Verfahren zur Herstellung von Testosteronacetat. Wir haben gefunden, dass man aus Steroid alkoholen zu neuen wertvollen Derivaten ge langen kann und diese gegebenenfalls in Hormonpräparate überführen kann, wenn man Steroidalkohole der Einwirkung der Acetale, Enoläther, Thioacetale, Thioenol- äther von Ketonen und Aldehyden oder der Derivate von Ketonen und Aldehyden,
welche an Stelle des Carbonylsauerstoffatoms zwei Halogenatome enthalten oder welche an Stelle der Hydroxylgruppe der Enolform ein Halogenatom enthalten, unterwirft und ge gebenenfalls die erhaltenen Produkte - inso fern diese in ihren Molekülen eine Keto- gruppe enthalten - der Einwirkung von reduzierenden Mitteln und nachfolgend ge gebenenfalls noch der Einwirkung von acy- lierenden oder ätherifizierenden Mitteln unterwirft und gegebenenfalls von den er haltenen Produkten durch hydrolisierende Einwirkung die <RTI
ID="0001.0019"> Keto- oder Aldehydgruppe abspaltet und gegebenenfalls die hierdurch freigemachte Hydrogylgruppe in an sich be kannter Weise in die Oxogruppe überführt. Unter Steroidalkohole werden solche Alko hole verstanden, welche den. Zyklopentano- polyhydrophenanthren-Kern enthalten.
Das Verfahren kann vorteilhaft mit Ace- talen von Ketonen, insbesondere von zykli- sehen Ketonen ausgeführt werden. Solche sind zum Beispiel die Acetale, zum Beispiel das Diäthylacetal des Zykloheganons. Als Acetale von Aldehyden sind die Acetale der aromatischen Aldehyde, wie die Acetale des Benzaldehyds verwendbar.
Man kann aber auch Äthylmercaptale oder Äthylmercaptole, wie das Zyklohexanon-diäthylmercaptol oder Benzaldehyd - diäthylmercaptal, oder aber Thioenoläther, wie zum Beispiel das Zyklo- hexanon-thioäthylenoläther verwenden.
Als Halogenderivate von Ketonen oder Alde hyden oder ihrer Enolformen verwendet man vorteilhaft zum Beispiel das 1-Chlor-d-1,2- zyklohexen (Zyklohexenylchlorid), Benza.l- chlorid usw. Anstatt den Acetalen oder Enoläthern kann man auch Gemische beste hend aus Ketonen oder Aldehyden und Acetalisierungsmitteln, wie zum Beispiel Ester der Orthoameisensäure verwenden.
Man kann als Steroidalkohole gesättigte oder ungesättigte Alkohole verwenden. Vor teilhaft sind solche Steroidalkohole verwend bar, welche in Stellung-5,6 eine Doppelbin- i Jung enthalten, und welche die Alkohol gruppe am Kohlenstoffatom-3 tragen. Solche sind zum Beispiel das Cholesterin, Stigma sterin, Cinchol, Sitosterin usw.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann man Dehydroa.ndro- steron verwenden, doch kann man auch andere Ketonalkohole wie zum Beispiel Androsteron, Pregnenolon, usw. verwenden.
Geht man aus solchen Steroidalkoholen aus, welche in i ihrem Molekül noch eine Ketogruppe enthal ten, wie zum Beispiel das Dehy droandro- steron, Pregnenolon usw. aus, dann kann das Steroidalkoholderivat, erhalten nach der Ein wirkung des Ketonacetals oder Enoläthers i usw. gegebenenfalls, der Einwirkung von reduzierenden Mitteln unterworfen werden, wodurch die Ketogruppe zu einer Alkohol gruppe umgewandelt wird.
Die reduzierende Einwirkung wird zweckmässig in alkalischem i Reaktionsmedium ausgeführt, wie zum Bei spiel in irgendeiner alkoholischen Lösung mit Alkalimetallen oder aber mit Natrium- hydrosulfit oder mit sekundären Alkoholen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten.
i Verwendet man zum Beispiel ein Derivat des Dehydroandrosterons, so gelangt man zu sol chen Derivaten des Androstendiols, in welchen die Hydroxylgruppe in Stellung 3 mit einer Keto- oder Aldehydgruppe geschützt. ist. In den so gewonnenen Produkten kann die freie Hydroxylgruppe gegebenenfalls der Einwirkung von Acylierungsmitteln oder Atherifizierungsmitteln unterworfen werden.
Als Acylierungsmittel können zum Beispiel in Pyridin als Reaktionsmedium Säureanhy - dride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäure- anhydrid usw. oder aber Säurechloride, wie zum Beispiel Propionylchlorid, Stearyl- chlorid, Benzoylelilorid, Benzolsulfonylchlo- rid usw. verwendet werden.
tberraschender- weise spalten siele während der Acvlierung die Keto- oder Aldehydgruppen, welche die Hydroxy lgruppe in Stellung-3 schützen.
nicht ab. Man kann anstatt den AcyIierungs- mitteln auch Atherifizierungsmittel verwen den, so zum Beispiel unterwirft man die Al koholate der freien Hedroxylgruppen dei, Einwirkung von alkalierenden Mitteln oder aber die Sulfonsäureester der Einwirkun- von Alkoholen.
Aus den so gewonnenen Pro dukten kann man gegebenenfalls die Keto- oder Aldehydgruppe durch II@#drolyse entfer nen, wobei die weiteren, gc ge nüber der liy dro- lytischen Einwirkung empfindlichen Grup pen noch unangegriffen bleiben.
Die Bereitung des Zvklohelanon-diä th- y1- aceta.ls kann z@@-eckniässig wie fohrt ausge führt werden: llaii vermischt ?0 g Zyklo- hexa.non, 30 - Orthoameisensäureenthylester und ?8 g über Kalzhinimetall destillierten abs. Alkohol.
Bei der Zugabe von zwei Trop fen konz. Schwefelsäure steigt die Tempera tur auf ungefähr 55 . Man kocht dann 10 -,Nli- nuten lang unter Riickfluss. Nach ungefähr lstündig:
em Stehen versetzt man mit wä.ss- rigem NH., bis zur alkalischen Reaktion trocknet mit Kaliumkarbonat und destilliert vom Kaliumkarbonat ini Vakuum ab. Der Vorlauf wird im Vakuum bei 40 mm Druck, ungefähr bis 96 getrennt Hufgefangen. Die Bauptfra.ktion destilliert um 98 über.
Der Äthvlä ther der Enolforin des 7,vlilo- hexanons kann wie folgt hergestellt -erden: 17g Zyli#lolielanoiidiiitliylzicet;il werden wäh- rend ungefähr ') Stunden bei ain Ende bei 175" wehalten. Inzwischen destillieren un gefähr 4 @J Alkohol über.
Der Riickstand wird im Vakuum bei ungefähr 45 min Drtick de stilliert. Man erhält ungefiilir 1lg Enoläther. Dieser kann bei gesvöhiilichein Druck rektifi- ziert; werden und siedet dann zwischen<B>153</B> bis 163 .
Das Diäthylmercaptol des Zyklohexanons wird zweclimä ssig auf der folgenden Weise hergestellt: ?5 g Zyklohexanon, 1 g Benzol- t3 und<B>62</B> g Athylmercaptan wer- den unter Eiskühlung geschüttelt. Das Ge- tnisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen.
Hierdurch trennt man die abgeschiedene wässrige Schicht ab und wäscht das 01 mit Wasser oder mit Soda enthalten dem Wasser aus, trocknet mit Natriumsulfat und fraktioniert im Vakuum bei ungefähr 13 mm Druck. Das bei 117 bis 126 siedende Destillat bildet das Zyklohexanonmercaptol.
Aus dem Mercaptol kann man den Thio- enoläther auf der folgenden Weise gewinnen: Man hält 10 g Mercaptol bei 155 in einem Bad, dann erhöht man die Temperatur stu fenweise auf 185 . Die gesamte Dauer des Erhitzens beträgt ungefähr 21/2 bis 3 Stun den. Inzwischen destilliert Mercaptan über. Das zurückbleibende<B>01</B> wird im Vakuum bei 1.5 mm Druck fraktioniert. Das zwischen 60 bis 64 destillierende Destillat bildet den mit Äthylmercaptan gebildeten Äther der Enolform des Zyklohexanons.
In dem Vorangehenden analoger Weise kann man die mit andern Alkoholen oder Mercaptanen gebildeten Acetale oder Enol- äther, oder aber die Acetale oder Enoläther anderer Ketone bereiten.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Testo- steronacetat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf Dehydroandrosteron solche Derivate von Carbonylverbindungen, bei wel- ehen an Stelle des Karbonylsauerstoffes min destens ein -0- oder -S-Ätherrest sitzt, wie zum Beispiel Acetale, Enoläther, Thioacetale, Thioenoläther von Ketonen und Aldehyden, einwirken lässt,
den so erhaltenen Dehydro- androsteron-Abkömmling - zweckmässig im alkalischen Medium -der Einwirkung von reduzierenden Mitteln, wie der Einwirkung von Alkoholen und Alkalimetallen und das Reduktionsprodukt, welches in Stelle 17 eine Hydroxylgruppe enthält, der Einwirkung von Acetylierungsmitteln, wie Essigsäure anhydrid, Acetylchlorid, vorteilhaft in Pyri- din als Reaktionsmedium, unterwirft, aus der so erhaltenen,
in Stelle 17 eine acetylierte Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung, die die Hydroxylgruppe in Stelle<B>3</B> schüt- zende Gruppe durch Hydrolyse abspaltet und die hierdurch freigemachte Hydroxyl- gruppe in die Oxogruppe überführt.
Das physiologisch wirksame Testosteron- acetat ist eine bereits bekannte Verbindung und soll als Heilmittel verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind im Beispiel zu finden.
<I>Beispiel:</I> Man hält 2 g Dehydroandrosteron und 22 ,4 cm' Zyklohexanon-diäthylacetal während einer 1/2 Stunde in einem Bad bei 135 bis 140 , dann erhöht man die Temperatur lang sam - ungefähr in einer 1/4 Stunde - auf 175 bis 180 und hält ungefähr während 3/4 Stunden bei 180 bis 185 . Inzwischen destil lieren ungefähr 0,9 g eines alkoholhaltigen Destillates über. Beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand.
Man verreibt mit 2 cm' Me thylalkohol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, nutscht die Kristalle ab und wäscht in Anteilen mit insgesamt 4 bis 5 cm3, Pyri- din enthaltendem, kalten Methylalkohol.
Man erhält ungefähr 2,1 bis 2,3 g des mit De- hydroandrosteron gebildeten Äthers der Enol- form des Zyklohexanons. Für eine eventuelle Reinigung kann das Produkt aus ungefähr der 50fachen Menge abs. Alkohol, welcher wenig Pyridin enthält, umkristallisiert wer den. Das Produkt schmilzt um 180 ; [a1D _ -6 (in Benzol).
Man löst 1,5 g des obigen Produktes in über Magnesium destillierten norm. Pro- pylalkohol, in welchem zuvor eine geringe Menge an Natrium gelöst wurde, dann gibt man in einem Ölbad bei 100 ungefähr 1,5 g Natrium in 15 bis 16 Anteilen hinzu. Die Zugabe dauert 1/2 bis 1 Stunde. Nach dem Lösen des Natriums kühlt man das Gemisch, giesst es in 200 cm' Wasser und kühlt wäh rend ungefähr 1 Stunde in Eis, dann nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Wasser.
Man erhält in praktisch theoretischer Aus beute das in der Hydroxylg-ruppe in Stelle 3 mit der Enolform des Zykloheganons sub stituierte Derivat des 3,17-Androstendiols. Man kann für eine eventuelle Reinigung aus der 8fachen Menge abs. Alkohol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, umkristalli- sieren. Das Produkt schmilzt um 161 bis 164 : [aID = -52 (in Benzol).
Die Acetylierung der Hydroxylgruppe in Stelle 17 des obigen Produktes kann zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid ausgeführt werden. So zum Beispiel übergiesst man 0,3 g des obigen um 161 bis 164 schmelzenden Derivates des Androstendiols mit 2,1 cm' trockenem Pyridin und gibt 0,3 cm' Essig- säureanhydrid hinzu. Nach 24stündigem Ste hen verdünnt man mit Wasser, putscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser, welches wenig Pyridin enthält.
Man erhält in prak tisch theoretischer Ausbeute das in Stelle '3' mit der Enolform des Zyklohexanons substi tuierte Derivat des Androstendiol-17-Ace- tates. Man kann für eine eventuelle Reini gung aus der ungefähr 12fachen Menge abs. Alkohol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, umkristallisieren. Das Produkt schmilzt bei 146 bis 149 ; [a]D = -64 (in Benzol).
Man rührt 0,27 g des obigen Produktes mit 1 cm' norm. Salzsäure während unge fähr 30 bis 60 Sekunden auf dem Wasser bad. Ein starker Zyklohexanongeruch kann wahrgenommen werden. Man kühlt, putscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in beinahe theoretischer Ausbeute das 3.17-Androstendiol-17-monoacetat. Zu einer eventuellen Reinigung löst man das Produkt in ungefähr der 7fachen Menge Aceton und gibt ungefähr die einfache Menge an Was ser hinzu. Das Produkt schmilzt um 148" und hat ein spezifisches Drehungsvermögen in Benzol um -60 .
Die Überführung des 17-Monoacetates des Androsten-3,17-diols in Testeron-acetat kann wie folgt ausgeführt werden: 0,2 g Androstendiol-17-acetat werden unter Rticli:fluss mit 3,3 cm' trockenem Ace ton, 0,66 g tertiärem Aluminiumbiitylat und mit 18 cm' trockenem Benzol erhitzt. Nach 11stündigem Kochen -wird das gekühlte Re- ahtions-ciniseh ersi mit- normaler Schwefel säure, dann mit Nasser gewaschen.
Jetzt wird die Benzolsehicht mit Natriumsulfat getrocknet und dann in Vakuum zur Trockne verdampft. Der -eilweise kristalline Rück stand wird mit<B>0,5</B> ein' Petroläther (Siede punkt 50 bis 60 C) vermischt.
Die Kristalle werden geputscht und mit wenig Petroläther gewaschen. 3la.n erhält -ungefähr 0,12g Te- stosteronacetat in Form von schneeweissen Kristallen, welche bei ungefiibr 141" schmel zen und ein spezifisches Drehbewegungsver- mögen in abs. Alkohol von ungefähr -I- 88 zeigen. Aus der Mutterlauge können noch weitere Mengen isoliert werden.
Man kann auch anstatt dem Zyklo- hexanon-diacetal einen Zvklohexanon-enol- äther verwenden. Doch kann man mit andern Alkoholen gebildete Acetale von andern Ke- tonen oder Aceta.le von Aldebyden, -wie von aromatischen Aldelit-den, verwenden.