DE882246C - Process for the preparation of (3) -Ketonalkoholen- (17) of the androstane series or their derivatives - Google Patents

Description

Verfahren zur Darstellung von (3)-Ketonalkoholen-(17) der Androstanreihe bzw. deren Derivaten In der Patentschrift 873 700 ist ein Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(r7)-onen-(3) bzw. deren Derivaten beschrieben, welches darin besteht, daß man Androstendiole-(3, 17) bzw. deren Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom-r7 durch einen Substituenten ersetzt ist, der Einwirkung von Oxydationsmitteln unterwirft, die sekundäre Alkoholgruppen in Ketogruppen umzuwandeln vermögen, und gegebenenfalls verfahrensgemäß erhaltene i7-Derivate der Ketonalkohole in die freien Ketonalkohole überführt. Es wurde nun gefunden, daß man dieses Verfahren zur Darstellung von (3)-Ketonälkoholen-(r7) auf dem Wege über die Oxydation partiell substituierter Diole auch auf die entsprechenden gesättigten Androstandiole übertragen kann. Man geht dabei zweckmäßig von Monoestern der Androstandiole aus, in denen die Hydroxylgruppe am KohlenstoffatOm-r7 verestert ist; derartige Monoester kann man z. B. in der Weise erhalten, daß man die Diester der Androstandiole in sehr verdünnter methylalkoholischer Kalilauge mehrere Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überläßt.Process for the preparation of (3) -Ketonalkoholen- (17) of the androstane series or their derivatives. Patent specification 873 700 describes a process for the preparation of androstenol- (r7) -onen- (3) or their derivatives, which consists in this that androstenediols (3, 17) or their derivatives, in which the hydroxyl group on carbon atom-r7 has been replaced by a substituent, are subjected to the action of oxidizing agents capable of converting secondary alcohol groups into keto groups, and optionally i7-derivatives obtained according to the process the ketone alcohols converted into the free ketone alcohols. It has now been found that this process for the preparation of (3) -Ketonälkoholen- (r7) can also be transferred to the corresponding saturated androstandiols by way of the oxidation of partially substituted diols. It is expedient to start from monoesters of androstandiols in which the hydroxyl group on the carbon atom-r7 is esterified; such monoesters can be z. B. obtained in such a way that the diesters of androstandiols are left to themselves in very dilute methyl alcoholic potassium hydroxide solution for several hours at room temperature.

Unter diesen Bedingungen wird lediglich die veresterte Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom-3 verseift. Die Oxydation der freien Hydroxylgruppe des Monoesters wird dann beispielsweise mit Chromtrioxyd in Eisessiglösung ebenfalls bei Zimmertemperatur durchgeführt.Under these conditions only the esterified hydroxyl group becomes saponified at carbon atom-3. The oxidation of the free hydroxyl group of Monoesters are then also used, for example, with chromium trioxide in glacial acetic acid solution carried out at room temperature.

Die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom i7 kann im Laufe ,des Verfahrens durch beliebige Substituenten ersetzt werden, die sich durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe zurückverwandeln lassen.The hydroxyl group on carbon atom i7 can be used in the course of the process can be replaced by any substituents which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis can be transformed back.

Aus dem erhaltenen Ester des (3)-Ketonalkohols-(17) kann man .den freien Ketoalkohol durch nachfolgende Verseifung gewinnen. Die praktische Durchführung des Verfahrens sei im folgenden beispielsweise erläutert: Es gelingt somit vermittels des Verfahrens, physiologisch an sich verhältnismäßig wenig wirksame Verbindungen von der Art der Isoandrostandiole,deren Kapauneneinbeit i2ooy beträgt, in hochwirksame Stoffe mit einer .Wirksamkeit von So y je Kapauneneinheit überzuführen (vgl. hierzu T s c h e r n i n g, »Über die Chemie und Physiologie der Androsterongruppe«, Angewandte Chemie, Bd.49 [i936], S. i i).From the obtained ester of (3) -ketone alcohol- (17) one can .den Obtain free keto alcohol by subsequent saponification. The practical implementation of the method is explained in the following, for example: It is thus achieved by means of of the process, compounds which are physiologically in themselves relatively inactive of the type of Isoandrostandiole, the capon contribution of which is i2ooy, into highly effective ones To transfer substances with an effectiveness of So y per capon unit (cf. T s c h e r n i n g, "On the chemistry and physiology of the androsterone group", Angewandte Chemie, Vol. 49 [1936], pp. I i).

Eine derartige Veredelung eines verhältnismäßig leicht -zugänglichen, für die direkte Anwendung jedoch kaum in Betracht kommenden und daher an sich wertlosen Materials ist technisch zweifellos von großer Bedeutung. Es war dabei völlig ungewiß, ob sich bei den gesättigten Androstan-@diolen durch eine partielle Oxydation in 3-Stellung überhaupt eine Steigerung der Wirksamkeit erzielen läßt, da eine Parallelität in der Änderung der Wirksamkeit bei der -partiellen Oxydation von Androstendiolen und Androstandiolen in 3-Stellung keineswegs vorauszusehen war. Im Gegenteil, diese Parallelität ist im vorliegenden Fall um so überraschender, als z. B. die partielle Oxydation von Isoandrostandiolen in 17-Stellung hinsichtlich der Wirksamkeitsänderung gerade nicht in gleichem Sinn verläuft; die Kapauneneinbeit steigt beim I-soandrostendiol mit 1300 y auf 60o y für das Isoandrostenol-3-on-17, sie sinkt dagegen beim Isoandrostandiol mit i2oo y auf 1400 y für das Isoandrostanol-3-on-i7 (vgl. Tscherning). Beispiel i 400m9Isoandrostandiolmonoacetat-(17),welches aus Isoandrostan.diol-diacetat vom Schmelzpunkt 123 bis i24° nach 24stündigem Stehen in 30o ccm 0,3%iger methylalkoholischer Kalilauge erhalten wurden, wurden in 30 ccm Eisessig gelöst und mit 14o mg Chromtrioxyd 24 Stunden bei Zimmertemperatur oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die mit Wasser fällbaren Reaktionsprodukte abfiltriert und in alkoholischer Lösung mit Semicarbazi@dacetat umgesetzt. Das Semicarbazon wurde mit alkoholischer Schwefelsäure gespalten und die anfallende Ketonfraktion durch Erwärmen mit 3 n-methylalkaholischer Kalilauge verseift. Man erhielt in einer Ausbeute von etwa ioo mg das Andrbstanol-(17)-on-(3), das sich aus verdünntem Alkohol und verdünntem Aceton um-kristallisieren ließ. Es zeigte einen Schmelzpunkt von t78° (urikorrigiert); die optische Drehung betrug [a] 2p° = -h 32,q.° (in Alkohol). Ferner liefert es ein bei r57° (urikorrigiert) schmelzendes Acetat-und- ein Oxim vom Schmelzpunkt 2o9° (urikorrigiert).Such a refinement of a material that is relatively easily accessible, but hardly considered for direct use and therefore worthless in itself, is undoubtedly of great technical importance. It was completely uncertain whether an increase in the effectiveness of the saturated androstan @ diols could be achieved at all through partial oxidation in the 3-position, since a parallelism in the change in effectiveness in the partial oxidation of androstenediols and androstandiols in 3 Position was by no means foreseeable. On the contrary, this parallelism is all the more surprising in the present case as z. B. the partial oxidation of isoandrostandiols in the 17-position with regard to the change in effectiveness does not proceed in the same sense; the Kapauneneinbeit rises in I-soandrostendiol with 1300 y at 60o y for the Isoandrostenol-3-one 17, whereas it decreases when Isoandrostandiol with i2oo y 1400 y for the Isoandrostanol-3-on-i7 (see FIG. Tscherning). Example i 400m9Isoandrostandiol monoacetate (17), which was obtained from isoandrostan.diol diacetate with a melting point of 123 to 124 ° after standing for 24 hours in 30o ccm of 0.3% methyl alcoholic potassium hydroxide solution, was dissolved in 30 cc of glacial acetic acid and added 14o mg of chromium trioxide for 24 hours oxidized at room temperature. The reaction mixture was admixed with water, the reaction products which could be precipitated with water were filtered off and reacted with semicarbazi @ dacetate in an alcoholic solution. The semicarbazone was cleaved with alcoholic sulfuric acid and the resulting ketone fraction was saponified by heating with 3 n-methyl alcoholic potassium hydroxide solution. The andrbstanol- (17) -one- (3), which could be recrystallized from dilute alcohol and dilute acetone, was obtained in a yield of about 100 mg. It showed a melting point of t78 ° (uricorrected); the optical rotation was [a] 2p ° = -h 32, q ° (in alcohol). It also provides an acetate that melts at 57 ° (uricorrected) and an oxime with a melting point of 209 ° (uricorrected).

Das neue Oxyketon der Androsterongruppe ist im Hahnenkammtest hochwirksam. Nach den bisher vorliegenden Messungen bringt es mit Zoo y als Injektionsdosis ein Flächenwachstum des Kammes um 45,70/0, mit So y ein solches um 2o,60/, hervor. Danach übertrifft es das ihm so nahe verwandte Androsteron wesentlich in der Wirksamkeit. Beispiel 2 i,02 g Isoandrostandiolinonoacetat-(17) wurden mit 31o mg Chromtrioxyd in 132 ccm Eisessig 24 Stunden zur Oxydation siebengelassen. Nach dem Verdünnen-mit Wasser wurde dann ausgeäthert. Der Rückstand der ätherischen Lösung wurde aus verdünntem Aceton umgelöst.The new oxyketone of the androsterone group is highly effective in the Hahnenkamm test. According to the measurements available so far, it brings zoo y as an injection dose Area growth of the ridge by 45.70 / 0, with So y such a growth of 2o.60 /. Thereafter it significantly outperforms androsterone, which is so closely related to it, in terms of effectiveness. Example 2 1.02 g of isoandrostandiolinonoacetate- (17) were mixed with 31o mg of chromium trioxide sifted in 132 cc of glacial acetic acid for 24 hours for oxidation. After thinning-with Water was then extracted with ether. The residue of the ethereal solution was diluted from Redissolved acetone.

Ausbeute: 830 mg Androstanol-(17)-on-(3)-acetat vom F. = 156 bis i57° (urikorrigiert); (82% der Theorie).Yield: 830 mg androstanol- (17) -one- (3) -acetate, mp = 156 ° to 157 ° (uricorrected); (82% of theory).

830 mg Androstanol-(i7)-on-(3)-acetat wurden mit 23o ccm n=methylalkoliolischer Kalilauge 3o Minuten zum Sieden erhitzt, mit Wasser verdünnt, neutralisiert mit verdünnter Salzsäure und ausgeäthert. Der Ätherrückstand wurde aus verdünntem Aoeton und Aceton-Petroläther umkristallisiert. 570 mg Androstanol-(17)-on-(3) vom F. = i76° (urilcorrigiert); (8,% der Theorie). Beispiel 3 4 g Isoandrostandiolmonobenzoat-i7 «-erden in Zoo ccm Eisessig gelöst und mit 1,2 g Cr0" 3o Stunden bei Zimmertemperatur oxydiert. Man gießt in Wasser, äthert wiederholt aus, entsäuert, trocknet und verdampft den Äther. Beim Umkristallisieren des Ätherrückstandes aus verdünntem Äthanol erhält man das Benzoat des Androstanol-17-on-3 vom Schmelzpunkt 200'; Ausbeute 3,2g. Beispiel 4 2,2 g Isoandrostandiol-3, 17-monobenzoat-i7 werden in Zoo ccm Benzol gelöst; diese Lösung wird mit So ccm 4%iger wäßriger Kaliumpermanganatlösung und 5occm io%iger Schwefelsäure 8 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Danach wird ,das gebildete Mangandioxyd mit Hilfe von schwefliger Säure in Lösung gebracht; die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit verdünnter Sodalösung gewaschen und zur Trockne verdampft; der Rückstand wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,2g Benzoat des Androstanol-17-0n-3 vom F. = 200°. 830 mg androstanol- (17) -one- (3) -acetate were heated to boiling for 30 minutes with 23o ccm n = methyl alcoholic potassium hydroxide solution, diluted with water, neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether residue was recrystallized from dilute acetone and acetone petroleum ether. 570 mg androstanol- (17) -one- (3) of m.p. = 176 ° (uril-corrected); (8.% of theory). EXAMPLE 3 4 g of isoandrostandiol monobenzoate earths dissolved in zoo cc of glacial acetic acid and oxidized with 1.2 g of Cr0 "for 30 hours at room temperature. It is poured into water, repeatedly extracted with ether, deacidified, dried and the ether evaporated. During recrystallization of the ether residue the benzoate of androstanol-17-one-3 with a melting point of 200 'is obtained from dilute ethanol; yield 3.2 g. EXAMPLE 4 2.2 g of isoandrostandiol-3,17-monobenzoate-17 are dissolved in zoo cc of benzene; this solution becomes shaken for 8 hours at room temperature with so cc 4% aqueous potassium permanganate solution and 50 cm 10% sulfuric acid. Thereafter, the manganese dioxide formed is brought into solution with the aid of sulphurous acid; the benzene layer is separated from the aqueous layer, washed with dilute sodium carbonate solution and used Evaporated to dryness; the residue is recrystallized from dilute ethanol; 1.2 g of benzoate of androstanol-17-0n-3 with a mp = 200 ° are obtained.

Beispiel 5 2 g C'hromtrioxyd, gelöst in io ccm H20 und 2o ccm Eisessig, werden einer Lösung von 3,5 9 Androstan-3-o1-17-aminacetat in 2o ccm Eisessig zugefügt und 2,4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Oxydation «-erden 5 ecin Methanol zugesetzt, nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird im Vakuum weitgehend eingeengt, unter Kühlung mit io°/oiger met'hanolischer Kalilauge alkalisch gemacht und mit NIetliylenchlorid gut ausgeschüttelt. Die Jletliylencliloridlösung wird mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch eine kurze Säule von nach Brockinann standardisiertem -@luininiumoxvd filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und hinterläßt 2,6 g rohes 3-0x0-l7-aminoandrostan, das durch Anreiben mit Äther zweiter gereinigt wird.Example 5 2 g C'hromtrioxyd dissolved in io cc H20 and 2o cc of glacial acetic acid are added to a solution of 3.5 9 androstan-3-amine acetate o1-17 in 2o cc of glacial acetic acid and allowed to stand for 2.4 hours at room temperature. After the oxidation is complete, 5 ecin methanol is added, after standing for 3 hours at room temperature, the mixture is largely concentrated in vacuo, made alkaline with 10% methanolic potassium hydroxide while cooling and shaken out well with nickel chloride. The ethylene chloride solution is washed with potassium carbonate solution, dried over potassium carbonate and filtered through a short column of - @ luininium oxide standardized according to Brockinann. The filtrate is evaporated and leaves 2.6 g of crude 3-0x0-l7-aminoandrostane, which is purified by rubbing with ether a second time.

Die Lösung von 1 g 3-0x0-17-aminoandrostan wird mit einer eiskalten Lösung von 1,5g Natriumnitrit und 0,75 g konzentriertem H, S04 in -i5 ccin EI. ,0 geschüttelt. Das ausgeschiedene Arninnitrit wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, derart, daß es nie völlig trocken wird. Das feuchte Filtrat wird gelöst in einer eiskalten Lösung von Zoo ccm Alkohol, 12 ccm 2 n-Essigsäure und 1,6 g Natriumnitrit in 2o ccm H.,0 und auf dem Wasserbad laiijsain auf 8o erwärmt. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird mit 5oo ccm Wasser versetzt, ausgeäthert und der Äther über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach C'hromatographie der ütlierischen Lösung bleibt beim Eindampfen o,6 g rohes :Xiicirostaiiol-17-on-3 zurück. Durch Iiristalli- sation aus Essigester erhält man die reine Ver- bfindung mit einem F. = 178° und [r@l ö = -f- 32° (Alkohol). The solution of 1 g of 3-0x0-17-aminoandrostane is mixed with an ice-cold solution of 1.5 g of sodium nitrite and 0.75 g of concentrated H, SO4 in -i5 ccin EI. , 0 shaken. The precipitated amine nitrite is suctioned off and washed with water in such a way that it never becomes completely dry. The moist filtrate is dissolved in an ice-cold solution of zoo cc alcohol, 12 cc 2 N acetic acid and 1.6 g sodium nitrite in 20 cc H., 0 and warmed to 8o on the water bath laiijsain. After the evolution of nitrogen has ended, 500 ccm of water are added, the mixture is extracted with ether and the ether is dried over potassium carbonate. After chromatography of the liquid solution, 0.6 g of crude xiicirostaiiol-17-one-3 remains on evaporation. By Iiristalli- from ethyl acetate one obtains the pure Binding with a F. = 17 8 ° and [r @ l ö = -f- 32 ° (Alcohol).

Claims (3)

PATrNTANsrsÜcltr: i. Verfahren zur Darstellung von (3)-Ketonall:oholen-(r7) der Androstanreihe bzw. deren Derivaten, in denen .die Hydroxylgruppe am Kohlenstofiatom 17 substituiert ist, gemäß Patent 873 700, .dadurch gekennzeichnet, daß inan Derivate von Androstandiolen-(3, 17), in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen ,durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe zurückverwandelbaren Substituenten ersetzt ist, mit solchen Oxydationsmitteln oxydiert, die sekundäre Alkohol:-ruppen in Ketogruppen umzuwandeln vermögen, ;gegebenenfalls die °rhaltenen Derivate in freie Ketonalkohole überführt und aus dem Reaktionsgemisch abtrennt. PATrNTANsrsÜcltr: i. Process for the preparation of (3) -Ketonall: ohaben- (r7) of the androstane series or its derivatives, in which .the hydroxyl group on the carbon atom 17 is substituted, according to patent 873 700,. Characterized in that inan derivatives of androstandiolen- (3 , 17), in which the hydroxyl group on carbon atom 17 has been replaced by a substituent that can be converted back into the hydroxyl group by hydrolysis, is oxidized with oxidizing agents capable of converting secondary alcohol groups into keto groups; if necessary, converting the derivatives obtained into free ketone alcohols and separated from the reaction mixture. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gehennz-eichnet, daß man als Oxydationsmittel eine geeignete Verbindung des sechswertigen Chroms, z. B. Chromsäureanhydrid, verwendet. 2. Procedure according to claim 1, characterized in that a suitable oxidizing agent is used Compound of hexavalent chromium, e.g. B. chromic anhydride used. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung der ketonartigen Reaktionsprodukte von Verunreiiii= gongen und Nebenprodukten durch Umsetzung finit ILetonreagenzien durchführt.3. Procedure according to claim 1 and 2, characterized in that the separation of the ketone-like Reaction products of impurities and by-products through conversion finite ILeton reagents performs.