CN103221401A - 制备5位被取代的苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式I的苯并呋喃衍生物的方法，其中R表示硝基或或酯基-COOR'，其中R'表示烷基，R1表示氢或烷基且R2表示氢、卤素、羟基、卤代烷基、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基，所述方法如下：使羟基胺与通式III的二酮偶联，从而形成肟，然后通过加热环化形成期望的化合物。

Description

制备5位被取代的苯并呋喃衍生物的方法
技术领域
本发明一般涉及5位被取代的苯并呋喃衍生物的制备。
发明内容
本发明涉及一种制备下述通式的5位被取代的苯并呋喃衍生物的方法：
Figure BDA00002945582100011
其中R表示硝基或酯基-COOR'，其中R'表示氢原子或烷基，R1表示氢或烷基且R2表示氢、卤素或羟基、卤代烷基、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基。
更具体而言，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R表示硝基，这类式(I)化合物即下述通式I'的5-硝基苯并呋喃：
Figure BDA00002945582100012
其中R表示硝基，R1表示氢或烷基且R2表示氢、卤素或烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基。
更具体而言，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R表示酯基-COOR'，这类式(I)化合物即通式I″的5位被取代的苯并呋喃衍生物：
其中R表示酯基-COOR'，其中R'表示氢原子或烷基，R1表示烷基且R2表示氢或羟基、卤代烷基烷基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基。
上述式I、I'和I″中
·R1具体表示直链或支链C1-C8烷基，尤其是直链或支链C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、或取代的或未取代的苯基，
·R2具体表示氯，溴或碘或直链或支链C1-C8烷基，尤其是直链或支链C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基；直链或支链C1-C8烷氧基，尤其是直链或支链C1-C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基；或二烷基氨基烷基或二烷基氨基烷氧基，其中各直链或支链烷基为C1-C8烷基且所述直链或支链烷氧基为C1-C8烷氧基，尤其是其中各直链或支链烷基为C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基且所述直链或支链烷氧基为C1-C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，
·R'为直链或支链C1-C4烷基如异丙基。
根据一个实施方案，R1表示正丁基且R2表示3-(二正丁基氨基)丙氧基。根据一个实施方案，R1表示正丁基且R2表示3-(二正丁基氨基)丙基。
上述式I化合物，更具体地说式I'化合物，多数情况下，为专利EP0 471609中描述的化合物，其中它们以中间产物的形式出现，用于制备氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物，用于在心血管领域的治疗应用。
在这类氨基烷氧苯甲酰基苯并呋喃衍生物之中，2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-甲磺酰胺苯并呋喃，通常被称为决奈达隆(dronedarone)，及其药学上可接受的盐，已经被证明是特别有利的，尤其是作为抗心律失常药。
专利申请WO2009/044143和专利EP0 471 609公开各种的方法步骤，当组合时，从4-羟苯乙酮开始，可以获得2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-硝基苯并呋喃(下文指的是化合物A)，其为一种制备决奈达隆特别有益的中间体。按照该方法，可以设想下面的反应结果：
a)在碱金属醇盐的存在下使4-羟苯乙酮与戊酸乙酯偶联(产率：65%)，
b)将由此得到的1-(4-羟苯基)-1,3-庚二酮用O-(4-硝基苯基)羟胺环化，形成2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(产率：69%)。这些步骤在专利申请WO2009/044143中有记载，
c)将由此形成的5-硝基苯并呋喃衍生物用1-氯-3-(二正丁基氨基)丙烷进行醚化形成化合物A(产率：88.76%)。
该步骤在专利EP0 471 609有记载。
因此，以4-羟苯乙酮为起始物质并按照以上报道的步骤的组合，制备化合物A总产率不可能高于39%。
寻找能以4-羟苯乙酮为起始物质且总产率显著高于现有技术的得到化合物A的制备方法毫无疑问成为感兴趣的课题。
现在已经发现以4-羟苯乙酮为起始物质通过结合利用1-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯基}-1,3-庚二酮而不是1-(4-羟苯基)-1,3-庚二酮的步骤，能以至少56%的总产率合成化合物A。
上述式I化合物，更具体地说式I''化合物，多数情况下，为专利EP1 315709中描述的化合物，其中它们以中间产物的形式出现，用于最终制备氨基烷基苯甲酰基苯并呋喃衍生物，用于其在心血管领域的治疗应用。
在这类氨基烷基苯甲酰基苯并呋喃衍生物之中，2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙基酯，通常被称为塞利伐隆(celivarone)，及其药学上可接受的盐，已经被证明是特别有益的，尤其是作为抗心律失常药。
与专利EP1 315 709中描述的合成路线相反，该合成路线为会聚性的(convergent)，使减少步骤成为可能。因此该路线构成经济可行的选择。该路线使尤其是避免Sonogashira型有机金属偶联步骤成为可能，所述有机金属偶联步骤使用了昂贵的试剂和Friedel-Crafts步骤，产生大量铝盐。
根据本发明，式I的5位被取代的苯并呋喃衍生物可通过如下方法来制备：在酸的存在下使式II的羟胺：
Figure BDA00002945582100041
其中R表示硝基或酯基-COOR'，R'具有如前所述的相同的含义，与通式III的二酮偶联：
Figure BDA00002945582100042
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，形成为E和Z异构体的混合物形式的下述通式的肟：
Figure BDA00002945582100043
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，且该肟通过加热被环化形成期望的化合物。
根据本发明的实施方案，式I'的5-硝基苯并呋喃可通过在酸的存在下使式II'的O-(4-硝基苯基)羟胺(该化合物对应于其中R表示-NO2的式Ⅱ化合物)：
Figure BDA00002945582100044
与通式III的二酮偶联来制备：
Figure BDA00002945582100051
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，形成下述通式的肟：
Figure BDA00002945582100052
其为E和Z异构体的混合物形式，其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，且该肟通过加热被环化形成期望的化合物；式IV'化合物与其中R表示-NO2的式IV化合物相对应。
根据本发明的实施方案，式I″的苯并呋喃衍生物可通过在酸的存在下使式II'化合物(该化合物与其中R表示-COOR'，R'如前定义的式Ⅱ化合物相对应)：
Figure BDA00002945582100053
与通式III的二酮偶联来制备：
Figure BDA00002945582100054
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，形成下述通式的肟：
Figure BDA00002945582100055
其为E和Z异构体的混合物形式，其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，且该肟通过加热被环化形成期望的化合物；式IV'化合物与其中R表示-COOR'，R″如前定义的式IV化合物相对应。
根据一个实施方案，使肟进行反应形成盐如盐酸盐。
通常，偶联在酸优选弱酸的存在下进行，弱酸任选地与强酸，通常为有机或无机酸组合，例如氢卤酸如盐酸。该酸或酸的混合物适当时可以与有机或无机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚如四氢呋喃、二***或二噁烷、或醇如甲醇或乙醇组合。然而，根据优选的实施方案，偶联仅仅在酸性介质中发生，酸性介质既充当试剂又充当溶剂。
所讨论的弱酸通常选自沸点低于150℃的酸，例如甲酸，优选乙酸。另外，该弱酸在溶液中使用，例如在水中或在有机或无机溶剂中或优选单独使用。举例来说，当弱酸为乙酸时，其优选地对应冰醋酸。
偶联反应通常在室温下进行，形成式IV化合物的肟。然后将该肟在原位，即在其形成的相同的介质中环化。另一方式，该肟的环化可以非原位(exsitu)进行，即从其形成的介质中分开，在溶剂例如在此形成过程中使用的溶剂中进行。
通常，本发明的方法在从室温至最高约150℃的温度范围进行。通常，当酸为强酸和弱酸的混合物时该方法在室温下进行，但当酸仅仅为弱酸时在较高的温度下进行。举例来说，当弱酸为乙酸时，反应温度为约117℃-118℃。
式II的起始化合物可以按照以下反应方案获得：
即以式V的卤代苯为起始物质，其中R表示硝基或-COOR'，Hal表示卤素例如氯或氟，其在碱性试剂如碱金属氢氧化物或碱金属醇盐如叔丁醇钠或叔丁醇钾、特别是叔丁醇钾的存在下，与式VI的亚氨酸酯反应，其中R3表示直链或支链C1-C4烷基，例如乙基，且R4表示直链或支链C1-C4烷基，例如甲基，该反应在室温下并优选在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行，形成式VII的肟，其中R3和R4具有如前所述的相同的含义。然后将此肟用强酸如盐酸处理形成酸加成盐形式的式Ⅱ化合物，然后任选地使其经受强碱如氢氧化钠的作用，得到游离碱形式的式Ⅱ化合物。
按照一个实施方案，式II'的起始化合物可以按以下反应方案获得：
Figure BDA00002945582100071
即以式V'的卤代硝基苯为起始物质，其中Hal表示卤素，例如氯，此式V'化合物对应于式V化合物，其中R表示-NO2，其在碱性试剂如碱金属氢氧化物的存在下，与式VI的亚氨酸酯(其中R3表示直链或支链C1-C4烷基例如乙基，且R4表示直链或支链C1-C4烷基例如甲基)反应，该反应在室温下进行，优选地在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行，形成式VII'的肟，其中R3和R4具有如前所述的相同的含义，该式VII'化合物对应于式VII化合物，其中R表示硝基。然后将该肟用强酸如盐酸处理形成酸加成盐形式的式II'化合物，然后使其经受强碱如氢氧化钠的作用，得到游离碱形式的式II'化合物。
式II'化合物可以按照以下反应方案获得：
即以式V"的卤代苯为起始物质，其中Hal表示卤素，例如氯或氟，该式V"化合物对应于式V化合物，其中R表示基团COOR'，R'如前定义，其在碱性试剂如碱金属醇盐如叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下，与式VI的亚氨酸酯(其中R3表示直链或支链C1-C4烷基，例如乙基，且R4表示直链或支链C1-C4烷基，例如甲基)反应，反应在室温下进行，优选地在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行，形成式VII"化合物，其中R3和R4具有如前所述的相同的含义，该式VII"化合物对应于式VII化合物，其中R表示基团COOR'，R'如前定义。然后将该肟用强酸如盐酸处理形成酸加成盐形式的式Ⅱ化合物，然后使其任选地经受强碱如氢氧化钠的作用，得到游离碱形式的式II'化合物。
至于起始物质式III二酮，可根据其化学结构以不同的方式制备。
因此，按照一个实施方案，式III'化合物(其中R1具有如前所述的相同的含义，且R2表示烷氧基或二烷基氨基烷氧基)在下文中指式XII化合物。它们可按以下反应方案获得：
即通过使式VIII的4-羟苯乙酮与式IX的卤化物(其中R2'表示烷基或二烷基氨基烷基且X表示卤素如氯或磺酸酯基)，在碱性试剂(通常为弱碱如碱金属碳酸盐)的存在下，且通常通过在极性溶剂如甲基乙基酮中加热反应，得到式X的苯乙酮衍生物，其中R2'具有如前所述的相同的含义。
优选地，R2'表示直链或支链C1-C8烷基，尤其是直链或支链C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基，或R2'表示二烷基氨基烷基，其中各直链或支链烷基为C1-C8烷基，尤其其中各直链或支链烷基为C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
然后将式X化合物与式XI的酯(其中R1和R3具有如前所述的相同的含义)偶联，偶联在强碱如碱金属醇盐的存在下进行，并通常在极性溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮)中进行，形成式XII的二酮。
然后将这样得到的二酮直接从形成其的介质中分离，或优选地在用强酸如盐酸处理之后以形成其酸加成盐，例如盐酸盐。如有必要，游离碱形式的式XII的二酮由这样得到的酸加成盐，通过用碱性试剂(例如弱碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐)处理再生。
根据另一个实施方案，式III″化合物(其中R1具有如前所述的相同的含义，且R2表示烷氧基或二烷基氨基烷氧基)在下文中指式XII'化合物。它们可按以下的反应方案获得：
Figure BDA00002945582100101
即通过使式XIII化合物(其中X'表示卤素如氯)与式XIV的卤化物(其中R4烷基，尤其是C1-C4烷基如甲基且X''表示卤素如氯)，在路易斯酸如三氯化铝或三氯化铁的存在下，在室温下，在有机溶剂如二氯甲烷中反应，得到式XV化合物，其中R4具有如前所述的相同的含义。
然后将式XV化合物与式XVI的胺(其中R5为烷基，尤其是C1-C4烷基如正丁基)，在溶于极性非质子溶剂如甲基异丁基酮(MIBK)中的碘化物如碘化钾或碘化钠的存在下偶联，得到式XVII化合物，其中R'表示二烷基氨基烷基(其中烷基表示C1-C4烷基如正丁基)。
然后将式XVII化合物与式XI的酯(其中R1和R3具有如前所述的相同的含义)偶联，偶联在强碱如碱金属醇盐的存在下，并通常在极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中进行形成式XII'的酮。
然后将这样得到的二酮直接从形成其的介质中分离，或优选地在用强酸如盐酸处理之后，形成其酸加成盐，例如盐酸盐。如有必要，游离碱形式的式XII的二酮由这样得到的酸加成盐，通过用碱性试剂(例如弱碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐)处理再生。
本发明的另一主题涉及下述通式的衍生物：
Figure BDA00002945582100111
及其酸加成盐，其中R2'具有如前所述的相同的含义，L表示键或氧原子且Y表示：
a)以下通式的基团：
Figure BDA00002945582100112
其中R1'表示C1-C4烷基，或
b)以下通式的基团：
其中R1'具有如前所述的相同的含义且R表示硝基或-COOR'基团，R'具有如前所述的相同的含义，当Y表示基团XX时这些衍生物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物的形式。
本发明的另一主题涉及式XVIII化合物，在下文中指的是通式XVIII'的苯甲酰基氧基衍生物形式：
Figure BDA00002945582100114
及其酸加成盐，其中R2'具有如前所述的相同的含义且Y表示：
a)以下通式的基团：
Figure BDA00002945582100121
其中R1'表示C1-C4烷基，或
b)以下通式的基团：
Figure BDA00002945582100122
其中R1'具有如前所述的相同的含义，当Y表示基团XX'时这些苯甲酰基氧基衍生物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物的形式，该式XX'基团对应于其中R表示硝基的式XX化合物。
本发明的另一主题涉及式XVIII化合物，在下文中指的是通式XVIII''的衍生物形式：
Figure BDA00002945582100123
及其酸加成盐，其中R2'具有如前所述的相同的含义且Y表示：
a)以下通式的基团：
Figure BDA00002945582100124
其中R1'表示C1-C4烷基，或
b)以下通式的基团：
Figure BDA00002945582100131
其中R1'和R'具有如前所述的相同的含义，当Y表示基团XX″时这些衍生物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物形式，所述化合物对应于式XX化合物，其中R表示基团COOR'，R'如前定义。
在式XVIII化合物之中，其中Y表示式XIX的基团或式XX的基团(其中R1'表示正丁基)的化合物为优选的化合物。
此外，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基的式XVIII化合物也是优选的化合物。
此外，其中L表示键的式XVIII化合物也是优选的化合物。
此外，其中L表示氧原子的式XVIII化合物也是优选的化合物。
因此，特别优选的本发明化合物由式XVIII的苯甲酰基氧基衍生物表示，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示键且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示键且Y表示式XX的基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体混合物形式。
因此，特别优选的本发明化合物由式XVIII的苯甲酰基氧基衍生物表示，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示氧原子且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示氧原子且Y表示式XX的基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体混合物形式。
在式XVIII'化合物之中，其中Y表示式XIX的基团或式XX'基团(其中R1'表示正丁基)的化合物为优选的化合物。
此外，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基的式XVIII化合物也是优选的化合物。
因此，特别优选的本发明化合物由式XVIII'的苯甲酰基氧基衍生物表示，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XX'基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物形式。
因此，特别优选的本发明化合物由式XVIII'的苯甲酰基氧基衍生物表示，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XX'基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物形式。
在式XVIII''化合物之中，其中Y表示式XIX的基团或式XX″基团(其中R1'表示正丁基)的化合物为优选的化合物。
此外，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基的式XVIII″化合物也是优选的化合物。
因此，特别优选的本发明化合物由式XVIII″的衍生物表示，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XX″基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物形式。
因此，特别优选的本发明化合物为式XVIII″的苯甲酰基氧基衍生物，其中：
a)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基，
b)R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基且Y表示式XX″基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物形式。
具体实施方式
下述的非限制性实施例用于举例说明本发明。在这些实施例中，下面的缩写具有指定的含义：
TLC：薄层色谱
HPLC：高效液相色谱
LC方法用于制备2的分析：
柱：Symmetry C18(3.9×150-5μm)
洗脱剂：
-方法A：水＋0.1%TFA
-方法B：乙腈
流速：0.9mL/分钟
梯度：
UV检测波长：λ=230纳米/260纳米
温度：40℃
制备1
I.正(4-硝基苯基)羟胺(化合物II)
A.4-硝基苯氧乙烷亚氨酸乙酯(化合物VII：R 3 =C 2 H 5 ；R 4 =CH 3 )
向23.8g(0.42mol)的氢氧化钾在220毫升的N,N-二甲基甲酰胺中的混悬液中在10℃下加入40.0g的正羟乙烷亚氨酸乙酯(0.39mol)(化合物VI：R3=C2H5；R4=CH3)。然后在10℃下，缓慢加入55.6g的4-氯硝基苯(0.35mol)(化合物V：Hal=Cl)(55.6g)的N,N-二甲基甲酰胺的溶液。将该混合物在20℃下搅拌24小时，然后加入1L水。滤出沉淀物，将固体用水洗涤并于30℃在真空下烘干至恒重。
得到质量：72g
产率：91w/w%
B.O-(4-硝基苯基)羟胺(化合物II)
向71.2g的4-硝基苯氧乙烷亚氨酸乙酯(0.32mol)(化合物VII)在925毫升乙腈中的溶液中，于20℃，缓慢加入35ml的37%盐酸(0.38mol)。然后将该反应介质于20℃搅拌2小时，之后过滤，然后将这样形成的O-(4-硝基苯基)羟胺盐酸盐于30℃在真空干燥箱中干燥。在搅拌的同时，将该盐酸盐溶解于由800ml的二氯甲烷和氢氧化钠溶液(16.8g，500ml)形成的混合物中，然后通过沉降使其相分离。有机相分离出来，用500ml水洗涤。将有机相在旋转蒸发器上蒸发，然后将得到的固体在真空干燥箱中干燥。
得到质量：72g
产率：91w/w%
II．1-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1,3-庚烷二酮(化合物 III：R 1 =n-C 4 H 9 ；R 2 =3-(二正丁基氨基)丙氧基)
A.1-氯-3-(二正丁基氨基)丙烷(化合物Ⅸ：R2'=3-(二正丁基氨基)丙基；X=Cl)
将70.8ml的20%的氨水溶液置于室温(20-25℃)下的反应器中，然后放入138.8ml的68.4%的1-氯-3-(二正丁基氨基)丙烷盐酸盐(403.9mmol)溶液。将该混合物用水冲洗，然后在20-25℃下搅拌15分钟，之后使其经沉降进行相分离。去除水相，有机相用水洗涤。搅拌15分钟之后，使其经沉降进行相分离并去除水相。这样得到的有机相含期望的粗品形式的化合物Ⅸ，将其在氮气氛中于5℃贮存。
B.4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯乙酮(化合物X：R2'=3-(二正丁基氨 基)丙基)
将47.9g的4-羟苯乙酮(化合物VIII)(351.8mmol)置于反应器中并加入220ml的甲基乙基酮(4.61体积)。搅拌混合物直至完全溶解，加入53.5g的碳酸钾(387mmol)并再次搅拌混悬液。将其加热到回流，缓慢加入游离碱形式的1-氯-3-(二正丁基氨基)丙烷(化合物Ⅸ)并用甲基乙基酮冲洗加料漏斗。继续回流过夜。当反应完成时，将混合物冷却到室温并蒸馏出甲基乙基酮。将反应介质冷却至25℃然后加入200ml的水。加入200ml的甲基叔丁基醚，使其经沉降进行相分离并分离得到第一水相和第一有机相。将该水相和第一有机相萃取。然后将水相用甲基叔丁基醚萃取，得到第二有机相。合并有机相并用由200ml的水、2.24ml的90%乙酸和3.75g的氯化钠形成的混合物洗涤然后用氯化钠水溶液洗涤两次。然后使有机相干燥得到期望的化合物X。
得到质量：108.4g
外观：略微粘的黄色油
a)洗脱剂：90/10二氯甲烷/甲醇
Rf=0.48
b)洗脱剂：95/0.5二氯甲烷/甲醇
Rf=0.34
产率:100.8w/w%
C.1-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯基}-1,3-庚二酮盐酸盐(化合物XII的 盐酸盐：R 1 =n-C 4 H 9 ；R 2 '=3-(二正丁基氨基)丙基)
将108.4g的4-(二正丁基氨基丙氧基)苯乙酮(化合物X)(355mmol)、58.1ml的戊酸乙酯(39mmol)和325ml的N-甲基-2-吡咯烷酮置于反应器中。搅拌混合物并冷却至5℃，之后分批添加57.5g的甲醇钠(1.064mmol；3当量)。然后使反应介质温热至室温同时继续搅拌，得到游离碱形式的化合物XII。
将105g的37%盐酸溶液置于1L Keller烧瓶中。使溶液冷却至5℃并将该进行中的反应混合物缓慢加至盐酸溶液中，同时控制放热。在添加结束时，将反应介质转移到两个1L锥形烧瓶中。将其用水和乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯再萃取两次，然后再用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用150ml的水洗涤两次。将有机相干燥，加入300ml的甲基环己烷，并将产生的混合物搅拌直至获得混悬液。将其过滤，产物用甲基环己烷冲洗并在40℃下真空干燥得到期望的化合物XII的盐酸盐。
得到质量：121.8g
外观：米色的固体
a)TLC(洗脱剂：90/10二氯甲烷/甲醇)
Rf:0.52
b)HPLC
Rt：16.0分钟
产率：80.6w/w%.
D.1-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯基}-1,3-庚二酮(化合物XII： R 1 =n-C 4 H 9 ；R2'=3-(二正丁基氨基)丙基)
向19.6g的前段中描述的萃取之后所得到的1-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯基}-1,3-庚烷二酮盐酸盐中加入40ml的碳酸氢钠(10w/w%和20ml的水)。混合物用30ml的二氯甲烷萃取，并将有机相用60ml的水洗涤。产生的有机相经硫酸钠干燥并在真空下在旋转蒸发器上蒸干，回收16.7g的橙色油。
实施例1
2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-硝基苯并呋喃(化 合物I：R 1 =n-C 4 H 9 ；R 2 =3-(二正丁基氨基)丙氧基)
将7.11g的1-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯基}-1,3-庚二酮(化合物XII或III)(光学纯度：95%；17mmol)、2.81g的O-(4-硝基苯基)羟胺(化合物II)(18mmol)和34ml的乙酸置于100ml Keller烧瓶中。将混合物于室温搅拌12小时(形成式IV化合物：R1=n-C4H9；R2=3-(二正丁基氨基)丙氧基)，然后回流(117℃)6小时。将反应介质在旋转蒸发器上蒸干并将反应产物粗品用60ml的乙酸乙酯稀释。然后将产生的溶液通过添加100ml的碱性碳酸钠溶液(20w/w%)水解，经沉降使相分离，并将有机相用100ml的水洗涤三次至中性pH。有机相经硫酸钠干燥，将混悬液过滤并用旋转蒸发器将溶剂蒸干。
得到质量：9.01g
外观：有颜色的油
经TLC分析粗品的滴定度(titer)：67%
化学产率:69%
制备2
I.2-丙基4-(氨基氧基)苯甲酸酯
Figure BDA00002945582100191
A.4-氟苯甲酸丙-2-基酯
Figure BDA00002945582100192
将25g的4-氟苯甲酸置于装有150mL的iPA中的反应器中，然后将该混悬液加热至75℃并加入691μL的DMF。加入14.9mL(24.4g)的亚硫酰氯SOCl2。将反应混合物回流过夜然后将混合物浓缩，之后加入100mL的5%氨水溶液和100mL的DCM。将DCM有机相再次用水洗涤并通过添加稀盐酸溶液调节至7。得到31g的金黄色液体。
质量产率=95%
LC：Rt=19.9分钟
B.4-({[(1Z)-1-乙氧基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酸丙-2-基酯
将6.1g的在50mL DMF中的N-羟乙烷亚氨酸酯置于反应器中然后冷却至0℃，之后添加6.7g的t-BuOK。将该混合物温热至室温并搅拌30分钟，之后添加10g前面步骤所得到的产物。将反应混合物于室温搅拌2小时，之后添加100mL的水和50mL的DCM。有机相用盐水洗涤然后浓缩得到22.2g的金黄色液体。
产率=84%
LC：Rt=24.9分钟
C.4-(氨基氧基)苯甲酸丙-2-基酯
将17g前面步骤所得到的浓缩产物(即约14g估算的纯产物)、30mL的二噁烷和11.7g的36%盐酸溶液置于圆底烧瓶中。用液相色谱监测反应进度。在反应结束时，将反应混合物通过布氏漏斗过滤然后用5mL二噁烷洗涤。将滤液用旋转蒸发器在真空下浓缩；黄色沉淀以20mL的iPA吸收并趁热溶解。冷却至室温后，加入异丙醚然后将形成的晶体滤出：分离出0.4g预期的产物。从甲基环己烷(MCH)中再一次结晶收获使再回收11.5g成为可能。
产率=95%
LC：Rt=14.8分钟
II．1-{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}庚烷-1,3-二酮
Figure BDA00002945582100202
A.1-[4-(3-氯丙基)苯基]乙酮
在搅拌的同时将84mL的CH2Cl2和14.4g(1.1当量)的三氯化铝(AlCl3)置于20℃下的反应器中。将反应介质冷却至7℃，然后加入8.5g(1.1当量)的乙酰氯。将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下加入15g的1-氯-3-苯基丙烷。在反应结束时，将反应混合物历时约30分钟剧烈搅拌下倒入75mL的5%盐酸溶液中。将混合物在10℃下搅拌1小时，然后经沉降进行相分离，水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，依次用2N HCl溶液、1N氢氧化钠溶液和水洗涤。
有机相经Na2SO4干燥然后过滤。蒸干之后，得到19.9g黄色油。
定量产率
LC：Rt=18分钟
B.1-{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}乙酮
Figure BDA00002945582100212
将前面步骤所得到的20.5的产物和100mL的MIBK置于反应器中。将该溶液用约50ml的MIBK在真空下(60℃/100毫巴)脱水(stripped)。然后通过添加MIBK将溶液调至130g。向该溶液中加入2.7g的碘化钠并剧烈搅拌，之后历时10分钟、在约20℃下加入31g(2.5当量)的二丁胺。将反应介质在剧烈搅拌下回流14小时。将反应混合物冷却至20℃并用水水解。有机相依次用水、盐酸溶液、水、碳酸钾水溶液和氯化钠水溶液洗涤。水相用氢氧化钠处理并用二氯甲烷反萃取。合并有机相，浓缩干燥之后，得到20.6g的棕色油。
产率=74%
LC：Rt=10.5分钟
C.1-{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}庚烷-1,3-二酮
将10g前面步骤所得到的产物、5g的戊酸乙酯和300mL的NMP置于反应器中。在5℃下加入5.6g的甲醇钠。将混合物温热至室温并通过薄层色谱监测反应进度。在反应结束时，将反应介质倒入10.1g37%盐酸溶液、45g水、和45g冰的混合物中。然后将产物用50mL庚烷萃取两次，并将合并的有机相用100mL水洗涤。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相浓缩得到10.6g的胭脂红液体。
产率=82%
LC:Rt=14.3和17分钟
在LC上Rt=14.3分钟和Rt=17分钟的两个主峰对应于预期产物的酮和烯醇形式。
通过质谱分析确认结构(M+H=374即MW=373)。
实施例2
塞利伐隆的合成
Figure BDA00002945582100222
将2.16g的4-({[(1Z)-1-乙氧基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酸丙-2-基酯、6ml的甲酸和2g的1-{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}庚烷-1,3-二酮置于反应器中。
加入890μL的HCl(37%)并将反应介质在50℃下加热2小时(通过LC监测反应的结束)。通过添加20mL的碳酸氢钠水溶液将介质水解。将混合物用25mL的DCM萃取，并将DCM相用15mL水洗涤。在真空下浓缩之后，分离出3.1g的油状粗产物。产物经硅胶色谱纯化，用DCM/iPA混合物洗脱，在主要馏分中回收到1.1g的油状塞利伐隆碱。
产率=38%
LC：Rt=20分钟。

Claims (16)

1.制备下述通式的5位被取代的苯并呋喃衍生物的方法：
其中R表示硝基或酯基-COOR'，其中R'表示氢原子或烷基，R1表示氢或烷基且R2表示氢、卤素或羟基、卤代烷基、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基，其特征在于使下式的羟胺：
Figure FDA00002945582000012
在酸的存在下，与下述通式的二酮偶联：
Figure FDA00002945582000013
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，形成呈E和Z异构体的混合物形式的下述通式的肟：
Figure FDA00002945582000014
其中R1和R2具有如前所述的相同的含义，且该肟通过加热被环化形成期望的化合物。
2.权利要求1要求保护的方法，其特征在于R表示酯-COOR'，其中R'表示烷基且R2表示氢或羟基、卤代烷基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基。
3.权利要求1或2要求保护的方法，其特征在于所述酸为任选地与强酸组合的弱酸。
4.权利要求3要求保护的方法，其特征在于所述弱酸为乙酸。
5.权利要求1至4之一要求保护的方法，其特征在于所述肟在形成其的介质中环化。
6.权利要求1至5之一要求保护的方法，其特征在于：
·R1表示直链或支链C1-C8烷基，
·R2表示直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基或二烷基氨基烷氧基，其中各烷基为C1-C8烷基且所述直链或支链烷氧基为C1-C8烷氧基。
7.权利要求6要求保护的方法，其特征在于：
·R1表示直链或支链C1-C4烷基
·R2表示直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基或二烷基氨基烷氧基，其中各烷基为C1-C4烷基且所述直链或支链烷氧基为C1-C4烷氧基。
8.权利要求6或7要求保护的方法，其特征在于R1表示正丁基且R2表示3-(二正丁基氨基)丙氧基。
9.权利要求6或7要求保护的方法，其特征在于R1表示正丁基且R2表示3-(二正丁基氨基)丙氧基。
10.权利要求1至9之一要求保护的方法，其特征在于式Ⅱ化合物是通过以下方式获得的：
使下述通式的卤代苯：
Figure FDA00002945582000021
其中Hal表示卤素，与下述通式的亚氨酸酯反应：
Figure FDA00002945582000031
其中R3和R4各自表示直链或支链C1-C4烷基，该反应在室温下和在极性溶剂中进行，形成下述通式的肟：
Figure FDA00002945582000032
其中R3和R4具有如前所述的相同的含义，该肟用强酸处理形成期望的酸加成盐形式的式Ⅱ化合物，且然后使该盐与强碱作用得到游离碱形式的式Ⅱ化合物
11.权利要求1至9之一要求保护的方法，其特征在于式III的二酮，其中R1表示氢或烷基且R2表示烷氧基或二氨基烷氧基，可通过以下方式获得：
a)使下式的4-羟苯乙酮
Figure FDA00002945582000033
与下述通式的卤化物：
Figure FDA00002945582000034
其中R2'表示烷基或二烷基氨基烷基，且X表示卤素或磺酸酯基，在碱性试剂存在下并通过在极性溶剂中加热进行反应，得到下述通式的苯乙酮衍生物：
Figure FDA00002945582000041
其中R2'具有如前所述的相同的含义，
b)使式X化合物与下述通式的酯偶联：
Figure FDA00002945582000042
其中R1具有如前所述的相同的含义且R3表示直链或支链C1-C4烷基，该偶联在强碱和存在下和在极性溶剂中进行，形成下述通式的二酮：
Figure FDA00002945582000043
其中R2和R2'具有如前所述的相同的含义，并将该二酮从形成其的介质中直接分离或在用强酸处理之后形成其酸加成盐。
12.权利要求1至9之一要求保护的方法，其特征在于式II″化合物,即式Ⅱ化合物，通过以下方式获得：
使下述通式的卤代苯：
其中Hal表示卤素，与下述通式的亚氨酸酯反应：
Figure FDA00002945582000052
其中R3和R4各自表示直链或支链C1-C4烷基，该反应在室温下和在极性溶剂中进行，形成下述通式的肟：
Figure FDA00002945582000053
其中R3和R4具有如前所述的相同的含义，该肟用强酸处理形成期望的酸加成盐形式的式II'化合物，然后使该盐与强碱作用得到游离碱形式的式Ⅱ化合物。
13.权利要求1至9之一要求保护的方法，其特征在于式III″的二酮，其中R1表示氢或烷基且R2表示烷氧基或二烷基氨基烷氧基，可通过以下方式获得：
a)使式XIII化合物
Figure FDA00002945582000054
与式XIV化合物反应
得到式XV化合物
Figure FDA00002945582000062
b)所述式XV化合物与式XIV HN(R5)2化合物反应，得到式XVII的化合物：
c)所述式XVII化合物与式XI化合物反应
得到式III″化合物。
14.下述通式的苯甲酰基氧基衍生物：
Figure FDA00002945582000065
及其酸加成盐，其中L表示键或氧原子，R2'表示直链或支链C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链烷基为C1-C4烷基且Y表示：
a)以下通式的基团：
Figure FDA00002945582000066
其中R1'表示C1-C4烷基，或
b)以下通式的基团：
其中R1'具有如前所述的相同的含义，当Y表示XX时，所述衍生物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物的形式。
15.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基衍生物，其中Y表示式XIX的基团或式XX的基团，其中R1'表示正丁基。
16.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基。
13.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基衍生物，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示氧原子且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基。
14.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基衍生物，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示氧原子且Y表示式XX的基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物的形式。
15.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基衍生物，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示键且Y表示式XIX的基团，其中R1'表示正丁基。
16.权利要求12要求保护的苯甲酰基氧基衍生物，其中R2'表示3-(二正丁基氨基)丙基，L表示键且Y表示式XX的基团，其中R1'表示正丁基，该化合物为E异构体、Z异构体或这些异构体的混合物的形式。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109384754A (zh) * 2017-08-14 2019-02-26 新发药业有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2238696A1 (zh) * 1973-07-23 1975-02-21 Hoechst Ag
EP0735083A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-02 GREAT LAKES CHEMICAL ITALIA S.r.l. Enamines as vulcanization accelerators for natural or synthetic rubbers
WO2002016340A1 (fr) * 2000-08-23 2002-02-28 Sanofi-Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
WO2005012301A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivatives as kinase inhibitors
WO2009044143A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Cambrex Karlskoga Ab Process for preparing benzofurans
WO2010038029A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing diketones and medicaments
WO2010040261A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Lonza Ltd Process for preparing 2-alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
TW201111354A (en) 2009-05-27 2011-04-01 Sanofi Aventis Process for the production of Dronedarone intermediates
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) * 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2973027A1 (fr) 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2238696A1 (zh) * 1973-07-23 1975-02-21 Hoechst Ag
EP0735083A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-02 GREAT LAKES CHEMICAL ITALIA S.r.l. Enamines as vulcanization accelerators for natural or synthetic rubbers
WO2002016340A1 (fr) * 2000-08-23 2002-02-28 Sanofi-Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
WO2005012301A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivatives as kinase inhibitors
WO2009044143A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Cambrex Karlskoga Ab Process for preparing benzofurans
WO2010038029A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing diketones and medicaments
WO2010040261A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Lonza Ltd Process for preparing 2-alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.J.HADDADIN: "Reaction of benzofurazan oxide with unsymmetrical 1,3-diketones;steric and polar effects", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109384754A (zh) * 2017-08-14 2019-02-26 新发药业有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法
CN109384754B (zh) * 2017-08-14 2020-06-09 新发药业有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法

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