CA2805868A1 - Procede de preparation de derives de benzofurane substitues en position 5 - Google Patents
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Abstract
L' invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de benzofurane de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle : par couplage de l' hydroxylamine avec une dicétone de formule générale III : pour former une oxime que l'on cyclise ensuite par chauffage pour former le composé désiré.
Description
2 PCT/FR2011/051751 PROCEDE DE PREPARAT ION DE DERIVES DE BENZOFURANE
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5.
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale :
Il R =1 C R2 Ri =
I
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule générale I' :
Il 02N 1111 C = R2 1Ri I' dans laquelle R représente un groupe nitro, R1 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester -COOR', ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale I" :
R'00C = C 1 = R2 0Il ii.
dans laquelle R représente un ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R1 représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Dans les formule I, I', I" ci-dessus :
= R1 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, = R2 représente en particulier chlore, brome ou iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou 3 ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ; un groupe dialkylaminoalkyle ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy, = R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 tel que iso-propyle.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré
particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.
On a rapporté dans la demande de brevet WO
2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes étapes de procédé qui, combinées entre elles, permettent au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n-buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A), intermédiaire particulièrement intéressant pour préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de réactions ci-dessous peut être envisagée:
a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin (rendement: 65%), b) cyclisation de la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-heptanedione ainsi obtenue, avec la 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine pour former le 2-n-buty1-3-(4-hydroxybenzoy1)-5-nitro-benzofurane (rendement: 69%).
Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5.
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale :
Il R =1 C R2 Ri =
I
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule générale I' :
Il 02N 1111 C = R2 1Ri I' dans laquelle R représente un groupe nitro, R1 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester -COOR', ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale I" :
R'00C = C 1 = R2 0Il ii.
dans laquelle R représente un ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R1 représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Dans les formule I, I', I" ci-dessus :
= R1 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, = R2 représente en particulier chlore, brome ou iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou 3 ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ; un groupe dialkylaminoalkyle ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy, = R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 tel que iso-propyle.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré
particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.
On a rapporté dans la demande de brevet WO
2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes étapes de procédé qui, combinées entre elles, permettent au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n-buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A), intermédiaire particulièrement intéressant pour préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de réactions ci-dessous peut être envisagée:
a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin (rendement: 65%), b) cyclisation de la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-heptanedione ainsi obtenue, avec la 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine pour former le 2-n-buty1-3-(4-hydroxybenzoy1)-5-nitro-benzofurane (rendement: 69%).
Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet
3.c) éthérification du dérivé 5-nitro-benzofurane ainsi formé, avec le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane pour former le Composé A (rendement: 88,76%).
Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471 609.
Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être obtenu, avec un rendement global supérieur à 39%, au départ de la 4-hydroxy-acétophénone et selon la combinaison d'étapes rapportée ci-dessus.
La recherche d'un procédé de préparation capable de fournir ce Composé A au départ de la 4-hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux significativement supérieurs à ceux fournis par l'état de la technique reste par conséquent d'un intérêt incontestable.
Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins 56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant une combinaison d'étapes mettant en uvre la 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione plutôt que la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-heptanedione.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I" sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 1 315 709 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkybenzoyl-benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkylbenzoyl-benzofurane, le isopropyl 2-buty1-3-{4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoy1}-1-benzofuran-5 carboxylate, communément dénommé celivarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré
particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.
Contrairement à la voie de synthèse décrite dans le brevet EP 1 315 709, cette voie de synthèse est convergente et elle permet de diminuer le nombre d'étapes. Cette voie constitue donc une alternative économiquement viable. Cette voie permet notamment d'éviter une étape de couplage organométallique de type Sonogashira qui met en uvre des réactifs coûteux et une étape de Friedel-Craft qui génère d'importantes quantités de sels d'aluminium.
Selon l'invention, les dérivés de benzofurane substitué en position 5 de formule I peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, l'hydroxylamine de formule II:
R
el Il dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -COOR', R' ont la même signification que précédemment avec une dicétone de formule générale III:
il Il R1-C- CH2- C le R2 Ill dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
R . 0,_ N =C - CH 0 2- Cil = R2 RiI
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, la 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine de formule II', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente -NO2:
lei II, avec une dicétone de formule générale III:
il Il Ri-G- CH2- C le R2 Ill dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
02N le 0, C-CH Il .
RiI
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ;
le composé
de formule IV' correspondant au composé de formule IV' dans laquelle R
représente -NO2.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés benzofurane de formule I" peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, le composé de formule II", ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente -COOR', R' étant tel que défini précédemment:
COOR' lei II"
avec une dicétone de formule générale III:
il Il Ri-G- CH2- C le R2 III
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
R'00C . 0,_ C-CH Il =
RiI R2 Iv,, sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le9 composé désiré ; le composé de formule IV' correspondant au composé de formule IV dans laquelle R
représente -COOR', R" étant tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation, l'oxime est mis en réaction pour former un sel tel que le chlorhydrate.
Habituellement, le couplage est effectué en présence d'un acide de préférence un acide faible, éventuellement associé à un acide fort en général un acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique. Cet acide ou ce mélange d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant organique ou inorganique par exemple le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Toutefois, selon une mise en uvre préférée, le couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui sert à la fois de réactif et de solvant.
L'acide faible en question est généralement choisi parmi des acides dont le point d'ébullition est inférieur à 150 C, par exemple l'acide formique ou de préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique ou inorganique ou de préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide faible est l'acide acétique, il correspond de préférence à l'acide acétique glacial.
La réaction de couplage se déroule habituellement à
température ambiante pour former l'oxime de formule IV.
Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu de formation, et dans un solvant tel que par exemple le solvant utilisé lors de cette formation.
Habituellement, le procédé de l'invention se déroule à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150 C. En général, ce procédé
est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible mais à température plus élevée lorsque l'acide correspond uniquement à un acide faible. A titre d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique la température réactionnelle sera de l'ordre de 117 C-118 C.
Le composé de départ de formule II peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
R
R
lei Hal + HO - N R41 0 - N = C - OR3 V VI
R /
lei Il c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V
dans laquelle R représente un groupe nitro ou -COOR' et Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite optionnellement à
l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
Selon un mode de réalisation, le composé de départ de formule II' peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
lei Hal + HO - N = C - OR3 -J-R4I
0 - N = C - OR3 V VI
/ 1 R4 VII' el W
c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule V' dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore, ce composé de formule V' correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente -NO2, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe nitro. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte telle que 13 l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II' sous forme de base libre.
Le composé de départ de formule II" peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
COOR' COOR' el Hal + HO - N R41 0 - N = C - OR3 V" VI
R4 VII"
COOR'/
el Il"
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V"
dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, ce composé de formule V"
correspondant à un composé de formule V dans laquelle R
représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII" dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII" correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet optionnellement ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II" sous forme de base libre.
Quant aux dicétones de départ de formule III, celles-ci peuvent être préparées de diverses manières selon leur structure chimique.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les composés de formule III' dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
H3C- C . Il Il + X - R2' -)-- I-13C - C
0 - R2' VIII IX X
Il R3-0- C- Ri w XI
Il Il Ri- C - CH2- C de 0 - R2' XII
c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule VIII avec un halogénure de formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et habituellement par chauffage dans un solvant polaire tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés d'acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même signification que précédemment.
De préférence, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore R2' représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- 16 butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le composé de formule X est alors couplé avec un ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire, par exemple la N-méthy1-2-pyrrolidinone pour former une dicétone de formule XII.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule III" dans lesquels R1 a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII'. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
lei XIII x + R4 XIV o x 17 7.
0 le R4 XV x +
HN(R5)2 XVI
do R'2 /
XI R3,0yR1 o + 0 R4 XVII
o o . R'2 XII' C'est à dire en faisant réagir un composé de formule XIII dans laquelle X' représente un halogène tel que le chlore avec un halogénure de formule XIV dans laquelle R4 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel qu'un groupe méthyle et X" représente un halogène tel que le chlore et ce en présence d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le trichlorure de fer à température ambiante dans un solvant organique tel que le dichlorométhane pour donner les composés de formule XV dans laquelle R4 à la même signification que précédemment.
Les composés de formule XV est alors couplé à une amine de formule XVI dans laquelle R5 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le groupe n-butyle en présence d'un iodure tel que le iodure de potassium ou le iodure de sodium en solution dans un solvant polaire aprotique tel que la méthyl isobutyl cétone (MIBK) pour donner un composé de formule XVII dans laquelle R'2 représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel le groupe alkyle représente un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le groupe n-butyle.
Les composés de formule XVII est alors couplé à un ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire tel que la N-méthyle-2-pyrrolidinone pour former une cétone de formule XII'.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Un autre objet de l'invention se rapporte aux dérivés de formule générale:
XVIII
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, L
représente une liaison ou un atome d'oxygène et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
- C -XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
R = C -R1' XX
dans laquelle RI' a la même signification que précédemment et R représente un groupe nitro ou -COOR', R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des 20 composés de formule XVIII appelés ici dérivés benzoyloxy de formule générale XVIII':
Y- CH2 - C 0 - R2' XVIIr ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
Ri - C -0 XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
02N lb On, R1' XX' dans laquelle RI' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y
représente le groupe XX', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce groupe de formule XX' correspondant à un composé de formule XX 21 dans laquelle R représente un groupe nitro.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés de formule générale XVIII":
Y - CH2Il - le R'2 XVIII"
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
Ri - C -Il XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
R'00C O _ -N = C -R1' Hal V
XX"
dans laquelle Ri', R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX", sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce composé correspondant à
un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment.
Parmi les composés de formule XVIII, ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente une liaison forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente un atome d'oxygène forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement 23 préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII' dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement 24 préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII", ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX" dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII" dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés de formule XVIII" dans laquelle :
a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, et Y 25 représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII" dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous comportent les significations indiquées:
CCM: chromatographie sur couche mince HPLC: chromatographie en phase liquide à haute performance Méthode CPL mise en uvre pour l'analyse des préparations 2 :
Colonne : Symetry C18 (3.9 x 150 - 5m) Eluants :
- Voie A : Eau + TFA 0.1%
- Voie B: Acétonitrile Débit : 0.9 mL/min Gradient :
T(min) Voie A (1)/0) Voie B (1)/0) Détection UV à : X=230nm/260nm Température:40 C
I. 0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (composé VII
: R3= C2H5 ; R4= CH3) A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N-diméthylformamide à 10 C, on ajoute 40,0 g de N-hydroxyéthaneimidoate d'éthyle (0,39 mole) (composé
VI : R3= C2H5 ; R4= CH3). On coule ensuite, lentement et à 10 C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène (0,35 mole) (composé V : Hal= C1)(55,6 g) dans du N,N-diméthylformamide. On maintient sous agitation pendant 24H à 20 C puis on ajoute 1L d'eau. On filtre le précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche à l'étuve à 30 C et sous vide jusqu'à poids constant.
Masse obtenue: 72 g Rendement: 91% p/p B.0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans 925 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement à 20 C, 35 ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole). On agite à
20 C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on sèche, à 30 C en étuve sous vide, le chlorhydrate de 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine ainsi formé. Sous agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml) puis on décante. On soutire la phase organique et on la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on sèche le solide obtenu en étuve sous vide.
Masse obtenue: 45,5 g Rendement: 93% p/p II.1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-1,3-heptanedione (composé III: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propoxy) A. 1-Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX:
R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; X= Cl) Dans un réacteur, on charge, à température ambiante (20-25 C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de chlorhydrate de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (403,9 mmoles). On rince à l'eau puis on agite durant 15 minutes à 20-25 C avant de laisser décanter. On soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui est conservé à 5 C sous azote.
B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-acétophénone (composé X : R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle).
Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4-hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes). On agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à
nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on introduit lentement le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX) sous forme de base libre et on rince l'ampoule d'introduction avec la méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à
température ambiante et on distille la méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel revenir à 25 C puis on ajoute 200 ml d'eau. On ajoute 200 ml de méthyl tert-butyléther, on laisse décanter et on soutire pour donner une première phase aqueuse et une première phase organique. On extrait cette phase aqueuse et une première phase organique. On extrait ensuite cette phase aqueuse avec du méthyl tert-butyl éther, ce qui donne une deuxième phase organique. On réunit les phases organiques et on les lave avec un mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique 90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte alors la phase organique à sec pour obtenir le composé
X désiré.
Masse obtenue : 108,4 g Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse.
a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10 Rf = 0,48 b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5 Rf = 0,34 Rendement : 100,8% p/p C. Chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (chlorhydrate du composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle) Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4-(di-n-butylaminopropoxy)-acétophénone (composé X) (355 mmoles), 58,1 ml de pentanoate d'éthyle (39 mmoles) et 325 ml de N-méthy1-2-pyrrolidinone. On agite, refroidit à 5 C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de méthanolate sodique (1,064 mmoles ; 3 équivalents). On laisse alors revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui fournit le composé XII sous forme de base libre.
Dans un flacon Keller de 1L, on introduit 105 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On refroidit à 5 C et on verse lentement le mélange réactionnel précédent sur la solution d'acide chlorhydrique tout en contrôlant l'exothermicité. A la fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel dans deux flacons erlenmeyer de 1L. On extrait avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, deux fois supplémentaires à l'acétate d'éthyle puis encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 40 C pour obtenir le chlorydrate du composé XII désiré.
Masse obtenue : 121,8 g Aspect : solide crème a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) Rf : 0,52 b) HPLC
Ir : 16,0 min Rendement : 80,6 % p/p.
D. 1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle) A 19,6 g de chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione obtenu après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml d'eau). On extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques avec 60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour récupérer 16,7 g d'une huile orange.
2-n-Buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane (composé I : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-butylamino)-propoxy) Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11 g de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique:
95% ; 17 mmoles), 2,81 g de 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule IV : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-bUtylaMin0)-PrOPDXY) puis on chauffe à reflux (117 C) pendant 6 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un évaporateur rotatif et on dilue le produit brut réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de carbonate sodique (20% p/p), décante et lave la phase organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH
neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à
sec au moyen d'un évaporateur rotatif.
Masse obtenue : 9,01 g Aspect : huile colorée Titre du produit brut par CCM : 67 %
Rendement chimique : 69 %
I. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle CO0iPr O
0,NH2 A. 4-fluorobenzoate de propan-2-yle COO1Pr 1.1 F
Dans un réacteur, on charge 25g d'acide 4-fluoro benzoique dans 150mL d'AiP puis on chauffe la suspension à 75 C et on charge 691 pL de DMF. On additionne 14.9 mL (24.4 g) de chlorure de thionyle SOCL2. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 nuit puis on concentre le mélange avant d'ajouter 100mL d'une solution ammoniaque à 5% et 100mL de DCM. La phase organique DCM est lavée à
nouveau avec de l'eau et le pH est ajusté à 7 par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique.
On obtient 31 g d'un liquide jaune or.
Rendement massique = 95%
CPL : Ir = 19.9 min B. 4-({[(1Z)-1-éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de propan-2-yle CO0iPr O
0, NOEt Dans un réacteur, on charge 6.1 g de N- 33 hydroxyéthaneimidoate dans 50 mL de DMF, puis on refroidit à 0 C avant d'ajouter 6.7g de t-BuOK. On revient à température ambiante et on agite 30 mn avant ajouter 10 g du produit obtenu à l'étape précédente. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à
température ambiante avant d'ajouter 100 mL d'eau et 50 mL de DCM. On lave la phase organique avec de l'eau saline puis concentre pour obtenir 22,2 g d'un liquide jaune or.
Rendement = 84%
CPL : Ir = 24.9 min C. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle Dans un ballon, on charge 17 g du produit concentré
obtenu à l'étape précédente (soit env. 14 g de produit estimé pur), 30 mL de dioxane et 11.7 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 36%. L'évolution de la réaction est contrôlé par chromatographie en phase liquide. En fin de réaction, on filtre le mélange réactionnel sur Buchner puis on lave 5 mL de dioxane.
Le filtrat est concentré sous vide au rotavapor ; le précipité jaune est repris dans 20 mL d'AiP et solubilisé à chaud. Après retour à température ambiante, additionner de l'ether isopropylique puis filtrer les cristaux apparus : on isole 0.4 g de produit attendu. Un second jet de cristallisation dans le MethylCycloHexane (MCH) permet de récupérer 11.5 g supplémentaires.
Rendement = 95%
CPL :Tr = 14.8 min.
II. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione /
00 i/
A. 1-[4-(3-chloropropyl)phényl]éthanone O ci o Dans un réacteur, on introduit à 20 C sous agitation 84mL de CH2C12 et 14.4g (1.1 éq.) de trichlorure d'aluminium (A1C13). On refroidit le milieu réactionnel à -7 C puis on coule 8.5 g (1.1 éq.) de chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 mn puis on coule 15 g de 1-chloro-3-phenylpropane à 0 C. En fin de réaction, le mélange réactionnel est coulé en environ 30 minutes sous forte agitation sur 75 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%. On agite le mélange 1 heure à 10 C, on décante puis on extrait la phase aqueuse avec du CH2C12. On regroupe les phases organiques, on les lave successivement avec une solution d'HC1 2N, une solution de soude 1N et de l'eau.
On sèche la phase organique sur Na2SO4 puis on la filtre. Après évaporation à sec, on obtient 19,9 g d'une huile jaune Rendement quantitatif CPL :Tr = 18 min.
B. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl1éthanone elN(Bu)2 o Dans un réacteur, on charge 20.5 g du produit obtenu à
l'étape précédente et 100 mL de MIBK. Cette solution est strippée avec environ 50 ml de MIBK sous vide (60 C
/ 100 mbar). On ajuste ensuite la solution à 130 g par un ajout de MIBK. A cette solution, on ajoute 2,7 g de iodure de sodium et sous fortement agitation, on coule ensuite en 10 min à environ 20 C, 31 g (2.5 eq) de dibutylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à
reflux sous forte agitation pendant 14 heures. On ramène le mélange réactionnel à 20 C et on hydrolyse avec de l'eau. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de potassium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont traitées avec de la soude et contre-extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées, et après concentration à sec, on obtient 20.6 g d'huile brune.
Rendement = 74%
CPL :Tr = 10.5 min.
C. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione Dans un réacteur, on charge 10 g du produit obtenu à
l'étape précédente, 5 g d'ethyl pentanoate et 30 mL de NMP. A 5 C, on ajoute 5,6 g de méthylate de sodium. On remonte à température ambiante, et l'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. En fin de réaction, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 10,1 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, de 45 g d'eau et 45 g de glace. Le produit est ensuite extrait avec deux fois 50 mL
d'heptane et les phases organiques regroupées sont lavées avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont lavées avec un solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique pour obtenir 10,6 g d'un liquide de couleur rouge carmin.
Rendement = 82%
CPL : Ir = 14.3 et 17 min.
2 pics principaux en CPL à Ir = 14.3 min et Ir = 17 min correspondent au produit attendu sous forme cétone et ènol.
, OH
H
o . _3..
N¨nBu . _ N¨nBu /
nBu ni3d Exact Mass =373 Exact Mass =373 Structure confirmée par analyse en spéctrométrie de37 masse (M+H = 374 soit PM = 373).
Synthèse de la Célivarone o o 0 nBu /N¨nBu OH 00H 0,N )00 = \
Dans un réacteur, charger 2.16 g de 4-(1[(1Z)-1-éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de propan-2-yle, 6 ml d'acide formique et 2 g de 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione.
Additionner 890 pi MC1 (37%) et chauffer le milieu réactionnel à 50 C pendant 2 heures (contrôle de fin de réaction par CPL). Le milieu est hydrolysé par addition de 20 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 25 mL de DCM, puis la phase DCM est lavée avec 15mL d'eau. Après concentration sous vide, on isole 3.1 g de produit brut sous forme d'une huile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec une élution par un mélange DCM/AiP et on récupère 1.1 g de Célivarone base sous forme d'huile dans la fraction principale.
Rendement = 38 %
CPL :Tr = 20 min.
Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471 609.
Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être obtenu, avec un rendement global supérieur à 39%, au départ de la 4-hydroxy-acétophénone et selon la combinaison d'étapes rapportée ci-dessus.
La recherche d'un procédé de préparation capable de fournir ce Composé A au départ de la 4-hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux significativement supérieurs à ceux fournis par l'état de la technique reste par conséquent d'un intérêt incontestable.
Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins 56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant une combinaison d'étapes mettant en uvre la 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione plutôt que la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-heptanedione.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I" sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 1 315 709 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkybenzoyl-benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkylbenzoyl-benzofurane, le isopropyl 2-buty1-3-{4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoy1}-1-benzofuran-5 carboxylate, communément dénommé celivarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré
particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.
Contrairement à la voie de synthèse décrite dans le brevet EP 1 315 709, cette voie de synthèse est convergente et elle permet de diminuer le nombre d'étapes. Cette voie constitue donc une alternative économiquement viable. Cette voie permet notamment d'éviter une étape de couplage organométallique de type Sonogashira qui met en uvre des réactifs coûteux et une étape de Friedel-Craft qui génère d'importantes quantités de sels d'aluminium.
Selon l'invention, les dérivés de benzofurane substitué en position 5 de formule I peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, l'hydroxylamine de formule II:
R
el Il dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -COOR', R' ont la même signification que précédemment avec une dicétone de formule générale III:
il Il R1-C- CH2- C le R2 Ill dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
R . 0,_ N =C - CH 0 2- Cil = R2 RiI
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, la 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine de formule II', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente -NO2:
lei II, avec une dicétone de formule générale III:
il Il Ri-G- CH2- C le R2 Ill dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
02N le 0, C-CH Il .
RiI
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ;
le composé
de formule IV' correspondant au composé de formule IV' dans laquelle R
représente -NO2.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés benzofurane de formule I" peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, le composé de formule II", ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente -COOR', R' étant tel que défini précédemment:
COOR' lei II"
avec une dicétone de formule générale III:
il Il Ri-G- CH2- C le R2 III
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale:
R'00C . 0,_ C-CH Il =
RiI R2 Iv,, sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le9 composé désiré ; le composé de formule IV' correspondant au composé de formule IV dans laquelle R
représente -COOR', R" étant tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation, l'oxime est mis en réaction pour former un sel tel que le chlorhydrate.
Habituellement, le couplage est effectué en présence d'un acide de préférence un acide faible, éventuellement associé à un acide fort en général un acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique. Cet acide ou ce mélange d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant organique ou inorganique par exemple le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Toutefois, selon une mise en uvre préférée, le couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui sert à la fois de réactif et de solvant.
L'acide faible en question est généralement choisi parmi des acides dont le point d'ébullition est inférieur à 150 C, par exemple l'acide formique ou de préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique ou inorganique ou de préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide faible est l'acide acétique, il correspond de préférence à l'acide acétique glacial.
La réaction de couplage se déroule habituellement à
température ambiante pour former l'oxime de formule IV.
Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu de formation, et dans un solvant tel que par exemple le solvant utilisé lors de cette formation.
Habituellement, le procédé de l'invention se déroule à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150 C. En général, ce procédé
est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible mais à température plus élevée lorsque l'acide correspond uniquement à un acide faible. A titre d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique la température réactionnelle sera de l'ordre de 117 C-118 C.
Le composé de départ de formule II peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
R
R
lei Hal + HO - N R41 0 - N = C - OR3 V VI
R /
lei Il c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V
dans laquelle R représente un groupe nitro ou -COOR' et Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite optionnellement à
l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
Selon un mode de réalisation, le composé de départ de formule II' peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
lei Hal + HO - N = C - OR3 -J-R4I
0 - N = C - OR3 V VI
/ 1 R4 VII' el W
c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule V' dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore, ce composé de formule V' correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente -NO2, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe nitro. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte telle que 13 l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II' sous forme de base libre.
Le composé de départ de formule II" peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
COOR' COOR' el Hal + HO - N R41 0 - N = C - OR3 V" VI
R4 VII"
COOR'/
el Il"
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V"
dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, ce composé de formule V"
correspondant à un composé de formule V dans laquelle R
représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII" dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII" correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet optionnellement ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II" sous forme de base libre.
Quant aux dicétones de départ de formule III, celles-ci peuvent être préparées de diverses manières selon leur structure chimique.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les composés de formule III' dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
H3C- C . Il Il + X - R2' -)-- I-13C - C
0 - R2' VIII IX X
Il R3-0- C- Ri w XI
Il Il Ri- C - CH2- C de 0 - R2' XII
c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule VIII avec un halogénure de formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et habituellement par chauffage dans un solvant polaire tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés d'acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même signification que précédemment.
De préférence, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore R2' représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- 16 butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le composé de formule X est alors couplé avec un ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire, par exemple la N-méthy1-2-pyrrolidinone pour former une dicétone de formule XII.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule III" dans lesquels R1 a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII'. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
lei XIII x + R4 XIV o x 17 7.
0 le R4 XV x +
HN(R5)2 XVI
do R'2 /
XI R3,0yR1 o + 0 R4 XVII
o o . R'2 XII' C'est à dire en faisant réagir un composé de formule XIII dans laquelle X' représente un halogène tel que le chlore avec un halogénure de formule XIV dans laquelle R4 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel qu'un groupe méthyle et X" représente un halogène tel que le chlore et ce en présence d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le trichlorure de fer à température ambiante dans un solvant organique tel que le dichlorométhane pour donner les composés de formule XV dans laquelle R4 à la même signification que précédemment.
Les composés de formule XV est alors couplé à une amine de formule XVI dans laquelle R5 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le groupe n-butyle en présence d'un iodure tel que le iodure de potassium ou le iodure de sodium en solution dans un solvant polaire aprotique tel que la méthyl isobutyl cétone (MIBK) pour donner un composé de formule XVII dans laquelle R'2 représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel le groupe alkyle représente un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le groupe n-butyle.
Les composés de formule XVII est alors couplé à un ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire tel que la N-méthyle-2-pyrrolidinone pour former une cétone de formule XII'.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Un autre objet de l'invention se rapporte aux dérivés de formule générale:
XVIII
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, L
représente une liaison ou un atome d'oxygène et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
- C -XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
R = C -R1' XX
dans laquelle RI' a la même signification que précédemment et R représente un groupe nitro ou -COOR', R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des 20 composés de formule XVIII appelés ici dérivés benzoyloxy de formule générale XVIII':
Y- CH2 - C 0 - R2' XVIIr ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
Ri - C -0 XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
02N lb On, R1' XX' dans laquelle RI' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y
représente le groupe XX', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce groupe de formule XX' correspondant à un composé de formule XX 21 dans laquelle R représente un groupe nitro.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés de formule générale XVIII":
Y - CH2Il - le R'2 XVIII"
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
Ri - C -Il XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou b) un groupe de formule générale :
R'00C O _ -N = C -R1' Hal V
XX"
dans laquelle Ri', R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX", sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce composé correspondant à
un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment.
Parmi les composés de formule XVIII, ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente une liaison forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente un atome d'oxygène forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement 23 préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII' dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement 24 préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII", ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX" dans lesquelles RI' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII" dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés de formule XVIII" dans laquelle :
a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, et Y 25 représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII" dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle RI' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous comportent les significations indiquées:
CCM: chromatographie sur couche mince HPLC: chromatographie en phase liquide à haute performance Méthode CPL mise en uvre pour l'analyse des préparations 2 :
Colonne : Symetry C18 (3.9 x 150 - 5m) Eluants :
- Voie A : Eau + TFA 0.1%
- Voie B: Acétonitrile Débit : 0.9 mL/min Gradient :
T(min) Voie A (1)/0) Voie B (1)/0) Détection UV à : X=230nm/260nm Température:40 C
I. 0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (composé VII
: R3= C2H5 ; R4= CH3) A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N-diméthylformamide à 10 C, on ajoute 40,0 g de N-hydroxyéthaneimidoate d'éthyle (0,39 mole) (composé
VI : R3= C2H5 ; R4= CH3). On coule ensuite, lentement et à 10 C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène (0,35 mole) (composé V : Hal= C1)(55,6 g) dans du N,N-diméthylformamide. On maintient sous agitation pendant 24H à 20 C puis on ajoute 1L d'eau. On filtre le précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche à l'étuve à 30 C et sous vide jusqu'à poids constant.
Masse obtenue: 72 g Rendement: 91% p/p B.0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans 925 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement à 20 C, 35 ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole). On agite à
20 C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on sèche, à 30 C en étuve sous vide, le chlorhydrate de 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine ainsi formé. Sous agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml) puis on décante. On soutire la phase organique et on la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on sèche le solide obtenu en étuve sous vide.
Masse obtenue: 45,5 g Rendement: 93% p/p II.1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-1,3-heptanedione (composé III: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propoxy) A. 1-Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX:
R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; X= Cl) Dans un réacteur, on charge, à température ambiante (20-25 C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de chlorhydrate de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (403,9 mmoles). On rince à l'eau puis on agite durant 15 minutes à 20-25 C avant de laisser décanter. On soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui est conservé à 5 C sous azote.
B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-acétophénone (composé X : R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle).
Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4-hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes). On agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à
nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on introduit lentement le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX) sous forme de base libre et on rince l'ampoule d'introduction avec la méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à
température ambiante et on distille la méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel revenir à 25 C puis on ajoute 200 ml d'eau. On ajoute 200 ml de méthyl tert-butyléther, on laisse décanter et on soutire pour donner une première phase aqueuse et une première phase organique. On extrait cette phase aqueuse et une première phase organique. On extrait ensuite cette phase aqueuse avec du méthyl tert-butyl éther, ce qui donne une deuxième phase organique. On réunit les phases organiques et on les lave avec un mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique 90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte alors la phase organique à sec pour obtenir le composé
X désiré.
Masse obtenue : 108,4 g Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse.
a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10 Rf = 0,48 b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5 Rf = 0,34 Rendement : 100,8% p/p C. Chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (chlorhydrate du composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle) Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4-(di-n-butylaminopropoxy)-acétophénone (composé X) (355 mmoles), 58,1 ml de pentanoate d'éthyle (39 mmoles) et 325 ml de N-méthy1-2-pyrrolidinone. On agite, refroidit à 5 C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de méthanolate sodique (1,064 mmoles ; 3 équivalents). On laisse alors revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui fournit le composé XII sous forme de base libre.
Dans un flacon Keller de 1L, on introduit 105 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On refroidit à 5 C et on verse lentement le mélange réactionnel précédent sur la solution d'acide chlorhydrique tout en contrôlant l'exothermicité. A la fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel dans deux flacons erlenmeyer de 1L. On extrait avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, deux fois supplémentaires à l'acétate d'éthyle puis encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 40 C pour obtenir le chlorydrate du composé XII désiré.
Masse obtenue : 121,8 g Aspect : solide crème a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) Rf : 0,52 b) HPLC
Ir : 16,0 min Rendement : 80,6 % p/p.
D. 1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle) A 19,6 g de chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione obtenu après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml d'eau). On extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques avec 60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour récupérer 16,7 g d'une huile orange.
2-n-Buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane (composé I : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-butylamino)-propoxy) Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11 g de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique:
95% ; 17 mmoles), 2,81 g de 0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule IV : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-bUtylaMin0)-PrOPDXY) puis on chauffe à reflux (117 C) pendant 6 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un évaporateur rotatif et on dilue le produit brut réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de carbonate sodique (20% p/p), décante et lave la phase organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH
neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à
sec au moyen d'un évaporateur rotatif.
Masse obtenue : 9,01 g Aspect : huile colorée Titre du produit brut par CCM : 67 %
Rendement chimique : 69 %
I. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle CO0iPr O
0,NH2 A. 4-fluorobenzoate de propan-2-yle COO1Pr 1.1 F
Dans un réacteur, on charge 25g d'acide 4-fluoro benzoique dans 150mL d'AiP puis on chauffe la suspension à 75 C et on charge 691 pL de DMF. On additionne 14.9 mL (24.4 g) de chlorure de thionyle SOCL2. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 nuit puis on concentre le mélange avant d'ajouter 100mL d'une solution ammoniaque à 5% et 100mL de DCM. La phase organique DCM est lavée à
nouveau avec de l'eau et le pH est ajusté à 7 par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique.
On obtient 31 g d'un liquide jaune or.
Rendement massique = 95%
CPL : Ir = 19.9 min B. 4-({[(1Z)-1-éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de propan-2-yle CO0iPr O
0, NOEt Dans un réacteur, on charge 6.1 g de N- 33 hydroxyéthaneimidoate dans 50 mL de DMF, puis on refroidit à 0 C avant d'ajouter 6.7g de t-BuOK. On revient à température ambiante et on agite 30 mn avant ajouter 10 g du produit obtenu à l'étape précédente. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à
température ambiante avant d'ajouter 100 mL d'eau et 50 mL de DCM. On lave la phase organique avec de l'eau saline puis concentre pour obtenir 22,2 g d'un liquide jaune or.
Rendement = 84%
CPL : Ir = 24.9 min C. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle Dans un ballon, on charge 17 g du produit concentré
obtenu à l'étape précédente (soit env. 14 g de produit estimé pur), 30 mL de dioxane et 11.7 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 36%. L'évolution de la réaction est contrôlé par chromatographie en phase liquide. En fin de réaction, on filtre le mélange réactionnel sur Buchner puis on lave 5 mL de dioxane.
Le filtrat est concentré sous vide au rotavapor ; le précipité jaune est repris dans 20 mL d'AiP et solubilisé à chaud. Après retour à température ambiante, additionner de l'ether isopropylique puis filtrer les cristaux apparus : on isole 0.4 g de produit attendu. Un second jet de cristallisation dans le MethylCycloHexane (MCH) permet de récupérer 11.5 g supplémentaires.
Rendement = 95%
CPL :Tr = 14.8 min.
II. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione /
00 i/
A. 1-[4-(3-chloropropyl)phényl]éthanone O ci o Dans un réacteur, on introduit à 20 C sous agitation 84mL de CH2C12 et 14.4g (1.1 éq.) de trichlorure d'aluminium (A1C13). On refroidit le milieu réactionnel à -7 C puis on coule 8.5 g (1.1 éq.) de chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 mn puis on coule 15 g de 1-chloro-3-phenylpropane à 0 C. En fin de réaction, le mélange réactionnel est coulé en environ 30 minutes sous forte agitation sur 75 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%. On agite le mélange 1 heure à 10 C, on décante puis on extrait la phase aqueuse avec du CH2C12. On regroupe les phases organiques, on les lave successivement avec une solution d'HC1 2N, une solution de soude 1N et de l'eau.
On sèche la phase organique sur Na2SO4 puis on la filtre. Après évaporation à sec, on obtient 19,9 g d'une huile jaune Rendement quantitatif CPL :Tr = 18 min.
B. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl1éthanone elN(Bu)2 o Dans un réacteur, on charge 20.5 g du produit obtenu à
l'étape précédente et 100 mL de MIBK. Cette solution est strippée avec environ 50 ml de MIBK sous vide (60 C
/ 100 mbar). On ajuste ensuite la solution à 130 g par un ajout de MIBK. A cette solution, on ajoute 2,7 g de iodure de sodium et sous fortement agitation, on coule ensuite en 10 min à environ 20 C, 31 g (2.5 eq) de dibutylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à
reflux sous forte agitation pendant 14 heures. On ramène le mélange réactionnel à 20 C et on hydrolyse avec de l'eau. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de potassium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont traitées avec de la soude et contre-extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées, et après concentration à sec, on obtient 20.6 g d'huile brune.
Rendement = 74%
CPL :Tr = 10.5 min.
C. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione Dans un réacteur, on charge 10 g du produit obtenu à
l'étape précédente, 5 g d'ethyl pentanoate et 30 mL de NMP. A 5 C, on ajoute 5,6 g de méthylate de sodium. On remonte à température ambiante, et l'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. En fin de réaction, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 10,1 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, de 45 g d'eau et 45 g de glace. Le produit est ensuite extrait avec deux fois 50 mL
d'heptane et les phases organiques regroupées sont lavées avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont lavées avec un solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique pour obtenir 10,6 g d'un liquide de couleur rouge carmin.
Rendement = 82%
CPL : Ir = 14.3 et 17 min.
2 pics principaux en CPL à Ir = 14.3 min et Ir = 17 min correspondent au produit attendu sous forme cétone et ènol.
, OH
H
o . _3..
N¨nBu . _ N¨nBu /
nBu ni3d Exact Mass =373 Exact Mass =373 Structure confirmée par analyse en spéctrométrie de37 masse (M+H = 374 soit PM = 373).
Synthèse de la Célivarone o o 0 nBu /N¨nBu OH 00H 0,N )00 = \
Dans un réacteur, charger 2.16 g de 4-(1[(1Z)-1-éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de propan-2-yle, 6 ml d'acide formique et 2 g de 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione.
Additionner 890 pi MC1 (37%) et chauffer le milieu réactionnel à 50 C pendant 2 heures (contrôle de fin de réaction par CPL). Le milieu est hydrolysé par addition de 20 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 25 mL de DCM, puis la phase DCM est lavée avec 15mL d'eau. Après concentration sous vide, on isole 3.1 g de produit brut sous forme d'une huile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec une élution par un mélange DCM/AiP et on récupère 1.1 g de Célivarone base sous forme d'huile dans la fraction principale.
Rendement = 38 %
CPL :Tr = 20 min.
Claims (16)
1. Procédé de préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale :
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on couple, en présence d'un acide, l'hydroxylamine de formule :
avec une dicétone de formule générale :
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé
désiré.
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on couple, en présence d'un acide, l'hydroxylamine de formule :
avec une dicétone de formule générale :
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé
désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un ester -COOR' où R' représente un groupe alkyle, R1 représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide est un acide faible éventuellement associé
à un acide fort.
à un acide fort.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide faible est l'acide acétique.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'oxime est cyclisée dans son milieu de formation.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que :
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, = R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel chaque groupe alkyle est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8.
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, = R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel chaque groupe alkyle est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que :
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
9. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues :
a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule :
avec un halogénure de formule générale :
X-R2' IX
dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou le groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour donner les dérivés d'acétophénone de formule générale :
dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, b) en couplant le composé de formule X avec un ester de formule générale :
dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C4, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte et dans un solvant polaire pour former une dicétone de formule générale :
dans laquelle R2 et R2' ont la même signification que précédemment, dicétone que l'on isole directement de son milieu de formation ou après traitement avec un acide fort pour en former un sel d'addition d'acide.
a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule :
avec un halogénure de formule générale :
X-R2' IX
dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou le groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour donner les dérivés d'acétophénone de formule générale :
dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, b) en couplant le composé de formule X avec un ester de formule générale :
dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C4, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte et dans un solvant polaire pour former une dicétone de formule générale :
dans laquelle R2 et R2' ont la même signification que précédemment, dicétone que l'on isole directement de son milieu de formation ou après traitement avec un acide fort pour en former un sel d'addition d'acide.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II", c'est à
dire un composé de formule II dans laquelle est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
dire un composé de formule II dans laquelle est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III" dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues de la façon suivante :
a) un composé de formule XIII est mis en réaction avec un composé de formule XIV
pour obtenir un composé de formule XV
b) ledit composé de formule XV est mis en réaction avec un composé de formule XIV HN(R5)2 pour obtenir un composé de formule XVII :
c) ledit composé de formule XVII est mis en réaction avec un composé de formule XI
pour obtenir le composé de formule III"
a) un composé de formule XIII est mis en réaction avec un composé de formule XIV
pour obtenir un composé de formule XV
b) ledit composé de formule XV est mis en réaction avec un composé de formule XIV HN(R5)2 pour obtenir un composé de formule XVII :
c) ledit composé de formule XVII est mis en réaction avec un composé de formule XI
pour obtenir le composé de formule III"
14. Dérivés benzoyloxy de formule générale :
ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle L
représente une liaison ou un atome d'oxygène, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et Y représente :
a) un groupe de formule générale :
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en C1-C4', ou b) un groupe de formule générale :
dans laquelle R1' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle L
représente une liaison ou un atome d'oxygène, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et Y représente :
a) un groupe de formule générale :
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en C1-C4', ou b) un groupe de formule générale :
dans laquelle R1' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
15. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles R1' représente n-butyle.
16. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce 48 composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
15. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
16. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce 48 composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
15. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
16. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
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