhitzt. Wenn die Auflösun# praktisch beendet ist, wird die Lösung heiss durch ein Mantelfilter filtriert und das Filtrat gekühlt.
Die sich abtrennenden Kristalle werden fil triert, mit n-Butanol und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und in einem Ofen bei 100 C getrock- net. Das Produkt wiegt 9 g (Gehalt 981%). Die Aus- beute beträgt 93 0/10..
<I>Beispiel 2</I> 10 g Hecogeninacetat (Gehalt 95%.) werden in 90 cm3 siedendem n-Butylacetat in einem mit Rück flusskühler versehenen Kolben gelöst. Wenn die Auf lösung praktisch beendet ist, wird die Lösung durch ein Mantelfilter filtriert, das Filtrat abkühlen gelassen und die Hecogeninacetatkristalle auf einem Filter gesam melt, mit Butylacetat und darauf mit Aceton gewaschen und in einem Ofen bei 100 C getrocknet.
Das Pro- dukt wizgt 8,15 g (Gehalt 98 %). Die Ausbeute be- trägt 84 0/0.
<I>Beispiel 3</I> 5 g Hecogeninacetat (Gehalt 8911/o,) werden in 95 cm3 siedendem n-Propanol gelöst. Nach Filtra tion wird die heisse Lösung abkühlen gelassen, wobei sich Hecogeninacetatkristalle niederschlagen. Diese werden gesammelt und bei 100 C getrocknet. Das Produkt wiegt 4 g (Gehalt 99 %), und die Ausbeute beträgt 890/a.
<I>Beispiel 4</I> 10 g Hecogeninacetat (Gehalt 97 0/s) werden mit <B>130</B> cm?, n-Propylacetat bis zur praktisch vollstän digen Auflösung am Rückfluss erhitzt. Nach Ab kühlen werden die sich absetzenden Hecogeninacetat- Kristalle gesammelt und bei 100 C getrocknet.
Das Produkt, das 7,24 g wiegt, weist einen Gehalt von 102% auf, was einer Ausbeute von 76% entspricht. <I>Beispiel 5</I> 45 kg rohes Hecogeninacetat (Gehalt 84%) wer- den in 450 Liter siedendem n-Butanol gelöst.
Dazu gibt man 3 kg Holzkohle und 2 kg Filterhilfe (Kiesel gur) und lässt die Lösung durch ein Dampfmantel- filter laufen. Die klare Lösung wird unter Rühren auf 15 bis 20 C abgekühlt und der kristalline Fest stoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit 50 Liter Aceton gewaschen, bevor er über Nacht bei 80" C getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 33,5 kg reines Hecogeninacetat (Gehalt 1000/a), was einer Ausbeute von 88,5% entspricht.
Eine zweite Fraktion wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels auf ungefähr 100 Liter, Abkühlen und Aufarbeiten wie bei der ersten Fraktion erhalten. Es werden so 3,7 kg rohes Hecogeninacetat (Gehalt 72%) isoliert, was 70/9 der Hecogenin-Einwaage entspricht.
<I>Beispiel 6</I> 10 g Hecogeninacetat (Gehalt 97 %) werden in 140 cm?,/sek. Butanol durch Kochen am Rückfluss gelöst. Die Lösung wird warm filtriert und das Fil trat gekühlt. Die sich absetzenden Hecogeninacetat- Kristalle werden auf einem Filter gesammelt, mit se kundärem Butanol und danach mit Aceton ge waschen und bei 100 C getrocknet.
Das Produkt wiegt 8,2 g (Gehalt 98 %), was einer Ausbeute von 83 % entspricht.
Process for Purifying Hecogenin Acetate The invention relates to a process for purifying hecogenin acetate.
Hecogenin is an important starting material in the manufacture of various steroids, especially those with adrenocortical activity, e.g. B. cortisone and cortisol; it can be obtained by hydrolysis of the corresponding saponin present in a number of plants, particularly those of the sisal family. The production of hecogenin by hydrolysis of the saponin in a form sufficiently pure for synthesis requires a number of difficult extraction and purification steps.
Particular attention has therefore been paid to improving these extraction and purification stages in order to achieve a better yield and quality of the hecogenin.
When separating hecogenin from the hydrolyzate of the corresponding saponin, it is customary to extract the hecogenin by various measures and, at the appropriate moment, to convert it into the acetate, which forms the starting material in the synthesis of other steroids. The hecogenin acetate must have a high degree of purity before it is used in the synthesis. For this purpose, various solvents were used to crystallize the ester. Among these solvents, gasoline, e.g. B.
Light gasoline, proven to be quite suitable and has therefore found some use in industry.
When choosing a solvent for the crystallization, three factors are decisive: (a) the volume of solvent that is necessary to dissolve a certain amount of material and which should of course be as low as possible, (b) the purity of the crystalline product and (c) the yield of crystalline product. With regard to the three factors mentioned, gasoline leads to a very satisfactory result.
It has now been found that crude hecogenin acetate can be cleaned particularly effectively by crystallizing the crude hecogenin acetate from an alkanol which has a boiling point between 95 to 140 ° C. or the acetate of such an alkanol. If desired, this crystallization can be preceded by decolorization using charcoal.
This method of purifying hecogenin acetate is significantly more effective than the aforementioned gasoline-using method in terms of the three aforementioned factors. It should be noted that an improvement over the method using gasoline is already achieved if two or even one factor thereof is improved.
Alkanols with a boiling point within the stated range are n-butanol, secondary butanol and n-propanol; n-butanol is preferably used because of the results it gives with respect to the three above-mentioned factors <I> (a), (b) </I> and (c).
The process according to the invention can be carried out in practice in any desired manner. The procedure is preferably as follows: Crude hecogenin acetate is dissolved in the smallest possible amount of solvent by boiling in a vessel equipped with a reflux condenser. If necessary, charcoal can be added at this stage to remove colored impurities.
The end solution is filtered through a suitable filter equipped with a heating mantle, and the filtrate is cooled to allow the hecogenin acetate to crystallize. The crystals are separated from the mother liquor on a filter and washed with a small amount of fresh solvent. Sometimes it is advantageous to wash with acetone at the end to make it easier for the product to dry.
In the following examples, the content information given for the hecogenin acetate is a comparison with a standard sample of pure hecogenin acetate, the content of which was assumed to be 100%.
<I> Example 1 </I> 10 g of hecogenin acetate (content 95%) are refluxed with 75 cms of n-butanol. When the dissolution is practically over, the solution is filtered hot through a jacket filter and the filtrate is cooled.
The crystals that separate are filtered off, washed with n-butanol and a small amount of acetone and dried in an oven at 100.degree. The product weighs 9 g (content 981%). The yield is 93 0/10 ..
<I> Example 2 </I> 10 g of hecogenin acetate (content 95%.) Are dissolved in 90 cm3 of boiling n-butyl acetate in a flask equipped with a reflux condenser. When the dissolution is practically complete, the solution is filtered through a jacket filter, the filtrate is allowed to cool and the hecogenin acetate crystals are collected on a filter, washed with butyl acetate and then with acetone and dried in an oven at 100.degree.
The product weighs 8.15 g (content 98%). The yield is 84%.
<I> Example 3 </I> 5 g of hecogenin acetate (content 8911 / o) are dissolved in 95 cm3 of boiling n-propanol. After filtration, the hot solution is allowed to cool, with hecogenin acetate crystals precipitating. These are collected and dried at 100 ° C. The product weighs 4 g (content 99%) and the yield is 890 / a.
<I> Example 4 </I> 10 g of hecogenin acetate (content 97 0 / s) are refluxed with <B> 130 </B> cm ?, n-propyl acetate until practically complete dissolution. After cooling, the settling hecogenin acetate crystals are collected and dried at 100.degree.
The product, which weighs 7.24 g, has a content of 102%, which corresponds to a yield of 76%. <I> Example 5 </I> 45 kg of crude hecogenin acetate (content 84%) are dissolved in 450 liters of boiling n-butanol.
Add 3 kg of charcoal and 2 kg of filter aid (kieselguhr) and let the solution run through a steam jacket. The clear solution is cooled to 15 to 20 ° C. with stirring and the crystalline solid is collected by filtration. The solid is washed with 50 liters of acetone before it is dried overnight at 80 ° C. The yield is 33.5 kg of pure hecogenin acetate (content 1000 / a), which corresponds to a yield of 88.5%.
A second fraction is obtained by distilling off the solvent to approximately 100 liters, cooling and working up as for the first fraction. 3.7 kg of crude hecogenin acetate (content 72%) are isolated in this way, which corresponds to 70/9 of the hecogenin weight.
<I> Example 6 </I> 10 g of hecogenin acetate (content 97%) are in 140 cm?, / Sec. Butanol dissolved by refluxing. The solution is filtered warm and the Fil is cooled. The hecogenin acetate crystals which settle out are collected on a filter, washed with secondary butanol and then with acetone and dried at 100.degree.
The product weighs 8.2 g (content 98%), which corresponds to a yield of 83%.