Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen
In den Riz ; en A und B gesättigte oder ungesättigte Hydrophenanthrene der nachstehenden Formel
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in denen X eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxogruppe darstellt, sind wichtige Zwi sehenprodukte bei der Totalsynthese von Steroiden, wie des Cortisons, Hydrocortisons und Aldosterons.
Es wurde nun gefunden, dass man die genannten Hydrophenanthrene in einfacher Weise erhalten kann, wenn man entsprechende l-tydrophenanthrene der Formel
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in denen die Reste R verätherte Oxygruppen und X eine freie oder geschiitzte Oxy-oder Oxogruppe darstellen, mit einem Alkalimetall in Gegenwart einer Stickstoffbase und eines A ! kohols behandelt und die erhaltenen Produkte hydrolysiert.
Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Die Substituenten R stellen insbesondere mit ein-oder mehrwertigen Alkoholen, wie Methanol, ¯thanol, Propanol, Äthylengykol, Glycerin und dergleichen, auch Aminoalkoholen, verätherte Oxygruppen dar.
X ist vorzugsweise eine geschiitzte Oxyoder Oxogruppe, wie eine veresterte oder ver athertss Oxygruppe oder eine enolisierte oder ketalisierte Oxogruppe, oder der Rest eines Enamins. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche, die, ausgehend vom Kohlenstoff atom 8a, also in 8, 8a- bzw. 8a, 9-Stellung, eine Doppelbindung aufweisen, in erster Linie Verbindungen der Formel
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in denen R die oben angegebene Bedeutung hat.
Die verfahrensgemässe Reduktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, da. man zu einer Lösung oder Suspension des Alkalimetalles in einer Stickstoffbase den Ausgangsstoff und anschliessend den Alkohol zugibt.
Das Zusammenbringen der Komponenten kann aber auch in anderer Reihenfolge vor- genommen werden. Als Stickstoffbasen verwendet man insbesondere Ammoniak, ferner aber auch aliphatische Amine, wie Methyl amin, ¯thylamin, ¯thylendiamin, entweder allein oder in Kombination.
Fliichtige Basen kommen insbesondere in flüssiger Form, das heisst bei tiefer Temperatur, Ammoniak etwa, bei-40 , oder unter.
Druck zur Anwendung. Von den Alkalimetallen atrium, Kalium und Lithium eignet sich vorzugsweise das letztere. Bei den Alkoholen sind in erster Linie die aliphatischen zu nen- nen, wie Methanol, ¯thanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohole und derglei- chen. Die für die Reaktion benötigte Alkoholmenge richtet sich nach der angewandten Menge des Alkalimetalles.
Die verfahrensgemässe Reduktion wird oft vorteilhaft in Gegenwart von organisehen Lo sungsmitteln, wie Äthern, z. B. DiÏthylÏther, Dimethoxyäthan, Kohlenwasserstoffen, z. B.
PetrolÏther, Toluol u. a. durchgeführt. Naeh Beendigung der Reaktion, was gewöhnlieh am Verschwinden der Farbe des Alkalimetalles zu ersehen ist, lässt man das Amin verdamp- fen und isoliert das Reduktionsprodukt, das einen Dienoläther darstellt, oder hydrolysiert direkt zum entsprechenden 1, 4-Diketon.
F r die Hydrolyse der verfahrensgemäss gebildeten DienolÏther eignen sich MineralsÏ uren oder SulfonsÏuren, vorteilhaft in Gegegenwart eines Ketons, wie Aeeton oder Brenztraubensäure, ferner verdünnte EssigsÏure in der Wärme. Durch Hydrolyse unter milden Beding mgen, z. B. mittels verdünnter Salzsäure, lassen sieh die Enoläther im Ring C selektiv spalten, das heisst ohne dass zum Beispiel eine im Ring A vorhandene Ketalgrup- pierung, insbesondere die Athylendioxygrup- pierung, hydrolysiert wird.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In 20 cm3 flüssiges Ammoniak werden bei etwa-40 innerhalb 5 Minuten 180 mg blank geschabter Lithiumdraht eingetragen.
Nach 10 Minuten Rühren ist das Lithium ge- loft, worauf man innerhalb 5 Minuten die Losung von 800 mg 1, 4-Dimethoxy-4b-methyl- 7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexahydro-phen anthren in 7 emS Dioxan und 7 em3 Ather zutropft. Naeh 5 Minuten Rühren bei etwa -40 gibt man 3 cm3 absolûtes Äthanol zu, worauf sicli das Reaktionsgemisch entfärbt.
Durch Entfernung des Kältebades wird das Ammoniak innerhalb etwa 3 Stunden verdun- sten gelassen. Den gelbbraunen Rückstand lost man in 70 em3 3 Äther, wäscht die Ïthe oiselle Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der Rückstand wiegt 848 mg und stellt den 1. 4-DienoImethylätherdesl,4-Dioxo-4b-me- thyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10adodeeahydro-phenanthrens dar.
Znr Hydrolyse der Xthylendioxy-und Methoxygruppen lost man 160 mg des obigen Reduktionsproduktes in 2 em3 Eisessig, gibt.
0, 5 cm Wasser und 0, 25 em3 konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rüekstand in Chloroform-Äther (l : 4) gelöst, diese L¯sung mit 10%iger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Der neutrale, 133 mg betragende R ckstand wird in Benzol gelöst und an 13 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Elution mit Benzol ¯ther (85 : 15 und (70 : 30) erhält man das 1, 4, 7-Trioxo-4b-methvl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodekahydro-phenanthren vom F. = 118 bis 121¯.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g 1, 4-Dimethoxy- 4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexa hvdro-phenanthren in 10 em3 1, 2-Dimethoxy- Ïthan und 40 cm3 flüssigem Ammoniak werden im Laufe von 10 Minuten unter Rühren 0, 64 g blanker Lithiumdraht in Portionen eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten werden 2, 5 g absoluter Alkohol im Laufe von 15 Minuten zugetropft, wobei sich die Lösung entfärbt.
Naeh dem Verdampfen des Ammo niaks wird der R ckstand zwischen ¯ther und Wasserverteiltund die gewaschene ätherische Lösung über Natriumsulfat getroeknet und eingedampft, wobei 2, 4 g roher 1, 4-Dienolmethyläther des 1, 4-Dioxo-4b-methyl-7-Ïthy lendioxy-1, 2, 3,4,4a,4b,5, 6, 7, 8, 10,10a-dodecahydro-phenanthrens zur ckbleiben.
Zur Hydrolyse wird das Reduktionspro- dukt in 25 cm3 Eisessig gel¯st, mit 6 em3 Wasser und 3 em3 konzentrierter Salzsäure versetzt und während 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Naeh dem Eindampfen im Vakuum wird der Rüekstand in Chloroform-Äther (1 : 4) gelöst und diese Losung mit 10%iger Kaliumhydrogenkarbonat Losung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Eine Lö- sung des Rüekstandes in Aceton-Äther liefert nach dem Animpfen das 1,4,7-Trioxo-4b-methyl-1,2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren vom F. =118-120¯.
Beispiel 3
In 20 em3 flüssiges Ammoniak werden innerhalb 10 Minuten 440 mg blanker Lithiumdraht eingetragen. Nachdem die dunkelblau gefärbte Losung während 10 Minuten ger hrt worden ist, werden innerhalb 10 Minuten 800 mg 1. 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylen- dioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexahydro-phenanthren in 5 em3 Iriseh über Natrium destilliertem Dioxan und 10 cm3 abs. Äthylenglykoldimethyl- äther zugetropit Im Laufe des Eintropfens hellt sich die L¯sung merklich auf und ist am Sehluss des Zutropfens violett gefärbt. Dann werden innerhalb 10 Minuten 4, 5 cm3 abs.
Al kohol bis zur Entfärbung zugetropft und wÏhrend 3 Stunden das Ammoniak verdunsten ge- lassen. Naeh Zusatz von 30 em3 Wasser wird zweimal mit je 150 cms Äther ausgeschüttelt, die Ätherlosungen viermal. mit je 15 em3 Was- ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rüekstand beträgt 816 mg und gibt nach zweimaligem Kristalli- sieren aus Pentan mit wenig Äther 415 mg Ausgangsmaterial vom F. = 83-86 .
Die nieht mehr kristallisierbare Mutterlauge (377 mg) wurde in zwei Teile A und B geteilt :
A. 145 mg davon werden in 5 em3 3 Metha- nol gelost, mit 0, 5 em3 2n-Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Dann werden 5 cm3 Wasser zugesetzt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die trübe wässerige Losung wird zweimal mit je 20 cm3 ither ausgesehüttelt und die Ätherlösung dreimal mit je 1 cm3 10%iger Kaliumbicarbo natlösung und zweimal mit je 3 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft ; R ckstand 107 mg.
Dieser wird in der gleiehen Art, wie in Beispiel 1 beschrie- ben, an 10 g Aluminiumoxyd chromatogra- phiert, und dabei werden 17 mg 1, 4-Dimeth oxy-4b-methyl-7-oxo-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexahydrophenanthren und 17, 5 mg 1,4,7-Trioxo-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodekahydrophenanthren erhalten.
B. 232 mg der obigen Mutterlauge werden in 1, 5 cm3 Alkohol gelöst und mit 0, 5 em3 2n Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten Stehen bei 20 wird durch Zusatz von 0, 8 cm3 2n-Natriumcarbonatl¯sung die Hydrolyse unterbro- ehen. Die Lösung wird dreimal mit je 20 cm3 Äther ausgeschüttelt, die ¯therl¯sungen dreimal mit je l cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getroeknet und eingedampft.
Der Rückstand (207 mg) wird in Petroläther (50-60 )-Benzol- (90 : 10) an 6 g Aluminiumoxyd (?Brockmann? Handelsprodukt) absorbiert und 2 Stunden stehengelassen.
Dann wird mit Fraktionen von 20 cm3 chro matographiert. Aus den mit Petroläther-Ben- zol- (20 : 80) und Benzol eluierbaren Fraktio- nen (19 mg) werden aus Ather-Pentan 8 mg Kristalle des 1, 4-Dioxo-7-Ïthylendioxy-1, 2, 3, Xj 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodekahydro-phenanthren vom F. = 121-124 erhalten.
Process for the preparation of hydrophenanthrene compounds
In the Riz; en A and B are saturated or unsaturated hydrophenanthrenes of the formula below
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in which X represents a free or protected oxy or oxo group, are important interim products in the total synthesis of steroids such as cortisone, hydrocortisone and aldosterone.
It has now been found that the named hydrophenanthrenes can be obtained in a simple manner if one uses corresponding l-tydrophenanthrenes of the formula
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in which the radicals R represent etherified oxy groups and X represent a free or protected oxy or oxo group, with an alkali metal in the presence of a nitrogen base and an A! treated with alcohol and hydrolyzed the products obtained.
The starting materials can be produced by known processes. The substituents R represent in particular oxy groups etherified with monohydric or polyhydric alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, glycerol and the like, including amino alcohols.
X is preferably a protected oxy or oxo group, such as an esterified or etherified oxy group or an enolized or ketalized oxo group, or the residue of an enamine. Particularly important starting materials are those which, starting from the carbon atom 8a, ie in the 8, 8a or 8a, 9-position, have a double bond, primarily compounds of the formula
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in which R has the meaning given above.
The reduction according to the method is preferably carried out in such a way that. the starting material and then the alcohol are added to a solution or suspension of the alkali metal in a nitrogen base.
The components can also be brought together in a different order. The nitrogen bases used are in particular ammonia, but also aliphatic amines, such as methyl amine, ¯thylamine, ¯thylenediamine, either alone or in combination.
Volatile bases come in particular in liquid form, that is, at low temperature, ammonia for example, at -40, or below.
Apply pressure. Of the alkali metals atrium, potassium and lithium, the latter is preferably suitable. In the case of alcohols, the aliphatic ones should primarily be mentioned, such as methanol, ¯thanol, propanol, isopropanol, butanol, amyl alcohols and the like. The amount of alcohol required for the reaction depends on the amount of alkali metal used.
The reduction according to the process is often advantageous in the presence of organic solvents such as ethers, eg. B. DiÏthylÏther, dimethoxyethane, hydrocarbons, z. B.
Petroleum ether, toluene, etc. a. carried out. After the reaction has ended, which can usually be seen from the disappearance of the color of the alkali metal, the amine is allowed to evaporate and the reduction product, which is a dienol ether, is isolated or hydrolysed directly to the corresponding 1,4-diketone.
Mineral acids or sulfonic acids are suitable for the hydrolysis of the dienol ethers formed according to the process, advantageously in the presence of a ketone, such as acetone or pyruvic acid, and also dilute acetic acid when heated. May by hydrolysis under mild conditions, e.g. B. by means of dilute hydrochloric acid, the enol ethers in ring C can be selectively cleaved, that is to say without, for example, a ketal group present in ring A, in particular the ethylenedioxy group, being hydrolyzed.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
In 20 cm3 of liquid ammonia, 180 mg of bare, scraped lithium wire are inserted within 5 minutes at about -40.
After stirring for 10 minutes, the lithium is lofted, whereupon the solution of 800 mg of 1,4-dimethoxy-4b-methyl-7-ethylenedioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexahydro-phen is added within 5 minutes anthrene in 7 emS dioxane and 7 em3 ether is added dropwise. After stirring for 5 minutes at about -40, 3 cm3 of absolute ethanol are added, whereupon the reaction mixture is decolorized.
By removing the cold bath, the ammonia is allowed to evaporate within about 3 hours. The yellow-brown residue is dissolved in 70 em3 3 ether, the oiselle solution is washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue weighs 848 mg and provides the 1. 4-DienoImethylätherdesl, 4-Dioxo-4b-methyl-7-ethylenedioxy-1,2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10adodeeahydro-phenanthrens.
For hydrolysis of the ethylenedioxy and methoxy groups, 160 mg of the above reduction product are dissolved in 2 cubic meters of glacial acetic acid.
0.5 cm of water and 0.25 cubic centimeters of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated on the boiling water bath for 15 minutes. The reaction solution is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in chloroform-ether (1: 4), this solution is washed with 10% potassium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulphate and evaporated. The neutral residue, amounting to 133 mg, is dissolved in benzene and chromatographed on 13 g of aluminum oxide. Elution with benzene ether (85:15 and (70:30) gives 1, 4, 7-trioxo-4b-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9 , 10, 10a-dodecahydro-phenanthrene from F. = 118 to 121¯.
Example 2
To a solution of 2 g of 1,4-dimethoxy-4b-methyl-7-ethylenedioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexa hydro-phenanthrene in 10 em3 1,2-dimethoxy-Ïthane and 40 cm3 of liquid Ammonia are introduced in portions over the course of 10 minutes with stirring, 0.64 g of bare lithium wire. After a further 10 minutes, 2.5 g of absolute alcohol are added dropwise over the course of 15 minutes, the color of the solution being discolored.
After evaporation of the ammonia, the residue is distributed between ether and water and the washed ethereal solution is dried over sodium sulfate and evaporated, with 2.4 g of crude 1,4-dienol methyl ether of 1,4-dioxo-4b-methyl-7-Ïthy lendioxy-1, 2, 3,4,4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,10a-dodecahydro-phenanthrene remain.
For hydrolysis, the reduction product is dissolved in 25 cm3 of glacial acetic acid, 6 cubic meters of water and 3 cubic meters of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated on a boiling water bath for 15 minutes. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in chloroform-ether (1: 4) and this solution is washed with 10% strength potassium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. A solution of the residue in acetone-ether gives the 1,4,7-trioxo-4b-methyl-1,2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a after inoculation -dodecahydrophenanthren vom F. = 118-120¯.
Example 3
440 mg of bare lithium wire are introduced into 20 em3 of liquid ammonia within 10 minutes. After the dark blue solution has been stirred for 10 minutes, 800 mg of 1,4-dimethoxy-4b-methyl-7-ethylene-dioxy-4b, 5, 6, 7, 8, 10-hexahydro-phenanthrene are added within 10 minutes in 5 em3 Iriseh over sodium-distilled dioxane and 10 cm3 abs. Ethylene glycol dimethyl ether added dropwise In the course of the dropping process, the solution becomes noticeably lighter and is purple in color at the end of the dropping process. Then within 10 minutes 4.5 cm3 of abs.
Alcohol was added dropwise until it was discolored and the ammonia allowed to evaporate for 3 hours. After adding 30 cubic meters of water, shake out twice with 150 cms of ether each time, the ethereal solution four times. washed with 15 cubic meters of water each time, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is 816 mg and, after two crystallization from pentane with a little ether, gives 415 mg of starting material of F. = 83-86.
The mother liquor (377 mg) which could no longer crystallize was divided into two parts A and B:
A. 145 mg of it are dissolved in 5 em3 3 methanol, mixed with 0.5 em3 2N hydrochloric acid and refluxed for 15 minutes.
Then 5 cm3 of water are added and the methanol is distilled off in vacuo. The cloudy aqueous solution is shaken out twice with 20 cm3 of ither each time and the ether solution is washed three times with 1 cm3 of 10% potassium bicarbonate solution each time and twice with 3 cm3 of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated; Residue 107 mg.
This is chromatographed in the same way as described in Example 1 on 10 g of aluminum oxide, and 17 mg of 1,4-dimethoxy-4b-methyl-7-oxo-4b, 5, 6, 7 are thereby obtained , 8, 10-hexahydrophenanthrene and 17.5 mg of 1,4,7-trioxo-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene were obtained.
B. 232 mg of the above mother liquor are dissolved in 1.5 cm3 of alcohol and mixed with 0.5 cm3 of 2N hydrochloric acid. After 10 minutes of standing at 20, the hydrolysis is stopped by adding 0.8 cm3 of 2N sodium carbonate solution. The solution is extracted three times with 20 cm3 of ether each time, the ¯therl¯sungen washed three times with 1 cm3 of water each time, dried over sodium sulphate and evaporated.
The residue (207 mg) is absorbed in petroleum ether (50-60) -benzene- (90:10) on 6 g of aluminum oxide (“Brockmann” commercial product) and left to stand for 2 hours.
Then it is chromatographed with fractions of 20 cm3. From the fractions (19 mg) which can be eluted with petroleum ether-benzene (20:80) and benzene, 8 mg crystals of 1,4-dioxo-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, Xj are obtained from ether-pentane 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydro-phenanthrene from F. = 121-124 obtained.