CH337857A - Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen antibakteriellen Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen antibakteriellen VerbindungInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen antibakteriellen Verbindung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen und hochwirksamen antibakteriellen Verbindung, die sich als besonders wertvoll in der Bekämpfung der Tuberkulose erwiesen hat. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in einer Flüssigkeit suspendiert und mit einer Kaliumverbindung, die fähig ist, mit dieser Säure ein Salz zu bilden, bei einer Temperatur unterhalb 409C umgesetzt wird, so dass die Reaktionsmischung einen End-pH-Wert von 7,5 bis 8,0 aufweist, worauf das erhaltene Kaliumsalz aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird. Es ist bekannt, dass Infektionskrankheiten, die durch säurefeste Bakterien wie den Turberkelbazillus (Mycobacterium tuberculosis) hervorgerufen werden, sich chemotherapeutischer Behandlung gegenüber recht widerstandsfähig zeigen. Seit einigen Jahren hat man jedoch eine Reihe von chemotherapeutischen Mitteln mit einem gewissen Erfolg in der Bekämpfung der Tuberkulose verwendet. So haben die Antibiotika Streptomycin und Dihydrostreptomycin sich als hochwirksame tuberkulostatische Mittel erwiesen. Die Behandlung mit diesen Antibiotika hat jedoch erhebliche Nachteile. Sie neigen dazu, toxische Nebenwirkungen hervorzurufen wie Fieber, Dermatitis oder andere allergische Erscheinungen. Dauernde und schwere Schäden können durch das Auftreten von Schwindel anfällen und/oder Taubheit hervorgerufen werden. Diese Mittel werden gewöhnlich injiziert, und es müssen ausreichend hohe Dosen verabreicht werden, um das Wachstum der Tuberkelbazillen zu unterbinden und/oder sie schnell abzutöten. Unzureichende Dosierung führt leicht zur Entwicklung resistenter Stämme dieses Mikroorganismus. Um die Wirkung von Streptomycin und Dihydrostrepomycin zu verstärken, wird gewöhnlich gleichzeitig p-Aminosalicylsäure verabfolgt. Diese Säure hat an sich ebenfalls tuberkulostatische Wirksamkeit, ist jedoch nicht so wirksam wie die genannten Antibiotika. Wenn p-Aminosalicylsäure gemeinsam mit Streptomycin oder Dihydrostreptomycin verabfolgt wird, ruft sie nicht nur zusätzliche tuberkulostatische Wirkungen hervor, sondern die Kombination dieser beiden tuberkulostatischen Mittel verzögert auch ganz beträchtlich die Ausbildung resistenter Stämme des Tuberkelbazillus. p-Aminosalicylsäuregaben sind jedoch häufig von epigastrischem Unbehagen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen begleitet, und ihre therapeutische Wirksamkeit wird durch schwere gastrointestinale Störungen erheblich beeinträchtigt. Viele Patienten sind überhaupt nicht in der Lage, p-Aminosalicylsäure oder ihre Natrium-oder Calciumsalze einzunehmen. Andere wiederum vertragen nur ungenügende Mengen dieses Arzneimittels und können daher keinen vollen Gebrauch von der Wirkung der Kombination von Antibiotika-p-Aminosalicylsäure machen. Zur Zeit ist noch keine p-Aminosalicylsäureverbindung bekanntgeworden, die die obenerwähnten unangenehmen Nebenwirkungen nich hervorruft. Verabfolgung gepufferter Zubereitungen hat diese Schwierigkeiten nicht beseitigen können. Es hat sich herausgestellt, dass etwa 50 ob der Patienten, denen p-Aminosalicylsäure gegeben wird, in einem solchen Umfange und Grade unter gastrointestinalen Störungen leiden, dass die Verabreichung dieses Arzneimittels völlig aufgegeben werden muss bzw. dass es notwendig wird, die Dosis unter die erforderliche Mindestdosis herabzusetzen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man eine p-Aminosalicylsäureverbindung herstellen, die praktisch frei von den genannten Nebenwirkungen ist, die in viel höherer Dosierung, als dies bisher möglich war, verabreicht werden kann, die wesentlich besser von den Patienten vertragen wird als die bisher verwendeten p-Aminosalicylsäurepräparate und die daher viel weniger leicht zur Entwicklung resistenter Stämme führt, wenn sie zusammen mit Streptomycin oder Dihydrostreptomycin verabreicht wird. Die erfindungsgemäss erhältliche p-Aminosalicylsäureverbindung ruft auch einen höheren p-Aminosalicylsäure-Blutspiegel hervor als alle bisher verwendeten p-Aminosalicylsäureverbindungen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sie viel leichter resorbiert wird als die letzteren. Der durch Verabreichung gleicher Mengen der neuen Verbindung erzeugte Blutspiegel übertrifft daher ganz erheblich den durch die bekannten p-Aminosalicylsäurepräparate erzeugten Blutspiegel. Man kann infolgedessen geringere Mengen dieses neuen p-Aminosalicylsäurepräparates verabreichen, als sie vergleichsweise an p-Aminosalicylsäure oder ihren Natrium- oder Calciumsalzen gegeben werden müssen und doch eine ausreichende Konzentration dieses Wirkstoffes im Blut erzielen. Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet, das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure in hoher Ausbeute und ausserordentlicher Reinheit herzustellen, insbesondere ist das gewonnene Salz frei von p-Aminosalicylsäure und m-Aminophenol. Es enthält ausserdem kein freies Alkali, keine Chloridionen, kein Arsen und keine Schwermetalle und ist praktisch geruchlos. Im Gegensatz zum Natriumsalz, das mit 2 Molekülen Wasser kristallisiert, kristallisiert das Kaliumsalz ohne Kristallwasser und kann daher als wasserfreie Verbindung ohne Zersetzung längere Zeit aufbewahrt werden. Auf Grund seiner Wasserfreiheit enthält das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure grössere Mengen an tuberkulostatischer p-Aminosalicylsäure als gleiche Gewichtsteile des Natriumsalzes. Das Natriumsalz der p-Aminosalicylsäure enthält nur etwa 72,5 O/o p-Aminosalicylsäure, während das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz dieser Säure einen p-Aminosalicylsäuregehalt von etwa 80 O/o aufweist. Es ist ersichtlich, dass Verabreichung von 1 g des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure etwa 10 /o. mehr p-Aminosalicylsäure dem Patienten zuführt als Verabreichung von 1 g des Natriumsalzes dieser Säure. Das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure entspricht der folgenden Formel EMI2.1 und hat ein Molekulargewicht von 191,2. Es stellt ein weisses Pulver dar und ist in Wasser sehr leicht löslich. Die Farbe wässriger Lösungen dieses Salzes ist rein weiss bis ganz schwach gelblich. Im Licht ändert sich die Farbe solcher Lösungen nur langsam und allmählich. Beim Aufbewahren der wässrigen Lösungen im Eisschrank und unter Ausschluss von Licht sind sie recht lange haltbar. Die üblichen Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäuren, z. B. das Verfahren, nach dem man zum Beispiel eine konzentrierte wässrige Lösung des Salzes auskristallisieren lässt, führen oft zu Produkten minderwertiger Qualität. Dazu kommt noch, dass solche wässrigen Lösungen sich bei erhöhter Temperatur sehr schnell dunkel färben, besonders wenn sie dem Licht ausgesetzt sind. Als Suspendierungsmittel wird beim erfindungsgemässen Verfahren zweckmässig eine solche Flüssigkeit gewählt, in der das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure löslich ist. Zweckmässig geht man so vor, dass man einer wässrigen Suspension der p-Aminosalicylsäure eine wässrige oder wässrig-alkoholische Lösung von Ka liumhydroxyd Kaliumkarbonat oder Kaliumbikarbonat hinzusetzt, bis die erhaltene Lösung einen End-p, l von 7,5 bis 8,0 aufweist. Der pH-Wert der Lösung wird zweckmässig während des Herstellungsprozesses mit Hilfe geeigneter pil-Messgeräte oder von Indikatoren, wie sie üblicherweise zur Feststellung der Reaktion einer Lösung benutzt werden, bestimmt. Es ist unbedingt erforderlich, dass der PH der Lösung genau auf den oben angegebenen Wert eingestellt wird, da sonst ein nicht haltbares und therapeutisch unbrauchbares Salz erhalten wird. Eine höhere Umsetzungstemperatur als 40 C bewirkt, wie sich gezeigt hat, eine teilweise Zersetzung des Salzes und macht es ungeeignet für therapeutische Verwendung. Zu der entstandenen neutralisierten Lösung wird dann zweckmässig ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, etwa ein mit Wasser mischbarer, niederer, aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder ein niederes aliphatisches Keton, z. B. Aceton, Methyläthylketon, oder auch eine Mischung dieser Lösungs- und Fällungsmittel in einer Menge zugesetzt, die ausreicht, das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure auszufällen. Die dazu erforderliche Menge ist natürlich von der Art des zur Fällung verwendeten Lösungsmittels abhängig. Im allgemeinen werden Mengen von mindestens dem Fünffachen des Volumens der Reaktionsmischung benötigt, um Ausfällung zu bewirken. Während der Fällung wird die Lösung zweckmässig ebenfalls gekühlt. Zweckmässig wird analysenreine p-Aminosalicylsäure verwendet. Alle andern Reaktionsteilnehmer wie das Kaliumhydroxyd, -karbonat oder bikarbonat, die zum Neutralisieren der Säure benutzt werden und die als Suspendierungs- und Fällungsmittel verwendeten organischen Lösungsmittel sollten ebenfalls möglichst rein sein. Andernfalls tritt bei der Lagerung des Salzes leicht Verfärbung und teilweise Zersetzung ein, wodurch es für therapeutische Zwecke unbrauchbar wird. Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung des Ka liumsalzes der p-Aminosalicylsäure wird an Stelle der wässrigen Suspension der p-Aminosalicylsäure eine Suspension dieser Säure in Methanol, mit methanolischem Kaliumhydroxyd, in der gleichen Weise neutralisiert, wie oben für das Arbeiten mit einer wässrigen Suspension beschrieben. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung wird dann ein geeignetes Fällungsmittel, insbesondere eine Mischung niederer aliphatischer Ketone oder Ather, hinzugesetzt, um das gewünschte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure auszufällen. Eine weitere, besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, p-Aminosalicylsäure mit Kaliumkarbonat oder -bikarbonat in einem heterogenen System zu neutralisieren. Zu diesem Zwecke wird eine feingepulverte Mischung äquimolekularer Mengen an p-Aminosalicylsäure und Kaliumkarbonat oder -bikarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, suspendiert. Die Suspension wird dann so lange gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Das Lösungsmittel wird darauf durch Vakuumdestillation bei tiefer Temperatur entfernt, wobei praktisch reines Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure hinterbleibt, das direkt für therapeutische Zwecke Verwendung finden kann. Beispiel 1 153 g feingepulverte analysenreine p-Aminosalicylsäure werden in 200 cm3 destilliertem Wasser und 70 cm3 reinem Methanol suspendiert. 187 g einer wässrigen, 300/eigen Lösung von analysenreinem Kaliumhydroxyd werden allmählich unter kräftigem Rühren und Kühlen zur Suspension hinzugesetzt. Es wird weitergerührt, bis die gesamte p-Aminosalicylsäure aufgelöst ist und der P-Wert der erhaltenen Lösung sich auf einen PH zwischen 7,5 und 8,0 eingestellt hat. Darauf werden 3000 cm3 990/auger Isopropanol unter Rühren und Kühlen hinzugesetzt. Das ausgefällte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird abgesaugt und mit 300 cm3 kaltem Isopropanol gewaschen. Das Salz wird im Vakuum bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet und gepulvert. Die Ausbeute beträgt 176 g. Das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird dabei in Form eines Pulvers von weisser bis schwachgelblicher Farbe erhalten. Es ist praktisch geruchlos und hat einen salzigen, schwach bitteren Geschmack. 1 g dieses Kaliumsalzes ist löslich in etwa 1,5 cm3 Wasser. Das Salz ist auch löslich in Methanol, hat jedoch nur eine geringe Löslichkeit in Äthanol und ist sehr wenig löslich in Ather und Chloroform. Der Chloridgehalt des erhaltenen Salzes liegt unterhalb 0,14 O%o. Sein Gehalt an m-Aminophenol beträgt höchstens 0,2 O/o. Das Salz ist frei von Arsen und Schwermetallen. Beipiel 2 153 g feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden in 1000 cm3 Methanol suspendiert. Eine 100/oige Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol wird allmählich unter Rühren und Kühlen zu dieses Suspension hinzugefügt, bis der PH der erhaltenen Reaktionsmischung zwischen 7,5 und 8,0 liegt. Etwa 560 cm5 der 100/obigen methanolischen Kaliumhydroxydlösung werden zur Neutralisierung benötigt. Darauf werden 7500 cm3 Diäthyläther unter Rühren und Kühlen zur Lösung hinzugefügt. Das ausgefällte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird abgesaugt und mit 500 cm9 kaltem Aceton gewaschen. Das Salz wird im Vakuum bei einer 350 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Erhalten werden 168 g eines weissen Pulvers. Das gemäss den obigen Beispielen erhaltene Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure hat sich als ausgezeichnetes Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der Tuberkulose erwiesen. Es kann in Form einer oral einzunehmenden Lösung verabreicht werden. Man kann auch injizierbare Lösungen des Salzes durch Auflösung in sterilen wässrigen isotonischen Lösungen, wie physiologischer Kochsalzlösung, herstellen. Das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure kann auch zusammen mit zwei oder mehr andern tuberkulostatischen Mitteln, wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Isonicotinsäurehydrazid o. a. gegeben werden. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure in therapeutischer Hinsicht der- p-Aminosalicylsäure selbst und ihrem Natriumsalz gegenüber erheblich überlegen ist, gleichgültig, ob es allein oder in Kombination mit andern Arzneimitteln verabfolgt wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen antibakteriellen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in einer Flüssigkeit suspendiert und mit einer Kaliumverbindung, die fähig ist, mit p-Aminosalicylsäure ein Salz zu bilden, bei einer Temperatur unterhalb 400 umgesetzt wird, so dass die Reaktionsmischung einen End-pH-Wert von 7,5 bis 8,0 aufweist und darauf das erhaltene Kaliumsalz aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in Wasser suspendiert, die erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd unterhalb einer Temperatur von 40 bis zu einem pH-Wert von 7,5 bis 8,0 versetzt und das dabei gebildete Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen wässrigen Lösung ausgefällt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in Wasser suspendiert, die erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Kaliumkarbonat unterhalb einer Temperatur von 400 bis zu einem pH-Wert von 7,5 bis 8,0 versetzt und das dabei gebildete Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen wässrigen Lösung ausgefällt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in Wasser suspendiert, die erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Kaliumbikarbonat unterhalb einer Temperatur von 40O bis zu einem pH-Wert von 7,5 bis 8,0 versetzt und das dabei gebildete Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen wässrigen Lösung ausgefällt wird.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel zur Fällung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure ein mit Wasser mischbarer niederer aliphatischer Alkohol Verwendung findet.5. Verfahren nach-Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel zur Fällung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure ein mit Wasser mischbares niederes aliphatisches Keton Verwendung findet.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel zur Fällung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure ein Gemisch eines mit Wasser mischbaren, niederen, aliphatischen Alkohols und eines mit Wasser mischbaren niederen aliphatischen Ketons Verwendung findet.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in wässrigem Methanol suspendiert und die erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd unter kräftigem Rühren und Kühlen bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur versetzt, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung 7,5 bis 8,0 beträgt, und dass danach zwecks Ausfällung des gebildeten Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure mindestens die fünffache Menge eines niederen aliphatischen Alkohols unter Rühren und Kühlen zugesetzt wird.8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer aliphatischer Alkohol Isopropanol Verwendung findet.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in Methanol suspendiert und die erhaltene Suspension bei einer 40O nicht übersteigenden Temperatur mit einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd unter Rühren und Kühlen versetzt wird, bis der Pn-Wert der erhaltenen Lösung nach beendeter Umsetzung 7,5 bis 8,0 beträgt und dass danach das gebildete Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels ausgefällt wird.10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel zur Ausfällung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure ein niederes aliphatisches Keton Verwendung findet.11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel zur Ausfällung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure Ather Verwendung findet.12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine feingepulverte Mischung von äquimolekularen Mengen reiner p-Aminosalicylsäure und Kaliumkarbonat in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und die Suspension bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur bis zur Beendigung der Reaktion gerührt wird, worauf das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation bei tiefer Temperatur vom gebildeten Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure abgetrennt wird.13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine feingepulverte Mischung von äquimolekularen Mengen reiner p-Aminosalicylsäure und Kaliumbikarbonat in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und die Suspension bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur bis zur Beendigung der Reaktion gerührt wird, worauf das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation bei tiefer Temperatur vom gebildeten Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure abgetrennt wird.14. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol Verwendung findet.15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol Verwendung findet.
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