Verfahren zur Herstellung von Monooxosteroiden Eine der gebräuchlichsten Methoden zur reduktiven Entfernung von Oxogruppen ist das Verfahren von Wolff-Kishner, welches Später von Huang-Minlon modifiziert und ver bessert wurde.
Bei letzterer Reaktion wird die Carbonylverbindung in Di- oder Triäthylen- glykol zusammen mit 10 /o Alkalihy droxyd und einem Überschuss von Hydrazinhydrat elwa 1/2 Stunde am Rückflitss gekocht.
Hier auf destilliert man so lange von dem Lösungs- mittelgemisch ab, bis der Rückstand eine Siedetemperätur von etwa 200 aufweist; dann wird einige Stunden am Rückfluss gekocht.
Auch die angegebene verbesserte Ausfüh rungsform der Reaktion führt bei der Gewin nung von Monooxoverbindungen aus a-Dioxo- verbindungen der Steroidreihe bzw. ihren Enolen, insbesondere aus 11,12-Diketonen bzw. 49(11)-11-Oxy-12-ketonen, zu schlechten Resul taten. So wird nicht nur die Oxogruppe in 12-Stellung entfernt, sondern auch die 11-Oxo- gruppe zur 11-Oxygruppe reduziert oder voll ständig eliminiert.
Es wurde nun die überraschende Beob- aehtung gemacht, dass bei der Umsetzung von a-Dioxoverbindungen der Steroidreihe, ihren Enolen oder Enolaten mit Hvdrazin oder seinen Derivaten bereits bei wesentlich tiefe ren Temperaturen die eine Oxogruppe partiell entfernt werden kann.
Es ist also nicht not wendig, dass auf eine Temperatur erhitzt wird, bei der alle niedrig siedenden Anteile abdestil- lieren. Dadurch ist es möglich, die partielle Entfernung der einen Oxogruppe unter wesentlich milderen Bedingungen durchzu führen und die Monooxoverbindungen in guter Ausbeute zu erhalten.
Demgemäss betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Monooxosteroiden aus a-Dioxosteroiden oder entsprechenden Enolderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die genannten Ausgangsstoffe mit gegebenenfalls einseitig substituiertem Hydrazin in Anwesenheit einer basischen Alkaliverbindung auf eine Tempe ratur, bei der Stickstoffentwicklung eintritt, jedoch nicht über 160 erhitzt.
Als Ausgangsstoffe kommen zum Beispiel solche a-Dioxoverbindungen der Steroidreihe in Betracht, die die zwei benachbarten Oxo- gruppen in 2- und 3-Stellung, 3- und 4-Stel- lung, 6- und 7-Stellung, 16- und 17-Stellung, 20- und 21-Stellung oder insbesondere in 11- und 12-Stellung enthalten, und ferner die entsprechenden Enolderivate, wie die 49(11)
_ 11-Oxy-12-ketone oder 415-16-Oxy-17-ketone, oder deren Enolate, z. B. Metall-Enolate, Enolacylate oder Enoläther. Die Steroide kön nen beispielsweise von der Oestran-, Andro- stan-, Testan-, Ätiocholan-, Pregnan-, Spiro- stan-, Furostan-, Bufostan-, Cholan-,
Chole- stan-, nor- und bisnor-Cholestan- oder Ergo- stan-Reihe bzw. ihren Stereoisomeren abgelei tet sein und ausser den zwei benachbarten Oxogruppen weitere Substituenten in den übliehen Stellungen enthalten, Ausser Hydrazin als solchem bzw. Hydrazin- hydrat kann man zum Beispiel Semicarbazid bzw.
die entsprechenden Salze, z. B. Acetate, Chloride oder Sulfate, verwenden. Als ba sische Alkalimetallverbindungen kommen vor allem Alkalimetallhydroxyde oder -alkoholate, wie Natrium- oder Kalium-hydroxyd-, me- thylat oder -äthylat, in Betracht.
Die Reak tion wird vorzugsweise in organischen Lö sungsmitteln durchgeführt, insbesondere in Mono- oder Polyoxyverbindungen, beispiels weise Glykol, Di- oder Polyäthy lenglykol, Pro- pylenglykol, Butanol oder Benzylalkohol, fer ner auch in Kohlenwasserstoffen, wie Xylol oder Tetralin. Zweckmässig erhitzt man auf eine Temperatur;
bei der bereits stark Stick stoff entwickelt wird, wie auf 120-150 , und so lange, bis sich die für die Entfernung einer Oxogruppe berechnete Menge Stickstoff gebildet hat.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden. angegeben. <I>Beispiel 1</I> 40,4 Gewichtsteile 3a-Oxy-11,12-diketo- eholansäure, die teilweise in Enolform vor liegt, werden mit 20 Volumteilen 10n-Natron- lauge, 200 Volumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat versetzt.
Man erwärmt 2 Stunden unter Rühren auf 135 bis 145 , wobei 2200 Volumteile Stickstoff abgespalten werden. Nach dem Abkühlen wird die mit 250 Volumteilen Wasser verdünnte Reaktionslösung in 300 Volumtei- len 2n-Salzsäure eingetragen.
Das ausgefällte und von der Mutterlauge getrennte Reaktions produkt löst man in 500 Volumteilen 5n.- Natronlauge, verrührt die Lösung mit Kiesel ur oder Filterasbest, filtriert sie und lässt sie zu 200 Volumteile Essigsäure in 300 Vo- lumteilenWasser fliessen. Man erhält 37,2 Ge wichtsteile 3a-Oxy-11-keto-cholansäure vom F. = 215-218 .
<I>Beispiel 2</I> 44,6 Gewichtsteile 49(11)_3a,11-Dioxy-12- li:eto-cholensäure-3-acetat werden zusammen mit 30 Volumteilen 10n-Natronlauge, 200 Vo- lumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat unter Rühren 2-3 Stunden auf 130 erwärmt, wobei sich 2200 Volumteile Stickstoff abspalten. Man verdünnt die abge kühlte Reaktionslösung mit 250 Volumteilen Wasser und lässt diese in 300 Volumteile 2n Salzsäure einfliessen.
Das ausgefällte Reak tionsprodukt wird genutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält 39 Gewichtsteile 3a- Oxy-11-keto- cholansäure vom F. = 212-2l5 .
Der Ausgangsstoff wird erhalten durch Auflösen von 3a-0xy-11,12-diketo-eholansäure in der 3-5fachen Menge Eisessig auf dem sie denden Wasserbad und Abkühlen; F. = 156 bis 158 , [a]D = -h 85 (in Dioxan). <I>Beispiel 3</I> 50,2 Gewichtsteile d9(11)_3a,11-Diacetoxy- 12-keto-cholansäure-methylester werden zusam men mit 50 Volumteilen 10n-Natronlauge,
20 Volumteilen Hydrazinhydrat und 200 Vo- l.umteilen Äthylenglykol unter Rühren auf 125-130 erwärmt, bis 2200 Volumteile Stick stoff abgespalten sind. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 Volumteilen Wasser und lässt in 300 Volumteile 2n-Salzsäure fliessen. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird ge- nutscht, mit Wasser gewaschen und getrock net.
Man erhält 38 Gewichtsteile 3a-Oxy-11- keto-cholansäure vom F. = 214-218 .
Beispiel <I>4</I> 56,7 Gewichtsteile d 3-3a-Acetoxy-11,12- diketo-24,24-diphenyl-eholen, das teilweise in der Enolform vorliegt, erwärmt man zusam men mit 50 Volumteilen 10n-Natronlauge, 200 Volumteilen Diäthylenglykol und 20 Vo- lumteilen Hydr azinhydrat unter Rühren auf 124-125 , bis 2200 Volumteile Stickstoff ab gespalten sind.
Dann wird das Reaktions gemisch auf Wasser ausgegossen und das aus gefällte Reaktionsprodukt mit Äther extra hiert, die Äther-Lösung mit -'VTasser ge waschen, getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand (51 Gewichtsteile) in <B>1.00</B> Volumteilen Pyridin und setzt 50 Volum- teile Acetanhydrid hinzu. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum konzentriert, das Acety- lierungsprodukt in Äther aufgenommen, nach einander mit verdünnter Salzsäure, Natrium bikarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem.
Trocknen engt man auf ein kleines Volumen ein, setzt 250 Volumteile Äthanol hinzu, dampft 70 Volumteile Äthanol ab und lässt abkühlen. Es kristallisieren 48,2 Gewichts teile 423-3a-Acetoxy-11-keto-24,24-diphenyl- cholen; F. = 168-169 ; [a]D = -i- 77 (in Dioxan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 423 3a-Acetoxy-11,12-diketo-24,24-diphenyl - cholen kann wie folgt hergestellt werden 160 Gewichtsteile Wismut-trioxyd, 160 Vo- lumteile Eisessig und 1500 Volumteile Chlor benzol werden unter Rühren zum Sieden er hitzt und innerhalb einer Stunde 300 Volum- teile Flüssigkeit abdestilliert, bis die Destilla- t.ionstemperatur 120 übersteigt.
Dann werden 71,6 Gewichtsteile 423-3a-Acetoxy-12ss-oxy-11- keto-24,24-diphenyl-cholen gelöst in 50 Volum- teilen Chlorbenzol und 300 Volumteile Eis essig zugegeben. Unter Rühren werden noch nials 300 Volumteile Lösungsmittel im Ver lauf von 1-11/2 Stunden abdestilliert, bis die Destillationstemperatur 120 übersteigt, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches von weiss nach grau umschlägt. Dann kühlt man ab, filtriert, dampft das klare Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyl- äther um.
Man erhält 48,5 Gewichtsteile 423- 3a- Acetoxy-11,12-diketo-24,24- diphenyl-cholen vom F. =142-144 ; [a]D = -f- 100 (c = 1 in Dioxan).
Die Mutterlaugen liefern nach Eindamp fen und Acetylieren des Rückstandes mit kochendem Acetanhydrid 19,4 Gewichtsteile -123-3 a-Acetoxy -11,12 - diketo - 24,24 - diphenyl- eholen -11- enolacetat vom F. =165-1,i7 ; [a]D = -I-125 (c = 1 in Dioxan.
<I>Beispiel 5</I> 44,4 Gewichtsteile 3ss-Oxy-11,12-diketo-iso- allo-spirostan, das zum Teil als Enol vorliegt, werden zusammen mit 20 Volumteilen 10n- Natronlauge, 200 Volumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat unter Rühren auf 130-135 erwärmt, bis 2200 Vo- lumteile Stickstoff abgespalten sind.
Die ab gekühlte Lösung verdünnt man mit Wasser und extrahiert das ausgefallene Reaktionspro dukt mit einem Äther-Chloroform-Gemisch (4: 1). Das Extrakt wird hernach mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Aus der Äther- oder Äther-Pentan-Lösung des Rückstandes kristallisieren 29,7 Gewichtsteile des 3ss-Oxy-11-keto - iso - allo - spirostans vom F. = 216-227 . Beim Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 229-232 ; [a]D=-290 (in Chloroform).