CA2321218A1 - Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Abstract

The invention concerns novel products of general formula (I), their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for preparing medicines. In general formula (I) R¿1? represents a -CO-CH(NH¿2?)-CH¿2?SH, or -CH¿2?-CH(NH¿2?)-CH¿2?SH, or -CHRi1Ri2 radical; R¿2? represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, heterocycloalkyl radical; R¿3? represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R¿4? represents a -CHRi3Ri4 radical; R¿5? represents a hydrogen atom, or a -C(O)-Ri¿5? radical; R¿6? represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R¿7?, R¿8? represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; X represents a hydrogen atom or a -S(O)¿1? radical.

Description

DERIIIES DE SYSTEMES HETEROCYCLIQUES CONDENSES, LEUR PREPARATION, LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne -de nouveaux dérivés de 4-amino-8-carboxy (thio)chromanes de formule générale (I) R37\~1~2s O
R4 'RS (I) leur préparation, Ies compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la lxéparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse Ie transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2lRas, exprimant l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de I5 signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de foncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains :
la protéine p2lRas mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260,1834-1837,1993).
L'inhibition de la farnésyle tramsférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p2lRas bloque la capacité de la protéine p2lRas mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. DERIIIES OF CONDENSED HETEROCYCLIC SYSTEMS, THEIR PREPARATION, THE
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
The present invention relates to new derivatives of 4-amino-8-carboxy (thio) chromanes of general formula (I) R37 1 ~ 2s O
R4 'RS (I) their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the separation of medicaments.
The farnesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) with cysteine residue terminal of the CAAX tetrapeptide sequence of a number of proteins and in in particular the protein p2lRas, expressing the ras oncogene.
The ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in ways of I5 cell signaling and cell division processes. The mutation of ras or its overexpression is often associated with human cancers:
the mutated p2lRas protein is found in many human cancers and especially in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohl et al., Science, 260.1834-1837.1993).
Inhibition of farnesyl tramsferase and therefore farnesylation of the p2lRas protein blocks the ability of the mutated p2lRas protein to induce cell proliferation and transform normal cells into cells cancerous.

2 D'autre part, il a été démontré que les_ inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la, farnésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p2lRas normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la farnésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.
Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la farnésyle transférase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612.
D'autres inhibiteurs de farnésyle transférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont gréffées les chaînes fonctionnelles.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait (objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné ou soufré, distinct de celui des composés de fart antërieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique (de (ordre de 10-9M) qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à
fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans fart antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.
En outre, selon (invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la 2 On the other hand, it has been shown that the farnesyl transferase inhibitors are also active on non-ras-expressing tumor cell lines transferred or overexpressed, but with mutation of an oncogene or overexpression of a oncoprotein whose signaling pathway uses the farnesylation of a protein, such than a normal p2lRas protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Farnesyl transferase inhibitors can therefore be inhibitors of the cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-tumor agents leukemic.
1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives have been described in request WO 96/22278 as having an in vitro enzyme inhibitory activity the farnesyl transferase at concentrations higher than OnM, as are derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612.
Other farnesyl transferase inhibitors with structure isoquinoline have also described in application EP 0618221. These previous applications therefore had a hydrocarbon or nitrogen distributor; we hear by dispatcher the condensed system on which the functional chains are toasted.
It has now been found, and this is what (subject of this invention, that the compounds of general formula (I), having as a distributor a system heterocyclic oxygenated or sulfur, distinct from that of wax compounds prior previously mentioned, manifest their inhibitory activity both at the level enzymatic (from (order of 10-9M) than at the cellular level, and this at concentrations quite fact significant.
Due to this activity, the compounds of general formula (I) are therefore agents remarkable anti-tumor and anti-leukemia.
There was nothing in the prior art to suggest such a modification to the level of chemical structure and did not predict the anticancer properties advantageous manifested by the present compounds.
Furthermore, according to (invention, the new products of general formula (I), inhibitors farnesyl transferase, can be competitive with a substrate of the

3 Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et C.J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p2lRas, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I) 6 ~ 4 3R8 R37~ ~ 1~2 ~X 1~
O
,C*H~
R' R5 (I) sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.
De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration (S).
Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de (invention.
Parmi ces formes stéréoisomères selon l'invention, on préfère les composés de formule générale (I) présentant un pouvoir rotatoire positif.
Dans ce qui précède et ce qui suit, (expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisornèc~e ou ladite forme.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière 3 Faresyle Transferase, such as those described by ADCox and CJDer, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p2lRas, as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this peculiarity allowing them to act specifically at the level of the substrate.
The present invention relates to new derivatives of general formula (I) 6 ~ 4 3R8 R37 ~ ~ 1 ~ 2 ~ X 1 ~
O
, C * H ~
R 'R5 (I) in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.
The products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon : this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); especially, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of mixed racemic.
Particularly advantageously, C * has the configuration (S).
All stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) make also part of (invention.
Among these stereoisomeric forms according to the invention, the compounds of formula general (I) with positive rotary power.
In what precedes and what follows, (expression "stereoisomer", defines the pure form of said stereoisomer or optionally the mixture of “enriched” stereoisomers, that is to say mainly containing said stereoisornèc ~ e or said form.
In the definitions above and those which follow, and unless otherwise stated particular

4 - les radicaux et portions alkyles contierment 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notarrunent les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec., tert ;
- Ie terme halogène défynit les atomes de fluor, chlore, brome et iode;
préférentiellement fluor, chlore ou brome ;
- le terme cycloallcyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à

chaînons; il représente de préférence le radical cyclohexyle ;
- le terme aryle des radicaux aryle ou arallcyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière ; les radicaux ou portions aryles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux tels que les atomes d'halogène ou les radicaux alhyle, allcoxy, cyano, nitro, amino, allcylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy ; aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ;
aralkyle représente de préférence benzyle ;
- le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et Ie soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, furanyle, thiazolyle, indolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ;
- le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, - le terme l'h définit le radical phényle, - le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.
Dans la formule générale (I) R, représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NHZ)-CHzSH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH
éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule RZ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, allcykarbonyle, arallcylcarbonyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, 4 - the radicals and alkyl portions contain 1 to 6 carbon atoms in straight chain or branched, and notably include methyl radicals and portions, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and their iso, sec., tert. isomers;
- the term halogen defines the atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine;
preferably fluorine, chlorine or bromine;
- the term cycloallcyle defines a saturated hydrocarbon cyclic radical from 3 to links; it preferably represents the cyclohexyl radical;
- the term aryl of aryl or arallcyle radicals defines an aromatic system 6 to 10 membered mono or bicyclic hydrocarbon, unless otherwise specified ; the radicals or aryl portions may be optionally substituted by one or many atoms or radicals such as halogen atoms or alkyl radicals, allcoxy, cyano, nitro, amino, allcylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy, such as trifluoroalkoxy, such as trifluoromethoxy; aryl preferably represents phenyl radicals, napthyle;
aralkyl preferably represents benzyl;
- the term heteroaryl defines a mono or bicyclic aromatic system, from 5 at 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and Ie sulfur, and preferably represents the thienyl, furanyl radicals, thiazolyle, indolyle, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl;
- the term BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical, - the term h defines the phenyl radical, - The term Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
In the general formula (I) R represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NHZ) -CHzSH, or -CH2-CH (NH2) -CH2SH
possibly of racemic configuration or that of their stereoisomers, and more particularly of the configuration of natural amino acids, or radicals of formula RZ represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl radical, allcykarbonyle, arallcylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl;
R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical alkyl,

5 aryle, aralkyle ;
R, représente un radical ~3 -CH
~4 Rs représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, R6 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R~, R$ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(4)~, pour lequel 1 est égal à
0, 1 ou 2;
Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle défin'>ssant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à
10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellément un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, WO 99/41248 PC'T/FR99/00298 5 aryl, aralkyl;
R, represents a radical ~ 3 -CH
~ 4 Rs represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ris, R6 represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R ~, R $ independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical, aryle, aralkyl;
X represents an oxygen atom or a radical -S (4) ~, for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
Ril represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defines'> ssant here a cyclic radical, saturated or not saturated, from 5 to 10 links and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and possibly one other heteroatom selected from oxygen or sulfur atoms; said radical may be chosen in particular from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl radicals, pyridyle, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, WO 99/41248 PC'T / FR99 / 00298

6 isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle,isoxazolyle ;
le radical hétérocyclyle pouvant être éventuellement substitué, sur fun ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, arallcyle, ou hétéroaryla)kyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - allcyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, vitro, allcylsulfonyle, - amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, tel que acétyle ou pivaloyle, - polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorornéthyle, polyfluoroallcoxy, tel que trifluoroallcoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroallcylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle, - aralkyle, aryloxy Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri,, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle,ou hétéroaryle. De prëférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle ; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou 6 isoindolinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl;
the heterocyclyl radical possibly being substituted, on fun or many any of the atoms or heteroatoms which constitute it, by one or more identical or different atoms or radicals chosen from atoms halogen and radicals alkoxy, alkyl optionally substituted with 2 phenyl radicals, alkylthio, cycloalkylalkyl, arallcyle, or heteroaryla) kyle whose aromatic portion can be eventually substituted by one or more atoms or radicals, chosen from atoms halogen and / or radicals - allcyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, vitro, allcylsulfonyle, - amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical, such as acetyl or pivaloyl, - polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluorornethyl, polyfluoroallcoxy, such as trifluoroallcoxy, or difluoroalkoxy such as trifluoromethoxy or difluoromethoxy, polyfluoroallcylthio, such as trifluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio, - aryl, or heteroaryl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy radicals, alkyl, - aralkyl, aryloxy Ri2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl, Ri3, Ri ,, identical or different independently represent an atom hydrogen, or an aryl, or heteroaryl radical. Preferably, said aryl radical or heteroaryl represents the naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyle, or phenyl; it may possibly be substituted by one or more atoms or

7 radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux .allcyle, hydroxy, vitro, amino, aUcoxy, polyfluoroallcoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, arallcylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(COzRis)-(CHz)z-S-CH3 Rib représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels Rl représente un radical -CO-CH(NHz)-CH2SH, ou -CHz-CH(NHz)-CH2SH, préférentiellement de configuration de (aminoacide naturel, ou un radical m Riz dans lequel Ril représente un radical hétérocyclyle, de préférence imidazolyle, substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylallryle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, allcylthio, aralkyle ou hétéroarylalkyle, de préférence benzyle, phényléthyle, naphtylinéthyle, pyridylméthyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, cycloalkyle, allcoxy, cyano, vitro, alkyLsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, de préférence acétyle ou pivaloyle ;

WO 99/41247 radicals chosen from halogen atoms, and .allcyl radicals, hydroxy, vitro, amino, aUcoxy, polyfluoroallcoxy, or aralkoxy, it being understood that Ri3 and Ri4 do not not each simultaneously represent a hydrogen atom, Ri5 represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, arallcylamino, alkylamino; or a radical -NH-CH (COzRis) - (CHz) zS-CH3 Rib represents a hydrogen atom or an alkyl radical;
in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
Among the products of general formula (I), those for which Rl represents a radical -CO-CH (NHz) -CH2SH, or -CHz-CH (NHz) -CH2SH, preferably of (amino acid) configuration natural, or a radical m Rice in which Ril represents a heterocyclyl radical, preferably imidazolyl, substituted by one or several radicals chosen from cycloalkylallryl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl radicals, allcylthio, aralkyl or heteroarylalkyl, preferably benzyl, phenylethyl, naphthylinethyl, pyridylmethyl, the aryl portion of which is optionally substituted by one or many atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, cycloalkyl, allcoxy, cyano, vitro, alkyLsulfonyl;
- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical, preferably acetyl or pivaloyl;

WO 99/4124

8 PCT/FR99/00298 - trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, de préférence trifluorométhoxy ou difluor~ométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;
- aralkyle, de préférence benzyle ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène ;
préférentiellement, Rl représente le radical ul et/ou parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou allcyle ; et tout particulièrement, RZ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
etJou de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence fluor ; en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ;
et/ou de préférence, R.~ peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants : -CHZ-(2-naphtyle), -CHZ-(3-indolyle), -CH-(phényle)a, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préfêrentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, vitro, amino, allcoxy, trifluoroalkoxy ou arallcoxy ;
et/ou de préférence, R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, allcoxy, de préférence méthoxy, éthoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3, pour lequel Rib représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; 8 PCT / FR99 / 00298 - trifluoroalkyle, preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy or difluor ~ omethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
- aryl, or heteroaryl, preferably phenyl, thienyl, furanyl, thiazolyle, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, optionally substituted by an atom halogen or an alkoxy or alkyl radical;
- aralkyl, preferably benzyl;
R12 represents a hydrogen atom;
preferentially, Rl represents the radical ul and or among the radicals R2, it is preferable to choose a hydrogen atom, a radical acetyl or allcyle; and more particularly, RZ represents a hydrogen atom or a radical alkyl;
andplay preferably, R3 represents a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine; in particular advantageously substituted on the benzo nucleus in position 6;
and or preferably, R. ~ may represent a radical chosen from the radicals following: -CHZ-(2-naphthyl), -CHZ- (3-indolyl), -CH- (phenyl) a, -CH2 (phenyl) with the nucleus phenyl may be optionally substituted, preferably in position 3 and / or 4, by a or several substituents independently chosen from halogen atoms, or by alkyl, hydroxy, vitro, amino, allcoxy, trifluoroalkoxy or arallcoxy;
and or preferably, R5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ris for which Ri5 represents a hydroxy, allcoxy, preferably methoxy, radical ethoxy, or amino, or a radical -NH-CH (C02Ri6) - (CH2) 2-S-CH3, for which Rib represents a hydrogen atom or an alkyl radical;

9 etlou préférentiellement, R6 représente un atome d'hydrogène ;
et/ou de préférence, R~ et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
et/ou de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -S02 ;
sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
On préfère tout particulièrement les composés de formule gênérale (I) pour lesquels Rl représente un radical m et Ril représente un radical irnidazolyle substitué par un radical arallcyle, de préférence benzyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, alkoxy, cyano, vitro, alkylsulfonyle ;
- trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalicoxy, de préférence trifluorométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;
- aryle ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, thiazolyle, isoxazolyle, tëtrazolyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, allcyle ;
et particulièrement, Ri2 représente un atome d'hydrogène ;
et/ou tout particulièrement, Ra représente un atome d'hydrogène ;
et/ou avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ;
et/ou avantageusement, R-0 représente un radical -CH2(phényle), avec phényle substitué par halogène, trifluoroallcoxy ou alkoxy, de préférence en position 4 ;
et/ou avantageusement, R5 représente un radical -C(O)NHZ ;
5 et/ou particulièrement, R~ représente un atome d'hydrogène ;
et/ou particulièrement, R~ et R$ représentent chacun un atome d'hydrogène ;
et/ou 9 etlou preferably, R6 represents a hydrogen atom;
and or preferably, R ~ and R8 each represent a hydrogen atom;
and or preferably, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO2;
in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
Particularly preferred are the compounds of general formula (I) for which Rl represents a radical m and Ril represents an irnidazolyl radical substituted by an arallcyl radical, of preference benzyl, the aryl portion of which is optionally substituted by an atom or radical chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, alkoxy, cyano, vitro, alkylsulfonyl;
- trifluoroalkyle, preferably trifluoromethyl, trifluoroalicoxy, preference trifluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
- aryl or heteroaryl, preferably phenyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, optionally substituted by a halogen atom or a radical alkoxy, allcyle;
and in particular, Ri2 represents a hydrogen atom;
and or very particularly, Ra represents a hydrogen atom;
and or advantageously, R3 represents a hydrogen atom;
and or advantageously, R-0 represents a radical -CH2 (phenyl), with phenyl substituted by halogen, trifluoroallcoxy or alkoxy, preferably in position 4;
and or advantageously, R5 represents a radical -C (O) NHZ;
5 and / or in particular, R ~ represents a hydrogen atom;
and or in particular, R ~ and R $ each represent a hydrogen atom;
and or

10 avantageusement, X représente un atome d'oxygène sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également les produits de formule générale (I) dans lesquels Rl représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH~)-CHZSH, ou -CH2-CH(NHZ)-CHzSH
éventuellement de configuration racëmique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule ~1 R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arallcyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclylatkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical allcyle, aryle, aralkyle ;
R4 représente un radical Advantageously, X represents an oxygen atom in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
According to another aspect, the present invention also relates to the products of general formula (I) in which Rl represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH ~) -CHZSH, or -CH2-CH (NHZ) -CHzSH
possibly of racemical configuration or that of their stereoisomers, and more particularly of the configuration of natural amino acids, or radicals of formula ~ 1 R2 represents a hydrogen atom, an alkyl, arallcyl, aryl radical, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylatkyle;
R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical allcyle, aryl, aralkyl;
R4 represents a radical

11 ~3 -CH
~4 Rsreprésente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-RiS, ou 5 un radical -NH-CH(COzRi6)-(CH2)2-S-CH3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R~, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(O),, pour lequel I est égal à
0, 1 ou 10 2;
Ris représente un radical hëtérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à
10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hëtéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être 15 notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrirnidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, 20 isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué, sur fun ou plusieurs quelconques des atomes ou hëtéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux allcoxy, alkyle, aralkyle, ou aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes 25 éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, vitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroallcyle, tel que polyfluoroalkyle, comme trifluorométhyle, WO 99/41248 PG"T/FR99/00298 11 ~ 3 -CH
~ 4 Represented a hydrogen atom, or a radical -C (O) -RiS, or 5 a radical -NH-CH (COzRi6) - (CH2) 2-S-CH3, R6 represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R ~, R8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical, aryle, aralkyl;
X represents an oxygen atom or a radical -S (O) ,, for which I is equal to 0, 1 or 10 2;
Ris represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or not saturated, from 5 to 10 links and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and possibly a other heteroatom selected from oxygen or sulfur atoms; said radical may be 15 chosen in particular from the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl radicals, pyridyle, pyrazinyle, pyrirnidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, Isoindolinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyl, isoxazolyl, each heterocycle possibly being substituted, on fun or any number of atoms or heteroatoms which constitute, by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and the radicals allcoxy, alkyl, aralkyl, or aryl, the aryl portions or radicals of which are themselves 25 optionally substituted by one or more atoms or radicals, chosen from halogen atoms and / or alkyl, alkoxy, cyano, vitro, amino radicals, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroallcyl, such as polyfluoroalkyl, such as trifluoromethyl, WO 99/41248 PG "T / FR99 / 00298

12 polyfluoroallcoxy, tel que trifluoroalkoxy, -comme trifluorométhoxy, polyfluoroalkylthio ;
de préférence, Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement sut~stitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux 5 alkoxy, alkyle, aralkyle, avantageusement substitué par aralkyle, tel que benzyle ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi ,parmi alkyle, aryle ou aralkyle ;
Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, avec pour ces radicaux, aryle définissant un système aromatique de 10 6 à 10 chaînons, éventuellement constitué d'un seul cycle ou de 2 cycles condensés, Iedit système pouvant être éventuellement hétéroaromatique et contenir dans ce cas un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
De préférence, ledit radical aryle pourra être choisi parmi les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle; il pourra éventuellement être 15 substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, vitro, amino, alkoxy ou arallcoxy, étant entendu que Ri3 et Ri, ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène ;
Ri; représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou 20 un radical -NH-CH(COaRi6)-(CHZ)2-S-CH3 ltib représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels Rl représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH ou -CH2-CH(NH2)-CHZSH, préférentiellement de configuration de (aminoacide naturel, 25 ou un radical hétrocyclylalkyle, éventuellement substitué; tout particulièrement, Rl représente un radical 4(5)-imidazolylméthyle, éventuellement substitué par un radical aralkyle ; 12 polyfluoroallcoxy, such as trifluoroalkoxy, -as trifluoromethoxy, polyfluoroalkylthio;
preferably, Ril represents a heterocyclyl radical optionally sut ~ established by a or several atoms or radicals chosen from halogen atoms and / or radicals 5 alkoxy, alkyl, aralkyl, advantageously substituted with aralkyl, such as benzyl;
Ri2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl;
Ri3, Ri4 identical or different independently represent an atom hydrogen, or an aryl radical, with for these radicals, aryl defining a system aromatic 10 6 to 10 links, possibly consisting of a single cycle or 2 cycles condensed, Said system possibly being heteroaromatic and containing in this case one or several heteroatoms, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur.
Preferably, said aryl radical may be chosen from the radicals naphthyle, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; he may eventually to be 15 substituted by one or more substituents chosen from atoms halogen, and alkyl, hydroxy, vitro, amino, alkoxy or arallcoxy radicals, it being understood that Ri3 and Ri, do not each simultaneously represent a hydrogen atom;
Ri; represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino; or 20 a radical -NH-CH (COaRi6) - (CHZ) 2-S-CH3 ltib represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
Among the products of general formula (I), those for which R1 are preferred represented a radical -CO-CH (NH2) -CH2SH or -CH2-CH (NH2) -CHZSH, preferably of (amino acid) configuration natural, Or an optionally substituted heterocyclylalkyl radical; all particularly, Rl represents a 4 (5) -imidazolylmethyl radical, optionally substituted with a radical aralkyl;

13 parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle ; et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, et en particulier 5 avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ;
avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ;
de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants -CH2-(2-naphtyle), -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)a, -CHZ(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 10 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, vitro, amino, alkoxy, ou arallcoxy ;
avantageusement, R4 représente un radical -CHZ(phényle), avec phényle substitué par halogène ou alkoxy en position 4 ;
de préfërence, RS représente un radical -C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 représente un radical 15 hydroxy, méthoxy, éthoxy ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CHZ)2-S-CH3 , pour lequel Rib représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
avantageusement, RS représente un radical -C(O)NHZ ;
préférentiellement, R6 représente un atome d'hydrogène ;
de préférence, R~ et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
20 de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -S02 ;
avantageusement, X représente un atome d'oxygène.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-25 chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N-(1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide CA 02321218 2000-08-11' 13 among the radicals R2, it is preferable to choose a hydrogen atom, a radical acetyl or alkyl; and more particularly, R2 represents a hydrogen atom or a radical alkyl;
preferably, R3 represents a hydrogen or fluorine atom, and in particular 5 advantageously substituted on the benzo ring in position 6;
advantageously, R3 represents a hydrogen atom;
preferably, R4 may represent a radical chosen from the radicals following -CH2- (2-naphthyle), -CH2- (3-indolyl), -CH- (phenyl) a, -CHZ (phenyl) with the core phenyl which may be optionally substituted, preferably in position 3 and / or 10 4, with one or more substituents independently chosen from atoms halogen, or by alkyl, hydroxy, vitro, amino, alkoxy, or arallcoxy;
advantageously, R4 represents a radical -CHZ (phenyl), with phenyl substituted by halogen or alkoxy in position 4;
preferably RS represents a radical -C (O) -Ri5 for which Ri5 represents a radical 15 hydroxy, methoxy, ethoxy or amino, or a radical -NH-CH (C02Ri6) - (CHZ) 2-S-CH3, for which Rib represents a hydrogen atom or an alkyl radical;
advantageously, RS represents a -C (O) NHZ radical;
preferably, R6 represents a hydrogen atom;
preferably, R ~ and R8 each represent a hydrogen atom;
Preferably X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO2 ;
advantageously, X represents an oxygen atom.
By way of illustration and without limitation of the claimed compounds, it is possible to particularly cite any compound of general formula (I), selected individually from N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -25 chroman-8-carboxamide N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3- acid ethyl ester mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxylic N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide CA 02321218 2000-08-11 '

14 N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine N-(1 (S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-(1 (S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chromais-8-carboxamide 10 N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-b-fluoro-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-14 N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromane] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine N- (1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fluoro-chromais-8-carboxamide 10 N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -b-fluoro-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-

15 propylamino)-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide 20 N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-25 propylamino)-chromais-8-carboxamide WO 99/41248 ~ PCT/FR99/00298 N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1 (R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-aminophényl)-1 (S)-carhamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbarnoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl]-4-( 1-méthyl-1 H-imidazol-5-10 yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]mëthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]arnino}-chroman-8-carboxamide 15 N-[1(S)-carbarnoyl-2-(4-benzyloxyphënyl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-20 chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide 25 N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chromais-8-carboxamide 15 propylamino) -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide 20 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-25 propylamino) -chromais-8-carboxamide WO 99/41248 ~ PCT / FR99 / 00298 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carhamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1 H-imidazol-5-10 yl) methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N-acetyl- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-methyl] arnino} -chroman-8-carboxamide 15 N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide N- (1- (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -20 chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide 25 N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chromais-8-carboxamide

16 N-[1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide (N-[1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-10 yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2- (4-fluorophényl)-éthyl]-4-[ 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide 15 N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloc~ophényl)-éthyl]-4-{N-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]-éthylamino-chraman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-20 yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-trifluorométhoxybenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide 25 N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-trifluorométhylbenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide 16 N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide (N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-10 yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide 15 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloc ~ ophenyl) -ethyl] -4- {N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-methyl] -ethylamino-chraman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-imidazol-20 yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-trifluoromethoxybenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide 25 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-trifluoromethylbenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide

17 N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-benzyl-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-méthoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-fluorobenzyl)-IH-imidazol-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-méthanesulfonylbenzyl)-1H-irnidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide N-[ 1-(S)-Carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4 { [1-(4-Cyano-benzyl)-1H-imidazol-10 5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phënyl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino]-chromais-8-carboxamide I5 N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-imidawl-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-20 imidawl-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chromais-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide 25 N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-vitro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide 17 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1-benzyl-1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-fluorobenzyl) -IH-imidazol-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-methanesulfonylbenzyl) -1H-irnidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 {[1- (4-Cyano-benzyl) -1H-imidazol-10 5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl)] - 4 - [(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino] -chromais-8-carboxamide I5 N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-methoxy-benzyl) -1H-imidawl-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4-cyano-benzyl) -imidazol-5-yl] methyl-amino} -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -20 imidawl-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -arnino} -chromais-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide 25 N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-vitro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide

18 N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-Bromo-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbarnoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl)-4- { [ 1-(4-trifluorométhyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chrornan-8-carboxamideJ
N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-10 imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideJ
15 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3-cyano-benzyl)-1H-imidazol-20 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3-méthoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 25 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-phénéthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide 18 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbarnoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl) -4- {[1- (4-trifluoromethyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- (1- (S) -Carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacetate N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chrornan-8-carboxamideJ
N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-10 imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamideJ
15 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3,4-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 25 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide

19 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-acétamido-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-difluorométhoxy-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(pyridin-4-ylméthyl)-1H-10 imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carbaxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ (1-(4-chloro-phényl)-éthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 15 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ (1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-19 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-10 imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carbaxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {(1- (4-chloro-phenyl) -ethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 15 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {(1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-

20 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(naphtalen-1-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 25 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-2-(méthylthio)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[I-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [I-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[I-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1- (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-10 imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-(1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-j5-isoxazolyl]-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxarnide 15 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorornéthoxy-phenyl)éthyl]-4-{ [1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-imidazol-20 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 25 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylinéthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 25 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-benzyl) -2-(methylthio) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[I- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[I- (4- [3-thienyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [I- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethy) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-10 imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- (1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [1- (4-cyano-benzyl) -imidazol-5-yl] methyl-amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-j5-isoxazolyl] -benzyl) -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxarnide 15 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluorornethoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-isopropoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 25 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [4-thiazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylinethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide

21 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{ [1-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide 5 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(cyclohexylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-cyclohéxyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-10 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement, on peut encore citer selon (invention, tout composé
de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-15 yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxarnide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide 20 N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chromais 8-carboxamide N-[1 (S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-25 imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide 21 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 5 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-cyclohexyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-10 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts.
More preferably, mention may also be made according to (invention, any compound of general formula (I) selected individually from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-15 yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxarnide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 20 N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4-cyano-benzyl) -imidazol-5-yl] methyl-amino} -chromais 8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-25 imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide

22 N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-vitro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)--éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhyl-benzyi)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-ëthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-10 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino }-chrornan-8-carboxamide N- [ 1- (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4- { [ 1-(4-chloro-benzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chroman-8-carbaxamide N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-mëthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 15 N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phënyl)ëthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [ 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-20 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 25 N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 22 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-vitro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) - ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethyl-benzyi) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -10 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chrornan-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1 H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chroman-8-carbaxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 15 N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 25 N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide

23 N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-IH-imidawl-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide 5 N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [I-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-1H-imidawl-5-ylméthyl]-amino }-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazal-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[thiazol-5-yl]-benzyl)-10 imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule I5 générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procêdés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl, R2, 20 R3, R4, Rs, R6, R~, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (IIa) 23 N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -IH-imidawl-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [1- (4-cyano-benzyl) -imidazol-5-yl] methyl-amino} -chroman-8-carboxamide 5 N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[I- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -1H-imidawl-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazal-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [thiazol-5-yl] -benzyl) -10 imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts.
The present invention also relates to the preparation of new products of general formula (I). Various operating protocols as well as intermediaries reaction which can be used to prepare the compounds of formula I5 general (I) are proposed. Of course, are included in this invention them analogous processes with a view to producing these same compounds:
scope of those skilled in the art to apply or adapt these processes to implement the invention using his general knowledge.
According to the present invention, the products of general formula (I) in which Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, R ~, R8 and X are as defined in general formula (I), can be obtained from the product of general formula (IIa)

24 R
a (IIa) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R~, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G~ représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur.
5 ~ soit, lorsque Rl représente le radical -CO-CH(NHz)-CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale HOaC-CH(NHGz)-CH2SG3 (III) dans laquelle Gz représente un groupement protecteur d'une fonction amino teI
qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 10 représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que par exemple triphénylméthyle.
Avantageusement, selon (invention, Gz représente un radical BOC et G3 représente un radical triphénylméthyle (-CPh3).
Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de (acide aminé
15 convenablement protégé, en présence de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué
d'un mélange de N-méthylpytrolidone (NMP) et diméthylformarnide (DM~, suivie d'une réaction de dëprotection des groupes protecteurs des groupes amino et 20 mercapto, décrite ci-après.
Notamment, cette réaction peut être effectuée par synthèse en phase solide, selon laquelle les produits sont synthétisés dans les conditions décrites plus haut, mais en opérant à partir d'acides aminés protêgés, avantageusement par le groupement WO 99/41248 PC'T/FR99/00298 24 R
at (IIa) in which R3, R4, Rs, R6, R ~, R8, X are as defined in formula general (I) and G ~ represents a hydrogen atom, in the form of a mixture of diastereoisomers and / or enantiomers, or in the form of a diastereoisomer or enantiomer pure.
5 ~ or, when R1 represents the radical -CO-CH (NHz) -CH2SH, by action of a protected amino acid of general formula HOaC-CH (NHGz) -CH2SG3 (III) in which Gz represents a protective group of an amino function teI
one benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical, and G3 10 represents a protective group of mercapto function such as by example triphenylmethyl.
Advantageously, according to (invention, Gz represents a radical BOC and G3 represents a triphenylmethyl radical (-CPh3).
Generally, this reaction is carried out by coupling of (amino acid 15 suitably protected, in the presence of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) and diisopropylethylamine in an organic solvent for example constituted of a mixture of N-methylpytrolidone (NMP) and dimethylformarnide (DM ~, followed by a deprotection reaction of the protecting groups amino and 20 mercapto, described below.
In particular, this reaction can be carried out by synthesis in solid phase, according to which the products are synthesized under the conditions described above, but in operating from protected amino acids, advantageously by the group WO 99/41248 PC'T / FR99 / 00298

25 9-fluorénylméthoxycarbonyl (Fmoc) et greffés sur résine, puis finalement clivés de la résine en milieu acide, tel que l'acide trifluoroacétique, après la réaction de couplage.
~ soit lorsque Rl représente le radical -CH2-CH(NHa)-CHZSH, par action d' un réactif de formule générale H
O ~ 'SG3 NHG2 (IV) dans laquelle GZ et G3 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs Ga et G3, décrite ci-après.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de 10 formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que facétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que (acide acétique, sur tamis moléculaire 3 ä, puis par action d'un composé réducteur, tel que notamment le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCHa)3) ou le 15 complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que féthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du produit de formule générale Mes /OMe N
O'~SG3 20 dans laquelle G2 et G3 sont définis comme prëcédemment, selon la méthode décrite dans Ia demande de brevet EP 0 618 221.
Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par clivage des groupes Ga et G3 s'effectue selon les méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991) ; on 25 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and grafted on resin, then finally cleaved from the resin in an acid medium, such as trifluoroacetic acid, after the reaction of coupling.
~ either when Rl represents the radical -CH2-CH (NHa) -CHZSH, by action of a reagent of general formula H
O ~ 'SG3 NHG2 (IV) in which GZ and G3 are defined as above, followed by a reaction of deprotection of the amino and mercapto radicals by cleavage of the groups Ga protectors and G3, described below.
Generally, the reaction of the product of general formula (IV) with the product of 10 general formula (II) is carried out under amination conditions reductive, in particular by operating for example in an organic solvent such as facetonitrile or methanol, in the presence of acid such as (acetic acid, on a sieve molecular 3 ä, then by the action of a reducing compound, such as in particular cyanoborohydride of sodium (NaBH3CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCHa) 3) or 15 complex BH3.pyridine, operating in an organic solvent such as fethanol, at one temperature preferably between 0 ° C. and the temperature of solvent reflux.
The product of general formula (IV) can be obtained from the product of formula general My / OMe NOT
O '~ SG3 20 in which G2 and G3 are defined as above, according to the method described in patent application EP 0 618 221.
Generally, the reaction of deprotection of the amino and thiol radicals by cleavage of Ga and G3 groups are carried out according to known deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991) ; we

26 préfèrera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacêtique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante, ~ soit, lorsque Rl représente un radical de formule ..1 pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale ~1 O
(V) pour lequel Ril et Ri2 sont dêfinis comme précédemment.
10 La réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que facétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que (acide acétique, sur tamis moléculaire 3 ä, puis par action d'un composé
réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydrure de 15 sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que féthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponl'bles commercialement selon les 20 méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par JJeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Med.Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
Et événtuellement, dans le cas où 26 particularly prefer to operate in an organic solvent such as a hydrocarbon halogenated aliphatic such as dichloromethane, in the presence of acid trifluoroacetic (TFA) and optionally triethylsilane and preferably at temperature ambient, ~ or, when Rl represents a radical of formula ..1 for which Ril and Ri2 are as defined in general formula (I), by action of a reagent of general formula ~ 1 O
(V) for which Ril and Ri2 are defined as above.
10 The reaction of the product of general formula (V) with the product of formula general (IIa) is carried out under reducing amination conditions: in particular, in operating in an organic solvent such as facetonitrile or methanol, in the presence of acid such as (acetic acid, on molecular sieve 3 ä, then by the action of a compound reducer, such than sodium cyanoborohydride (NaBH3CN) or triacetoxy-borohydride 15 sodium (NaBH (OCOCH3) 3) or the BH3.pyridine complex, operating in a solvent organic such as fethanol, at a temperature preferably between 0 ° C and the solvent reflux temperature.
The product of general formula (V) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the 20 methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by JJeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
And possibly, in the event that

27 a) Rs représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ;
5 b) Ris représente un radical hydroxy, Ies produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Rs=-CORis et Ris représente un radical alkoxy.
c) R2 représente un radical allcylcarbonyle, arylcarbonyle ou arallcylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl, R3, R,, Rs, R6, R~, R$ et X
sont tels 10 que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, par action de (acide correspondant de formule R20H, dans lequel R2 représente un radical allrylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de (anhydride de cet acide, éventuellement 15 en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane.
d) RZ représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, les produits de formule génërale (I) dans laquelle Rl, R3, R,, Rs, R6, R~, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule 20 générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de (aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut.
Les produits de formule générale (I) obtenus à (issue du procédé selon (invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou 25 diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse C~8 ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., 27 a) Rs represents a -CORis radical, where Ri5 represents an amino radical, the products of general formula (I) can be obtained from the products of formula general (I) for which Ris represents an alkoxy radical by the action of ammonia in a solvent organic such as toluene or methanol;
B) Ris represents a hydroxy radical, the products of general formula (I) can be obtained by saponification of the compounds of formula (I) for which Rs = -CORis and Ris represents an alkoxy radical.
c) R2 represents an allcylcarbonyl, arylcarbonyl or arallcylcarbonyle, the products of general formula (I) in which R1, R3, R ,, Rs, R6, R ~, R $ and X
are such 10 as defined in general formula (I) can be obtained from composed of general formula (I) corresponding in which Ri represents an atom hydrogen, by action of (corresponding acid of formula R20H, in which R2 represents a allrylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, or of a form activated from this acid such as an acyl halide, or of (anhydride of this acid, eventually In the presence of an organic base, such as a triethylamine, or a base mineral such than potassium carbonate, in an organic solvent like dichloromethane.
d) RZ represents an alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl radical, the products of general formula (I) in which R1, R3, R ,, Rs, R6, R ~, R8 and X are such that defined in general formula (I) can be obtained from the compounds of formula 20 general (I) corresponding in which R2 represents an atom of hydrogen, by action of (corresponding aldehyde generally operating by amination reductive under the conditions as described above.
The products of general formula (I) obtained at (from the process according to (invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or 25 diastereoisomers, which can be separated by separation methods classic, such as chromatography or crystallization. For the diastereoisomers, we preferably use high performance liquid chromatography on column silica: normal phase, reverse phase C ~ 8 or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al.,

28 Asymetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (19$3) ),. ou par synthèse à
partir des précurseurs chiraux.
Il en est de même pour les produits de formule (IIa), dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R~, Ra, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gl représente un atome 5 d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés.
Font également partie de la présente invention les composés de formule gënërale (IIa) dans laquelle R3, R,, R5, R6, R~, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gl représente un atome d'hydrogène.
10 Les produits de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, Rb, R~, R8 sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène, et G, représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (iTb) HIV-Gl R3 l'/

O
R4 ~RS (IIb) dans laquelle R3, Rd, R5, R6, R~, R8 sont définis comme précédemment, X
représente 15 un atome d'oxygène et G~ représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbanyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (199I), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le 20 palladium sur charbon, lorsque Gl représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G~ représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; 28 Asymetric Synthesis, vol. 1, Academic Press ($ 19 3)) ,. or by synthesis to from chiral precursors.
The same is true for the products of formula (IIa), in which R3, R4, Rs, R6, R ~, Ra, X are as defined in general formula (I) and Gl represents an atom 5 of hydrogen, the subsequent synthesis steps can then be carried out from isomers (enantiomers, diastereoisomers) separated and purified.
Also included in the present invention are the compounds of formula general (IIa) in which R3, R ,, R5, R6, R ~, R8, X are as defined in formula general (I) and Gl represents a hydrogen atom.
10 The products of general formula (IIa) in which R3, R4, R5, Rb, R ~, R8 are defined as before, X represents an oxygen atom, and G, represents an atom hydrogen can be obtained from compounds of the general formula (iTb) HIV-Gl R3 the /

O
R4 ~ RS (IIb) in which R3, Rd, R5, R6, R ~, R8 are defined as above, X
represented 15 an oxygen atom and G ~ represents a protective group of a function amino chosen among the benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbanyl, by application or adaptation of the conventional deprotection methods described through TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (199I), and more particularly by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as 20 palladium on carbon, when Gl represents a benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in an acid medium when G ~ represents a radical tert.butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl;

29 préférentiellement selon (invention, G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en 5 opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que (éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20°C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.
Les produits de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R~, R8 sont définis 10 comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gl représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à
partir de composés de formule générale (VI) HN-Gl X- R
a C02H (VI) dans laquelle R3, R~, R8 et Gl sont définis comme précédemment et X représente un 15 atome d'oxygène, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant HN~Rs R_ 'R
4 5 (VII) dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que dénis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure 20 aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl]
carbodürnide, le 1,1-dicyclohexylcarbodürnide ou fhexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un 29 preferably according to (invention, G1 represents a radical tert.butoxycarbonyl (BOC) which can be deprotected in particular by operating in an organic solvent Phone than a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in presence trifluoroacetic acid (TFA) or in the presence of hydrochloric acid, in 5 operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as (ether of diethyl or diisopropyl, at a temperature preferably close to 20 ° C. This reaction can optionally be followed by a step of separation of isomers, diastereoismers and / or enantiomers, according to the methods described above.
The products of general formula (IIb) in which R3, R4, R5, R6, R ~, R8 are defined 10 as before, X represents an oxygen atom and Gl represents a protective group defined as above can be obtained at from compounds of general formula (VI) HN-Gl X- R
at C02H (VI) in which R3, R ~, R8 and Gl are defined as above and X represents a 15 atom of oxygen, by action of a compound of general formula (VII) corresponding HN ~ Rs R_ 'R
4 5 (VII) in which R4, R5, R6 are as previously denied, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can be carried out advantageously by operating in an organic solvent such as a hydrocarbon Halogenated aliphatic such as dichloromethane in the presence of a blowing agent condensation such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] hydrochloride carbodürnide, 1,1-dicyclohexylcarbodürnide or fhexafluorophosphate benzotriazol-1-oxy tris (dimethylamino) phosphonium, possibly in the presence of a

30 agent d'activation tel que fhydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (VII) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites 5 par S.Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), Q, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'amines fonctionnalisées.
De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ris est tel que 10 défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de (acide aminé
peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à (issue de cette réaction.
Eventuellement, lorsque RS représente le radical -CORiS pour lequel Ris représente un 15 radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(C02Ri6)-(CH2)a-S-CH3 pour lequel Rib est défini comme en formule générale (I), les produits de formule génërale (IIb) peuvent être également obtenus à
partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (VII) HN~Rs R- _R
4 5 (VII) 20 dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis en formule générale (I) et Rs représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour famid'.lf'lcation précëdente, puis soit suivie de faction de (ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de 25 cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou 30 activating agent such as fhydroxybenzotriazole, at a temperature of preference between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
The compound of general formula (VII) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described 5 by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), Q, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
Preferably, when R5 represents a radical -C (O) -Ris for which Ris is such as 10 defined in the general formula (I), it is preferred to use an amino acid (or a derivative of this amino acid) of natural series, it being understood that the configuration of (amino acid can be changed during the amidification reaction and that several stereoisomers can then be obtained from the result of this reaction.
Possibly, when RS represents the radical -CORiS for which Ris represents a 15 amino, alkylamino, aralkylamino radical as defined in the formula general (I), or -NHCH (C02Ri6) - (CH2) aS-CH3 for which Rib is defined as in formula general (I), the products of general formula (IIb) can also be obtained at from compounds of general formula (VI) by action of a compound of general formula (VII) HN ~ Rs R- _R
4 5 (VII) In which R4 and R6 are as defined in general formula (I) and Rs represents the -CORis radical for which Ris represents an alkoxy radical, under the same conditions as those used for famid'.lf'lcation previous, then either followed by the faction of (ammonia, in an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol, optionally in the presence of catalytic amounts of 25 sodium cyanide, at a temperature preferably between 0 ° C and the solvent reflux temperature, possibly operating in an autoclave, or

31 soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de faction d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ri5 désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R~, R8 et G, sont définis 5 comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (VIII) ':
R 2' (VIII) dans laquelle R3, R~, Ra et Gl sont définis comme précédemment, et X
représente un atome d'oxygène 10 par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un allcyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que Ia N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une tempërature de préférence comprise entre -78°C et la température ambiante, 15 suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de COz gazeux.
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R3, R~, Ra et Gl sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus à
partir de composés de formule générale (IX) O

20 X ~ (IX) dans laquelle R3, R~, Its sont définis comme précédemment et X represente un atome d'oxygène, par action d'un sel d'ammoniac tel que (acétate d'ammonium, en présence 31 either followed, after hydrolysis of the -CORis radical into carboxy radical, on a faction basis of a alkylamine, an aralkylamine (with the alkyl radical corresponding to the radical Ri5 desired) or methionine, under the coupling conditions described above before.
The compounds of general formula (VI) in which R3, R ~, R8 and G, are defined 5 as before and X represents an oxygen atom can be in particular obtained from the compounds of general formula (VIII) ':
R 2 ' (VIII) in which R3, R ~, Ra and Gl are defined as above, and X
represents a oxygen atom 10 by the action of a base such as an alkali metal salt, such as a Allcyllithian, optionally in the presence of complexing diamine such as Ia N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, operating in particular in an organic solvent such than an ether such as diethyl ether, preferably at a temperature Between -78 ° C and room temperature, Followed by carboxylation carried out for example by means of dioxide of carbon, by example in the form of dry ice or gaseous COz.
The compounds of general formula (VIII) in which R3, R ~, Ra and Gl are defined as before and X represents an oxygen atom can be obtained at from compounds of general formula (IX) O

20 X ~ (IX) in which R3, R ~, Its are defined as above and X represents a atom oxygen, by the action of an ammonia salt such as (ammonium acetate, in presence

32 de cyanoborohydrurE de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par 5 T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou (anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou fhydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme féthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température 10 d'ébullition du solvant.
Les produits de formule générale (IX) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par LM. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
15 Selon un autre mode de mise en oeuvre, les produits de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R,, R5, R6, R~ et R8 sont définis comme précédemment, X
représente un radical S(O), avec 1 défini comme en formule générale (I) et G~ représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) R-i-_ ~ I .'t'~
R

O~N
Rg R4 R5 (X) 20 dans laquelle R3, Ra, R5, Rb, R~, R$ sont tels que définis en formule générale (I), X
représente un radical S(O)S avec 1 déni comme en formule générale (I), en procédant comme décrit ci-dessus pour (obtention des produits de formule générale (VIII) à
partir des produits de formule générale (IX). 32 sodium cyanoborohydride, operating in particular in an organic solvent, Phone than an alcohol, such as methanol, at temperatures preferably comprised Between 0 ° C and the boiling point of the solvent, followed by protection amino group by application or adaptation of the conventional protection methods described through 5 TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by reaction with chloroformate or (anhydride of terbutoxycarbonyl, in the presence of a base for example such as triethylamine or sodium hydrogen carbonate in an organic solvent such as an alcohol, as fethanol, at a temperature preferably between 0 ° C and the temperature 10 solvent boiling.
The products of general formula (IX) are commercial or can be obtained through application or adaptation of the methods described by LM. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
15 According to another embodiment, the products of general formula (IIa) in which R3, R ,, R5, R6, R ~ and R8 are defined as above, X
represents a radical S (O), with 1 defined as in general formula (I) and G ~ represents a atom of hydrogen can be obtained from compounds of general formula (X) Ri-_ ~ I .'t '~
R

Y ~ N
Rg R4 R5 (X) In which R3, Ra, R5, Rb, R ~, R $ are as defined in formula general (I), X
represents a radical S (O) S with 1 denial as in general formula (I), in proceeding as described above for (obtaining products of general formula (VIII) at from the products of general formula (IX).

33 Les produits de formule générale (X) dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R~~ RB sont tels que définis en formule générale (I), et X représente un radical S(O), avec I
défini comme en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XI) R R-r COOH (~) dans laquelle R3, R~ et R$ sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(O), avec 1 défini comme en formule générale (I), par action des composës de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut.
10 Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R, et R8 sont tels que défynis précédemment et X représente un radical S(O), avec 1= 1 ou 2, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, notamment par action d'eau oxygénée dans un acide organique, tel que (acide acétique, à une température de préférence comprise entre 15 0°C et la température d'ébullition de l'acide, ou par action d'un peracide, tel que (acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique, tel que le chloroforme, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R~ et R8 sont tels que définis 20 précédemment et X représente un atome de soufre, peuvent être obtenus à
partir des composés de formule générale (XII) ~~OH
X Rs COOH
(XII) 33 The products of general formula (X) in which R3, R4, Rs, R6, R ~~ RB are such as defined in general formula (I), and X represents a radical S (O), with I
defined as in general formula (I), can be obtained from the compounds of formula general (XI) R Rr COOH (~) in which R3, R ~ and R $ are as defined above and X represents a radical S (O), with 1 defined as in general formula (I), by the action of composed of general formula (VII), operating under the amidation conditions correspondents described above.
The compounds of general formula (XI) in which R3, R, and R8 are such that defynis previously and X represents a radical S (O), with 1 = 1 or 2, can be obtained by oxidation of the compounds of general formula (XI) in which X represents a sulfur atom, by oxidation, in particular by the action of hydrogen peroxide in a acid organic, such as (acetic acid, at a temperature preferably comprised Between 15 0 ° C and the boiling point of the acid, or by the action of a peracid, such as (acid m-chloroperbenzoic acid, in an organic solvent, such as chloroform, at a temperature preferably between 0 ° C and the temperature boiling solvent.
The compounds of general formula (XI) in which R3, R ~ and R8 are such that defined 20 and X represents a sulfur atom, can be obtained from from compounds of general formula (XII) ~~ OH
X Rs COOH
(XII)

34 dans laquelle R3, R~ et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, tel que (acide sulfurique, à une température de preférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des composés 5 de formule générale (XIII) SH
COOH (XIII) par action de (acide (Hal)-CZH4(R~) (R8)-COOH correspondants, pour lesquels R~, R8 sont définis tels que précédemment et Hal représente préférentiellement un atome de brome. Cette réaction peut être effectuée en opérant en milieu aqueux, en présence 10 d'une base minérale, telle que le carbonate de sodium, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon (invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle Rl, RZ, R3, R4, R5, R6, R~, R8 et X sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de fornrule 15 générale (XIV) R.
v vn (~V) dans laquelle Rl, R2, R3, R~, R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) HN~R6 R"R
a 5 (VII) 34 in which R3, R ~ and R8 are as defined above and X represents a sulfur atom by the action of an acid, such as (sulfuric acid, at a temperature of preferably between 0 ° C and the boiling temperature of the mixture reactive.
The compounds of general formula (XII) can be obtained from compounds 5 of general formula (XIII) SH
COOH (XIII) by action of (acid (Hal) -CZH4 (R ~) (R8) -COOH corresponding, for which R ~, R8 are defined as above and Hal preferably represents a atom of bromine. This reaction can be carried out by operating in an aqueous medium, presence 10 of a mineral base, such as sodium carbonate, preferably at the temperature of the reaction mixture.
In addition, according to another mode of implementation according to (invention, the new products of general formula (I), in which R1, RZ, R3, R4, R5, R6, R ~, R8 and X are defined as above, can be obtained from the product of fornrule 15 general (XIV) R.
v vn (~ V) in which R1, R2, R3, R ~, R8 and X are defined as above, by action of a compound of general formula (VII) HN ~ R6 R "R
a 5 (VII)

35 dans laquelle R-0, R5, R6 sont tels Que définis précédemment, en . opérant selon les méthodes d'amid'iflcation. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.
5 Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (XIV) dans laquelle R,, R2, R3, R4, R5, R6, R~, R$ et X sont définis comme en formule générale (n.
Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Rl, RZ, R3, R4, R5, R6, R~, R$ et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après 10 une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé.
Généralement, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle Rl, R2, R3, R~, Ra, X
sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV) R:
u ux (XV) 15 dans laquelle Rl, RZ, R3, R~, R8, X sont définis comme précédemment et R
représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de (ester de formule générale (XV) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool 20 comme le méthanol ou féthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium. 35 in which R-0, R5, R6 are as defined above, in. operating according to amid'iflcation methods. In particular, this reaction can be carried out in operating according to the corresponding amidation conditions described above, and in holding account for the same stereochemical considerations.
Also forming part of the present invention, the compounds of formula general (XIV) in which R ,, R2, R3, R4, R5, R6, R ~, R $ and X are defined as in formula general (n.
Generally, the new products of general formula (I) in which R1, RZ, R3, R4, R5, R6, R ~, R $ and X are defined as above can be obtained after 10 a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process.
Generally, the acids of general formula (XIV) in which R1, R2, R3, R ~, Ra, X
are defined as above can be obtained from esters correspondents of general formula (XV) A:
u ux (XV) 15 in which Rl, RZ, R3, R ~, R8, X are defined as above and R
represented an alkyl radical, preferably methyl, by application or adaptation of the methods of known saponification, described in particular by J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience (1992); advantageously, the saponification of (ester of general formula (XV) can be carried out in an organic solvent such as alcohol Like methanol or fethanol, optionally aqueous, using a base mineral such as soda or potash or sodium carbonate.

36 Généralement, les composés de formule générale (XV) dans laquelle R, R1, Rz, R3, R~, R8 et X sont dénis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (XVI) R
s u ulc (XVI) 5 dans laquelle R, R3, R,, R8 et X sont définis comme prêcédemment, ~ soit, lorsque Rl représente le radical -CO-CH(NHz)-CHzSH, par action d'un réactif de formule générale H02C-CH(NHGz)-CHZSG3 (III) ~ soit lorsque Ri représente le radical -CHz-CH(NHz)-CH2SH, 10 par action d' un réactif de formule génërale H
O ~ 'SG3 NHG2 (N) ~ soit, lorsque Rl représente un radical de formule ~z ~1 par action d'un réactif de formule générale O

pour lequel Ril et Ri2 sont définis comme précédemment.
Ces réactions au moyen des composés de formule générale (III), (IV) et (V) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se 36 Generally, the compounds of general formula (XV) in which R, R1, Rz, R3, R ~, R8 and X are denied as before can be obtained from compounds of general formula (XVI) R
s u ulc (XVI) 5 in which R, R3, R ,, R8 and X are defined as above, ~ Or, when R1 represents the radical -CO-CH (NHz) -CHzSH, by action of a reagent of general formula H02C-CH (NHGz) -CHZSG3 (III) ~ either when Ri represents the radical -CHz-CH (NHz) -CH2SH, 10 per action of a reagent of general formula H
O ~ 'SG3 NHG2 (N) ~ or, when Rl represents a radical of formula ~ z ~ 1 by action of a reagent of general formula O

for which Ril and Ri2 are defined as above.
These reactions by means of the compounds of general formula (III), (IV) and (V) can be carried out under the same corresponding experimental conditions,

37 rapportant aux composés de formules générales (III), (IV), (V) et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (n.
Généralement, les esters de formule générale (XVI) peuvent être obtenus à
partir des acides correspondants de formule générale (VI) R.
5 (VI) dans laquelle R3, R~, R$ et X sont définis comme précédemment et Gl représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; (estérification peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par 3.March, 10 Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ;
la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G, représente un radical tert.butoxycarbonyle ;
15 avantageusement selon (invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant (alcool de formule générale R-OH
dans laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20°C et le reflux du solvant.
20 Pour X=O, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés comme décrit plus haut.
Pour X=S(O), avec 1 défini comme en formule générale (I), Ies composés de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un 25 radical S(O), avec 1 défini comme en formule générale (I), selon le même procédé que 37 relating to the compounds of general formulas (III), (IV), (V) and described previously for the preparation of the compounds of general formula (n.
Generally, the esters of general formula (XVI) can be obtained at from corresponding acids of general formula (VI) R.
5 (VI) in which R3, R ~, R $ and X are defined as above and Gl represents a protective group defined above, by esterification of the acid carboxylic and deprotection of the amino group; (esterification can be performed according to all known esterification method, chosen in particular from those described by 3.March, 10 Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992);
deprotection of the amino group can be carried out by application or adaptation of conventional deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by hydrolysis into acid medium when G represents a tert.butoxycarbonyl radical;
Advantageously according to the invention, these reactions can be carried out simultaneously, operating in an acid medium, preferably in the presence of acid hydrochloric acid, using as solvent (alcohol of general formula R-OH
in which R is defined as above, and at a temperature preferably between 20 ° C and the reflux of the solvent.
For X = O, the compounds of general formula (VI) can be prepared as described above.
For X = S (O), with 1 defined as in general formula (I), the compounds of formula general (VI) can be prepared from the compounds of general formula (XI) in which R3, R7 and R8 are as defined above and X represents a 25 radical S (O), with 1 defined as in general formula (I), according to the same process that

38 celui utilisé pour préparer les composés de formule générale (VIII) à partir des composés de formule générale (IX).
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, 5 chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels 10 font également partie de (invention; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou 15 biologiquernent actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succincte, benzoate, fumarate, 20 maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne (utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, 25 associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
La présente invention concerne également (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnësyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. 38 that used to prepare the compounds of general formula (VIII) from of compounds of general formula (IX).
The reaction mixtures obtained by the various methods described above are treated according to conventional physical methods (evaporation, extraction, distillation, 5 chromatography, crystallization for example) or chemical (formation of salts by example).
The compounds of formula (I) can optionally be transformed into salts addition with a mineral or organic acid by the action of such an acid at within a organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
These salts 10 are also part of (invention; in particular, the products of formula general (I) may be in the form of ditrifluoroacetate.
The present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or many pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants whether inert or 15 biologically active.
The new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable. As an example of salts pharmaceutically acceptable, the addition salts with acids minerals or organic such as acetate, propionate, succinct, benzoate, fumarate, 20 maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
The present invention relates to (use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or the prevention of pathological conditions linked to signaling pathways cellular, 25 associated with farnesyl transferase, or their consequences or symptoms.
The present invention also relates to (use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of compositions pharmaceutical useful for inhibiting farnesyl transferase, and more particularly for inhibit the farnesylation of Ras proteins produced by ras oncogenes.

39 Notamment, la présente invention concerne (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention paur la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des 5 proliférations cellulaires, surexprimant fane quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de fan quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le 10 traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, (appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, 15 et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les turr~eurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodglcin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et 20 les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de (estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement (utilisation des composés de formule gënérale (I) selon (invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du 25 poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de (estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon. 39 In particular, the present invention relates to (use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of compositions pharmaceutical useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition farnesyl transferase and in particular for the treatment of diseases related to 5 cell proliferation, overexpressing any H- oncoprotein Ras, N-Ras or K-Ras, or with any fan mutation of the ras oncogenes correspondents.
The invention relates in particular (use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of useful pharmaceutical compositions for the 10 treatment of diseases linked to cellular, malignant or benign, cells of various tissues and / or organs, including muscle tissue, bony or connectives, skin, brain, lungs, sex organs, systems lymphatic or renal, mammary or blood cells, liver, (apparatus digestive, colon, pancreas and thyroid or adrenal glands, 15 and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid turr ~ eurs, the Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, the neuroblastoma, Wilms tumor, Hodglcin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, leukemias lymphocytes chronic, acute or chronic granulocytic lymphomas, and 20 cancers such as pancreatic, colon, lung, (ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder, or testicles.
The invention relates very particularly (use of the compounds of formula general (I) according to (invention, for the preparation of compositions pharmaceutical useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, settler, from 25 lung, (ovary, breast, brain, prostate, liver, (stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas in particular of the settler.

40 Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant 1'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule 5 générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à fun quelconque des stades 10 de la voie de signalisation de foncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l' administration d' un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
15 Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments ~ antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques.
Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et 20 les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3 ou b) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à (azote comme la rnechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme Ie 25 busulfan, les nitrosourées comme la carrnustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de (acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca WO 99/41248 PC'T/FR99/00298 40 Said treatment can in particular be carried out by inhibiting growth tumor, in particular by inhibition of farnesyl transferase, or even by inhibition growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
Another object of the present invention is any combination of a product of formula 5 general (I) with one or more compatible compounds and pharmacologically active and / or radiotherapy treatment; said compounds being preferentially active ingredients known for their proliferation-inhibiting activity cell and particularly for their activity in the treatment of cancer; they can to be preferably antiproliferative compounds acting at any fun stadiums 10 of the ras fundogen signaling pathway as an inhibitor of tyrosine protein kinase, or another farnesyl transferase inhibitor, or a HMG-Co-reductase, or gene therapy treatment resulting for example from the administration of a tumor suppressor gene, or the compounds cytotoxic commonly used in the treatment of cancer.
15 In particular, other treatments and / or therapeutic products which may to be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen among ~ antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, therapies immunological or radiotherapy or response modifiers biological.
Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and 20 cytokines such as interleukins, interferons (a, (3 or b) and TNF. Others chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but is not limited to, agents alkylating agents such as nitrogen mustards such as rnechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates like Ie 25 busulfan, nitrosoureas such as carrnustine, lomustine, semustine and the streptozocin, triazenes like dacarbazine, antimetabolites like the analogs of (folic acid such as methotrexate, analogs of pyrimidine like fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids WO 99/41248 PC'T / FR99 / 00298

41 comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme fétoposide et le teniposide, des ant'biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la 5 mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que fhydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et faminoglutéthymide, Ies hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, 10 les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, (acétate de méthoxyprogestérone et (acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthy)stilbestrol et féthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le pcbpionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon (invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder 15 (apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon (invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, 20 des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon (invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Conune compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des 25 émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que Peau ou (huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. 41 such as vinblastine, vincristine and vendesine, derivatives of taxoides, topoisomerase inhibitors such as camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins like fetoposide and teniposide, antibiotics like the dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and the 5 mitomycin, enzymes like L-asparaginase, various agents like platinum coordination complexes such as cisplatin, ureas substituted such than hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocotic suppressants like mitotane and faminoglutethymide, Ies hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like the prednisone, 10 progestins such as hydroxyprogesterone caproate, (acetate of methoxyprogesterone and (megestrol acetate, estrogens like diethy) stilbestrol and fethynylestradiol, antiestrogens like tamoxifen, the androgens like testosterone pcbpionate and fluoxymesterone.
The products according to (invention can be used to prevent or delay 15 (onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
The products according to the invention can be administered orally, parenteral or or intraperitoneal or rectal, preferably orally.
Compositions for oral administration include tablets, pills, 20 powders or granules. In these compositions the active product according to (invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
These compositions can include substances other than diluents, through example a lubricant such as magnesium stearate.
Any liquid compositions for oral administration may be used of 25 pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as Skin or paraffin. These compositions can also include substances other than thinners, for example wetting, sweetening or flavoring products.

42 Les compositions selon (invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters 5 organiques injectables par exemple foléate d'êthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à
(aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides 10 stériles qui peuvent être dissoutes au moment de (emploi dans de Peau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon (invention sont celles qui 15 permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique.
Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon 20 (invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez (homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être 25 pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 88 illustre des compositions selon (invention. 42 The compositions according to (invention for parenteral administration can be of sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
As a solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or esters 5 organic injectables, for example ethyl folate. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example (help from bacteriological filter, incorporating into the composition of agents sterilants or by heater. They can also be prepared in the form of compositions solid 10 waste rock which can be dissolved at the time of (use in Skin sterile or all other sterile injectable medium.
The compositions for rectal administration are suppositories which can contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
The doses used to implement the methods according to (the invention are those who 15 allow a prophylactic treatment or a maximum response therapeutic.
Doses vary depending on the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those who are therapeutically effective for the treatment of disorders due to a proliferation abnormal cell, and in particular cytostatic treatment. Products according to 20 (invention can be administered as often and as long as necessary to achieve the desired therapeutic effect.
Generally, the doses are included, in (men, between 0.1 and 10,000 mg / kg through day, preferably between 100 and 2000 mg / kg per day, from preferably by orally. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, will have to be 25 taken into account the route of administration, the patient's weight, general health, his age and all the factors that can influence the effectiveness of the treatment.
In general, the doctor will determine the appropriate dosage function of age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Example 88 illustrates compositions according to (invention.

43 Les exemples suivants sont .présentés à titre illustratif et non limitatif de la. présente invention.
Avantageusement dans les exemples ci-dessous, C* possède la cofiguration (S) ;
dans ce cas, l'autre carbone asymétrique éventuellement présent dans la molécule peut avoir 5 une configuration (R) ou (S) : les composés correspondants sont des diatéréoisomères, que l' on notera par commodité diastéréoisomères A et B.
Les énantiomères correspondants, c'est-à-dire ceux pour lesquels C* possède la configuration (R) peuvent être bien entendu également obtenus, notamment en utilisant le réactif approprié de configuration (R).
10 Exemple 1 : préparation des diastéréoisomères de N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide 262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 mole) à une température voisine de 20°C.
Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité
15 par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g, 0,24 mole).
La réaction est poursuivie 15 heures à 20°C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 lcPa) à 50°C. Le produit brut est repris dans 1 1 d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude lON et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur 20 sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mrnHg, 2,6 kPa) à
50°C. Le produit brut (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune.
A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, 25 on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyledicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis ajouté à 1,5 1 d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 43 The following examples are given by way of illustration and not limiting of the. present invention.
Advantageously in the examples below, C * has the cofiguration (S);
in this case, the other asymmetric carbon possibly present in the molecule may have 5 a configuration (R) or (S): the corresponding compounds are diateroisomers, which will be noted for convenience diastereoisomers A and B.
The corresponding enantiomers, i.e. those for which C * has the configuration (R) can of course also be obtained, in particular by using the appropriate configuration reagent (R).
Example 1: Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide 262 g (3.4 moles) of ammonium acetate are added to 550 ml of a solution methanolic 4-chromanone (50 g, 0.337 mole) at a temperature close to 20 ° C.
The reaction mixture is stirred for 2 hours at the same temperature and then treaty 15 by progressive addition of sodium cyanoborohydride (15.1 g, 0.24 mole).
The reaction is continued for 15 hours at 20 ° C., then the reaction medium dry concentrate under reduced pressure (20 mmHg, 2.6 lcPa) at 50 ° C. The gross product is included in 1 1 distilled water brought to pH = 10 by addition of lON sodium hydroxide and the phase organic extracted with 3 times 300 ml of dichloromethane, then washed with distilled water, dried on 20 magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mrnHg, 2.6 kPa) to 50 ° C. The crude product (46 g) is purified by chromatography on silica column in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). We 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman is thus obtained in the form of a brown oil.
25 g (0.17 mole) of 4-amino-chroman dissolved in 450 ml of ethanol, 25 35.3 g (0.42 mole) of sodium hydrogen carbonate are added and then 41.5 g (0.19 mole) of di-tert-butyledicarbonate. The reaction medium is stirred for 15 hours at one temperature around 20 ° C, then added to 1.5 1 of a mixture of water distilled and ice. The precipitate formed is filtered, then washed with water and dried under pressure reduced to

44 60°C. On obtient 40,3 g (95,3 %) de 4-tert-butoxycarbonylarnino-chromane sous forme de poudre beige fondant à I13-114°C.
Une solution constituée de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonyl-amino-chromane et 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl éthylènediamine dans 5 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63°C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à
10 une température voisine de 20°C puis le milieu rëactionnel est acidifié (pH=1) à l'aide d' acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtrë, lavé à l' eau puis séché sous pression réduite à 50°C. On obtient 7,8 g (53,2 %) d'acide 4-tert-butoxy carbonylamino-chromais-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-187°C.
15 A une solution composée de 3 g (10,2 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonyl-amino-chromais-8-carboxylique, 1,85 g (11,3 mmoles) de (S)-phénylalanine-carboxamide, 1,52 g (11,3 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,5 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,16 g (11,3 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide à une 20 température voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 heures à
la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression 25 réduite pour conduire à 4,2 g (93 %) de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)250, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 44 60 ° C. 40.3 g (95.3%) of 4-tert-butoxycarbonylarnino- are obtained.
chromane under beige powder form melting at I13-114 ° C.
A solution consisting of 12.45 g (0.05 mole) of 4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman and 10.45 g (0.09 mole) of N, N'-tetramethyl ethylenediamine in 5 250 ml of anhydrous diethyl ether cooled to -63 ° C is treated drip by 85 ml of a 1.3 M solution in sec-butyl lithium cyclohexane (0.11 mole). The reaction is continued for 1 hour at the same temperature, then with the suspension brown-orange are added a few sticks of dry ice (previously washed in diethyl ether and wiped dry). The suspension, which quickly became beige, is brought back to 10 a temperature in the region of 20 ° C. then the reaction medium is acidified (pH = 1) using 4N hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under pressure reduced to 50 ° C. 7.8 g (53.2%) of 4-tert-acid are obtained butoxy carbonylamino-chromais-8-carboxylic in the form of a beige powder melting at 185-187 ° C.
15 To a solution composed of 3 g (10.2 mmol) of 4-tert-butoxycarbonyl- acid amino-chromais-8-carboxylic, 1,85 g (11,3 mmoles) of (S) -phenylalanine-carboxamide, 1.52 g (11.3 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole and 1.5 ml (10.2 mmoles) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane, 2.16 g are added (11.3 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodümide hydrochloride at a 20 temperature close to 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature. The reaction medium is then washed with 2 times 40 ml of water distilled then 40 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and finally 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying on sulfate magnesium, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness under pressure 25 reduced to yield 4.2 g (93%) of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide in the form of white meringue.
1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 250, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50

45 1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85.à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ;
2,98 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 9 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H
chacun:
ArCHa) ; 4,30 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; de 4,60 à 4,80 (mt, 2H : NCHCON
et CHN du chrvmanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,55 (2 s 5 larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH) ; 7,67 (mt, iH : H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 7,5 Hz,1H : ArCONH).
On ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide trifluoroacëtique à une solution de 4,2 g (9,57 mmoles) de N-(1(S)-carbarrwyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl-10 amino-chromais-8-carboxamide dans 40 ml de chloroforme refroidis à
0°C. Le mélange réactionnel est agité 1,5 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'une solution saturée en bisulfite de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis écartée. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et la phase organique extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane, puis séchée sur sulfate de 15 magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,91 g (28 %) de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 20 1,80 et de 1,95 à 2,20 (2 mts, 1H chacun : CHZ du chromanyle) ; de 1,95 à
2,20 (mt, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 4,5 Hz , 1H chacun : ArCHZ) ; 3,93 (t, J = 6 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à
4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, H6 du chromanyle) ; 7,16 (s large, 1H : 1H du CONHz) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H
: H
25 aromatiques du phényle) ; de 7,50 à 7,60 (mt, 1H : l'autre H du CONHZ) ; de 7,50 à
7,60 et 7,67 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H
ArCONH) .
Un mélange de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,91 g, 2,68 mmoles) et de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-45 1.43 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH2 of chromanyl);
2.98 and 3.13 (2 dd, respectively J = 13.5 and 9 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1H
each:
ArCHa); 4.30 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); from 4.60 to 4.80 (mt, 2H: NCHCON
and Chrvmanyl CHN); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 and 7.55 (2 s 5 large, 1H each: CONH2); from 7.15 to 7.35 (mt, 6H: aromatic H
phenyl and H5 chromanyl); 7.45 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH); 7.67 (mt, iH: H7 of chromanyl); 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
40 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise to a solution of 4.2 g (9.57 mmol) of N- (1 (S) -carbarrwyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-10 amino-chromais-8-carboxamide in 40 ml of chloroform cooled to 0 ° C. The mixture reaction is stirred 1.5 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
diluted with 100 ml of a saturated solution of sodium bisulfite. The organic phase is decanted, washed with water and then discarded. The aqueous phase is basified to pH = 14 and the sentence organic extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane, then dried over sulfate 15 mg, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. We obtain 0.91 g (28%) N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form white meringue.
1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.80 and 1.95 to 2.20 (2 mts, 1H each: CHZ of chromanyl); from 1.95 to 2.20 (mt, 2H: NH2); 2.99 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 4.5 Hz, 1 hour each: ArCHZ); 3.93 (t, J = 6 Hz, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.45 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, H6 chromanyl); 7.16 (broad s, 1H: 1H of CONHz); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H
: H
Phenyl aromatics); from 7.50 to 7.60 (mt, 1H: the other H of CONHZ); of 7.50 to 7.60 and 7.67 (2 mts, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H
ArCONH).
A mixture of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.91 g, 2.68 mmol) and S-triphenylmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-

46 cystéinal (2,52 g, 5,64 mmoles, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 0618221) en solution dans l'acétonitrile (45 ml) en présence d'acide acétique (0,5 ml) et de tamis 3~ est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C.
On ajoute alars le cyanoborohydrure de sodium (0,51 g, 8,05 mmoles) et on poursuit 5 l' agitation pendant 15 heures à la même température. Le précipité formé est filtré, lavé
avec du dichlorométhane puis le filtrat concentré à sec sous pression réduite.
Le produit brut ainsi obtenu sous forme de meringue brune est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,84 g 10 (87 %) de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3 triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)ZSO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50:
1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,00 (mt, 2H : CHZ du chromanyle) ; 2,39 (mt, 15 2H : CHZS) ; 2,b1 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCHa) ; 3,53 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,67 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H :

du chromanyle) ; 4,75 (rnt, 1H : NCHCON) ; 6,24 (mt, 1H : échangeable) ; de 6,80 à
7,10 (mf, 2H : CONHa) ; 6,89 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 20 21 H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H
ArCONH).
A une solution jaune pâle de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide 25 (1,84 g, 2,39 mmoles) et de triéthylsilane (0,5 ml, 3,11 mmoles) dans 13 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 9,1 ml (0,119 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois avec 15 ml de pentane, puis 3 fois avec 15 ml d'éther diisopropylique. Après séchage à sec, 46 cysteinal (2.52 g, 5.64 mmol, prepared according to the process described in the patent EP 0618221) in solution in acetonitrile (45 ml) in the presence of acid acetic (0.5 ml) and 3 ~ sieve is stirred for 5 hours at a temperature close to 20 ° C.
Then add sodium cyanoborohydride (0.51 g, 8.05 mmol) and continues 5 stirring for 15 hours at the same temperature. The precipitate formed is filtered, washed with dichloromethane and then the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
The crude product thus obtained in the form of a brown meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). We obtain 1.84 g 10 (87%) N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of meringue cream.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1.41 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.75 to 2.00 (mt, 2H: CHZ of chromanyl); 2.39 (mt, 2H: CHZS); 2, b1 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH2N); 3.03 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCHa); 3.53 (mt, 1H: CHN of the propylamine); 3.67 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H:

chromanyl); 4.75 (rnt, 1H: NCHCON); 6.24 (mt, 1H: exchangeable); of 6.80 to 7.10 (mf, 2H: CONHa); 6.89 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.45 (mt, 20 21 H: aromatic H of triphenylmethyl - H aromatic of phenyl and H5 of chromanyl); 7.68 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H
ArCONH).
To a pale yellow solution of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide 25 (1.84 g, 2.39 mmol) and triethylsilane (0.5 ml, 3.11 mmol) in 13 ml of dichloromethane, 9.1 ml (0.119 mole) of acid are added dropwise trifluoroacetic. The reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature close to 20 ° C, then concentrated under reduced pressure. The residue is crushed 3 times with 15 ml of pentane, then 3 times with 15 ml of diisopropyl ether. After dry drying,

47 le produit brut est purifié par chromatographie liquide. à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 %
d' acide trifluoroacétique. On obtient - 0,26 g du diastéréoisomère A de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-5 amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 2,20 à 2,40 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; 2,84 (mt, 2H : CHaS) ; 2,99 et 3,13 (2 dd, respectivement J =
14 et 8 Hz et 3 = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,30 à 4,00 (mt : les 4H
10 correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,07 (t large, J =
7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,17 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,55 à 7,70 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 15 (d, J = 6,5 Hz, 1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+
analyse élémentaire : CZZH~NqO3S, 2CF3COZH,1,6H20 Calculé (%) : C = 45,56 ; H = 4,88 ; F =16,63 ; N = 8,17 ; S = 4,68 Trouvé (%) : C = 45,13 ; H = 4,45 ; F =16,88 ; N = 8,21 ; S = 4,39 20 pouvoir rotatoire : an2° _ +40,8 t 0,6 (CH30H, c=1) - 0,19 g du diastéréoisomère B de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-2,3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes 25 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+
analyse élémentaire : : C~H~N403S, 2CF3COZH, 1,5H20 Calculé (%) : C = 45,68 ; H = 4,87 ; F =16,67 ; N = 8,20 ; S = 4,69 Trouvé (%) : C = 45,61 ; H = 4,54 ; F =16,91 ; N = 8,04 ; S = 4,61 pouvoir rotatoire : aD~° - -43,3 ~ 0,7 (CH30H, c=1) WO 99/41247 the crude product is purified by liquid chromatography. high performance (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07%
of trifluoroacetic acid. We obtain - 0.26 g of the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -5 amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate, the characteristics of which are as follows 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 2.20 to 2.40 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); 2.84 (mt, 2H: CHaS); 2.99 and 3.13 (2 dd, respectively J =
14 and 8 Hz and 3 = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.30 to 4.00 (mt: 4H
10 corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); of 4.25 4.50 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.07 (t wide, J =
7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.17 and 7.62 (2 s wide, 1 hour each: CONH2) ; of 7.20 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); from 7.55 to 7.70 and 7.81 (respectively mt and d large, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl) ; 8.23 15 (d, J = 6.5 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 429, (M + H) +
elementary analysis: CZZH ~ NqO3S, 2CF3COZH, 1,6H20 Calculated (%): C = 45.56; H = 4.88; F = 16.63; N = 8.17; S = 4.68 Found (%): C = 45.13; H = 4.45; F = 16.88; N = 8.21; S = 4.39 20 rotary power: an2 ° _ +40.8 t 0.6 (CH30H, c = 1) - 0.19 g of the diastereoisomer B of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -2,3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide in the state ditrifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics are the following 25 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 429, (M + H) +
elementary analysis:: C ~ H ~ N403S, 2CF3COZH, 1,5H20 Calculated (%): C = 45.68; H = 4.87; F = 16.67; N = 8.20; S = 4.69 Found (%): C = 45.61; H = 4.54; F = 16.91; N = 8.04; S = 4.61 rotary power: aD ~ ° - -43.3 ~ 0.7 (CH30H, c = 1) WO 99/412

48 PCT/FR99/00298 Exemple 2 : préparation des diastéréoisomères de l'ester.: éthylique de l'acide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxylique A une solution constituée de 4,1 g (0,014 mole) d'acide 4-tert-butoxy 5 carbonylamino-chromais-8-carboxylique, 3,54 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l'ester éthylique de L-phénylalanine, 2,08 g (0,015 mole) d' 1-hydroxy-benzotriazole, 4 ml (0,028 mole) de triéthylamine dans 140 ml de dichloronzéthane, on ajoute 2,95 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide.
Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis 10 lavé avec 50 ml d'eau, puis successivement, avec 2 fois 50 ml d'acide chorhydrique N, 2 fois 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, et enfin 50 ml d'une solution saturêe en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 6,55 g de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxamide 15 sous forme de meringue blanche utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à
20 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,31 (mt, 2H : CHzO du chromanyle) ; de 4,65 à
4,85 (mt, 2H : NCHCOO et CHN du chromanyle) ; 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, 1H :
H7 du 25 chromanyle) ; 8,38 (mt,1H : ArCONH).
6,5 g (0,0139 mole) de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide en solution dans 30 ml de dichloro-méthane sont agités pendant 15 heures à une température voisine de 20°C
après addition de 17,4 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,069 mole). Le milieu 48 PCT / FR99 / 00298 Example 2 Preparation of the Diastereoisomers of the Ester: Ethyl acid N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxylic To a solution consisting of 4.1 g (0.014 mole) of 4-tert-butoxy acid 5 carbonylamino-chromais-8-carboxylic, 3.54 g (0.015 mole) hydrochloride of L-phenylalanine ethyl ester, 2.08 g (0.015 mole) of 1-hydroxy-benzotriazole, 4 ml (0.028 mole) of triethylamine in 140 ml of dichloronzethane, added 2.95 g (0.015 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature close to 20 ° C, then 10 washed with 50 ml of water, then successively with 2 times 50 ml of acid hydrochloric N, 2 times 50 ml of sodium hydrogen carbonate, and finally 50 ml of a solution saturated in sodium chloride. The organic phase is then dried over sulphate of magnesium, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure to yield 6.55 g of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxamide 15 in the form of white meringue used without additional purification in the subsequent steps.
1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH3); 1.44 (s, 9H: COOC (CH3) 3); of 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 3.14 (limit AB, 2H: ArCH2); 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H: COOCH2 of ethyl); 4.31 (mt, 2H: chromium CHzO); from 4.65 to 4.85 (mt, 2H: NCHCOO and CHN of chromanyl); 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: aromatic phenyl H and H5 from chromanyl); 7.46 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH); 7.69 (d wide, J = 7.5 Hz, 1H:
H7 from 25 chromanyl); 8.38 (mt, 1H: ArCONH).
6.5 g (0.0139 mole) N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide in solution in 30 ml of dichloro-methane are stirred for 15 hours at a temperature close to 20 ° C.
after addition of 17.4 ml of 4N hydrochloric isopropanol (0.069 mole). The middle

49 réactionnel est alors concentré sous pression réduite, puis lavé avec de la soude 1N et la phase organique concentrée à sec. Le produit brut obtenu est pur'>flé par chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On obtient 4,8 g 5 (94,1 %) de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide sous forme d' une huile jaune.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,80 et 2,05 (2 mts, 1H chacun :
CH2 du 10 chromanyle) ; 2,16 (mf, 2H : NHZ) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCHz) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH~ de l'éthyle) ; de 4,15 à
4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (q, J = 7 Hz, 1H : NCHCOO) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,55 et 7,68 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ;
15 8,40 (d, J = 7 Hz,1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propyl-amino]-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-(1 (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide (4,8 g, 0,0131 mole). Le produit brut est 20 purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexaise et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 5,9 g (56,4 %} de N-(I (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxanûde à l'état de meringue blanche.
25 Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 à une température de 393 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisornères 50-50:
1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3); de I,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,42 (mt, 2H : CH2S) ; 2,64 (d large, J = 6 Hz, CHZN) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : ArCH~) ; 3,56 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 49 the reaction is then concentrated under reduced pressure, then washed with 1N soda and the organic phase concentrated to dryness. The crude product obtained is pure.
chromatography on a silica column using dichloromethane and then a mixed dichloromethane and methanol (95/5 by volume) as eluent. We obtain 4.8g 5 (94.1%) of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form of a yellow oil.
1H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH3); 1.80 and 2.05 (2 mts, 1H each:
CH2 from 10 chromanyl); 2.16 (mf, 2H: NHZ); 3.14 (limit AB, 2H: ArCHz); 3.94 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN of chromanyl); 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H: ethyl COOCH ~); of 4.15 to 4.45 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.70 (q, J = 7 Hz, 1H: NCHCOO); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: H aromatics of phenyl); 7.55 and 7.68 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 from chromanyl);
8.40 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio) -propyl-amino] -chromais-8-carboxamide, but from N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide (4.8 g, 0.0131 mole). The gross product East 20 purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mix of cyclohexaise and ethyl acetate (80/20 by volume). We obtain 5.9 g (56.4 %} of N-(I (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxanûde in the state of meringue white.
25 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 at a temperature of 393 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisornères 50-50:
1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH3); 1.42 (s, 9H: COOC (CH3) 3); of I, 80 to 2.00 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 2.42 (mt, 2H: CH2S); 2.64 (d wide, J = 6 Hz, CHZN); from 3.10 to 3.25 (mt, 2H: ArCH ~); 3.56 (mt, 1H: CHN of the propylamine);

50 3,71 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCHz de l'éthyle);
de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,83 (mt,1H : NCHCOO) ; 6,10 (mt, 1H : échangeable) ; 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,I5 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du 5 chromanyle) ; 7,73 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,17 (d, J
= 7 Hz, 1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(1 (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy 10 carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,72 g, 0,9 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,17 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,45 ml, 45 mmoles) et de dichlorométhane (12 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl8) en éluant avec un gradient d' un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d' acide trifluoroacétique. On obtient 15 - 0,13 g du diastéréoisomère A de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zSO, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 20 3H : CH3 de l'éthyle) ; de 1,90 à 2,30 (mf étalé, 2H : CHz du chromanyle) ;
de 2,70 à
2,90 (mt, 2H : CHzS) ; de 2,80 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CHaN -CHN
du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,17 (2 dd, respectivement J
=14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz,1H chacun : ArCHz) ; 4,13 (mt, 2H : COOCHz de l'éthyle) ;
4,34 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,69 (mt, 1H : NCHCOO) ; 7,05 (mt, 1H : H6 du 25 chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,36 (d, J = 7 Hz, ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=458, (M+H)'' analyse élémentaire : C~H3~N304S, 2CF3COzH, 0,2H20 50 3.71 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H: COOCHz of ethyl);
from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.83 (mt, 1H: NCHCOO); 6.10 (mt, 1H: exchangeable); 6.92 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); of 7, I5 to 7.45 (mt, 21H: H aromatic triphenylmethyl - H aromatic phenyl and H5 of 5 chromanyl); 7.73 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.17 (d, J
= 7 Hz, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, But from N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy 10 carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.72 g, 0.9 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.17 mmol), trifluoroacetic acid (3.45 ml, 45 mmol) and dichloromethane (12 ml). The crude product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl8) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains 15 - 0.13 g of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- diastereoisomer A
(2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zSO, d in ppm): 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH3); from 1.90 to 2.30 (mf spread, 2H: CHz of chromanyl);
from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CHzS); from 2.80 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CHaN -CHN
of chromanyl and propylamine CHN); 3.10 and 3.17 (2 dd, respectively J
= 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCHz); 4.13 (mt, 2H: ethyl COOCHz);
4.34 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCOO); 7.05 (mt, 1H: H6 from 25 chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.36 (d, J = 7 Hz, ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 458, (M + H) '' elementary analysis: C ~ H3 ~ N304S, 2CF3COzH, 0.2H20

51 Calculé (%) : C = 48,79 ; H = 4,89 ; N = 6,10 ; S = 4,65 Trouvé (%) : C = 48,71 ; H = 4,57 ; N = 6,11 ; S = 4,24 pouvoir rotatoire : aD~° _ +41,3 t 0,8 (CH30H, c=0,5) - 0,09 g du diastéréoisomère B de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H
CH3 de l'éthyle) ; de 1,85 à 2,10 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à
2,85 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les 3H correspondant aux CHZN et CHN de la propylamine) ; 3,15 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 3,79 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ;
4,13 (mt, 2H : COOCHZ de l'éthyle) ; 4,28 et 4,39 (2 mts, 1H chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,74 (mt, 1H : NCHCOO) ; 7,01 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; ?,58 et 7,75 (2 mts, 1H chacun :
H5 et H7 du chromanyle) ; 8,35 (d, J = 7 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : IE, m/z=457 (M+'), m/z=381 (M-C2H6NS)+~ , m/z=353 (M-C3HaNzS)+' . l'lu/Z=176 (i'n/z=353-CiiHi30z)+ . m/z=159 (CioH~Oa+ ). m/z=132 (m/z=159-CO+H)+' , m/z=69 (CF3+), m/z=45 (COzH+ ) pic de base analyse élémentaire : C~H31N304S, 2CF3C02H,1,6H20 Calculé (%) : C = 48,29 ; H = 4,95 ; N = 6,03 ; S = 4,60 Trouvé (%) : C = 48,78 ; H = 4,52 ; N = 6,11 ; S = 4,34 pouvoir rotatoire : an~° _ -40,8 ~ 0,9 (CH30H, c=0,5) Exempte 3 : préparation des diastéréoisomères de N-(1(S)-carboxy-2-phënyl-éthyt)-4-(2(R)-amino-3-merca,pto-propylamino)-chroman-8-carboxamide 25 Le N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (5,9 g, 7,38 mmoles) en solution dans un mélange de méthanol (120 ml) et d'eau distillée (40 ml) est agité en présence de potasse (0,5 g, 8,86 mmoles) à une température voisine de 51 Calculated (%): C = 48.79; H = 4.89; N = 6.10; S = 4.65 Found (%): C = 48.71; H = 4.57; N = 6.11; S = 4.24 rotary power: aD ~ ° _ +41.3 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) - 0.09 g of the diastereoisomer B of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-(2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H
Ethyl CH3); from 1.85 to 2.10 (mf, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH2S); from 2.80 to 3.60 (mt: the 3H corresponding to the CHZN and CHN of the propylamine); 3.15 (AB limit, 2H: ArCH2); 3.79 (mt, 1H: CHN of chromanyl);
4.13 (mt, 2H: COOCHZ ethyl); 4.28 and 4.39 (2 mts, 1H each: CH20 from chromanyl); 4.74 (mt, 1H: NCHCOO); 7.01 (mt, 1H: H6 of chromanyl); of 7.20 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); ?, 58 and 7.75 (2 mts, 1H each:
H5 and H7 of chromanyl); 8.35 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: IE, m / z = 457 (M + '), m / z = 381 (M-C2H6NS) + ~, m / z = 353 (M-C3HaNzS) + '. lu / Z = 176 (i'n / z = 353-CiiHi30z) +. m / z = 159 (CioH ~ Oa +). m / z = 132 (m / z = 159-CO + H) + ', m / z = 69 (CF3 +), m / z = 45 (COzH +) base peak elementary analysis: C ~ H31N304S, 2CF3C02H, 1,6H20 Calculated (%): C = 48.29; H = 4.95; N = 6.03; S = 4.60 Found (%): C = 48.78; H = 4.52; N = 6.11; S = 4.34 rotary power: year ~ ° _ -40.8 ~ 0.9 (CH30H, c = 0.5) Example 3: preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyt) -4- (2 (R) -amino-3-merca, pto-propylamino) -chroman-8-carboxamide 25 N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (5.9 g, 7.38 mmol) dissolved in a mixture of methanol (120 ml) and distilled water (40 ml) is stirred in the presence of potassium hydroxide (0.5 g, 8.86 mmol) at a temperature neighbor of

52 20°C pendant 15 heures. Le méthanol est alors distillé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée avec 50 ml d'éther diéthylique, puis acidifiée jusqu'à pH=1 à
l'aide d 'acide chlorhydrique 6N. L'extraction de la phase organique par 3 fois 150 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), séchage sur sulfate 5 de magnésium et concentration à sec sous presion réduite conduit à 5,3 g de N-(1(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-fart-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=772 (M+H)+, m/z=672 (m/z=772-C5HBO2)+, m/z=530 (m/z=772-C19H15+H)+, rn/z=430 (m~/z=530-CsH802)+, m/z=262 10 (C,9H16+NH4)+ pic de base , m/z=243 Ci9H15+
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(1(S)-carboxy 2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-fart-butoxycarbonyl-amino-triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide (0,87 g, 1,13 mmoles), de 15 triéthylsilane (0,32 ml, 1,47 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56,4 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en élisant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(1(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-20 amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoro-acétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)aSO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CHaS) ; de 2,80 à
4,10 (mt les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,20 (2 dd, 25 respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCHZ) ; de 3,60 à 4,10 (mf étalé : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; 4,33 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, 1H : NCHCOO) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,80 (2 d 52 20 ° C for 15 hours. The methanol is then distilled under pressure reduced and phase aqueous washed with 50 ml of diethyl ether, then acidified to pH = 1 to ugly 6N hydrochloric acid. Extraction of the organic phase by 3 times 150 ml of one mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume), drying on sulfate 5 of magnesium and dry concentration under reduced pressure results in 5.3 g of N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -fart-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 772 (M + H) +, m / z = 672 (m / z = 772-C5HBO2) +, m / z = 530 (m / z = 772-C19H15 + H) +, rn / z = 430 (m ~ / z = 530-CsH802) +, m / z = 262 10 (C, 9H16 + NH4) + base peak, m / z = 243 Ci9H15 +
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, But from N- (1 (S) -carboxy 2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -fart-butoxycarbonyl-amino-triphenylmethylthio) -propylamino] -chroman-8-carboxamide (0.87 g, 1.13 mmol), of Triethylsilane (0.32 ml, 1.47 mmol), trifluoroacetic acid (4.3 ml, 56.4 mmol) and dichloromethane (15 ml). The crude product is purified by chromatography liquid high performance (phase C18) by electrifying with a gradient of a mixture water / acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtain - 0.16 g of the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -20 amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoro-acetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aSO, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf spread, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CHaS); from 2.80 to 4.10 (mt 3H corresponding to CH2N and CHN of propylamine); 3.10 and 3.20 (2 dd, 25 respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCHZ); of 3.60 to 4.10 (spread mf: H corresponding to the CHN of chromanyl); 4.33 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.67 (mt, 1H: NCHCOO); 7.06 (wide t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.80 (2 d

53 larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 7 Hz, ArCONH).
pouvoir rotatoire ; aD20 = +52,9 t 1,0 (CH30H, c=0,5) - 0,10 g du diastéréoisomère B de N-(1(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-5 amino-3-mercapto-propylamino)-chromarl-8-carboxamide à l'état de ditrifluoro-acétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CHiS) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les correspondant aux CHZN et CHN de la propylamine) ; 3,12 et 3,19 (2 dd, 10 respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 4,45 (mf étalé : I'H correspondant au CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H
CH20 du chromanyle) ; 4,72 (mt, 1H : NCHCOO) ; 7,05 (mt, 1H : H6 du chromanyle) de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,81 (2 d larges, J = 7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,27 (d, J = 7 Hz, 1H : ArCONH).
15 pouvoir rotatoire : ccp2~ - -36,4 t 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemple 4 : préparation des diastéréoisomères de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-$-carboxamide On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butaxycarbonylamino-chmman-8-carboxamide, 20 mais à partir de 4,0 g (0,0136 mole) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, 1,9 ml (0,015 mole) de 2-phényl-éthylamine, 2,02 g (0,015 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 2,1 ml (0,015 mole) de triëthylamine, 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 120 ml de dichlorométhane. On obtient 5,49 g de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl-25 amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc utilisé sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 1,45 (s, 9H
COOC(CH3)a) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,54 (mt, 1H : CHZN) ; 4,28 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,77 WO 99/41248 ~ PCT/FR99/00298 53 wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.28 (d, J = 7 Hz, ArCONH).
rotating power ; aD20 = +52.9 t 1.0 (CH30H, c = 0.5) - 0.10 g of diastereoisomer B of N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -5 amino-3-mercapto-propylamino) -chromarl-8-carboxamide in the state of ditrifluoro-acetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CHiS); from 2.80 to 3.60 (mt: the corresponding to CHZN and CHN of propylamine); 3.12 and 3.19 (2 dd, 10 respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); of 3.60 to 4.45 (spread mf: I'H corresponding to the CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H
CH20 of chromanyl); 4.72 (mt, 1H: NCHCOO); 7.05 (mt, 1H: H6 from chromanyl) from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.81 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.27 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
15 rotary power: ccp2 ~ - -36.4 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 4: Preparation of the diastereoisomers of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman - $ - carboxamide The procedure is as in Example 2 for the preparation of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butaxycarbonylamino-chmman-8-carboxamide, But from 4.0 g (0.0136 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino- acid chroman-8-carboxylic, 1.9 ml (0.015 mole) of 2-phenylethylamine, 2.02 g (0.015 mole) from 1-hydroxybenzotriazole, 2.1 ml (0.015 mole) triethylamine, 2.88 g (0.015 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 120 ml of dichloromethane. 5.49 g of N- (2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl- are obtained.

25 amino-chroman-8-carboxamide in the form of a white solid used without purification additional in later steps.
1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): 1.45 (s, 9H
COOC (CH3) a); from 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H: ArCH2); 3.54 (mt, 1H: CHZN); 4.28 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.77 WO 99/41248 ~ PCT / FR99 / 00298

54 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ;
de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,44 (d large, J = 9 Hz, 1H : CONH) ; 7,66 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,16 (t, J = 6,5 Hz, 1H : ArCONH).
5 On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-(1(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxanlide, mais à partir de 5,2 g (0,0136 mole) de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylarnino-chroman-8-carboxamide, 17,1 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,068 mole) et 25 ml de dichlorométhane. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris 10 dans le diisopropyléther, filtré sur verre frittë puis séché sous pression réduite pour conduire à 4,4 g (97,1 %) de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc. (IR .38291, FGU 1302 On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-15 amino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide (4,4 g, 0,0132 mole). Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 2,2 g (22,9 %) de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-20 chroman-8-carboxamide à l'êtat de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 de 1,30 à 1,50 (mt, 9H : COOC(CH3)3) ; de I,70 à 1,90 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,40 à 2,60 (mt : les 2H
25 correspondant au CHZN de la propylamine) ; 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCHz) ;
de 3,45 à 3,65 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,51 (q, J = 7 Hz, 2H : CH2NC0) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CHzO du chromanyle) ; 6,80 (mt, 1H
échangeable) ; 6,90 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,I5 à 7,40 (mt, 21H : H

aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ;
?,65 (mt,1H : H7 du chromanyle) ; 8,14 (mt,1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 5 mais à partir de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphënyl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (2,2 g, 3,03 mmoles), de triéthylsilane (0,62 ml, 3,93 mmoles), d'acide trifluoroacétique (11,6 ml, 15,1 mmoles) et de dichlorométhane (45 ml). Le produit brut est purifiê par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange 10 eau/acétonitrile contenant O,I % d'acide trifluo~acétique. On obtient - 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractêristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 avec ajout de quelques gouttes de 15 CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H :
CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CHzS et CHZN de la propylamine) ; 2,88 (t, J =
7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,46 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,59 (t, J = 7 Hz, CH2NC0) ; 3,88 (t, J = 5 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H
CH20 du chromanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à
7,40 20 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,50 et 7,75 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun:
H5 et H7 du chromanyle).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+
analyse élémentaire : Cz~HZ7N302S, 2CF3COaH
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F =18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 25 Trouvé (%) : C = 48,9 ; H = 4,3 ; F =18,2 ; N = 6,9 ; S = 4,8 pouvoir rotatoire : aD~° = 0 (CH30H, c=0,5) - 0,18 g du diastéréoisomère B de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CH2S et CH2N de la propylamitle) ; 2,89 (t, J =
7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,52 (mt, 1H : CHN de ia propylamine) ; 3,60 (t, J = 7 Hz, 5 CHZNCO) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,45 (mt, CH20 du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à
7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,52 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H
chacun H5 et H7 du chromanyle) .
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)'' 10 analyse éiémentaire : C21H~,N302S, 2CF3C02H
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F =18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 Trouvé (%) : C = 48,6 ; H = 4,4 ; F =18,1 ; N = 6,9 ; S = 4,9 pouvoir rotatoire : ati2° ~ -1 t 0,4 (CH30H, c=0,5) Exempte 5 : prépara.tion des diastéréoisomères de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)~chroman]-8-carbonyl-L-phénytalanyl-L-méthionine 1,5 g (1,95, mmole) de N-(1(S)-carboxy 2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, 5 0,43 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate d'ester méthylique de L-méthionine, 0,29 g (2,14 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,6 ml (4,28 mmoles) de triéthylamine, 0,41 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate de I-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-diimide en sohxtion dans 20 ml de dichlorométhane sont agités à une température voisine de 20°C pendant 15 heures. Après dilution du milieu réactionnel avec 80 ml 10 supplémentaires de dichlorométhane, la phase organique est lavée avec 25 ml d'eau distillée, puis successivement avec 2 fois 25 ml de soude 1N, 25 mI d'eau, 2 fois 25 ml d'acide chlorhydrique 1N et enfin 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium.
On obtient alors, après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à
sec sous pression réduite, 1,75 g (98 %) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-15 butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine sous forme de meringue jaune pâle.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 20 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CHZ du méthyl-thio-éthyle) ;
2,06 (s, 3H : SCH3 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,23 (mt, 2H : CHZS de la propylamine) ;
de 2,25 à 2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH2 du chromanyle et CH2S du méthyl-thio-éthyle) ; de 2,85 à 3,00 (mt, 2H : CHaN de la propylarrrine) ; 3,02 et 3,17 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,69 (mt, 25 COOCH3) ; 3,81 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,20 à 4,55 (mt, 4H :

du chromanyle - CHN du chromanyle et CHN du méthyl-thio-éthyle) ; 4,86 (mt, 1H
NCHCON) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,63 et 7,80 (2 mts,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle).

A une solution constituée de 1,75 g (1,91 mmole) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman]-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine dans un mélange de tétrahydrof~uranne (40 ml) et d'eau distillée (4 ml), on ajoute 0,1 g (2,29 mmoles) d'hydrate d'hydroxyde de 5 lithium. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu (1,9 g) sous forme de meringue jaune pâle est solubilisé dans le dichlorométhane (35 ml), traité par 0,39 ml (2,48 mmoles) de triéthylsilane puis par 7,3 ml (9,53 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à
une 10 température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé par 3 fois 30 ml de pentane, puis 3 fois 30 mI d'éther de pétrole avant d'être purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.
On obtient 15 - 0,20 g du diastérëoisomère A de [4-(2(R)-amirlo-3-mercapto-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H
CHZ du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,05 à 2,25 (mt, 2H :
CH2 du 20 chromanyle) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 2H : SCHZ du méthyl-thio-éthyle) ; 2,84 (mt, 2H
CH2S) ; de 2,85 à 3,35 (mt, 2H : CH2N) ; 3,00 et 3,18 (2 dd, respectivement J
= 14 et 8,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,47 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 3,70 à 4,50 (mt : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ;
de 4,25 à 4,50 (mt, 3H : CHZO du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,81 (mt, 25 1H : NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,78 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H
chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,42 (2 d, respectivement J = ?,5 Hz et J = 8 Hz, 1H
chacun : 2 CONH).
Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+

analyse élémentaire : Cz~H~N,OSSz, 2CF3COzH,1,3H20 Calculé (%) : C = 45,84 ; H = 5,04 ; F =14,03 ; N = 6,90 ; S = 7,90 Trouvé (%) : C = 46,28 ; H = 5,12 ; F =13,50 ; N = 7;01 ; S = 7,63 pouvoir rotatoire ; aD20 = +37,0 t 0,7 (CH30H, c=0,5) 5 - 0,24 g du diastéréoisomère B de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N.1 H (250 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H
CHz du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,00 à 2,25 (mt, 2H :
CHz du 10 chromanyle) ; de 2,45 à 2,60 (mt, 2H : SCHz du méthyl-thio-éthyle) ; 2,82 (mt, 2H
CH2S) ; 2,99 et 3,17 {2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, chacun : ArCHz) ; de 2,95 à 3,75 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,50 (mt, 3H : CH20 du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,83 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,03 (t, J ~ 7,5 Hz, 15 H6 du chromanyle) ; de ?,15 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ;
7,59 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,51 (2 d, J = 8 Hz, 1H chacun : les 2 CONH).
Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+
analyse élémentaire : Cz~H36N40sS2,1,7CF3C02H, 1,OH20 20 Calculé (%) : C = 47,26 ; H = 5,18 ; F =12,54 ; N = 7,25 ; S = 8,30 Trouvé (%) : C = 47,07 ; H = 4,92 ; F =12,35 ; N = 7,19 ; S = 7,93 pouvoir rotatoire : aDZ° - _40,3 t 1,2 (CH30H, c=0,5).
Exemple 6 : préparation des diastéréoisomères de N-(1(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide 25 En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) de N-(1{S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-fart-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide, 0,18 ml (2,57 mmoles), de benzylamine, 0,35 g (2,57 mrrroles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-dimêthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 2,1 g de N-(1(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-5 amino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue j aune.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)zS0 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 10 1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 2,24 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 2H :
CHZ du chromanyle) ; de 2,90 à 3,00 (mt, 2H : CHZN de la propylamine) ; 3,03 et 3,15 (respectivement mt et dd, J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,81 (mt, 1H :
CHN
de la propylamine) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 4H : CH20 du chromanyle et ArCH2NC0) ;
4,48 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,84 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 8 Hz, 15 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 25H : H aromatiques du triphënylméthyle - H aromatiques des deux phényles) ; 7,53 et 7,82 (2 mts, 1H
chacun H5 et H7 du chromanyle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 20 mais à partir de N-(1(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (2,0 g, 2,32 mmoles), de triéthylsilane (0,5 ml, 3,02 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,9 ml, 0,116 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient 25 d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.
On obtient:
1,05 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(1(S)-benzylcarbamoyl2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à
l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz; (CD3)250, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 2,26 (mf, 2H : CHa du chromanyle) ; 2,85 (mt, 2H : CHaS) ; 3,03 et 3,13 (respectivement mt et dd, J = 13,5 et 7 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,00 à
4,00 (mt 5 les 4H correspondant aux CHZN - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ;
de 4,25 à 4,50 (mt, H : NCH2 du benzyle et CHZO du chrornanyle) ; 4,80 (mt, 1H
NCHCON) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, lOH
H aromatiques des 2 phényles) ; 7,64 et 7,81 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,33 et 8,67 (2 mts, 1H chacun : les 2 10 CONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=519 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H~N403S,1,9CF3COaH,1,OH20 Calculé (%) : C = 52,29 ; H = 5,07 ; F =14,37 ; N = 7,44 ; S = 4,26 Trouvê (%) : C = 52,29 ; H = 5,05 ; F =14,32 ; N = ?,54 ; S = 4,25 15 pouvoir rotatoire ; aDao = +3,8 + 0,4 (CH30H, c=0,5).
Exemple 7 : préparation des diastéréoisomères de N-(1(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl- éthyl).4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyiamino)-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman]-20 8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) d'acide N-(1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 0,25 ml (2,57 mmoles), de n-butylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-25 (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürnide et 25 ml de dichlorornéthane, on obtient 1,97 g de N-(1(S)-n-butylcarbarnoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylrnéthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.

Spectre de R.M.N. ~H (250 MHz, (CD3)2S0 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 0,8? (t, J = 7 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,50 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du 5 butyle) ; 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)a) ; de 2,15 à 2,35 (mt, 2H : CHZS) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 6H : CH2N de la propylamine -CHZN du butyle et ArCH2) ; 3,83 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,25 à
4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,51 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,76 (mt,1H
NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H : CH en 6) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 20H : H
10 aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,56 et 7,83 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(1(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy-15 carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (1,96 g, 2,34 mmoles), de triéthylsilane (0,47 ml, 2,99 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,8 ml, 0,115 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acëtonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 20 1,12 g du mëlange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(1(S)-n-butylcarbamoyl-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à
l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est 25 réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,45 (mt, 4H : les 2 CHa centraux du butyle) ; de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, CHzS) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 2H : ArCH~ ; de 2,90 à 3,90 (mt : les 6H
correspondant aux CHZN - CH2N du butyle - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 30 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t, J =

7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à.7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,62 et 7,79 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun :
H5 et H7 du chromanyle) ; 8,08 et 8,29 (2 mts, 1H chacun : les 2 CONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=485 (M+H)' analyse élémentaire : C~H~N403S,1,7CF3COaH,1,4H20 Calculé (%) : C = 50,18 ; H = 5,80 ; F =13,77 ; N = 7,96 ; S = 4,56 Trouvé (%) : C = 50,18 ; H = 5,64 ; F =13,81 ; N = 7,92 ; S = 4,28 pouvoir rotatoire : an~° _ +4,1 t 0,4 (CH30H, c=0,5).
Exemple 8 : préparation des diastéréoisomèr~s de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman~8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la, préparation de 4-amino-chromane, mais à partir de 77 g (1 mole) d'acêtate d'ammonium, 16,6 g (0,1 mole) de 6-fluoro-chromais-4-one, 5,7 g (0,09 mole) de cyanoborohydrure de sodium et 300 ml de méthanol, on obtient 11 g (55 %) de 4-amino-6-fluoro-chromane sous forme d'huile jaune pâle.
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de 4-tert-butoxy-carbonylamino-chromane, mais à partir de 11 g (0,066 mole) de 4-amina-6-fluoro-chromane, 8,3 g (0,099 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, 16,6 g (0,076 mole) de di-tert-butyledicarbonate et 130 ml d'éthanol, on obtient 18,3 g (100 %) de 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane sous forme de poudre blanche fondant à
123-125°C.
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxylique, mais à partir de 18 g (0,066 mole) de 25 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13,8 g (0,I2 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine, 112 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,146 mole) et 350 ml d'éther diéthylique anhydre, on obtient 17,3 g (84,4 %) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 182-185°C.

En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylarr~ino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 4,7 g (0,015 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylique, 2,7 g (0,0165 mole) de (S)-phénylalanine-carboxamide, 2,25 g 5 (0,0165 mole) de 1-hydroxy benzotriazole, 3,2 g (0,0165 mole) de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürrlide, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine et 150 ml de dichiorométhane, on obtient 6,4 g (93,3 %) de N-(1(S)-carbamoyl2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
10 Spectre de R.M.N.1 H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,95 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz , 1H chacun : ArCH~
; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,85 (mt, 2H : NCHCON et 15 CHN du chromanyle) ; 7,13 et 7,44 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 6H : 1H du CONHZ et H aromatiques du phényle) ; 7,55 (d large, J =
8 Hz,1H : CONH) ; 7,64 {s large, 1H : l'autre H du CONHZ) ; 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H
ArCONH).
A 6,3 g (0,0137 mole) de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-20 butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 17 ml d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol. La réaction est poursuivie pendant 5 heures à une température voisine de 20°C, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite à 50°C, le résidu repris dans 100 ml d'éther diéthylique et l'insoluble filtré et séché
sous pression 25 réduite à 40°C. Le produit brut ainsi obtenu (4,8 g) est repris dans 300 ml d'eau distillée, cette phase aqueuse lavée à l'éther diéthylique puis alcalinisée à
l'aide de soude 1N. L'extraction de la phase organique par 2 fois 150 mt de dichlorométhane conduit à la formation de 0,42 g d'un insoluble se révélant être le diastérëoisomère A
de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide sous 30 forme de poudre beige fondant à 110-113°C. La phase chlorométhylèruque est séchée sur sulfate de magnésium .puis concentrée à sec sous pression réduite à
50°C pour conduire à 2,9 g de produit brut purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en vohunes) comme éluant. On obtient 0,45 g du diastéréoisomère A de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-5 éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc amorphe Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 1,78 et 2,07 (2 mts, 1H chacun : CH2 du chramanyle) ; 2,14 (mf, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH~ ; 3,92 (t, J
= 6 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,27 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,66 (mt, 10 NCHCON) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,50 (mt, 7H
H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H
ArCONH).
et 0,90 g du diastéréoisomère B de N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige 15 Spectre de R.M.N. 1H (340 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 1,77 et 2,03 (2 mts, 1 H chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,12 (mf, 2H : NH2) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz , 1H chacun : ArCHa) ;
3,90 (t, J = 6 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chrornanyle);
4,66 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,18 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de ?,20 à
20 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,3? et ?,43 (2 dd, J = 9,5 et 3 Hz, 1H
chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,37 (d, 3 = 8 Hz, 1H : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyl-thio)-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de 25 diastéréoisomère A de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mrnoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-Lr cystéinal, 0,45 g (?,2 mmoles) de cyanoborohydr<ue de sodium, de tamis 3~, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 mI d'acétonitrile, on obtient 0,87 g (46,3 %) de diastéréoisomère A de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphênylméthylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO à une température de 373 K, d en pprri) 1,43 (s, 9H : COOC(CH3)s) ; 1,82 et 1,98 (2 rnts, 1H chacun : CH2 du chromanyle) ;
de 2,35 à 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,70 (mt, 2H : CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,55 (mt, CHN de la propylamine) ; 3,71 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,15 (mt, IH :
échangeable);
6,90 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H
ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-15 tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide (0,83 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut est repris dans 30 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritté et séché. On obtient 0,48 g (68,6 %) de 20 ditrifluoroacétate du diastéréoisomère A de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino]-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 125-130°C et dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 à une température de 373 K, d en ppm) 2,00 et 2,13 (2 mts, 1H chacun : CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 3,15 (mt, 4H :

25 et CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H
chacun : ArCH2) ; 3,34 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,92 (t, J = 5 Hz, CHN du chrornanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,76 (mt, NCHCON) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz,1H : ArCONH).

Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=X47 (M+H)+
analyse élémentaire : C~zH~FN403S, 2CF3COaH, 2H20, 0,2iPr20 - Calculé (%) : C = 44,69 ; H = 4,94 ; F =18,19 ; N = 7,66 ; S = 4,39 Trouvé (%) : C = 44,64 ; H = 4,51 ; F =18,14 ; N = 8,08 ; S = 4,08 pouvoir rotatoire : aD~° _ +19,9 t 0,7 (CH30H, c=0,5).
Exemple 9 : préparation des diastéréoisomères de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)-10 carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère B de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide, 1,18 g {2,65 mrnoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxy carbonyl-L-cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de tamis 3~, de 0,5 ml 15 d'acide acétique et 50 rnl d'acétonitrile, on obtient 0,85 g (45 %) de diastéréoisomère B de N-{1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propylamino)-6-fiuoro-chromais-8-carboxamide à l'état de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO à une température de 373 K, d en ppm) 20 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,82 et 1,98 (2 mts, 1H chacun : CH2 du chromanyle) ;
de 2,30 à 2,45 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : CHzN) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,55 (mt, CHN de la propylamine) ; 3,70 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 4,17 et 4,27 (2 mts, 1H chacun : CHZO du chromanyle) ; 4,75 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,14 (mt, 1H
25 échangeable) ; de 6,80 à 7,00 (mf, 2H : CONHz) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H :
H
aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,19 (d, J = 6 Hz,1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-merrapto)-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère B de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide (0,82 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit brut 5 est repris dans 35 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritté et séché. On obtient 0,62 g (88,6 %) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère B de N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 110-115°C et dont les caractéristiques sont les suivantes 10 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 à une température de 373 K, d en ppm):
2,01 et 2,13 (2 mts, 1H chacun : CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 3,10 (mt, 4H :
les 4H
correspondant aux CH2N et CH2S) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J =14 et 5,5 Hz,1H chacun : ArCH2) ; 3,33 (mt, 1H : CHN) ; 3,83 (t, J = 5 Hz, 1H
CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,45 (mt, 2H : CHzO du chromanyle) ; 4,78 (mt,1H
15 : NCHCON) ; 6,96 (mf, 2H : CONH~ ; de 7,10 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+
pouvoir rotatoire : aDZ° - -20,7 t 0,6 (CH30H, c=0,5) Exemple 10 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-20 chlorophényl)-éthylj-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide 6 g (0,02 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique en solution dans 70 ml de mëthanol saturé en chlorure d'hydrogène sont chauffés au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous 25 pression réduite et le résidu repris dans l'éther de pétrole. L'insoluble est filtré sur verre fritté, lavé avec le même solvant puis séché. On obtient 5 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique sous forme de solide crème.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 2;14 et 2,28 (2 mts, IH
chacun : CH2 du chromanyle) ; 3,79 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (t, J = b Hz, 2H :
CHZO
du chromanyle) ; 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; 7,05 (t, J =
7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,63 et 7,71 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 5 du chromanyle) ; 8,62 (massif, 3H : NH3+).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chromais-8-carboxylique (5 g, 0,021 mole), S-triphénylrr~thyl-N-tert-10 butoxycarbonyl-L-cystéinal (10,10 g, 0,023 mole), de cyanoborohydrure de sodium (3,84 g, 0,062 mole), d'acide acétique (3,5 ml), de tamis 3~ et d'acétonitrile (350 ml).
Le produit brut est purifië par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes). On obtient 8,45 g (64,5 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-15 triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxylique à l'état de meringue jaune.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mf, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 2,20 à
2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH~,S et CHZN) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 2H :
CHN
20 de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,78 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à
4,30 (mt, 2H : CHaO du chromanyle) ; 6,80 (mt, 1H : échangeable) ; 6,90 (mt, 1H :
H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylrnéthyle et H5 du chromanyle) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz,1H : H7 du chromanyle).
A 8,45 g (0,013 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert-25 butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxylique en solution dans un mélange constitué de 175 ml de méthanol et de 40 ml d'eau distillée, on ajoute 1,11 g (0,020 mole) de potasse et on poursuit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec et le résidu repris dans 200 ml d'eau distillée, puis la solution acidifiée jusqu'à
pH=1 à

l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à
l'eau puis au pentane. La purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant conduit à l'obtention de 6,16 g (74,2 %) d'acide 4-(2(R)-tert-5 butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique sous forme de meringue jaune pâle.
Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)ZSO à une température de 373 K, d en ppm).
La description est réalisée sur Ie mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à
10 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,65 (mt, 2H : CH2N) ; de 3,40 à 3,60 (mt, CHN de la propylamine) ; de 3,60 à 3,75 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à
4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,31 (mf, 1H : échangeable) ; 6,85 (mt, H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphënylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz,1H : H7 du chromanyle).
15 Spectre de masse : LSIMS, m/z=625 (M+H)+ , m/z=581 (m/z=625-COa)+ , m/z=381 (m/z=625-C19H16)+ , m/z=243 (C~9H~s+) pic de base 1,25 g (5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine sont chauffés à 40°C dans un mélange de toluène (30 ml) et d'ammoniaque à 30 % (15 ml). La réaction est pousuivie une nuit à la même 20 température, puis après refroidissement le milieu réactionnel est concentré
à sec sous pression réduite, le résidu repris dans l'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritté puis séché. On obtient 1 g (85 %) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide crème.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NIi4)+ , m/z=199 (M+H)+ pic de base 25 A une solution composée de 1,2 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-(tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique, 0,52 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophényl-alanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy benzotriazole et 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine dans 20 mi de dichlorométhane, on ajoute 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une température voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Après dilution avec 80 ml de dichlorométhane, le milieu réactionnel est lavé 3 fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique O,1N, puis 2 fois avec une solution de soude O,1N et enfin avec 20 ml d'une solution 5 aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec. Le produit brut (1,5 g) est purifié
par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,95 g (59,4 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-10 triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 à une température de 383 K, d en ppm).
La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CHZ du chromanyle) ; 2,40 (mt, 15 2H : CHAS) ; 2,62 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,16 (2 dd, respectivement J =14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,55 (mt, 1H : CHN
de la propylamine) ; 3,68 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H :

du chromanyle) ; 4,75 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,18 (mt, 1H : échangeable) ; de 6,80 à
7,05 (mf, 2H : CONHZ) ; 6,89 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 20 20H : H aromatiques du triphénylrnéthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,67 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,12 (d large, J = 8 Hz, ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 25 mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,95 g, 1,I8 mmole}, de triéthylsilane (0,24 ml, 1,53 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,51 ml, 59 mmoles) et de dichlorométhane (60 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient 30 d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.
On obtient - 0,21 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carhoxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 de 2,05 à 2,35 (mf, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 2,?5 à 2,95 (mt, 2H : CHaS) ;
2,99 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun :
ArCH2) ;
de 3,00 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CHaN - CHN du chromanyle et CHN
de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,60 à
4,80 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à
7,40 (mt, 5H : 1H du CONH~ et H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,55 à
7,70 et 7,78 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, 1H :
l'autre H du CONH2) ; 8,25 (mt, 1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)'' pouvoir rotatoire : aD~° - -3,4 ~ 0,4 (CH30H, c=0,5) - 0,09 g du diastéréoisomère B de N-[1 (S)-carbarnoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carhoxamide à l'état de ditrifluoroacëtate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CHzS) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 3,95 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la 25 propylamine) ; 4,38 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ;
7,06 (t urge, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; ?,21 et 7,63 (2 s larges, chacun : CONHZ) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,60 et 7,77 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H : ArCONH).

Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+
pouvoir rotatoire : ccpz° _ =40,4 t 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemple 11 : préparation des diastéreoisomères de N-[I(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-5 carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,17 g (4,7 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-rnéthoxyphénylalanine. On obtient 1,05 g (95 %) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine-carboxamide sous 10 forme de solide brique clair.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=212 (M+NH4)+ , m/z=195 (M+H)+pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl 2-(4-chlorophényl)-éthylJ-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 rnmoles) d'acide 4-15 (2(R)-sert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-carboxylique, 0,51 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine-carboxan~ide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyu-3-éthylcarbodürnide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut (1,39 g) est purifié
20 par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,9 g (56,2 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
25 Spectre de R.M.N. iH (250 MHz, (CD3)ZSO à une température de 383 K, d en ppm).
La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,39 (mt, 2H : CH2S) ; 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H : CHZN) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement 3 = 14 et 7 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun : ArCH~) ; 3,54 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,68 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 3,74 et 3,75 (2 s, 3H en totalité
ArOCH3) ; de 4,15 à 4,35 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,69 (mt, 1H
NCHCON) ; 6,20 (mt, 1H: échangeable) ; de 6,75 à 7,00 (mf, 2H : CONHZ) ; 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-méthoxy-phényle) ; 6,89 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ;
5 de 7,10 à 7,45 (rnt, 18H : H aromatiques du triphény>rnéthyle - H3 et H5 du méthoxy phényle et H5 du chromanyle) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,10 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2{R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 10 mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,9 g, 1,12 mmole), de triéthylsilane (0,23 ml, 1,46 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml}. Le produit brut est purifié
par chromatographie liquide à haute performance (phase C18} en éluant avec un gradient 15 d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.
On obtient:
- 0,25 g du diastéreoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylarnino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes 20 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mf, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CHZS) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2} ; de 3,00 à
4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CHaO du 25 chromanyle) ; 4,62 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 2H
chacun : H
aromatiques du 4-méthoxy-phényle) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,14 et 7,57 (2 s larges, 1H chacun : CONHZ) ; 7,60 et 7,82 (2 d larges, J = 7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+

WO 99/41248 . PCT/FR99/00298 analyse élémentaire : C23H~oN4O4S, 2,2CF3C02H, l,OHaO
Calculé (%) : C = 45,24 ; H = 4,74 ; F =17,24 ; N = 7,70 ; S = 4,41 Trouvé (%) : C = 45,37 ; H = 4,10 ; F =17,41 ; N = 7,64 ; S = 3,97 pouvoir rotatoire : cxp2° _ +48,0 t 0,9 (CH30H, c=0,5) 5 - 0,23 g du diastéréoisomère B de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-mëthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H
10 CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CHiS) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,00 à
4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,87 et de 7,10 à 7,20 (respectivement d, 15 J = 8 Hz et mt, 2H chacun : H aromatiques du 4-méthoxy phényle) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 et de 7,55 à 7.65 (2 mts, 1H
chacun CONHZ) ; de 7,55 à 7,65 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, iH
chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (d, J = 7 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z~159 (M+H)+
20 analyse élémentaire : Ca3H3oN4O4S, 2,2CF3COaH,1,4H20 Calculé (%) : C = 44,80 ; H = 4,80 ; F =17,07 ; N = 7,63 ; S = 4,36 Trouvé (%) : C = 44,78 ; H = 3,78 ; F =17,17 ; N = 7,44 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : oco~° - -45,0 ~ 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemple 12 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-25 fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (5,4 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de ia (S)-4-fluorophénylalanine. On obtient 1,22 g (100 %) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine-carboxamide sous forme.
de solide brun rosé.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=200 (M+NH4)+ , m/z=183 (M+H)+ pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-5 2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir de I,25 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chromais-8-carboxylique, 0,48 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) 10 de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié
par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) pour conduire à 0,82 g (51,9 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-flu~ophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-15 triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 20 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,70 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux CHZN -ArCHz - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H
CHZO du chromanyle) ; de 4,40 à 4,75 (mt, 1H : NCHCON) ; de b,75 à 6,95 (mt, NHCOO et H6 du chromanyle) ; de 6,95 à 7,40 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-fluoro-phényle - H5 du chromanyle et 1H
du 25 CONH2) ; de 7,40 à 7,75 (mt, 2H : H7 du chromanyle et l'autre H du CONHZ) ;
de 8,20 à 8,35 (mt,1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2 (R)-amino-3-rnercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,8 g, 1,01 mmole), de triéthylsilane (0,21 ml, I,32 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,88 ml, 50,7 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,11 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes 10 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,90 à 3,90 (mt : les correspondant aux CHAN - CHN du chromanyle et CHN de la propylarnine) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = I4 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun :
ArCHz) ; de 4,30 à 4,45 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,66 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,06 (t 15 large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,31 (2 dd, respectivement J = 9 et 8 Hz et J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fiuoro-phényle) ; 7,18 et 7,61 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,22 (mt, 1H :
ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+pic de base, m/z=341 (M-C3H9NaS)+
20 pouvoir rotatoire : ccDao = +43,1 t 0,9 (CH30H, c=0,5).
- 0,14 g du diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat crème dont les caractéristiques sont les suivantes 25 Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CHZS) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la propylarrdne) ; 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1 H chacun :
ArCH2) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,71 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,27 (respectivement t, J
= 8 Hz et dd, J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fluoro-phényle) ; 7,20 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun : CONHZ) ; de 7,55 à 7,65 et 7,77 (respectivement mt et d large, J =
7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 8 Hz,1H : ArCONH).
5 Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+pic de base, m/z=341 (M-C3H9NZS)+
pouvoir rotatoire : aD~° _ -41,2 t 0,8 (CH30H, c=0,5).
Exemple 13 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino~3-mercapto-propylamino)-chroman-8~
carboxamide 10 On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,29 g (4,95 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-nitrophénylalanine. On obtient 1,05 g (86 %) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique.
15 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=227 (M+NH4)+ pic de base, m/z=210 (M+H)~
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylanlino)-chroman-8-20 carboxylique, 0,54 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürrride et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié
par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de 25 dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,75 g (46 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carôoxamide sous forme de meringue crème.

Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 d6; d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux 5 ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H
CH~O du chromanyle) ; de 4,50 à 4,85 (mt, 1H : NCHCON) ; de 6,75 à 7,00 (mt, ZH
NHCOO et H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 17H : H aromatiques du triphénylméthyle - H5 du chromanyle et 1H du CONHZ) ; de 7,50 à 7,75 (mt, 4H :

et H6 du 4-vitro-phényle - H7 du chromanyle et l'autre H du CONHZ) ; de 8,05 à
8,45 (mt, 1H : ArCONH) ; 8,18 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-vitro-phényle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthylJ-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,75 g, 15 0,92 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,19 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,52 mI, 46 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,18 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthylJ-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat jaune dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CHzS) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 25 correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,14 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,77 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,25 et 7,67 (2 s larges, 1H
chacun CONH~) ; 7,58 et 8,19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-nitro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,74 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,29 (mt,1H : ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H~N50SS, 2,5CF3COaH, l,5Ha0 5 Calculé (%) : C = 41,2$ ; H = 4,17 ; F =18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08 Trouvé (%) : C = 41,58 ; H = 3,84 ; F =17,81 ; N = 8,77 ; S = 3,65 pouvoir rotatoire : aD~° _ +25,7 t 0,7 (CH30H, c=0,5) - 0,15 g du diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapta-propylamino)-chroman-8-carboxamide à I'état de 10 ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat jaune dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CHAS) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,13 et 15 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun :
ArCH2) ;
4,39 (mt, 2H : CH~O du chromanyle) ; 4,81 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,05 (t large, J
=
7,5 Hz, 1H : H6 du chron~anyle) ; 7,28 et 7,69 {2 s larges, 1H chacun : CONH~
; 7,53 et 8,18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-vitro-phényle) ; 7,61 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, 1H
20 ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H~N505S, 2,5CF3COaH, 1,5H20 Calculé (%) : C = 41,2$ ; H = 4,17 ; F =18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08 Trouvé (%) : C = 41,55 ; H = 3,58 ; F =17,60 ; N = 8,93 ; S = 3,62 25 pouvoir rotatoire : aD~° - -54,7 ~ 1,0 (CH30H, c=0,5) Exemple 14 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-car6oxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour._la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 2 g (8,6 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-hydroxyphénylalanine. On obtient 1,9 g (100 %) de chlorhydrate de (S)-4-hydroxyphénylalanine-carboxainide sous forme de S solide blanc.
Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=198 (M+NH4)+ , m/z=181 (M+H)'' pic de base On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g (1,6 mmole) d'acide 10 (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino-chroman-8-carboxylique, 0,38 g (2,2 rnmoles) de chlorhydrate de (S)-4-hydroxyphénylalanine-carboxamide, 0,24 g (1,76 mmole) de 1-hydroxy-benzo-triazole, 0,50 ml (3,53 mmoles) de triéthylamine, 0,34 g (1,76 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylaminopropyu-3-éthylcarbodürnide et 15 ml de dichlorométhane. Le produit 15 brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour conduire à
0,46 g (36,5 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
20 Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, CDCl3 à une température de 333 K, d en ppm).
La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CHa du chromanyle) ; 2,37 et 2,47 (2 dd, J = 12 et 5,5 Hz, 2H : CH2S) ; de 2,60 à 2,85 (mt, 2H : CH2N) ;
3,09 et 3,25 (2 mts, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à 3,75 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN
25 du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,50 à
4,70 (mt, 1H : NHCOO) ; 4,85 (mt, 1H : NCHCON) ; de 5,00 à 5,50 et de 5,80 à 6,30 (2 mfs étalés, 1H chacun : CONH2) ; 6,76 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-hydroxy phényle) ;
7,04 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 18H : H aromatiques du triphénylinéthyle - H2 et H6 du 4-hydroxy phényle et H5 du chromanyle) ; 8,05 (mt, 30 1H : H7 du chromanyle) ; de 8,10 à 8,25 (mt, 1H : ArCONH).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,46 g, 5 0,59 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,76 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29 mmoles) et de dichlorométhane (30 mI). Le produit brut est pur'>flé par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-10 éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; 2,80 (mt, 2H : CHzS) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J =
15 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,58 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,68 et ?,06 (2 d, J
= 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy-phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 1H :

du chromanyle) ; 7,12 et 7,54 (2 s larges, IH chacun : CONHZ) ; 7,58 et 7,80 20 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ;
8,19 (mt, 1H : ArCONH) ; 9,23 (mf, 1H : ArOH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H~N405S, 2CF3COaH, 2H20 Calculë (%) : C = 44,06 ; H = 4,84 ; F =16,09 ; N = 7,91 ; S = 4,52 25 Trouvé (%) : C = 44,13 ; H = 4,35 ; F =16,05 ; N = 7,78 ; S = 4,56 pouvoir rotatoire : an~° _ +51,2 ~ 0,9 {CH30H, c=0,5) - 0,12 g du diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les 30 suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,95 à 2,30 (rnf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,00 à
4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la 5 propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, 1H
NCHCON) ; 6,67 et 7,03 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy-phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,55 (2 s larges, 1H
chacun : CONHZ) ; 7,58 et 7,78 (respectivement d, J = 7,5 Hz et rnt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt,1H : ArCONH) ; 9,22 (massif,1H : ArOH).
Spectre de masse : DCi (NH3), m/z=445 (M+H)+
analyse élémentaire : Cz2H~N405S, 2,5CF3C02H, 2,4H20 Calculë (%) : C = 41,96 ; H = 4,60 ; F =18,44 ; N = 7,25 ; S = 4,15 Trouvé (%) : C = 41,84 ; H = 4,07 ; F =18,42 ; N = 6,92 ; S = 3,92 pouvoir rotatoire : aD'° - -41,7 t 0,8 (CH30H, c=0,5) Exemple 15 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4 dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8 carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1 g (3,5 mmoles) de 20 chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-3,4-dichlorophénylalanine. On obtient 0,7 g (74 %) de chlôrhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide ocre jaune.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=250 (M+NH4)+ pic de base, m/z=233 (M+H)+
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-25 2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8-carboxylique, 0,33 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine-carboxamide, 0,16 g (1,23 mmole) de 1-hydroxybenzo-triazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) WO 99!41248 PCT/FR99/00298 de triéthylamine, 0;24 g (1,23 mmoIe) de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorornéthane. On obtient 1,0 g de N-[I(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4=(2(R)-sert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultërieures.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,43 (s, 9H : COOC(CH3)a) ; de 1,75 à 2,10 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,25 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CHZN) ; de 3,00 à 3,30 (mt, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à
3,80 10 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, CH20 du chrornanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, 1H : NHCOO) ; 4,9I (mt, 1H
NCHCON) ; 5,31 et 6,26 (2 mfs, 1H chacun : CONHa) ; 6,97 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 19H : H aromatiques du triphénylméthyle - H
aromatiques du 3-4-chloro-phényle et H5 du chromanyle); 8,05 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,30 (mt,1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylanlino)-chromais-8-carboxamide 20 (0,5 g, 0,60 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide tritluoro-acétique (2,28 ml, 30 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl) 25 éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide à
l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, 30 respectivement J =14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (mt, 1H : NCHCON) ;
7,01 (mf, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,21 (s large, 1H : 1H du CONH2) ; 7,28 (d large, J = 8 Hz, 1H : 1H du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 3H : l'autre H du 5 et 2H du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,71 (respectivement mt et d large, J = 8 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, IH
ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), rn/z=497 (M+H)+
analyse élémentaire : C2aH~C12N403S, 2,5CF3COaH
10 Calculé (%) : C = 41,44 ; H = 3,67 ; N = 7,16 ; S = 4,10 Trouvé (%) : C = 41,41 ; H = 3,35 ; N = 7,25 ; S = 4,07 pouvoir rotatoire : ar,2° _ +26,0 t 0,9 (CH30H, c=0,5) - 0,04 g du mélange 65/35 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-15 chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont Ies suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 65-35 de 1,90 à 2,25 (mt, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CHZS) ;
2,99 20 et 3,05 à 3,20 (respectivement dd, J = 14 et 8 Hz et mt, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,10 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,80 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,02 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,75 (mt, 7H : H
aromatiques du 3,4-dichloro-phényle - H5 et H7 du chromanyle et CONH2) ; 8,26 et 25 8,31 (2 d, J = 7 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+
pouvoir rotatoire : aDZO _ _16,2 t 0,7 (CH30H, c=0,5) Exemple 16 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-5 2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,54 g (0,87 mmole) d'acide 4-(2-(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8-carboxylique, 0,20 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-méthylphénylalanine, 0,12 g (0,87 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,25 ml (1,74 10 mmole) de triéthylamine, 0,17 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürrtide et 10 ml de dichlorométhane. Le produit brut (0,68 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,58 g (84 %) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphénylméthylthio-15 propylamino)-chmman-8-carboxamide sous forme de meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,84 et 1,96 (2 mts, 1H chacun : CH2 du chromanyle) ;
de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CHZS et CH2N) ; 2,32 (s, 3H : CH3 du tolyle) ; 3,18 (d, J = 6 20 Hz, ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,74 (mt, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, 1H : NHCOO} ; 5,05 (mt, 1H : NCHCOO) ; 6,95 (mt, 1H
H6 du chromanyle) ; de 7,00 à 7,50 (rnt, 24H : H aromatiques du triphénylméthyle - H
aromatiques du tolyle et H5 du chromanyle) ; 8,08 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,37 25 (d large, J = 7 Hz, 1H : ArCONH).
0,58 g (0,73 mmole) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl 2-(4-méthylphënyl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide en solution dans 1,2 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50°C pendant 48 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme élisant. On obtient ainsi 0,17 g (30 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-5 carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.
Spectre de masse : LSIMS, m/z=785 (M+H)'' , m/z=541 (M-Cl9Hls)'' , m/z=243 (Cl9His~ pic de base On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-10 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,17 g, 0,22 mmole), de triéthylsilane (0,05 ml, 0,28 mmole), d'acide trifluoroacétique (0,83 ml, 10,8 mmoles) et de dichlorométhane (10 ml). Le produit brut est purifié par 15 chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en élisant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphënyl)-éthyl]-4-(2-(R)-arnino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les 20 suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (rnf, 2H
CH2 du chromanyle) ; 2,28 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ;
2,95 et 3,07 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la 25 propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, 1H : NCHCON) ;
7,06 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,11 et 7,17 (2 d, J = 8 Hz, 2H
chacun : H aromatiques du tolyle) ; 7,15 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun :
CONHZ) ;
7,60 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (mt,1H : ArCONH).

Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)' pouvoir rotatoire : ccDZO = +14,8 t 0,8 (CH30H, c=0,5) - 0,03 g du diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H
CHz du chromanyle) ; 2,27 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ;
2,94 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 7,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun 10 ArCHz) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ;
4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,05 (mf, 1H : H6 du chromanyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H
1H du CONHz et H aromatiques du tolyle) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (2 mts, 1H
chacun:
H5 et H7 du chromanyle) ; 7,59 (s large, 1H : l'autre H du CONHz) ; 8,22 (d, J
= 7 Hz, 1H : AcCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+
pouvoir rotatoire ; 06p20 -- _34,9 t 0,9 (CH30H, c=0,5) Exemple 17 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthylJ-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour Ia préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 0,78 g (2,65 rnmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-bromophénylalanine. On obtient 0,72 g (97 %) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanirle-carboxamide sous forme de solidejaune.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=260 (M+NH-0)'' pic de base, m/z=243 (M+H)+
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,9 g (1,44 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8-carboxylique, 0,44 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanine-carboxamide, 0,21 g (1,59 mmole) de 1-hydroxy benzotriazole, 0,45 ml (3,17 mmoles) de triéthylamine, 0,30 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,04 g de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultërieures.
Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)z SO d6 à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastêréoisomères 50-1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (rot, 2H : CH2 du chromanyle) ;
2,40 (rot, 2H : CH2S) ; 2,63 (d large, J = 6 Hz, 2H : CHZN de la propylamine) ; 3,02 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 4 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ;
3,56 (rot, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,69 (rot, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à
4,35 (rot, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,76 (rot, 1H : NCHCON) ; 6,21 (rot, 1H
échangeable) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; 6,90 (rot, 1H : H6 du chromanyle) ;
de 7,10 à 7,50 (rot, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ;
8,13 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phênyl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophênyl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (1,04 g, 1,2 mmole), de triéthylsilane (0,25 ml, 1,59 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,68 ml, 61,2 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient - 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophûisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,85 à 2,15 (mf, 2H
CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2;90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, 5 respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, 1H : NCHCON) ;
7,02 (massif, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, 1H chacun :
CONHZ);
7,24 et 7,50 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-bromo-phényle) ;
7,58 et 10 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (mt, 1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H~BrNa03S, 2,4CF3COaH, 0,8H20 Calculé (%) : C = 40,46 ; H = 3,93 ; F =17,20 ; N = 7,04 ; S = 4,03 15 Trouvé (%) : C = 40,42 ; H = 3,72 ; F =17,20 ; N = 7,01 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : ap2° _ +36,7 t 0,7 (CH30H, c=0,5) - 0,06 g du diastëréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les 20 suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mf, 2H
CHZ du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,97 et 3,10 (2 dd, respectivement J =13 et 8 Hz et J = 13 et 5 Hz, 1 H chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la 25 propylamine) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, 1H
NCHCON) ; 7,01 (mf, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,20 et 7,49 (2 d, J = 8 Hz, 2H
chacun : H aromatiques du 4-bromo-phënyle) ; 7,21 et 7,62 (2 s larges, 1H
chacun CONH2) ; 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz,1H : ArCONH).

Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+
analyse élémentaire : Ca2H~BrN,03S, 2,3CF3C02H, 0,6H20 Calculé (%) : C = 40,93 ; H = 3,94 ; F =16,80 ; N = 7,18 :; S = 4,11 Trouvé (%) : C = 40,90 ; H = 3,56 ; F =16,61 ; N = 7,14 ; S = 3,96 pouvoir rotatoire : aD~° - -42,0 t 0,9 (CH30H, c=0,5).
Exemple 18 : préparation des diastéréoisomères de N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de 10 (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,03 g (4,I2 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (R)-4-chlorophénylalanine. On obtient 0,97 g (100 %) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NH.~)+ pic de base, m/z=199 (M+H)+
15 On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8-carboxylique, 0,29 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine-20 carboxamide, O,I6 g (1,23 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürrude et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 0,76 g de N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue 25 jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastécéoisomères 50-50 1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CHZS et CH2N) ; 3,15 et 3,26 (respectivement dd, J = 14 et 7 Hz et mt, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN
du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, 1H : NHCOO) ; 4,92 (mt, 1H : NCHCON) ; de 5,25 à 5,35 et 6,18 (2 mfs, 1H
chacun : CONHZ) ; 6,88 (mt, 1H : H6 du chrornanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 20H
: H
5 aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 8,06 (mt,1H : H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, 1H : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy 10 carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,76 g, 0,94 mmole), de triéthylsilane (O,I9 ml, 1,23 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,61 ml, 47,2 mmoles) et de dichlorométhane (35 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 15 - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'ëtat de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : de 1,95 à 2,10 (mt, 2H
20 CHZ du chromanyle) ; 2,78 (mt, 2H : CHzS) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J =
13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 3,90 (mt :
les 4H
correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,01 (mf, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,60 (2 s larges, 1H chacun : CONH2); 7,29 et 7,37 (2 d, J = 8 25 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chlom-phényle) ; 7,57 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, l H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 8 Hx, l H : ArCONH) .
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z--~t63 (M+H)+
analyse élémentaire : C22H2~C1N4O3S, 2,2CF3COaH
Calculé (%) : C = 44,42 ; H = 4,12 ; N = 7,85 ; S = 4,49 Trouvé (%) : C = 44,55 ; H -- 3,73 ; N = 8,24 ; S = 4,09 pouvoir rotatoire : aD~° - -39,2 t 1,2 (CH30H, c=0,5) - 0,05 g du diastéréoisornère B de N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromas-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H
CHZ du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J =14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1 H chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN de la.
propylamine) ; 4,43 et 4,52 (2 mts, 1H chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,73 (mt, 1H:
NCHCON) ; 7,02 (mf, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,61 (2 s larges, 1H
chacun CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,59 et 7,74 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, 1H chacun :
H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+
analyse élémentaire : CazH~CIN403S, 2,2CF3COaH, 0,2H20 Calculé (%) : C = 44,20 ; H = 4,16 ; Cl = 4,94 ; N = 7,81 ; S = 4,47 Trouvé (%) : C = 44,00 ; H = 3,71 ; Cl = 5,28 ; N = 7,90 ; S = 4,83 pouvoir rotatoire : aDZO = +35,8 t 1,0 (CH30H, c=0,5) Exemple 19 : préparation des diastéréoisomères de N-[2-(4-aminophényl)-1(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromas-8-carboxamide 0,5 g (2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide en solution dans l'éthanol à une température voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 %. Après consommation de la quantité
théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à
sec sous pression réduite pour conduire à 0,36 g (82 %) de chlorhydrate de (S)-aminophénylalanine-carboxamide sous forme de solide caramel.

Spectre de masse : IE , m/z=179 M+' , m/z=162 (M-NH3)+ , m/z_--135 (M-CONHZ)+.
pic de base, m/z=106 (m/z=135-CH3N)+ , m/z=36 HCI+' On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-5 propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,95 g (1,52 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8-carboxylique, 0,36 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-aminophénylalanine-carboxamide, 0,23 g (1,67 mmole) de 1-hydroxy benzotriazole, 0,47 ml (3,34 mmoles) de triéthylamine, 0,32 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-10 3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. Lx produit brut (0,75 g) est purifié
par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) pour conduire à 0,46 g (38,3 %) de N-[2-(4-aminophényl)-1(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-triphénylméthylthio-propylamino)-chromarl-8-carboxamide.
15 Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)ZSO à une température de 383 K, d en pp~.
L.a description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,41 (mt, 2H : CH2S) ; 2,63 (mt, 2H : CH2N) ; de 2,80 à 3,05 (mt : les 2H correspondant au ArCH2) ; 3,55 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,69 (mt, 1H : CHN du 20 chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,40 à 4,70 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,14 (mt, 1H : échangeable) ; 6,54 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-amino-phényle) ; de 6,70 à 6,85 (mf, 2H : CONH2} ; 6,90 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; 6,90 (d large, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-amino-phényle) ; de 7,15 à
7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,70 (d 25 large, J = 7,5 Hz,1H : H7 du chromanyle) ; 8,04 (d large, J = 7 Hz,1H :
ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R}-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[2-(4-aminophényl)-1(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,46 g, 0,57 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29,3 mmoles) et de dichlorométhane (30 m~. Le produit brut est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 5 - 0,03 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 70/30) de N-[2-(4-aminophényl)-1 (S)-carbamoyl-éthylJ-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl-amino)-chromais-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm). La description est réalisée 10 sur le mélange des deux diastéréoisomères 70-30 de 2,00 à 2,25 (rnf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CHAS) ; 2,88 et 3,03 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun :
ArCH2) ;
de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN
de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,65 (mt, 15 NCHCON) ; 6,85 et 7,10 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H
aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,03 (mt, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,58 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,77 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,24 (mt,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+
20 - 0,04 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 30/70) de N-[2-(4-aminophényl)-1 (S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl-amino)-chromais-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm). La description est réalisée 25 sur le mélange des deux diastéréoisomères 30-70 de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CHZ du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ;
2,90 et 3,05 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun :
ArCH2) ;
de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CHZN - CHN du chromanyle et CHN
de la propylanline) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, 30 NCHCON) ; 6,89 et 7,13 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H

aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle);
7,16 et 7,59 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz,1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (mt, IH :
ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+
5 Exemple 20 : préparation du N-[1(S)-c,~wbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[I-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazoI-4-yl] méthylamino-chromais-8-carboxa.mide A une solution de 5 g de IH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4-bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium . Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux 10 de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression rêduite. Le résidu est pur'>flé
par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en ëluant au 15 dichlorornéthane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.
1x 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes 20 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)ZSO
d6, d en ppm) : 5,62 (s, 2H : CHZAr) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ;
7,83 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,99 et 8,30 (2 s, 1H
chacun H aromatiques de l'imidazolyle) ; 9,71 (s,1H : CHO).
Le 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les 25 caractéristiques suivantes - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : 5,43 (s, 2H : CHaAr) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ;
7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,03 et 8,16 (2 s, 1H
chacun H aromatiques de l'imidazolyle) ; 9,73 (s,1H : CHO).

En opérant comme dans L'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyl-thio)-propylarruno]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4.~, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane 10 - 0,15 g d'un diastéréoisomère de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl)]-4-[ 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt, 2H
CHZ du chromanyle) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =
14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,66 (AB, J = 14 Hz, 2H : CHZN) ; 3,77 (mt, 1H : CHN
du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chrornanyle) ; 4,66 (mt, IH
NCHCON) ; 5,28 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ;
7,08 et 7,74 (2 s larges, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 7,17 et 7,57 (2 s larges, 1H chacun : CONHz) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H
aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt,1H : H5 du chromanyle) ; 7,41 (d, J
= 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz, 1H : H7 du chromanyle) 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H
ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+
analyse élémentaire : C3~H~CIN6O3, 1,3H20 Calculé (%) : C = 62,85 ; H = 5,38 ; N =14,18 Trouvé (%) : C = 62,81 ; H = 4,97 ; N =13,76 pouvoir rotatoire : an~° _ +29,2 t 0,6 (CH30H, c=0,5) Exemple 21 : préparation des diastéréoisomères de -N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl)-4-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yI)méthylamino-chromas-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)-5 carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-test-butoxycarbonylamino-chromas-8-carboxamide, mais à partir de 5,87 g (0,020 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chromas-8-carboxylique, 5,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-chlorophénylalanine, 2,97 g (0,022 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 4,22 g (0,022 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 4,55 g 10 (0,045 mole) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 8,35 g (87,6 %) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromas-8-carboxamide sous forme de laque jaune pâle.
15 Spectre de masse : IE, m/z=488 (M*'), m/z=415 (M-C4H90)* , m/z=372 (m/z=415-CHON)*' , m/z=292 (M-C~oH902C1)*', m/z=276 (M-C~oH110~NC1)*' pic de base, m/z=236 (m/z=292-CeHB)*' , rn/z=220 (m/z=276-C4H$)*', m/z=175 (m/z=220-C02H)*, rn/z=148 (m/z=175-CO+H)*' , m/z=57 (C4H9+).
En opérant Gamme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)-20 carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-ëthyl]-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propylamino]-chromas-carboxamide, mais à partir de 8,0 g (0,016 mole) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy-carbonylamino-chromas-8-carboxamide et de 30 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 6,8 g (90 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy-25 carbonylamino-chromas-8-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à

190°C.
Spectre de masse : IE, m/z-~t73 (M*'), m/z=429 (M-CHzON)*', m/z=292 (M-C9H80NC1)*, m/z=276 (M-C9HIOONaCI)* pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H$)+.~

WO 99/41248 ~ PCT/FR99/00298 m/z=220 (m/z=276-CaHs)+', m/z=175 (m/z=220-COaH)+, m/z=148-(m/z=175-CO+H)+' m/z=57 (C,H9+).
Une suspension - de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxan~ide (6,4 g, 0,0135 mole) dans une solution 5 1N de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique (300 ml) est agitée pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. A cette suspension sont alors ajoutés 20 ml de méthanol et la phase éthérée écartée. Le résidu méthanolique est repris dans un mélange de soude aqueuse 1N (150 ml), d'eau distillée (250 ml) et de dichlorométhane (200 ml), puis la phase organique décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de 10 magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite à 50°C.
On obtient ainsi 5,2 g de produit brut, purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlarométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant pour conduire à 2,9 g (58 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxarnide sous forme de meringue jaune pâle.
15 Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). Ia description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 1,81 et 2,06 (2 mts, 1H chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J =13,5 et 8 Hz et J =13,5 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,94 (t, J =
5 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ;
20 4,69 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,58 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,54 et 7,66 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ;
8,31 (d, J = 7,5 Hz,1H : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation des 1-(4-cyano-25 benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl-carboxaidéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de 1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0,81 g (19 %) de 1-méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,87 (s, 3H : NCH3) ;
7,88 (s, 1H : N=CH-N) ; 8,01 (s, 1H : N-CH=) ; 9,75 (s,1H : CHO).
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20°C
d'un mélange constitué de N-[1 (S)-carbamoyl-.2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-5 8-carboxamide (0,4 g, 1,07 mmole), de 1-méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,115 g, 1,18 mmole) et d'acide acétique (0,5 ml) dans l'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on ajoute du cyanoborohydrure de sodium (0,2 g, 3,21 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré
sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 100 mI de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 90/10 en 15 volumes), on obtient - 0,11 g de diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)~SO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du 20 chromanyle) ; 2,29 (mf, 1H : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J =
14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz,1H chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H
CHN du chromanyle et CH2N) ; de 4,25 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ;
4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,81 et 7,54 (2 s, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 7,16 et 7,57 (2 s larges, 25 1H chacun : CONH2) ; ?,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H5 du chromanyle) ; 7,67 (d, J =
7,5 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z~68 (M+H)+
analyse élémentaire : C~,H~C1N5O3, 1,3H20 Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,87 ; Cl = 7,22 ; N =14,25 Trouvé (%) : C = 58,43 ; H = 5,25 ; Cl = 7,49 ; N =14,34 pouvoir rotatoire : aDZ° _ +36,7 t 0,9 (CH30H, c=0,5).
- 0,19 g du diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,27 (mf, 1H : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =14 et 5 Hz,1H chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H
CHN du chromanyle et CHAN) ; 4,26 et 4,40 (2 mts, 1H chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,82 et 7,54 (2 s, 1H chacun : H
aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ;
7,16 et 7,56 (2 s larges, 1H chacun : CONHZ) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H
aromatiques du 4-chlorô-phényle) ; 7,44 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H5 du chromanyle) ; 7,66 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,29 (d, J =
8 Hz, 1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+
pouvoir rotatoire : aD'° - -56,4 t 1,1 (CH30H, c=0,5).
Exemple 22 : préparation des diastéréoisomère$ de N-[I(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophënyl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5 yl]méthylamino-chroman-8-c~rboxamide En opérant comme dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,2? mmole), de cyanobomhydrure de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~., on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et ~
de méthanol (100/0 â 95/5 en volumes) - 0,22 g de diastéréoisomère A de N-[I (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-yl-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H
CHZ du chromanyle) ; 2,28 (mt, 1H : NH) ; 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J
= 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,55 et de 3,60 à 3,75 10 (respectivement dd, J = 14 et 6,5 Hz et mt, 1H chacun : CHZN) ; de 3,60 à
3,75 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, ZH : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 6,91 (s, 1H : 1H aromatique de l'imidazolyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 7H
H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,16 et 7,56 (2 s larges, 1H chacun : CONHZ) ; 7,67 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; de 7,70 à 7,85 (mt, 3H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle et l'autre H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,26 (d, J = 8 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+
analyse élëmentaire : C31HZ9C1N6O3, 0,6H20 Calculé (%) : C = 64,22 ; H = 5,25 ; Cl = 6,11 ; N =14,49 Trouvé (%) : C = 64,03 ; H = 4,78 ; Cl = 5,61 ; N =14,73 pouvoir rotatoire : ccDZO = +26,8 t 0,9 (CH30H, c=0,5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H
CH2 du chromanyle) ; 2,25 (mt, 1H : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J
= 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCHa~ ; 3,56 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J =14 et 6 Hz et mt, 1H chacun : CH2N) ; de 3,60 à 3,75 (mt, 1H

CHN du chromanyle) ; 4,21 et 4,33 (2 mts, 1H chacun : CHxO du chromanyle) ;
4,69 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCHZN) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ; 6,91 et 7,76 (2 s, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ;
7,17 et 7,56 (2 s larges, 1H chacun : CONHx) ; 7,20 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H5 du 5 chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du 4-chloro-phényle -H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H7 du chromanyle) ; ?,81 (d, J =
8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,27 (d, J = 8 Hz,1H : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+
analyse élémentaire : C;iHx~C1N6O3, 0,9H20, O,1CH2Clx Calculé (%) : C = 62,91 ; H = 5,26 ; Cl = 7,16 ; N =14,15 Trouvé (%) : C = 62,95 ; H = 4,82 ; Cl = 7,12 ; N =13,94 pouvoir rotatoire : aDxo = -48,5 t 1,0 (CH30H, c=0,5).
Exemple 23 : préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4..{N-acétyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]amino)-chromais-8-carboxanûde 0,20 g (0,35 mmole) de diastéréoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthylJ-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chromais-8-carboxamide en solution dans 15 ml de dichlorométhane sont traités par 0,03 ml (0,38 mmole) de chlorure d'acétyle puis par 0,05 ml (0,38 mmole) de triéthyiamine.
La 20 réaction est poursuivie pendant une nuit à une température voisine de 20°C, puis 24 heures supplémentaires après addition d'un nouvel équivalent de chlorure d'acétyle et de triéthylamine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le produit brut purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichloromêthane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,04 g 25 (19 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chromais-8-carboxamide sous fornle de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)xSO, à une température de 403 K, d en ppm) 2,07 (s, 3H : CH3C0) ; 2,12 (mt, 2H : CHx du chromanyle) ; 3,08 et 3,20 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =14 et 6 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 4,09 et 4,44 (2 d, J = 17 Hz, 1H chacun : CHZN) ; 4,26 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,78 (mt, 1H : NCHCON) -; 5,21 (s, 2H : ArCH2N) ) ; 5,45 (t, J = 8 Hz, 1H : CHN du chromanyle) ; 6,72 (mf, 2H : CONH2) ; 6,83 et 7,59 (2 s Targes, 1H chacun : H
5 aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,91 (t, J = 8 Hz, 1H : H6 du chromanyle) ;
7,06 (d large, J = 8 Hz, 1H : H5 du chromanyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du cyano-phényle) ; 7,30 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,65 à
7,75 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,95 (d large, J = 7,5 Hz,1H : ArCONH).
10 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+
analyse élémentaire : C33H3tC1N6O4, 3,bH20, O,1CHZC12 Calculé (%) : C = 58,08 ; H = 5,66 ; Cl = 6,22 ; N =12,28 Trouvé (%) : C = 58,13 ; H = 5,30 ; Cl = b,19 ; N = 11,88 pouvoir rotatoire : aD~° _ +19,1 ~ 0,7 (DMSO, c=0,5).
15 Exemple 24 : préparation des diastéréoisomères de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4 benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl] méthylamino chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, mais 20 à partir de 2,2 g (7,5 mmoles) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-carboxylique, 2,41 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-benzyloxyphénylalanine, 1,01 g (7,5 mmoles) de 1-hydroxy benzotriazole, 1,44 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürnide, 1,67 g (16,5 mmoles) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après 25 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de mëthanol (95/5 en volumes), 3,85 g (91,7 %) de N-[1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue beige.

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm). La description est réalisêe sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,07 (2 mts, 1H chacun : CHI du chromanyle) ; 3,07 (mt, 2H : ArCH2) ; 3,68 (s, 3H : COOCH3) ; 4,27 (mt, 2H : CHaO du chromanyle) ;
5 4,68 (mt, li-i : NCHCON) ; 4,77 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 5,10 (s, 2H :

du benzyloxy) ; de 6,95 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ;
de 7,15 à 7,25 (mt, 2H : H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H
aromatiques du benzyloxy et H5 du chromanyle) ; 7,70 (mt, 1H : H7 du chromanyle);
8,32 et 8,34 (2 d, J = 8 Hz,1H en totalité : ArCONH).
10 En opérant comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio)-propylamir~o-chromais-8-carboxamide, mais à partir de 3,8 g (6,8 mmoles) de N-[1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert-butoxy carbonylamino-chromais-8-carboxamide et de 20 ml de méthanol ammoniacal 6N, on 15 obtient 3,5 g (94,6 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,08 (2 mts, 1H chacun : CHZ du chromanyle) ; 2,93 20 et 3,05 (respectivement mt et dd, J =14 et 4 Hz, 1H chacun : ArCHa) ; 4,28 (mt, 2H
CHZO du chromanyle) ; 4,63 (mt, 1H : NCHCON) ; 4,78 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; 5,08 (s, 2H : OCHZ du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 3H : H2 et H6 du phénoxy et H5 du chromanyle) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H aromatiques du benzyloxy et 1H
du 25 CONHZ) ; 7,58 (s large, 1H : l'autre H du CONHa) ; 7,70 (mt, 1H : H7 du chromanyle) ; 8,24 (d large, J = 8 Hz,1H : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide, mais à
partir de 3,5 g (6,4 mmoles) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphënyl-éthyl)]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, on obtient 2,25 g (78,9 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le méiange de deux diastéréoisomères 50-50 1,79 et 2,03 (2 mts, 1H chacun : CH2 du chromanyle) ; de 1,95 à 2,35 (mf étalé
: les 2H correspondant au NH2) ; 2,92 et 3,04 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J =
14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,93 (mt, 1H : CHN du chromanyle) ; de 4,I5 à
4,40 (mt, 2H : CHZO du chromanyle) ; 4,62 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,07 (s, 2H
10 OCH2 du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,00 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; 7,10 et 7,51 (2 s larges, 1H chacun : CONH2) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 2H
H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques du benzyloxy) ;
de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, 1H chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J =
8 Hz, 1H : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (1,56 g, 3,5 mmoles), de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de 20 cyanoborohydrure de sodium (0,44 g, 7 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en élisant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes):
- 0,25 g de diastéréoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de masse : DCI : m/z=641 (M+H)~
analyse élémentaire : C~H~N604, 0,2H20, 0,2CH2Ciz Calculé (%) : C = 69,38 ; H = 5,61 ; N =12,71 Trouvé (%) : C = 69,03 ; H = 5,61 ; N =12,88 pouvoir rotatoire : an~° _ +17,2 ~ 0,7 (CH30H, c=0,5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]mêthylamino-2,3-dihydro-4H-chromais-yl-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de masse : DCI m/z=641 (M+H)+
analyse élémentaire : C~H36N6O4~ 0,2H20, O,3CHZC12 Calculé (%) : C = 68,68 ; H = 5,57 ; N =12,55 Trouvé (%} : C = 68,87 ; H = 5,40 ; N =12,43 pouvoir rotatoire : aDao _ _39,3 ~ 0,8 (CH30H, c=0,5).
Exemples 25 à 29 Les composés sont synthétisés en phase solide à partir d'acides aminés protégés par le groupement Fmoc (9-fluorénylmethoxycarbonyl-). Les synthèses sont 15 conduites dans des seringues de polypropylène de 3 cm3 équipées d'un fritté
en teflon, d'une vanne 2 voies et fermées par un bouchon à ailette. L'agitation des seringues est réalisée au moyen d'un agitateur pour tube à hémolyse (seringues bouchées, vannes fermées). L'élimination des phases liquides des seringues est réalisée au moyen d'une enceinte à vide équipée d'embouts Tuer (bouchons enlevés, vannes ouvertes).
24 Toutes les opérations sont conduites à température ambiante.
Les synthèses sont réalisées sur 50 p.moles de résine de Rink (substitution 0.48 mmol/g Novabiochem). Le couplage des acides aminés protégés par le groupe Fmoc est réalisé
en traitant pendant 1 heure la résine par 250 p,moles de (acide aminé en présence de 250 p.moles de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium, 25 hexafluorophosphate (HBTU), 250 p,moles de N-hydoxybenzotriazole et 750 pmoles de diisopropyléthylamine dans 1,075 cm3 d'un mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (DMF) (52.5/55 en volume). Pour le couplage de l' acide 4-(9-fluorenylrnéthoxycarbonylamino)- chromais-8-carboxylique, 200 ,moles sont utilisées les autres réactifs sont ajoutés en proportion.

La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la rësine pendant, 1 min, 1 min. et 20 min. respectivement, par 2 cm3 de pipéridine à
20 % dans la NMP (en volumes).
Les composés sont clivés de la résine par un traitement de 1 h. 30 min par 0.5 cm3 5 d'un mélange d'acide trifluoroacétique / phénol / éthanedithiol /
thioanisole / eau (40/3/1/2/2 v/p/v/v/v) sous agitation à température ambiante. La rësine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est condensé pendant 1 heure au moyen d'un évaporateur centrifuge Jouan RC-10-10 équipé d'un piège froid à -90°C
et d'une pompe à palettes (vide environ 100 pm de Hg). La température de la cuve 10 d'évaporation est réglée à 40°C. Les concentrats sont ensuite prêcipité par addition de 8 cm3 d'un mélange de mêthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont recueillis par centrifugation, resolubilisés dans 0.5 cm3 d'acide trifluoroacétique précipités à nouveau par addition de 6 ml d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les précipités sont collectés à nouveau par centrifugation puis 15 lavés par 6 ml d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont ensuite séchés sous vide (26 mm Hg).
Exemple 25 . préparation des diastéréoisomères de N-(1-(S)-ca,rbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-ca.rboxamide 20 L' assemblage est réalisé comme suit dëpart 50 Eunol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-L-phénylalanine 25 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8-carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine 5 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
-clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 10 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Ci8 RSL BioRad 100ä (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau /
acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions - 2.9 rng (rendement 10 %); Diastéréoisomère A de N-(1-(S)-carbamoyl-2-15 phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chromais-8-carboxamide.
- 3.6 mg (rendement 13 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 443.1 (théorique : 443) .
Diastéréoisornère B
de N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chromais-8-carboxamide 20 Exemple 26 : préparation des diastéréoisomères de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chromas-8-ca.rboxamide L' assemblage est réalisé comme suit - départ 50 Nmol de résine de Rink 25 - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-L-tryptophane - lavage dé la résine par 4 x 2 cm3 de NMP

- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8-carboxylique 5 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
10 - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
-clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Ci8 RSL BioRad 100 (10 x 250 mm) éluée par un 15 gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau /
acétonitrile / acide trifluoroacétique (7S/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions - 2.7 mg (rendement 9 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H)+ = 482.1 (théorique : 482). Diastéréoisomère A
20 de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chroman-8-carboxamide - 1.2 mg (rendement 4 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elrrter Sciex API-III; [M+H)+ = 482.1 {théorique : 482) .
Diastéréoisomère B
de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl 25 amino)-chroman-8-carboxamide.
Exemple 27 : préparation des diastéréoisomères de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chromer-8-carboxamide L' assemblage est réalisë comme suit - départ 50 Nmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (O-sert-butyl)-Fmoc-L-tyrosine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8-carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine I5 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la rësine par 4 x 2 cm3 de NMP
-clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 20 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Cla RSL BioRad 100ä (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau /
acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions - 2 mg (rendement 7 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil 25 Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]'' = 459.1 (théorique : 459).
Diastéréoisomère A
de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide - 4.1 mg (rendement 14 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 459.2 (théorique : 459) .
Diastéréoisomère B

de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide Exemple 28 : préparation des diastéréoisomères de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthylj-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide L' assemblage est réalisé comme suit - départ 50 Eunol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 crn3 de NMP
- couplage de la Fmoc-L-3-(2-naphtyl)-alanine - lavage de la rësine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8-carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
-clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Cl8 RSL BioRad 100 ä (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau /
acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions - 5.9 mg (rendement 19 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; (M+H]+ = 493.1 (théorique : 493).
Diastéréoisomère A
de - N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chromais-8-carboxamide.
5 - 3.9 mg (rendement 13 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 493.1 (théorique : 493).
Diastéréoisomère B
de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chromais-8-carboxamide.
Exemple 29 : prëparation des diastéréoisomères de N-[1~(R)-caxbamoyl-2-(2-10 naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chromais-8-carboxamide L' assemblage est réalisé comme suit - départ 50 mol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc 15 - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-D-3-(2-naphtyl)-alanine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
20 - couplage de l'acide 4-(9-fluorenylrnéthoxycarbonylamino)-chromais-8-carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
25 - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- clivage de la résine et précipitation du produit final.

Le brut est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange..acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C~8 RSL BioRad 100 ~ (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétorutrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau /
acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min.
5 La présence des produits est détectée par Leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions - 3.1 mg (rendement 10 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère A
de N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chroman-8-carboxan~ide.
10 - 5.3 mg (rendement 13 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère B
de N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl-amino)-chroman-8-carboxamide Exemple 30 . préparation du N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-15 carboxamide 42 g (0,4 mole) de carbonate de sodium sont ajoutés par petites portions sur un mélange de 14,5 g (0,094 mole) d'acide 2-thiosalicylique, 14,5 g (0,094 mole) d'acide 3-bromo-1-propionique et 300 ml d'eau. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu 20 réactionnel est acidifié à PH=2-3 avec l'acide chlorhydrique 4N. Le solide formé est filtré, séché, puis repris dans 350 ml d'acétate d'éthyle à 60 °C.
Après refroidissement, le solide est filtré, puis séché. On obtient 17 g (80 %) d'acide 2-(2-carboxyéthylthio) benzoïque sous forme de solide jaune fondant à 194 °C.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm) : 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H
25 CH2C0) ; 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H : SCHZ) ; 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H5) ;
7,43 (d, J =
7,5 Hz, IH : H3) ; 7,55 (td, J = 7,5 et 1,5 Hz, 1H : H4) ; 7,89 (dt, J = 7,5 et 1,5 Hz, 1H : H6) ; de 12,20 à 13,20 (mf étalé, 2H : les 2 COOH).

WO 99/41248 ' PCT/FR99/00298 Un mélange de 20 g (0,088 mole) d'acide 2-(2-carbox3ryéthylthio) benzoïque dans 500 ml d'acide sulfurique est laissé sous agitation à 20°C, pendant 48 heures. Le milieu reactionnel est versé sur de la glace, le solide formé est filtré, lavé
à l'eau, puis séché sous vide, pour donner 13,7 g (74,4 %) d'acide 4-oxo-thiochroman-8-5 carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 220 °C.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H
CHZCO) ; 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H : SCH2) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du benzothiopyranyle) ; 8,10 et 8,23 (2 dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle).
10 2,76 g (144 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide sont ajoutés à une solution composée de 3 g (144 mmoles) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-8-yl carboxylique, 3,08 g (144 mmoles) de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine, 1,94 g (144 mmoles) de 1-hydroxy benzotriazole et 2,2 ml de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. La réaction est 15 laissée sous agitation à 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est lavé par deux fois 20 ml d'eau, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volume). On obtient 5,55 g (95,4 %) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-20 8-carboxamide sous forme de solide beige fondant à 174 °C.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)250, d en ppm) : 2,91 (mt, 2H : CH2C0) ;
3,03 et de 3,10 à 3,25 (respectivement dd, J = 14 et 10 Hz, et mt, 1H chacun ArCH2) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : SCH2) ; 3,69 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, 1H
NCHCON) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H6 du benzothiopyranyle) ; 7,36 (AB, J =
8,5 25 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,49 et 8,09 (2 dd, J = 7,5 et 2,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 9,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H :
ArCONH).
60 mg (0,95 mmole) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés sur une solution composée de 0,5 g (1,24 mmole) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide et de 0,95 g (12,3 mmoles) d'acétate d'amrxlonium dans 30 ml de méthanol La réactiowest laissée sous agitation à
20°C. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince.
Après 24 heures à 20°C, la réaction n'ayant pas évoluëe, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique, du tamis moléculaire 3~, et on chauffe au reflux pendant 48 heures. Après 5 refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur vélite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=IO par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volume). On 10 obtient 250 mg (50 %) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-amino-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 de 1,90 à 2,25 (mf étalé, 2H : NHZ) ; 1,95 (mt, 2H : CHz du benzothiopyranyle) ; 2,79 15 et de 3,00 à 3,10 (2 mts, 1H chacun : SCHZ du benzothiopyranyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J =14 et 10 Hz et J = 14 et 5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,67 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (mt, 1H : CHN du benzothiopyranyle) ; 4,63 (mt, 1H
NCHCON) ; 7,08 (mt, 2H : H2 et H6 du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt, H3 et H5 du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 et 7,47 (2 mts, respectivement 2H et 20 1H : H5 - H6 et H7 du benzothiopyranyle) ; 8,66 et 8,68 (2 d, J = 7,5 Hz, 1H en totalité : ArCONH).
Un mélange de 220 mg (0,54 mmole) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-thiochroman-8-carboxamide, 138 mg (0,65 mmole) de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de 0,3 ml d'acide acétique, dans 25 10 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3~, est laissé sous agitation à
20°C pendant deux heures. 51 mg (0,81 mmole) de cyanoborohydnwe de sodium sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à 20°C, le milieu réactionnel est fyltré sur vélite, concentré sous vide, repris avec une solution saturée de NaHCOa et extrait par deux fois avec 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtre, WO 99/41248 . PCT/FR99/00298 concentrée sous vide, _puis purifiée par chromatographie-flash sur _ colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de rr~thanol (96,5/3,5 en volume). On obtient 290 mg (88,8 %) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide sous 5 forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)250, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 1,73 et de 2,00 à 2,20 (2 mts : les 2H correspondant au CHZ du benzothiopyranyle) ;
2,73 et de 2,95 à 3,10 (2 mts, 1H chacun : CH2S du benzothiopyranyle) ; de 2,95 à
10 3,10 et 3,16 (2 mts, 1H chacun : ArCHa) ; 3,42 et de 3,55 à 3,75 (2 mts, 1H
chacun CHaN) ; de 3,55 à 3,75 (mt, 1H : CHN du benzothiopyranyle} ; 3,67 (s, 3H
COOCH3) ; 4,64 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,39 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) ;
6,89 (s, 1H : H aromatique de l'imidazolyle) ; 6,98 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 4H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle -H5 et 15 H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H
aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ;
7,76 (s, 1H : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,69 et 8,71 (2 d, J = 8 Hz, 1H en totalité
ArCONH).
Exemple 31 : préparation du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-20 (4-cyanobenzyl)-1H-imidazd-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide Dans un autoclave, un mëlange de 180 mg (0,3 mmole) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-thiochroman-8-carboxamide et 30 ml du méthanol ammoniacal 6N, est porté à 60°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est 25 concentré sous vide pour donner 172 mg (98 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboacamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. iH (400 MHz, (CD3)zSO, d en ppm}. La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 1,74 et 2,08 (2 mts, 1H chacun : CHZ du benzothiopyranyle) ; 2,72 et 3,03 (2 mts, 1H
chacun : CHzS du benzothiopyranyle) ; 2,90 et 3,10 (2 mts, 1H chacun : ArCH2) ; 3,43 et 3,60 (2 mts, 1H chacun.: CHZN) ; 3,64 (mt, 1H : CHN du benzothiopyranyle) ;
4,61 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,38 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) ; 6,88 (s, 1H
: H
aromatique de l'imidazolyle) ; 6,96 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H : 1H du CONHZ - H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,35 à 7,45 (mt, IH : l'autre H du CONHZ) ; de 7,70 à
7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phênyle) ; 7,75 (s, 1H : H aromatique de l'imidazolyle) ;
8,24 et 8,26 (2 d, J = 8 Hz, 1H en totalité : ArCONH).
Exemple 32 : préparation du N-[1(S)-méthoxycaxbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxa thiochroman-8-carboxamide Un mélange de 5 g (0,024 mole) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-I5 8-yl carboxylique, 100 ml de chloroforme, 50 ml d'acide acétique, et 10 g (0,058 mole) d'acide 3-chloroperbenzoique, est laissé sous agitation à 20°C
pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris avec 100 ml de dichlorométhane, puis filtré, pour donner 4,2 g (72,8 %) d'acide 4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 207°C.
20 Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 3,28 (t large, J =
6,5 Hz, 2H : CH2C0) ; 3,98 (t large, J = 6,5 Hz, 2H : SOaCH2) ; ?,90 (t, J = 8 Hz, H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,98 et 8,14 (2 dd, J = 8 et 2 Hz, 1H chacun :
H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; de 13,20 à 14,20 (mf très étalé, 1H : COOH).
En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N-[1-(S)-25 méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophënyl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxsmide, mais à partir de l'acide 4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxylique (3 g, 12,5 rrunoles), de l'ester mëthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine (2,65 g, 12,5 mrnoles), de 1-hydroxy benzotriazole (1,68 g, 12,5 mmoles), de triéthylamine (1,9 mi), de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide et de chloroforme WO 99/41248 ~ PC7YFR99/00298 (100 ml), on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volume), 4,1 g (75 %) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm) : 3,07 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, 1H chacun : ArCH2) ; 3,26 (t, J =
6,5 Hz, 2H : CH2C0) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H :
SOZCH2) ;
4,68 (mt, 1H : NCHCON) ; 7,35 (AB, J = 8 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,63 et 8,10 (2 dd, J = 8 et 1,5 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,87 (t, J = 8 Hz, 1H : H6 du benzodioxothiopyranyle) ;
9,09 (d, J = 8 Hz, 1H : ArCONH).
Un mélange de 1 g (2,29 mmoles) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide, 2 g (26,6 mmoles) d'acétate d'ammonium, 110 mg (1,70 mmoles) cyanoborohydnue de sodium, 1 ml d'acide acétique, dans 50 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3~, est laissé sous agitation à 20°C pendant 3 heures, puis à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, 20 filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volume). On obtient 420 mg (42 %) de N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 2,40 et 2,76 (2 mts, 1H chacun : CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; de 3,20 à
3,40 et de 3,65 à 3,85 (2 mts, respectivement 3H et 1H : SOaCH2 du benzodioxothiopyranyle et ArCH2) ; 3,71 et 3,73 (2 s, 3H en totalité : COOCH3) ; 4,27 (mt, 1H : CHN
du benzodioxothiopyranyle) ; 5,10 (mt, 1H : NCHCON) ; 6,87 (mt, 1H : ArCONH) ; de ?,15 à 7,35 (mt, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,45 à 7,70 (mt, 3H en totalité : H5 - H6 et H7 du benzodioxothiopyranyle).
En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
5 méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1-(S)-méthoxy carbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,9 mmole), de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,232 g, 1,1 mmole), de cyanoborohydrvre de sodium (0,086 g, 1,36 mmole), d'acide acétique (0,5 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 3~, on obtient après 10 purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volume), 0,515 g (89 %) de N-[1(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-{4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carbaxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée 15 sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 2,32 et 2,43 (2 mts : les 2H correspondant au CHa du benzodioxothiopyranyle) ;
2,61 (mt, 1H : NH) ; 3,07 (mt, 2H : ArCHz) ; de 3,25 à 3,40 et de 3,45 à 3,70 (2 mts : les 4H correspondant au SOaCH2 du benzodioxothiopyranyle et au CHaN} ; 3,64 (s, 3H
COOCH3) ; 3,88 (mt, 1H : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,63 (mt, 1H
20 NCHCON) ; 5,42 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,91 (s,1H : H aromatique de l'imidazolyle) ; de 7,20 à 7,30 et 7,44 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, 1H chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ;
7,30 et 7,35 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ;
7,52 (t, J = 8 Hz, 1H : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,76 (s, 1H : H aromatique de 25 l'imidazolyle) ; 7,80 (d large, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,66 (d, J
= 8 Hz, 1H : ArCONH).
Exemple 33: préparation du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4r[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl] méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide En opérant comme dans l':exemple 31 pour la préparation du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-méthoxy carbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthylJ-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidawl-5-yl]méthyl-5 amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,63 murale), et de méthanol ammoniacal 6N (20 ml). On obtient 0,37 g (94,7 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, d en ppm). La description est réalisée 10 sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CHZ du benzodioxothiopyranyle) ; 2,57 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité : NH) ; 2,85 et de 3,15 à 3,40 (2 mts, 1H chacun : ArCH2) ; de 3,20 à
3,75 (mt : les 4H correspondant au SOzCH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N} ;
3,89 (rnt, 1H : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,59 (mt, 1H : NCHCON) ; 5,41 et 5,43 15 (2s, 2H en totalité : ArCH2N) ; de 6,85 à 7,00 (mt, 2H : H aromatique de l'imidazolyle et H5 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 9H . H7 du benzodioxothiopyranyle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et CONHZ) ; 7,52 (mt, 1H : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,75 à
7,90 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,77 (s, 1H : H aromatique de l'imidazolyle) 20 ; 8,51 et 8,57 (2 d, J = 9 Hz, 1H en totalité : ArCONH).
Exemple 34 : Préparation des diastéréoisoméres du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidawl-5-ylméthyl]-amino]-chroman-8-c~rboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-25 carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxarnide (0,70 g, 1,53 mmole) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,51 g (92,7 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-arnino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
5 En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,50 g, 1,4 mmole), de 1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,323 g, 1,53 mmole), de cyano-10 borohydrure de sodium (0,175 g, 2,8 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) - 0,12 g de diastéréoisomère A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-15 éthyl]-4-{[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)~SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,53 20 (dd, J = 14 et 6 Hz : 11H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; de 6,95 à 7,35 (mt : 8H) ; 7,55 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; de 7,70 à
7,80 (mt 3H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base 25 Analyse élémentaire : C3,H~FN6O3 , 0,6 HZO , 0,3 CH2Cla Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N =14,27 Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N =14,32 Pouvoir rotatoire : aD2° _ + 28,0 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) - 0,16 g de diastéréoisomère B de [1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthylJ-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 5 ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,55 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,20 (mt : 1H) ; 4,32 (mt : 1H) ; 4,66 (mt : 1H) ;
5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; de 7,05 à 7,30 (mt : 8H) ;
7,55 (s large : IH) ; 7,63 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,76 (s : 1H) ; 7,80 (d, J = 8 Hz 2H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : 1H).
10 Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C31H29FN6O3, 0,1 H20 , 0,3 CH2Clz Calculé (%) : C = 64,84 ; H = 5,16 ; N =14,49 Trouvë (%) : C = 64,57 ; H = 5,15 ; N =14,22 Pouvoir rotatoire : aDZO - - 45,0 ~ 1,4 (CH30H, c = 0,5).
15 Exemple 35 : Préparation des diastéréoisoméres du N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl).4-[ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino)-chroman-8.carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du 20 N-[I (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3,15 g, 6,7 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à
pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est 25 séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1,85 g (74,8 %) de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la prêparation de N-(1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]

méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,29 g, 3,5 mmoles), de (4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydmre ~ de sodium (0,440 g, 7,0 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et 5 d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis rnoléculaine 4~, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) 0,35 g de diastéréoisomère A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-.méthoxy phényl)-éthylJ-4- { [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylrnêthyl]-amino }-chmman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,29 (mt : 1H) ; 2,91 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,04 (dd, J = 14 et 4,5 Hz :
1H) ;
3,53 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,70 (s : 3H) ; de 4,20 à
15 4,35 (mt: 2H) ; 4,62 (mt : 1H) ; 5,42 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt :
3H) ; 6,91 (s 1H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 5H) ; 7,12 (s large : 1H) ; 7,54 (s large : 1H) ;
7,69 (dd, J
= 8 et 2 Hz : 1H) ; de 7,70 à 7,80 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Spectre de masse : IE, m/z=564 M+, m/z=520 (M-CONH2)+, m/z=196 (C12H1oN3~, m/z=177(CloHI,OzN+') pic de base, m/z=161 (CloH9Oa+), m/z=121 (C8H90+), 20 m/z=116 (C8H6N+), m/z=44 CONH2+) Analyse élémentaire : C32H32N6O4~ 0,7 H20 , 0,2 CHZCIz Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N =14,14 Trouvé (%) : C = 65,02 ; H = 5,50 ; N =13,84 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 26,5 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) 25 - 0,23 g de diastérëoisomère B de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (mt : 1H) ; 2,91 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,03 (dd, J = 14 et S Hz :
1H) ; 3,54 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 4,21 (mt : 1H) ;
4,33 (mt : 1H) ; 4,61 (mt : 1H) ; 5,43 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt :
3H) ; 6,91 5 (d, J = 1Hz : 1H} ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,54 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,77 (d, 3 =1 Hz : 1H) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,24 (d, J = ?,5 Hz : 1H).
Spectre de masse : IE, m/z=564 M''', m/z=520 (M-CONHz)+', m/z=371 (M-CioHi3NzOa)+~ n'~/z=196 (Cl2HioN3+). l'n/z=177 (C1oH11O2N+), m/z=161 (CloH9O2~
pic de base, m/z=121 (CaH90+), m/z=116 (C8H6N+), m/z--44 (CONH2+) 10 Analyse élémentaire : C32H32N6Oa. , 0,7 H20 , 0,2 CHZC12 Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N =14,14 Trouvé (%) : C = 65,78 ; H = 5,63 ; N =14,21 Pouvoir rotatoire : aD~° - - 45,8 t 1,0 (CH30H, c = 0,5) Exemple 36 : Préparation des deux diastéréoisoméres de N-[1(S)-ctu~bamoyl-2-(4-15 chloro-phényl))-4-[(1-6enzyl-1H-imidazol-5 ylméthyl)-amino)-chromas-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromas-8-carboxamide, mais à partir du N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-20 8-carboxamide (3,3 g, 6,97 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (150 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une tempërature voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 rnl de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut 25 ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,81 g (69,6 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.

En opérant conune dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chroman_g_carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0;70 g, 1,87 mmole), de 5 I-benzyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,383 g, 2,06 mmoles) préparé
comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,353 g, 5,6 mmoles), d'acide acétique (1,0 ml) et d'acétonitrile (30 ml) en prësence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase 10 Si 60) en éluant au dichloronzëthane contenant un mélange croissant de 2 à
5 % de méthanol, 0,20 g du mélange des deux diastéréoisoméres de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes IS Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) de 2,15 à 2,30 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz 1H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ;
5,31 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; de 7,00 à 7,40 (mt : lOH) ; 7,17 (s large : 1H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,73 (s large : 1H) ; 8,27 (d, J
= 7,5 Hz 20 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=544 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H~C1N503, 0,5 HZO , 0,08 CH2C12 Calculé (%) : C = 64,45 ; H = 5,61 Cl = 7,35 ; N =12,51 Trouvé (%) : C =64,43 , H = 5,79 ; Cl = 7,34 ;N =12,20 25 Pouvoir rotatoire : aDao = + 12,8 t 0,5 (CH30H, c = 0,5) Exemple 3? : Préparation des deux diastéréoisoméres du N-(1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-méthoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-yIméthyl]-amino}-chroman-&carboxamide En opérant comme dans. l'exemple 20 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloc~o-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-ylJ
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-5 méthoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,255 g, 1,18 mmole) préparé
comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yI-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~i, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase 10 Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,35 g du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-méthoxy benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 15 ; 2,20 (mf : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,65 (mt 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ;
4,67 (mt 1H) ; 5,22 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ; 7,07 (mt : 2H) ; 7,18 (s large 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,56 (s large : 1H) ; de 7,60 à 7,75 (mt :
2H) ; 8,28 (mt : 1H).
20 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H3zCIN5O4, 2,2 HZO , 0,2 CH2CIz Calculé (%) : C = 59,80 ; H = 5,47 ; Cl = 7,87 ;N =11,11 Trouvé (%) : C = 62,25 ; H = 5,47 ; Cl = 7,36 ;N =11,79 Pouvoir rotatoire : aD~° - - 8,2 t 0,5 (CH30H, c = 0,5) 25 Exemple 38 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl~ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl-amino)-chromais-8-carboxamide A une solution de 0,20 g (0,35 mmole) du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-in~idazol-5-ylJ

méthylamino=chroman-8-carboxamide préparé dans l'exemple 20 et 0,02 ml (0,35 mmole) d'acétaldéhyde dans 10 ml d'ëthanol, on ajoute 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe borane-pyridine. L,e mélange réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite.
Le produit 5 brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 5 % de méthanol. On obtient 0,035 g du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylJméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractëristiques sont les suivantes IO Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 0,85 (t, J = 7,5 Hz : 3H) 1,86 (mt : 1H) ; 2,02 (mt : 1H) ; de 2,20 à 2,40 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J =14 et 9 Hz 1H) ; 3,08 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,48 (d, J =14 Hz : 1H) ; 3,57 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,89 (dd, J = 9 et 6 Hz : 1H) ; 4,11 (mt : 1H) ; 4,34 (mt : 1H) ; 4,b5 (mt : 1H) ;
5,45 (AB, J =1? Hz : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,01 (s : 1H) ; de 7,10 à
7,20 (mt I5 : 3H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : 1H) ; 7,56 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; de ?,75 à 7,85 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 8 Hz :
1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=597 (M+H)+
Analyse ëlémentaire : C33H33C1N6O3, 0,22 CH2CIz Calculé (%) : C = 64,79 ; H = 5,47 ; N = 13,64 20 Trouvé (%) : C = 64,77 ; H = 5,49 ; N =13,15 Exemple 39 : l'réparadon des diastéréoisoméccs du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthylJ-4-{[1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylJ-amino}-chroman-8-c~u~boxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)-25 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthyianzino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-jl(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amirlo-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,311 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrvre de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4ä, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 %
de mëthanol:
- 0,14 g de diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { [1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 10 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) 2,31 (mt : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,19 (s : 3H) ; 3,56 (dd, J = 15 et 6 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,46 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
6,92 (s : 1H) ;
7,17 (s large : 1H) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, 15 J = 9 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,78 (s : 1H) ; 7,87 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,2? (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse :IE" m/z=577 (M-CONHZ)+, m/z=496 (M-(C~H6C1)+, m/z=424 (M
C9HION20C1)+, m/z=396 (m/z=424-CO)+, m/z=264 (C12H14N3O2S+), m/z=249 (C12H13N2O2S+), m/z=170 (m/z=249-SOaCH3)+, m/z=161 (CioH902'~ pic de base, 20 m/z=91 (C~H~+) Analyse élémentaire : C31H3ZC1N5OSS, 0,4 CHZCIZ, 0,8 MeOH
Calculé (%) : C = 56,77 ; H = 5,24 ;CI = 8,93 ; N =10,57 ; S = 4.38 Trouvé (%) : C = 56,93 ; H = 4,98 ;CI = 9,39 ; N =10,31 ; S = 4.72 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 15,3 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) 25 - 0,24 g de diastëréoisomére B de N-[1(S)-carbarrloyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { [1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en.-ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,28 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,18 (s : 3H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : 1H) ;
4,32 (mt : 1H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,45 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz :
1H) ; 6,92 (s 1H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (s Large : 1H) ;
7,63 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,77 (s : 1H) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz :
1H).
Spectre de masse :IE, m/z=577 M-(CONH2)+, m/z--496 M-(C,H6C1)+, m/z=424 M-(C9H1oN20Cl)+, m/z=396 (m/z=424-CO)'', m/z=264 (C1aH14N30aS+), m/z=249 (CiaHisNzOzS+), m/z=170 (m/z=249-S02CH3)+, m/z=161 (C1oH902+) pic de base, m/z=91 (C~H~i) Analyse élémentaire : C31H3zC1N5O5S, 0,4 CH~Cl2, 0,6 MeOH
Calculé (%) : C = 57,Oi ; H = 5,08 ;Cl = 9,46 ; N =10,39 ; S = 4.75 Trouvé (%) : C = 57,16 ; H = 5,63 ;Cl = 8,96 ; N =10,45 ; S = 4.13 Pouvoir rotatoire : aDao _ _ 36,0 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 40- Préparation des diastére'oisoméres du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-8uoro-benzyl)-1H imidazol-5 ylméthyl]-aminoj-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthylJ-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4 chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,240 g, 1,18 mmole) prépare comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydr«re de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 %
de méthanol - 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { [ 1-(4-fluoro-benzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromas-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 5 Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,26 (mt : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 7 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,88 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (dd, J = 9 et 6 Hz : 2H) ; 7,56 (s large 10 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,74 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz :
1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)'"
Analyse élémentaire ; C~H29C1FN5O3, 0,2 H~O
Calculé (%) : C = 67,70 ; H = 5,24 ; Cl = 6,27 ; N =12,38 Trouvé (%) : C = 63,71 ; H = 5,48 ; Cl = 6,33 ; N =11,22 15 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 3,6 t 0,5 (CH30H, c = 0,5) - 0,10 g de diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]..4-{[1-(4-fluaro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromas-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 20 Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,24 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,60 (d large, J =14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,23 (mt : 1H) ; 4,36 (mt : 1H) ;
4,69 (mt : 1H) ; 5,30 (s : 2H) ; 6,98 (s : 1H) ; 6,99 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,35 (d,J = 9 Hz : 2H) ; 7,55 (s large : 1H) ; 7,65 25 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,73 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3oHa9C1FN5Oa. 0,1 CH2CIz, 0,3 MeOH
Calculé (%) : C = 62,93 ; H = 5,28 ; Cl = 7,33 ; N =12,07 Trouvé (%) : C = 62,92 ; H = 5,21 ; Cl = 7,23 ; N =11,46 WO 99/41248 ~ PCT/FR99/00298 Pouvoir rotatoire :~$p2°_.= - 32,6 t 1,0 (CH30H, c = 0,5) Exemple 41 : Préparation du diastéréoisomére B de N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-IH-imidazol-5-ylméthyl]-amino~-chromas-8-carboxamide 5 En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromas-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamayl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-in~idazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,318 g, 1,18 mmole) 10 préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 %
de 15 méthanol 0,210 g du diastéréoisomére B de N-[l (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-in~idazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 20 ; 2,28 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,58 (dd, J =14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 4,35 (ntt : 1H) ;
4,68 (mt : 1H) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; de 7,10 à
7,40 (mt : lOH) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,75 (s : 1H) ;
8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
25 Spectre de masse :1:,SIMS, m/z=628 (M+H)'"
Analyse élémentaire : C3,H~C1F3NSOq, Calculé (%) : C = 58,95 ; H = 4,77 ; Cl = 5,56 ; F =8,94 ; N =10,98 Trouvé (%) : C = 58,98 ; H = 4,49 ; Cl = 6,11 ; F =8,57 ; N =10,78 Pouvoir rotatoire : aD'° - - 29,3 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) WO 99/41248 ' PGT/FR99/00298 Exemple 42 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[i(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ph~yl)-éthyl]-4-( [1-(4-vitro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino)-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1 (S)-5 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-nitro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,272 g, 1,18 mmole) préparé
comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-10 carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,100 g, 1,6 mrnole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après pur'Iflcation par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 %
de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-15 éthyl]-4-{[1-(4-vitro-benzyi)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. tH (400 MHz, (CD3)~SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,30 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,12 (dd, J = I4 et 5 Hz :
1H) ; 3,54 20 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,66 (mt : 1H) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,35 (mt 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,93 (s : 1H) ;
de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,80 (s : 1H) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
25 Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H~CINsO$,1,5 H20 Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N =13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N =13,71 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 20,5 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Fxemple 43 : Préparation des diastérëoisoméres du N-[1(S)-c~u~bamoyl-2-(4-bromo-phényl)- :éthylJ-4:([1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-aminoJ-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-5 carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-brorno-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (1,40 g, 2,7 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (600 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 10 et extraite avec 3 fois 50 mI de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,8 g (70,8 %) de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)-15 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,80 g, 1,91 mmole), de 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,444 g, 2,10 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,182 g, 2,9 mrnoles), d'acide acétique (0,8 ml) et 20 d'acétonitrile (25 mI) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) - 0,17 g de diastéréoisomère A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-25 carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,30 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,66 (mt : 1H) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,35 (mt WO 99/41Z48 PCT/FR99/o0298 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6;93 (s : 1H) ;
de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,80 (s : 1H) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
5 Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)' Analyse élémentaire : C3pH~C1N6O5, I,5 Hz0 Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N = 13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N =13,71 Pouvoir rotatoire : aD2o = + 20,5 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) IO - 0,13 g de diastéréoisomère B de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)~SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 15 ; 2,26 (mt : 1H) ; 2,96 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 4,33 (mt : 1H) ;
4,68 (mt : 1H) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; de 7,10 à
7,25 (mt : 6H) ; 7,49 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,64 (dd, J =
8 et 2 Hz 1H) ; 7,77 (s : 1H) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
20 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=613 (M+H)' Analyse élémentaire : C31HZ9BrN6O3, 0,5 H20 , 0,1 CH2CIz Calculé (%) : C = 59,20 ; H = 4,82 ; Br =12,66 ; N =13,32 Trouvé (%) : C = 59,13 ; H = 4,84 ; Br =12,76 ; N =13,01 Pouvoir rotatoire : aD~° - - 36,7 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) 25 Exemple 44 : Préparation des diastérëoisoméres du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhyt-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]

rnéthylamino-chroman-8-carboxamide, , mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de 1-(4-trifluorométhyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde~v(0,300 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-5 imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 %
de méthanol 10 - 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 15 ; 2,29 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,54 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,67 (mt : 1H) ; 3,69 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
de 4,20 à
4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,44 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz :
1H) ; 6,91 (s : 1H) ; de ?,15 à 7,20 (mt : 2H) ; 7,23 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ;
7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 3H) ;
7,79 (s : 1H) ;
20 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H~C1F3N5O3, 1,0 HZO , 0,15 CH2CI2 Calculé (%) : C = 58,20 ; H = 4,90 ; CI = 7,17 ; N =10,89 Trouvé (%) : C = 58,17 ; H = 4,81 ; Cl = 7,19 ; N =10,65 25 Pouvoir rotatoire : ao~° _ + 19,7 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) - 0,10 g de diastêréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluoromëthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chmman-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,97 (dd, J = l4 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,57 (d, J =
14 Hz 1H) ; de 3,65 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 4,34 (mt : -1H) ; 4,68 (mt :
1H) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; de 7;10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,35 5 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,63 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ;
7,70 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H~CIF3NSO3, 2,25 HZO
Calculé (%) : C = 57,06 ; H = 5,17 ; Cl = 5,43 ; N = 10,73 10 Trouvé (%) : C = 57,06 ; H = 4,65 ; Cl = 5,25 ; N =10,82 Pouvoir rotatoire : aDZO _ _ 29,4 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 45 : Préparation du mélange des deux diastéréoisoméres N-(1-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-ca.rboxamide, di-trifluoroacétate 15 En opérant comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique (1,5 g, 2,40 mmoles), de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)-3,3-20 diphénylalanine (0,73 g, 2,64 nvnoles) préparé selon le procédé décrit par S.Sagan et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. (1996), 4, 2167 2178, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,36 g, 2,64 mmoles), de triéthylamine (0,68 ml, 4,8 mmoles), de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodürnide (0,51 g, 2,64 mmoles) et de dichlorométhane (20 ml). Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur 25 colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,65 g (31 %) de l'ester méthylique de N(1-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide.
Une solution méthanolique ammoniacal (4N) de 0,65 g (0,75 mmole) de l'ester méthylique de N(1-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide et de 0,004 g (0,025 mmole) de cyanure de sodium est traitée selon le procédé décrit par T.Hôqberg et al., J.Org.Chem. (1987) 52, 2033 2036. On obtient 0,73 g (100 %) de N(1-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-5 triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N(1-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxamide 10 (0,73 g, 0,86 mmole), de triéthylsilane (0,18 ml, 1,I2 morale) dans 35 ml de dichlorornéthane, et de 3,3 ml (1,19 mmole) d'acide trifluoroacétique. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique 20 mg du mélange des diastéréoisoméres de N-(1-(S)-carbamoyl-2,2-15 diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, di-trifluoroacétate sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. iH {400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mt :
2H) de 2,75 à 3,70 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,50 (d, J = 9,5 Hz :
1H) ; 5,41 20 (t, J = 9,5 Hz : 1H) ; 6,99 (s large : 1H) ; 7,02 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,60 (mt 11H) ; 7,61 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,14 (d, J =
9,5 Hz : 1H).
Spectre de masse :IS, m/z=505 (M+H)+ pic de base, m/z=488 (m/z=505-NH3)+
Exemple 46 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-( (1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino)-25 chromais-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1 (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbanylamino-chroman-8-carboxamide (11,80 g, 2,49 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (500 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à
pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le 5 produit brut ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 2,77 g (30 %} du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide à l'état de meringue jaune pâle dont les 10 caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : 1,80 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,15 (mt : 3H) ; 2,99 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J =14 et 5 Hz :
1H) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H} ; 6,94 (t, J =
8 Hz : 1H) ;
7,16 (s large : 1H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ;
7,53 (dd, J =
15 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ;
8,30 (d, J = 8 Hz : 1H).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour Ia préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-y1]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de 20 , N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de 1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,141 g, 0,64 mmole) préparé comme daiss l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en 25 présence de tamis moléculaire 4~1, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,230 g du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino]-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont Ies 30 caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)zS0 d6 avec ajout de quelques gouttes de -CD3COOD d4, d en ppm) : de 1,90 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J =14 et 9 Hz :
1H) ;
3,12 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,61 (d, J =14 Hz : 1H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : 1H) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
5 7,02 (s large : 1H) ; 7,10 (d, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 7H) ;
7,70 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,98 (s large : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H29CIzNs03, 0,6 H20 Calculé (%) : C = 61,14 ; H = 5,17 ; Cl =12.03 ; N =11,89 10 Trouvé (%) : C = 61,17 ; H = 5,19 ; Cl =11,90 ; N =11,93 Pouvoir rotatoire ; aD20 = + 33,1 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 47 : Préparation du diastéréoisomére A de N~[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthylJ-4-( [1-(4-tri8uorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylm éthyl]-amino}-chroman-8-ca,rboxamide 15 En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de 1-(4-trifluorométhoxy benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde 20 (0,1?2 g, 0,64 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après pur'>î'lcation par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au 25 dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,240 g du diastéréoisorr~re A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,57 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ;
4,68 (mt 1H) ; 5,36 (AB limité : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; de 7,15 à 7,35 5 (mt : lOH) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,76 (s :
1H) ; 8,27 (d, J=8Hz:lH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/~628 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3'H29C1F3NsOa. 0,6 H20 Calculé (%) : C = 58,28 ; H = 4,77 ; Cl = 5,55 ; F =8,92 ; N =10,96 10 Trouvé (%) : C = 58,26 ; H = 4,77 ; Cl = 5,50 ; F =7,96 ; N =10,70 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 36,1 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) Exemple 48 : Préparation des diastéréoisomére's du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-tritluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino]-chromais-8-carboxamide 15 En opérant comme dans l'exemple 35 pour la préparation de N-[1 (S)-carbarnoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (1,10 g, 3,0 mmoles), de (4-trifluorométhoxy benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,90 g, 3,33 mmoles), 20 de cyanoborohydrure de sodium (0,282 g, 4,5 mmoles), d'acide acétique (1,2 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) - 0,28 g de diastéréoisomère A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy phényl)-25 éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont Ies caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,29 (mt : 1H) ; 2,92 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,05 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,57 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) :; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,63 (mt : 1H) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 4H) ;
7,10 (s large : 1H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 4H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,31 (d, J = 8 Hz 2H) ; 7,52 (s large : 1H) ; 7,70 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,76 (s : 1H) ;
8,25 (d, J = 8 5 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=80I (M'+H)'', m/z=624 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3zH3zF3N505, 0,5 H20 , 0,1 CH2C1z0,4 H20 , 0,1 CHZCh Calculé (%) : C = 60,30 ; H = 5,20 ; N =10,95 Trouvé (%) : C = 60,21 ; H = 4,82 ; N =10,72 IO Pouvoir rotatoire : aDZO = + 27,0 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) - 0,38 g de diastéréoisomère B de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 15 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) 2,27 (mt : 1H) ; 2,92 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,60 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; 4,22 (mt : 1H) ;
4,36 (mt : 1H) ; 4,62 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ;
7,11 (s large : 1 H) ; 7,16 (d, 3 = 9 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7, 27 (dd, J = 8 et 2 Hz 20 1H) ; 7,34 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,75 (s : 1H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=624 (M+H)+
Analyse élémentaire : C;2H32F3N5~5 . 0,5 H20 , O,I CH2Clz Calculé (%) : C = 60,14 ; H = 5,22 ; N =10,92 25 Trouvé (%) : C = 60,13 ; H = 4,50 ; N =10,76 Pouvoir rotatoire : aD~° - - 36,0 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) Exemple 49 . Préparation des diastéréoisoméres N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-([l-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylJ-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 35 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthylJ-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-S-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[1 (S)-carbarnoyl-2-(4-méthoxy phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,50 g, 4,0 mmoles), de 5 (4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (1,0 g, 4,53 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,377 g, 6,0 mmoles), d'acide acétique (1,6 ml) et d'acétonitrile (70 ml) en présence de tamis moléculaire 4~1, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) 10 - 0,29 g de diastéréoisomère A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylJ-amino}-chroman-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 15 ; 2,25 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,04 (dd, J = 14 et S Hz : 1H) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,25 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,b2 (mt : 1H) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,84 (d, J = 9 Hz : 2H) ;
6,88 (t, J =
8 Hz : 1H) ; 6,89 (s : 1H) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,17 (d, J = 9 Hz :
2H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,37 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : 1H) ;
7,71 (dd, J = 8 20 et 2 Hz : 1H) ; 7,75 (s : 1H) ; 8,24 (d, J = 7 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+
Analyse élémentaire : Ca1H32C1N5O4 , 0,5 H20 Calculé (%) : C = 63,08 ; H = 5,77 ; Cl = 6,00 ; N =11,86 Trouvé (%) : C = 63,16 ; H = 5,66 ; Cl = 5,80 ; N =11,80 25 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 32,2 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) - 0,19 g de diastéréoisomère B de du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yiméthyl]-amino}-chroman-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz(CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) 2,23 (mt : 1H) ; 2,92 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,04 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,59 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,73 (s : 3H) ; 4,22 (mt : 1H) ;
4,36 (mt : 1H) ; 4;62 (mt : 1H) ; 5,32 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt :
4H) ; 7,11 5 (mt : 3H) ; 7,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,40 (d, J = 8 Hz 2H) ; 7,51 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,74 (s : 1H) ;
8,25 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H32C1N904, 1,3 H20 , 0,15 CH2Ciz 10 Calculé (%) : C = 61,31 ; H = 5,76 ; Cl = 7,55 ; N =11,48 Trouvé (%) : C = 61,43 ; H = 5,35 ; Cl = 7,39 ; N =11,46 Pouvoir rotatoire : aD~° _ - 42.7 ~ 0,9 (CH30H, c = 0,5) Exemple 50 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4.([l.(3-chloro-benzyl)-1H imidazol-5-ylméthyl]-amino).
15 chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman_g_cac.boxarnide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 20 (0,150 g, 0,40 mmoIe), de 1-(3-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,097 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydnue de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 mu et de méthanol (10 ml) en prësence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par 25 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en élisant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,180 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,61 (d, J =
14 Hz 1H) ; de 3,65 à 3,70 (mt : 1H) ; 3,71 (d, J =14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ;
4,68 (mt : IH) ; 5,33 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s :
1H) ; de 7,00 à 7,40 (mt : lOH) ; 7,55 (s large : 1H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ;
7,75 (s : 1H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3oHzvCl2N$O3 , 1,2 HZO
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 5,27 ; Cl =11,82 ; N =11,67 Trouvé (%) : C = 60,00 ; H = 5,01 ; Cl =11,46 ; N =11,37 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 34,1 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) Exemple 51 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-( [1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la prêparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazoi-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N [1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour Ia synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carb~amoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylrnéthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caraques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)z60 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,1I (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,61 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,68 (mt : 1H) ;~ 3,73 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ;
4,68 (mt 1H) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,05 (d large, J =
5 8 Hz : 1H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7;20 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (s large : 1H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3oH~sC13N5O3 , 1,0 H20 10 Calculé (%) : C = 57,10 ; H = 4,80 ; Cl =16,86 ; N =11,10 Trouvé (%) : C = 57,17 ; H = 4,61 ; Cl =16,51 ; N =10,71 Pouvoir rotatoire : aDao = + 31,3 ~ 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 52 : Préparation du diastéreoisomére A de N-[1-(S)-ca.rbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylj-4-( [1-(3-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylj-amino}-15 chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyI]-4-amino-chroman-8-carboxamide 20 (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(3-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,093 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~., on obtient après purification par 25 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,160 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(3-cyano-benzyI)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman_g_carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3),~SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,61 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,68 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ;
4,68 (mt : 1H) ; 5,39 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s :
1H) ; 7,17 (s 5 large : 1H) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz 2H) ; 7,40 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,53 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,58 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,77 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+
10 Analyse élémentaire : C3~H~C1N6O3 , 2,3 HZO
Calculé (%) : C = 60,99 ; H = 5,55 ; Cl = 5,80 ; N =13,77 Trouvé (%) : C = 60,90 ; H = 5,26 ; Cl = 5,47 ; N =12,04 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 30,4 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 53 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-15 chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl)-amino~-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de 20 N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mrnole), de 1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol 25 (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomére A de N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylj-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)y1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en pprn) : de I,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,59 5 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,67 (mt : 1H) ; 3,70 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : 1H) ; 7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ;
7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,72 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 7 Hz : 1H).
10 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H32C1N$O3 , I,3 H20 Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N =12,04 Trouvë (%) : C = 63,97 ; H = 5,55 ; Cl = 5,96 ; N =11,70 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 31,5 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 54 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-méthoxy-benzyl)-1H-imidazol-5 ylméthyl)-amino}-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
20 méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomé;re A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(3-méthoxy benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,095 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium 25 (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acëtique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol ( 10 rnl) en présence de tamis moléculaire 4~i, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-méthoxy benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8=carboxamide sous forme de meringue blanche dont Ies caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd; J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,63 (d, J =
14 Hz 5 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,70 (s : 3H) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,66 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ;
6,70 (s large : 1H) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 3H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 4H);
7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,74 (s 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
10 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)'"
Analyse élémentaire : C3iHaaCIN5O4, 1,4 H20 Calculé (%) : C = 62,13 ; H = 5,85 ; Cl = 5,92 ; N =11,69 Trouvé (%) : C = 62,15 ; H = 5,50 ; CI = 5,92 ; N =11,31 Pouvoir rotatoire : a 2° _ + 29,9 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 55 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-c~u~bamoyl-2-(4-chIoro-phényl)éthyl]-4-([1-phénéthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-ca,rboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylJ
20 méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-g-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-phénéthyl-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0.44 mmole) préparé comme dans L'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-y1-carboxaldëhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 25 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 mI), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 mi) en présence de tamis moléculaire 4.~, on obtient après pur'>flcation par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylJ-4- { [ 1-phénéthyl-1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de merngue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : 2,01 (mt : 2H) ; 2,99 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,10 (dd, J =14 et 5 Hz :
1H) ; 3,67 5 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,76 (mt : 1H) ; de 4,15 à
4,40 (mt 2H) ; 4,25 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 6,79 (s : 1H) ; 6,94 (t, J
= 8 Hz : 1H) 7,12 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; ?,16 (s large : 1H) ;
7,32 (d, J =
8 Hz : 2H) ; 7,41 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,50 (s : 1H) ; 7,56 (s large :
1H) ; 7,70 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
10 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H3zC1NsO3 . 1,3 Hz0 Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N =12,04 Trouvé (%) : C = 64,22 ; H = 5,64 ; CI = 6,35 ; N =11,71 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 37,5 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 56 : P'reparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chlora-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
20 méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N- [1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,130 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-25 hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~r, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-IH-imidawl-5-ylméthyl].-amirlo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de I,85 à 2,00 (mt :
2H) 5 ; 2,97 (mt : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,62 (mt : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ;
3,75 (mt : 1H) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
6,96 (s : 1H) ; de 7,00 à 7,20 (mt : 6H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,20 à
7,30 (mt : 5H) de 7,35 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,59 (s large : 1H) ;
7,68 (mt 1H) ; 8,28 (mt : 1H).
10 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=654 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H3;C1ZN5O3 , 2,3 H20 Calculé (%) : C = 62,12 ; H = 5,44 ; Cl =10,19 ; N =10,06 Trouvé (%) : C = 61,70 ; H = 4,92 ; Cl =10,40 ; N = 9,20 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 13,9 ~ 0,5 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 57 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-( [1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl)-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
20 méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-irnidazoI-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium 25 (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis rr~léculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,170 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl)-4-{[1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,64 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,68 (mt : 1H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ;
4,67 (mt 1H) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,92 (s : 1H) ; 7,16 (mt : 3H) ;
7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 9 Hz :
2H) ; 7,56 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)'"
Analyse élémentaire : C~oH~C13Ns03 , 0,4 Hz0 ,1,0 MeOH
Calculé (%) : C = 57,09 ; H = 5,07 ; Cl =16,31 ; N =10,74 Trouvé (%) : C = 57,04 ; H = 4,56 ; Cl =16,30 ; N =10,65 Pouvoir rotatoire : aDao = + 28,7 + 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 58 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{(1-(4-acétamido-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-ca.rboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de 20 N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-acétamido-benzyl)-1H-irnidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,107 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol 25 (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-acétamido-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d.en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,04 (s : 3H) ; 2,23 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J
=14 et 5 5 Hz : 1H) ; 3,62 (d large, J =14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,72 (d large, J =
14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,24 (AB limite :
2H) ; 6,86 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = $ Hz : 1H) ; 7,06 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large :
1H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (d, J = 8 Hz : 2H) ;
7,53 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,71 (s : 1H) ; 8,28 10 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 9,94 (s : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=60I (M+H)+
Analyse élémentaire : C3~H33C1N6O4 , 1,5 H20 ,1,0 MeOH
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 6,11 ; Cl = 5,37 ; N =12,73 Trouvé (%) : C = 60,03 ; H = 6,39 ; Cl = 5,21 ; N =13,04 15 Pouvoir rotatoire : aDao = + 23,8 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 59 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-diftuorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-20 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisorriére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-difluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,111 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la 25 synthèse du 1-(4-cyano-benzyu-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~i, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,20 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylJ-4-{[1-(4-difluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont Ies caractéristiques: sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 5 ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,59 (d, J = 14 Hz 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ;
4,68 (mt 1H) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,88 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,13 (AB limite 4H) ; 7,17 (s large : 1H) ; 7,20 (t, J = 74 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt :
1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J =
8 et 2 Hz 10 1H) ; 7,74 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=610 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H3oC1F2N5O4 , 1,0 MeOH
Calculé (%) : C = 59,86 ; H = 5,34 ; Cl = 5,52 ; F = 5,92 ; N =10,91 Trouvé (%) : C = 59,82 ; H = 4,99 ; Cl = 5,58 ; F = 5,83 ; N =10,65 15 Pouvoir rotatoire : a~2° _ + 23,8 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 60 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-( [1-(pyridin-4-ylméthyl)-1H~imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-20 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxan~ide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(pyridin-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,082 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-25 cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en prësence de tamis moléculaire 4~., on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)êthyl)-4-{[1-(pyridin-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz 1H) ; 3,57 (mt : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ;
4,68 (mt 1H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,93 (s : 1H) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ;
7,77 (s : 1H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-Cl)+, m/z=500 M-(CONH2)+, m/z=419 M-(C~H6C1)+, m/z=347 M-(C9H1oN20C1)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CloHloN3+), m/z=161 (CioH90z+), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C~H29C1N6O3 , 1,1 H20 15 Calculé (%) : C = 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N =14,88 Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N =14,51 Exemple 61 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-lritluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino]-chromais-8-carboxamide 20 En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbarnoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-25 carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 mI) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient alxès purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyI-2-(4-chloro-phényl)ëthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 5 Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) de 2,20 à 2,35 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = I4 et 5 Hz 1H) ; 3,57 (mt : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ;
4,68 (mt 1H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,93 (s : 1H) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ;
7,77 (s : 1H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-Cl)+, m/z=500 M-{CONH2)+, m/z=419 M-(C~H6Cl)+, m/z=347 M-(C9H1oN20C1)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CloHiaN3+), m/z=161 (ClaH9O2+), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C2gH~C1N6O3 , 1,1 H20 Calculé (%) : C = 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N =14,88 Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N =14,51 Exemple 62 : Fré~paraüon du diastéréoisomére A de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phënyl)éthyl]-4-([1-(1-(4-chloro-phényl)-éthyl-1H)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (2,08 g, 20,8 mmoles, de chlorure de 1-(4-chlorophényl)-éthyle (4,0 g, 25 22,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par E.Boswell et al., J.Heterocycl.Chem, (1995), .32, 1801-1818, de carbonate de potassium (5,75 g, 41 mmoles) et de 250 ml d'acétonitrile. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,120 g (2,4 %) de 1-[1-(4-chloro-phényl)-éthyl]-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde.

En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0,150 g, 0,40 mrnole), de 1-[1-(4chloro-phényl)-éthyl]-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,103 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétorutrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un 10 mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylJ-4-{ [1-(1-(4-chloro-phényl)-éthyl-1H)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 1,79 et 1,82 (2 d, J =
7,5 15 Hz : 3H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (mt : 1H) ; de 3,40 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H} ;
4,68 (mt : 1H) ; 5,70 (mt : 1H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 8H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 7,56 (mt : 1H) ; 7,67 (mt :
1H) ; 7,91 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,26 (mt : 1H).
20 Spectre de masse :LSIMS, m/z=592 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H31C1aNsO3 , 0,6 HZO
Calculé (%) : C = 61,71 ; H = 5,38 ; Cl =11,75 ; N =11,61 Trouvé (%) : C = 62,78 ; H = 5,17 ; Cl =11,80 ; N =11,66 Pouvoir rotatoire : aD'° _ + 15,0 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple 63 : Préparation du diastéréoisomére A de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl) éthyl]-4-{ (1-(4-biphényl) méthyl-1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide WO 99/41248 PC'T/FR99/00298 En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[I (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chlaro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisonlére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-biphényl)méthyl-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par 10 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 15 Spectre de R.M.N. 'H (500 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) 2,25 (mf : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,62 (d large, J =14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
4,26 (mt 1H) ; 4,33 (mt : 1H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
6,90 (s : 1H) ; 7,14 (s large : 1H) ; 7,16 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ;
20 7,32 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,46 (t, J = 8 Hz :
2H) ; 7,54 (s large : 1H) ; 7,60 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J
= 8 et 2 Hz 1H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=620 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H~CINs03 , I,0 H~O
25 Calculé (%) : C = 67,76 ; H = 5,67 ; Cl = 5,56 ; N =10,97 Trouvé (%) : C = 67,82 ; H = 5,74 ; Cl = 5,31 ; N =10,71 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 14,8 t 0,8 (CH30H, c = 0,5).

WO 99!41248 PCT/FR99/00298 Exemple 64 : P'réparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino)-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-(1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,116 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-10 cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,160 g du 15 diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,23 (mt : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,56 20 (dd, J =14 et 6,5 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,88 (s : 1H) ;
7,02 (d, J =
8 Hz : 2H) ; 7,14 (s large : 1H) ; 7,20 (d large, J = 8Hz : 1H) ; 7,26 (d, J =
8 Hz : 2H);
7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,50 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (s large : 1H) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,74 (s : 1H) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
25 Spectre de masse : DCI (NH3),m/z=b22 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H~BrCINs03 , 0,5 H20 Calculé (%) : C = 57,02 ; H = 4,78 ; Br =12,64 ; Cl = 5,61 ; N =11,08 Trouvé (%) : C = 57,03 ; H = 4,79 ; Br =12,13 ; Cl = 5,82 ; N =11,04 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 14,6 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple 65 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[[1-(4-tert-butyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chromais-8-carboxamide 5 En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-tert-butyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde 10 (0,106 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrare de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au I5 dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-tert-butyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : 1,27 (s : 9H) ; de 1,85 à
20 2,00 (mt : 2H) ; 2,22 (mf : 1H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, 3 = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,59 (d large, J =14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : 1H) ; 5,28 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; 7,01 (d, J
= 8,5 Hz 2H) ; 7,19 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,58 (s large : 1H) ;
7,68 (dd, J =
7,5 et 2 Hz : 1H) ; 7,73 (s : 1H) ; 8,29 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
25 Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=600 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3qH3gC1N503 , 0,65 H20 , 0,1 CH2Clz Calculé (%) : C = 66,02 ; H = 6,42 ; Cl = 6,86 ; N =11,29 Trouvé (%) : C = 66,04 ; H = 6,57 ; Cl = 6,86 ; N =11,38 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 15,1 ~ 0,5 (CH30H, c = 0,5) Exemple 66 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide 5 0,22 g (1 mmoles) de 1-(4-nitro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 42 en solution dans le méthanol à une température voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 % selon le procédé
décrit par S.Ramachandra et al., Synth. Commun, (1995, 25, 272.3 27,37. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur 10 célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à
0,2 g (100 %) de 1-(4-amino-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile marron.
A une solution constituée de 0,2 g (1 mmole) de 1-(4-amino-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 0,28 ml de triéthylamine dans 40 ml de 15 dichlorométhane, on ajoute 0,14 ml (1,1 mmole) de chlorure de pivaloyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis lavé
avec 2 fois 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression rëduite, le produit brut est 20 purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol. On obtient 0,08 g (28 %) de 1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile marron.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-25 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlor~o-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,093 g, 0,25 mmole), de 1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,28 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,024 g, 0,38 mmole), d'acide acétique w(0,15 ml) et de méthanol (25 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance .(phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-5 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylinéthyl]-amino}-chromas-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 1,23 (s : 9H) ; de 1,85 à
2,00 (mt : 2H) ; 2,21 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J
= 14 et 5 10 Hz : 1H) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,67 (mt : 1H) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,25 (AB limite : 2H) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : 1H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ;
7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ;
7,61 (d, J =
8 Hz : 2H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,72 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H) ;
15 9,22 (s : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=643 (M+H)+
Analyse élémentaire : C35H39C1N6O4 , 1,1 HZO
Calculé (%) : C = 63,41 ; H = 6,26 ; Cl = 5,34 ; N =12,68 Trouvé (%) : C = 63,45 ; H = 6,22 ; Cl = 5,00 ; N =12,18 20 Pouvoir rotatoire : aD~° = 0 ~ 0,5 (CH30H, c = 0,5) Exemple 67 : Préparation du diastéréoisomére A de N-(1-(S)-c~u~bamoyl-2-(4-chioro-phényl)éthyl)-4-{ [1-(naphtalen-1-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chromas-8-carboxamide 25 En opérant comme dans l'exemple 46 pour ia préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromas-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chrornan-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(naphtalen-1-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol 5 (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~1, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,060 g du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylj-4-{ [1-(naphtalen-1-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,67 (mt : 1H) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,76 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 4,19 (mt : 1H) ; 4,27 (mt :
1H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,84 (AB, J = 15 Hz : 2H) ; 6,79 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,84 (d large, J = 8 15 Hz: 1H) ; 6,96 (s : 1H) ; 7,14 (s large : 1H) ; 7,20 (dd, J = 8 et 2 Hz :
1H); 7,25 (d, J =
9 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,44 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,55 (s large : 1H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,65 (s : 1H) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,01 (mt :
1H) ; 8,15 (mt : 1H) ; 8,24 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+
Analyse élémentaire : C34H32CINSO3 , 1,4 H20 Calculé (%) : C = 65,94 ; H = 5,66 ; N =11,31 Trouvé (%) : C = 65,97 ; H = 5,50 ; N =10,80 Pouvoir rotatoire : aD2o = + 14,8 ~ 0,6 (CH30H, c = 0,5) 25 Exemple 68 : Préparation du diastéréoisomére A de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl)-4-{[I-(naphtalen-2-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans ~1'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phënyl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(naphtalen-2-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazoI-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par 10 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de mëthanol, 0,20 g du diastéréoisomêre A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(naphtalen-2-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 15 Spectre de R.M.N. 'H (500 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) de 2,10 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J =
14 et 5 Hz : 1H) ; 3,63 (d, J = 15 Hz : 1H) ; 3,66 (mt : 1H) ; 3,73 (d, J = 15 Hz :
1H) ; 4,22 (mt : 1H) ; 4,30 (mt : 1H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,72 (t, J = 7,5 Hz: 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,15 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,16 (s large :
1H) ; 7,25 (d, 20 J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz :
2H) ; 7,51 (mt 2H) ; 7,56 (s Iarge : 1H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz :
1H) ; 7,82 (mt : 2H) ; de 7,85 à 7,95 (mt : 2H) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+
Analyse élémentaire ; C~H32CINSO3 , 1,1 H20 25 Calculé (%) : C = 66,52 ; H = 5,62 ; Cl = 5,77 ; N =11,41 Trouvé (%) : C = 66,45 ; H = 5,72 ; CI = 5,83 ; N =10,55 Pouvoir rotatoire : aDao = + 11,8 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple j69 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phênyl)éthyl]-4-([1-(4-chloro-benzyl)-2-(méthylthio)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-&carboxamide Une solution éthanolique (0,5 litre) de 100 g (0,69 mole) de 4-chloro-5 benzylamine, de 70 ml d'acide acétique, de 53 g (0,588 mole) de dihydroxyacêtone et de 91 g (0,936 mole) de thiocyanate de potassium est agitée pendant 70 heures à une température voisine de 20°C, selon le procédé décrit par J.Dener et al., J. Org. Chem, (199.3, 58, 1159-1166. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'éthanol, puis à
l'éther isopropylique et séché à l'air libre pour donner 82 g (46 %) de 10 5-(hydroxyméthyl)-2-mercapto-l-(4-chloro-benzyl)imidazole.
Une solution méthanolique (100 ml) de 10 g (39 mmoles) de 5-(hydroxyméthyl)-2-mercapto-1-(4-chloro-benzyl)imidazole, de 3,7 ml (59 mmoles) d'iodure de méthyle est traitée, selon le procédé décrit par J.Jeong Iree et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), .?5, 81-89, par 3,3 g de carbonate de sodium.
Après 15 2 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée sur célite et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau distillée, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut (10 g) est purifié par chromatographie sur 20 colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 5,7 g (54 %) de 5-(hydroxyméthyl)-2-méthyl thio-1-(4-chloro-benzyl)imidazole sous forme d'un solide marron.
6.4 g (23,5 mmoles) de 5(hydroxyméthyl)-2-méthylthio-1-(4-chloro-benzyl) imidazole en solution dans le chloroforme sont traités par 14,3 g (0,164 mole) de 25 dioxyde de manganèse selon le procédé décrit par J.Jeong Lee et al., J.
Heterocyclic.
Chem, (1998), .35, 81-89. Après 12 heures d'agitation à une température voisine du reflux, la suspension est refroidie et filtrée sur célite puis concentrée à
sec sous pression réduite. On obtient ainsi 5,9 g (94 %) de 1-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.

En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisonlére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide 5 (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,117 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydture de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange 10 croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,24 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-chloro-benzyl)-2-(méthylsulfanyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 15 ; 2,48 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,73 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 2H} ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 6,95 à 7,05 (mt : 3H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7,19 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J =
8 Hz : 2H) ;
7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 20 et 2 Hz : 1H) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=624 (M+H)+
Analyse élémentaire : C31H31C12NSO3S , 0,7 H20 Calculé (%) : C = 58,43 ; H = 5,13 ; Cl =11,13 ; N =10,99 ; S = 5,03 Trouvé (%) : C = 58,47 ; H = 5,26 ; Cl =11,21 ; N =10,59 ; S = 5,03 25 Pouvoir rotatoire ; aDao = + 14,5 t 0,5 (CH30H, c = 0,5) Exemple 70 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide PCT/1<R99/00298 0,50 g (1,88 mmole) de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, préparés comme dans l'exemple 20, sont traités par 0,34 g (2,23 mmoles) d'acide 4-méthoxybenzyl boronique, de 0,40 g (3,77 mmoles) de carbonate de sodium, de 0,07 g (0,06 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans un mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol et de 20 ml de toluène selon le procédé décrit par S.Sebti et al., J. Med.Chem, (1996, .39, 219.
Après 12 heures d'agitation à une température voisine du reflux, le mélange réactionnel est refroidi et décanté. La phase organique est lavée à l'eau distillée et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut (0,8 g) est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane. On obtient 0,42 g (76 %) de 1-(4'méthoxy biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'un solide blanc.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisornére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,128 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrare de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acêtique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4.~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,25 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,62 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,81 (s : 3H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ;

7,03 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,14 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,lfi (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,50 à 7,65 (mt : 5H) ; 7,66 (dd, J =
8 et 2 Hz 1H} ; 7,79 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=650 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3~H~CIN504 , 1,25 HZO , 0,04 CH2Clz Calculé (%) : C = 65,80 ; H = 5,75 ; CI = 5,66 ; N =10,36 Trouvé (%) : C = 65,81 ; H = 5,47 ; Cl = 5,86 ; N = 9.92 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 14,0 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) 10 Exemple 71 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[3-ihiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du 1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1-(4-bromo-15 benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,50 g, 1,88 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-thiophényl boronique (0,285 g, 2,23 mmoles), de carbonate de sodium (0,40 g, 3,77 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,282 g, 1,88 mmole) dans un mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 20 ml de toluène. On obtient 20 après pur'>flcation par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthaxiol, 0,29 g (58 %) de 1-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'un solide jaune pâle.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-25 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (O,I50 g, 0,40 mmole), de 1-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,115 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0;6 murale), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après pur'>flcation par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 %
de 5 méthanol, 0,21 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) ; 2,26 (mf : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,59 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
de 4,20 à
4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz :
1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 1H) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz :
1H); 7,57 (s Iarge : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,78 (s : 1H) ; 7,86 (dd, J = 3 et 1,5 Hz: 1H) ;
8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=626 (M+H)+
Analyse élémentaire : C34H3zCINsO3S , 0,7 HzO , 0,03 CHzCIz Calculé (%) : C = 63,73 ; H = 5,26 ; CI = 5,86 ; N = 10,92 ; S = 5,00 Trouvé (%) : C = 63,82 ; H = 5,48 ; Cl = 5,75 ; N =10,57 ; S = 4,17 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 12,9 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple 72 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-(N-éthyl-[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino)-chroman-8-carboxamide et du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-( [ 1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino)-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du 1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de I-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,25 g, 0,94 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-fluorobenzyl boronique (0,155 g, 1,10 mmole), de carbonate 5 de sodium (0,20 g, 1,88 mmole), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 1 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 rnl de diméthylfarmamide et de 10 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 %
de 10 méthanol, 0,21 g (80 %) de 1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de 15 N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,123 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après pur'iflcation par chromatographie liquide à
haute 20 performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,05 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { N-éthyl-[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 25 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)z,SO d6, d en ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; I,88 (mt : 1H) ; 2,01 (mt : 1H) ; de 2,15 à 2,35 (mt : 2H) ; 2,96 (dd, J =
14 et 8 Hz 1H) ; 3,07 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,52 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,64 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,93 (mt : 1H) ; 4,11 (mt : 1H) ; 4,34 (mt : 1H) ; 4,65 (mt : 1H) ; 5,39 (AB
limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,99 (s : 1H) ; 7,08 (d, J = 8 Hz :
2H) ; 7,16 (s 30 large : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 6H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,69 (dd, J = 8,5 et 6 Hz : 2H) ; 7,78 (s : 1H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : LSIMS, m/z=666 (M+H)+, m/z=460 matrice, m/z=391 matrice, m/z=307 matrice, pic de base 5 Analyse élémentaire : C3gH3;C1FN5O3 , 0,3 H20 , 0,05 CHZCl2 Calculé (%) : C = 67,62 ; H = 5,62 ; N =10,36 Trouvé (%) : C = 67,69 ; H = 6,07 ; N = 9,65 I:,e mélange résiduel de la chromatographie est repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 FZSa, de 1 mm d'épaisseur) en éluant 10 avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,100 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-{ [I-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazoi-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 15 Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) 2,25 (mf : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
de 4,20 à
4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz :
1H) ; 6,89 (s 1H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de ?,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (mt : 3H) ;
7,67 (mt 20 3H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=638 (M+H)+
Analyse élémentaire : C~H33C1FNSO3 , 0,9 H20 , 0,1 CH2Clz Calculé (%) : C = 65,41 ; H = 5,32 ; Cl = 6,42 ; F = 2,87 ; N =10,57 Trouvé (%) : C = 65,62 ; H = 5,21 ; Cl = 6,29 ; F = 2,8? ; N =10,29 25 Pouvoir rotatoire : aDao = + 7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 73 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-tritluorométhoxy-phényl)éthylJ-4-([I-(4-biphényl)-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme. dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxylique (2,13 g, 7,27 mmoles), du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)4-trifluorométhoxy-5 phénylalanine (2,18 g, 7,27 mmoles) (aD = - 8,7 ~ 0,5 de l'acide intermédiaire) préparé
selon le procédé décrit par W.Oppolzer et al., Helv Chim.Acta, (1994), 77, 2380, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,98 g, 7,27 mmoles), de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,39 g, 7,27 mmoles) et de triéthylamine (2,2 ml, 15,5 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane. On obtient 3,8 g (97 %) de 10 l'ester méthylique de N(1-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 45 pour la préparation du N(1-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio-propylamino)-chromais-8-carboxarnide, mais à partir de l'ester méthylique 15 de N(1-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy-carbonylamino-chromais-8-carboxamide (3,8 g, 7,05 mmoles) et 25 ml de solution méthanolique ammoniacale. On obtient 3,7 g (100 %) de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phënyl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide sous forme d'un solide crème.
20 On opère comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide, mais à
partir de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy-carbonylamino-chromais-8-carboxamide (3,7 g, 7,06 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (160 ml). On obtient après purification par 25 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 1,05 g (35 %) du diastéréoisomére A de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc.

En opérant comme dans l'exemple 46 pour la prëparation du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (O,I02 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~1, an obtient après purification par chromatographie liquide à
10 haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,2 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 F2~,, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,11 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-15 (4-biphényl}-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (mf : iH) ; 3,02 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,13 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,69 (mt : 1H) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
4,23 (mt 20 1H) ; 4,31 (mt : 1H) ; 4,70 (mt : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J =
8 Hz: 1H) ;
6,90 (s : 1H) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 3H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ;
7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (mt : 1H) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,55 à
7,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=670 (M+H)+
25 Analyse élémentaire : C3~H~F3N504 , 0,6 Hz0 Calculé (%) : C = 65,30 ; H = 5,21 ; N =10,29 Trouvé (%} : C = 65,44 ; H = 5,70 ; N =10,03 Exemple 74 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[I(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-(N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5 yl]méthyl-amino}-chroman-&carboxamide En opérant comme dans l'exemple 38 pour la préparation du N-[1(S)-5 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,02 ml (0,21 mmole) de butyraldéhyde, de 0,100 g (0,175 mmole) du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, de 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe borane-10 pyridine. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol O,I2 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2sa, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,05 g du 15 diastéréoisorr~ére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxan~ide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 0,73 (t, J = 8 Hz :
3H) ;
de 1,00 à 1,30 (mt : 4H) ; 1,89 (mt : 1H) ; 2,01 (mt : 1H) ; 2,23 (mt : 2H) ;
2,97 (dd, 20 J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,48 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,54 (d, J =14 Hz : 1H) ; 3,91 (mt : 1H) ; 4,10 (mt : 1H) ; 4,33 (mt : 1H) ; 4,66 (mt : 1H) ;
5,44 (AB limite : 2H) ; 6,86 (t, 3 = 8 Hz : 1H) ; 7,00 (s : 1H) ; de 7,10 à
7,15 (mt 1H) ; 7,13 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,35 (mt: 1H) ;
7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,52 (s large : 1H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 2 Hz :
1H) ; 7,77 (s 25 1H) ; 7,79 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,23 (d, J = 8 Hz : 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=625 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C35H37C1N6O; , 0,5 H20 Calculé (%) : C = 66,29 ; H = 6,04 ; N =13,25 Trouvé (%) : C = 66,23 ; H = 6,31 ; N =11,74 Exemple 75 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-1H-imidawl-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 5 Une solution de tétrachlorure de carbone (30 ml) contenant 2,85 g (14,7 mmoles) de 5 p-tolylisoxazole préparé selon le procédê décrit par Y.Lin et aL, J.
Org. Chem, (1980, 45, 4857 4860 et 2,67 g (I5 mmoles) de N-bromosuccinimide est traitée par 0,15 g (0,6 mmole) de peroxyde de benzoyle selon le procédé décrit par S.Auberson et al., Bioorg. Med Chem, lett, (1998), 8, 65-70. On obtient après 10 purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) 3,25 g (93 %) de bromure de 4-[5-isoxazolyl]-benzyle sous forme de solide blanc.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidawl-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1H-imidazol-4-yl-15 carboxaldéhyde (1,25 g, 13 mmoles), de bromure de 4-[5-isoxazolyl]-benzyle (3,25 g, 13 mmoles), de carbonate de potassium (3,30 g, 24 mmoles) dans 150 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,47 g (28 %) du 1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-20 imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 25 (0,250 g, 0,67 mmole), de 1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,190 g, 0,74 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,063 g, 1,0 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (45 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,110 g du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthylJ-4-{ [1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-IH-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes 5 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt :
2H) 2,28 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,40 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ;
7,01 (d, J =
2 Hz : 1H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,25 (mt : 1H) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ;
10 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,65 (dd, J =
8 et 2 Hz : 1H) ; 7,79 (s : 1H) ; 7,82 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ;
8,66 (d, J = 2 Hz : 1H). .
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+030299 Analyse élémentaire : C33H31C1N6O4, 0,75 H20 , 0,14 CH2C12 15 Calculé (%) : C = 62,53 ; H = 5,19 ; Cl = 7,13 ; N =13,20 Trouvé (%) : C = 62,51 ; H = 5,14 ; CI = 7,10 ; N =12,95 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 11,7 ~ 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple 76 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-20 chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazo45-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 75 pour la préparation du bromure de 4-[5-isoxazolyl]-benzyle, mais à partir de 5-(4-tolyl)-2-méthyl-2H-tétrazole (0,52 g, 2,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par G.l3old et al., J. Med Chem, (1998), 25 41, 3.387.3401, de N-bromosuccinimide (0,52 g, 2,9 mmoles), de peroxyde de benzoyle (0,03 g, 0,12 mrnole) dans 15 ml de tétrachlorure de carbone. On obtient 0,73 g (100 %) de ~omure de 4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-benzyle sous forme d'une meringue jaune.

En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 0,27 g (2,8 mmoles) imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, de 0,73 g (2,8 mmoles) de bromure de 4-(2-méthyl-tétrazol-5-yl)-benzyle, de 0,77 g (5,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml 5 d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol 0,19 g (50 %) du 1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-10 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,265 g, 0,71 mmole), de 1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,190 g, 0,71 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,060 g, 15 0,92 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2~,, de 2 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes) 0,15 g du diastéréoisomére A
de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-20 benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,28 (mf : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,68 (mt : 1H) ; 3,72 (d large, J = 14 Hz : 1H) ;
de 4,20 à
25 4,40 (mt : 2H) ; 4,43 (s : 3H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,41 (AB limite : 2H) ;
6,82 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,17 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt :
5H); 7,33 (d, J
= 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ;
7,80 (d, J = 1 Hz: 1H) ; 8,01 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Analyse élémentaire : C32H32C~9O3. 2.0 Ha0 , 0,1 CHzCl2 WO 99/41248 ~ PCT/FR99/00298 Calculé (%) : C = 57,49 ; H = 5,44 ;Cl = 6,34 ; N =18,80 Trouvé (%) : C = 57,46 ; H = 5,06 ;CI = 6,42 ; N =17,99 Pouvoir rotatoire ; aD20 = + 10,7 t 0,6 (CH30H, c = 0,5) 5 Exemple ?7 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthyl]-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazd-5-ylméthyl]-amino]-chroman-8-ca,rboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yI]
10 méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl}-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,35 mmole) préparé dans l'exemple 73, de 1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yI-carboxaldëhyde (0,080 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de 15 cyanoborohyârure de sodium (0,033 g, 0,52 mmole), d'acide acëtique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,13 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-tri~luoro-méthoxy-phényl)éthyl]-20 {[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3}2S0 d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (s : 3H) ; 3,03 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,15 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,67 (mt : 1H) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 25 2H) ; 4,70 (mt : 1H) ; 5,25 (s : 2H) ; 6,86 (s : 1H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz :
1H) ; 6,98 (d, J
= 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,19 (s large : 1H) ; 7,23 (d large, J = 8 Hz 1H) ; 7,28 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,60 (s large : 1H}
; 7,67 (dd, J = 8 et 1 Hz : 1H) ; 7,72 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).

Analyse élémentaire : C32 H32 F3 Ns 04 , 1,0 H20 Calculé (%) : C = 61,43 ; H = 5,48 ; N =11,19 Trouvé (%) : C = 61,46 ; H = 5,21 ; N =10,91 Pouvoir rotatoire : aD2o = + 22,1 t 0,7 (CH30H, c = 0,5) Exemple 78 : Préparation du diastéréoisomére B de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-c:arboxamide En opérant comme dans l'exemple 73 pour la préparation du N-[1-(S)-10 carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxan~ide, mais à partir du diastéréoisomére B
de N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-isoproxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,38 mmole) préparé comme dans l'exemple 73 pour la synthèse N(1-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 15 1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,110 g, 0,41 mmole) préparé
comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,032 g, 0,5 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~1, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase 20 Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,090 g du diastéréoisomére B de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-isopropoxy phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : 1,22 (d, J = 6 Hz :
6H) ;
25 de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,89 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,01 (dd, J =14 et 5 Hz : 1H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,22 (mt : 1H) ; 4,36 (mt :
1H) ; 4,54 (septuplet, J = 6 Hz : 1H) ; 4,60 (mt : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,81 (d, J
= 8,5 Hz 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ;
7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (mt : 1H) ; 7,37 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz :
2H) ; 7,51 (s large : 1H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz :
1H).
Analyse élémentaire : C39 H41 NS 04 , 1,7 H20 ;0,1 CH2Clz Calculé (%) : C = 68,70 ; H = 6,58 ; N =10,24 5 Trouvé (%) : C = 68,75 ; H = 6,42 ; N = 9,70 Pouvoir rotatoire : aDao _ _ 36,6 ~ 0,8 (CH30H, c = 0,5) Exemple ?9 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phênyl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)m éthyl-1 H-imidazol-5-ylméthylj-amino}-10 chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide (12,85g, 24,? mmoles), d'acide I5 chlorhydrique normale dans le diéthyl ëther (500 ml) et de méthanol (50 ml). Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 80/20 en volumes),on obtient 1,60 g (31 %) du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-domo-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide sous forme de solide blanc.
20 En opérant comme dans l'exemple 63 pour la préparation de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl) éthyl]-4- { [1-(4-biphényl) méthyl-1 H-imidazol-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A
de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de 1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,10 g, 25 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mrnole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichloromëthane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, O,I80 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-biphényl)méthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxan~ide sous forme de meringue crème dont les 5 caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,29 (mt : 1H) ; 2,96 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,08 (dd, J = 14 et 4 Hz :
1H) ; 3,62 (dd, J = 14 et 7 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,37 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; de 7,10 à
10 7,25 (mt : 5H) ; 7,25 (d large : J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz :
1H) ; de 7,40 à
7,50 (mt : 4H) ; de 7,55 à ?,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz: 1H).
Analyse élémentaire : C36 H34 Br Ns 03 , 0,4 H20 Calculé (%) : C = 64,36 ; H = 5,22 ; Br =11,89 ; N =10,42 Trouvé (%) : C = 64,39 ; H = 5,61 ; Br =10,65 ; N = 9,85 15 Pouvoir rotatoire : aDao = + 4,4 ~ 0,5 (CH30H, c = 0,5) Exemple 80 : Préparation du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 53 pour la préparation du N-[1-(S)-20 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de 1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-25 benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) dans du méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~r, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,220 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)=1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,20 (mt : 1H) ; 2,27 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (dd, J =
14 et 5 5 Hz : 1H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = 8 Hz 1H) ; 6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,15 à ?,25 (mt :
4H) ; 7,47 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ;
7,72 (s : 1H) 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
10 Analyse élémentaire : C3, H3z Br N5 O3 , Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 5,27 ; N =14,27 Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aDZO = + 4,7 t 0,8 (CH30H, c = 0,5) 15 Exemple 81 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4 chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[thiazol-S-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]
amino}-chromais-8-carboxamide 0,150 g (0,57 mmole) de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxal-déhyde préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-20 imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, 0,08 g (0,84 mmole) d'acétate de potassium, 0,2 ml (2,83 mmoles) de thiazole, 0,03 g (0,028 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans le N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé
décrit par G.üold et al., J. Med Chem, (1998, 41, 3387 3401. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant du 25 dichlorométhane 0,15 g (100 %) de 1-(4-[thiazol -5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
méthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,190 g, 0,5 mmole), de 1-(4-[thiazol -5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,150 g, 0,56 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,76 mrnole), d'acide acétique (0,22 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis 5 moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,100 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ (1-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les 10 caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 2,27 (mt : 1H) ; 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,58 (d, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,35 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ;
7,14 (d, J =
15 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : 1H) ; 7,22 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,26 (d, J = 8 Hz 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 8,29 (s :
1H) ; 9,09 (s 1H).
Analyse élémentaire : C33 H31 Cl N6 03 S , 0,8 éther isapropylique 20 Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 6,17 ; N =10,26 Trouvé (%) : C = 62,82 ; H = 6497 ; N =10,46 Pouvoir rotatoire : aa~° _ + 10,5 ~ 0,8 (CH30H, c = 0,5) Exemple 82 : Préparation du diastérëoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-25 chloro-phenyl)éthyl]-4-{[1-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-ca.rboxamide En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du 1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-chlorobenzyl boronique (0,56 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mrnole) dans un mélange de 4 ml d'eau, 5 de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,54 g (60 %) de 1-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)-10 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-t[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)-imidazol-5-ylinéthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréo-isomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(4'-chloro-biphényl-4-yhnéthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrare de sodium I5 (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml)et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4~1, on obtient après purification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2,a, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,17 g du diastéréoisomére A
de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{ [l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-20 1H-imidazol-5-ylmëthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt :
2H) 1,88 (s : 1H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 25 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ;
6,90 (s : 1H) ;
de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de ?,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,32 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,65 à
?,70 (rnt 3H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Analyse élémentaire : C~ H33 C12 NS 03 ,1,8 H20 Calculé (%) : C = 62,94 ;. H = 5,37 ; N =10,19 Trouvé (%) : C = 62,89 ; H = 5,30 ; N = 9,84 Pouvoir rotatoire : an2° _ + 15,0 ~ 0,8 (CH30H, c = 0,5) 5 Exemple 83 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-ca,rbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-S-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du 1-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-inûdazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1-(4-bromo-10 benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-fluorobenzyl boronique (0,50 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mrnoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 4 ml d'eau, de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par 15 chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,78 g (93 %) de 1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
En opérant comme dans l'exemple ?2 pour la préparation du N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)-1H-20 imidazol-5-ylrnéthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréo-isomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de 25 tamis moléculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0120 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-in>idazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (250 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt :
2H) 2,29 (mt : 1H) ; 2,96 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz :
1H) ; 3,59 5 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ;
de 7,10 à
7,40 (mt : 9H) ; de 7,45 à 7,55 (mt : 3H) ; ?,59 (s large : 1H) ; de 7,60 à
7,70 (mt 3H) ; 7,79 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Änalyse élémentaire : C36 H33 Cl F NS 03 , 0,6 H20 10 Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N =14,27 Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aD~° _ + 16,8 ~ 0,6 (CH30H, c = 0,5) Exemple 84 : Préparation du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-15 chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(cyclohexylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino]-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]
éthylamino-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-20 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de 1-(cyclohexylméthyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,085 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-in~idazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis 25 moléculaire 4~., on obtient après purification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2~, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,14 g du diastéréoisomére A
de N-[ 1- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)ëthyl]-4- { [ 1- (cyclohexylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : de 0,75 à 0,95 (mt :
2H) de 1,00 à 1,20 (mt : 3H) ; de 1,35 à 1,50 (mt : 2H) ; de 1,55 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,02 5 (mt : 2H) ; 2,29 (mf : 1H) ; 2,99 (dd, J =14 et 9 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J =
14 et 5 Hz 1H) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,75 à 3,85 (mt : 4H) ; de 4,25 à
4,45 (mt 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 6,81 (s large : 1H) ; 6,95 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,15 (s large : 1H) ?,28 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,42 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ;
7,51 (d, J =1 Hz : 1H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,71 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,28 (d, 10 J = 7,5 Hz : 1H).
Analyse élémentaire : C3° H36 Cl NS 03 ,1,8 MeOH
Calculé (%) : C = 66,63 ; H = 5,31 ; N =10,79 Trouvé (%) : C = 66,66 ; H = 5,29 ; N =10,38 Pouvoir rotatoire : ap2° _ + 16,0 t 1,0 (CH30H, c = 0,5) Exemple 85 : Préparation du diastéréoisomére A de N-(1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-cyclohexyl-benzyl)-IH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide Un mélange de 4,09 g (20 mmoles) d'acide 4-cyclohexyl-benzôique et de 20 2,54 g (10 mmoles) d'iode en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml) sont traités par 0,91 g (24 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium selon le procédé décrit par J.V.Bhaskar et al., J. Org. Chem, (1991), 56, 5964-5965. On obtient 3,4 g (89 %) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée.
3,3 g (17,3 mmoles) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique en solution dans du 25 dichlorométhane (50 ml) sont traités après refroidissement par 2,14 g de chlorure de thionyle. Après 12 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel concentré à sec sous pression réduite. On obtient 3,5 g (97 %) de chlorure 4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée.

En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (1,4 g, 14,7 mmoles), de chlorure 4-cyclohexylbenzylique (3,4 g, 16,2 mmoles), de carbonate de potassium (4,07 g, 29,4 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile.
5 On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 %
de méthanol 0,53 g (24 %) du 1-(4-cyclohexyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)-10 carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomére A de N-[1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,635 g, 1,7 mmole), de 1-(4-cyclohexyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde(0,50 g, 1,86 mmole), de cyanoborohydrure de sodium 15 (0,160 g, 2,55 mmoles), d'acide acétique (0,7 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis molëculaire 4~, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 4 % de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-cyclohexyl-benzyl)-1H-imidazol-5-20 ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 1,15 à 1,45 (mt :
6H) de 1,60 à 1,80 (mt : 4H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,40 à 2,55 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : 1H) ;
25 de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,25 (s large 2H) ; 6,87 (s : 1H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,99 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,67 (d large, J =
8 Hz : 1H) ;
7,72 (s : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Analyse élémentaire : C36 H4o Cl Ns 03 , 0,6 H20 ,0,05 CHaCl2 Calculé (%) : C = 67,52 ; H = 6,49 ;C1= 6,08 ; N =10,92 Trouvé (%) : C = 67,42 ; H = 6,52 ;Cl = 6,08 ; N =10,72 Pouvoir rotatoire ; aDao = + 14,7 ~ 0,6 (CH30H, c = 0,5) 5 Exemple 86 : Préparatïon du diastéréoisomére A de N-[1~(S)-carbamoyl-2-(4 chloro-phényl)éthyl]-4-([1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}
chromais-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation d'alcool 4-cyclohexylbenzylique, mais à partir d'acide 4-benzyl-benzoïque (4,24 g, 20 mmoles), 10 de cyanobarohydrure de sodium (0,91 g, 24 mmoles) et d'iode (2,54 g, 10 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml). On obtient 3,2 g (81 %) d'alcool 4'-benzyl-benzylique, sous forme d'huile orangée.
En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation du cyclohexyl-4-chloro-benzyle, mais à partir d'alcool 4'-benzyl-benzylique (3,1 g, 15,6 mmoles), de 15 chlorure de thionyle (1,95 g, 16,4 mmoles) dans du dichlorométhane (50 ml).
On obtient 3,5 g (100 %) de chlorure 4-benzyl-benzylique, sous forme d'huile brune.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du 1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (1,38 g, 14,4 mmoles), de chlorure 4-benzyl-benzylique (3,4 g, 20 15,6 mmoles), de carbonate de potassium (3,98 g, 28,8 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à
haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,70 g (32 %) du 1-(4'-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide orangé.
25 En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{ [l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide, mais à partir du diastéréo-isomére A de N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chromais-8-carboxamide (0,82 g, 2,2 mmoles), de 1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,67 g, 2,4 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,225 g, 3,6 mmoles), d'acide acétique (1 ml) et de méthanol (60 ml) en présence de tamis moléculaire 4ä, on obtient après purification par chromatographie liquide à
haute 5 performance (phase Si 60) en élisant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 3 % de méthanol, 0,53 g du diastéréoisomére A de N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 10 Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en pprn) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) 2,98 (dd, J =14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,58 (d, J =
14 Hz 1H) ; 3,66 (mt : 1H) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : 1H} ; 3,91 (s : 2H) ; de 4,20 à
4,40 (mt 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,26 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,87 (s : 1H) ; 7,01 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 13H) ; 7,57 (s large : 1H) ; 7,66 (mt :
1H) ; 7,71 15 (d, J =1 Hz : 1H) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : 1H).
Analyse élémentaire : C3~ H36 CI NS 03 , 0,4 H20 , 0,6 MeOH
Calculé (%) : C = 68,25 ; H = 6,00 ;Cl = 5,37 ; N =10,60 Trouvé (%) : C = 68,27 ; H = 6,37 ;CI = 5,00 ; N =10,17 Pouvoir rotatoire : aDao- = + 28,0 ~ 0,8 (CH30H, c = 0,5) Evaluation de (activité farnéslrle transférase de composés selon (invention L' activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, 25 le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, representatif de K-ras : BIOT-((JA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)~, et est quantifié par scintillation de proximité

WO 99/41?A8 (dosage SPA) entre le tritium ct les billes PVf, grücc à l'interaction strcptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyl transférasc purifrée: salon lc protvcolc ci joint, est dilubc pour ce dosage à une conecntrativn tollr qu'on obtiennr une S consommation en substrat inférieure à 3U %. Les c;c~ncen~tcation;~ molaires finales de chaque sub~eirat svnt ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K
ras biatinylé et 120 nM pour lc FPP, amenés sous 20 pl dans un volume final dc lt)a pl du mélange rcactionnel à base de tampon .HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DM:SO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont :~jvutés sous forme de 10 wl, en triplicatc, dans le mélange rcactionnel à une cvricentratic~n 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La rcaction, effectuée fixas des plaques de microtitral.ions OPTIPLATES
15 96~, est initiée par l'enrymG ct dure soixante minutes ~. 37°C. Elle est stoppée par addition dc 1S0 ~1 dc mélange d'un tampon d'arrêt à pH ~4 constitue de H~POd 0,2 M, MgCl2 I.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,45 % (fJ~) contenant 200 pg de billes PVT-streptavidine.
Aprés agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la 20 ClICInIlUmlneSCCnCe), les plaques sont lues cn (3H jGPM dans un wmpteur à
scintillation pour microplaques TOP COtINT~ (l'äGKARD) où elles sont transformées en [3H)DPM à partir d'une gamme d'agent c.oioré atténuant la.
scintillation (« quenching »).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés pax rappc~r.: à un témoin sans 25 inhibiteur apri;s soustraction de toutes les valeurs de c;ullevd'un blanc nc contenant que les substrats et le tampon.
Les CIse~ sont calculées ou mesurées â partir des: inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfittor~ ou Gratit'~. Les produits selon (invention pceésentent des CIso comprises entre 0,1 nM et 100 pM:.

L'activité des composés selon (invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées 5 tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par I'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 ~.g/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont 10 trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 ~,I, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, an ajoute ensuite 0,4 mI d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans 15 des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 %
de COZ.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 ~.g/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de 20 clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices ICI sont déterminées graphiquement à partir des moyennes serai-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon (invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 ~M.

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg Cellulose......................................................................
......... I8 mg -Lactose........................................................................
.......... 55 mg - Silice colloïdale.....................................................................
. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg -Talc...........................................................................
............ 10 mg 10 - Stéarate de magnësium........................................................ 1 mg On prpare selon la technique habituelle des comprims doss 50 mg de produit actif ayant la composition suivante 15 - Produit actif .......................................................................50 mg -Lactose........................................................................
..........104 mg -Cellulose......................................................................
.........40 mg -Polyvidane.....................................................................
........10 mg - Carboxymthylamidon sodique.............................................22 mg Talc...........................................................................
...........10 mg - Starate de magnsium........................................................2 mg - Silice collodale......................................................................
2 mg - Mlange d'hydroxymthylcellulose, glycrine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprim pellicul termin245 mg On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg - Acide benzoque....................................................................80 mg - Alcool benzylique..................................................................0,0 mI

- Benzoate de sodium.............................................................80 mg 5 - Ethanol 9 ............. . 0,4 5 %............. ... ........................................ml - Hydroxyde de sodium............................................................24 mg - Propylne glycol....................................................................1,6 ml Eau..........................................................................q.
s.p.4 ml 54 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl);
from 7.20 7.40 (mt, 6H: aromatic H of phenyl and H5 of chromanyl); 7.44 (d large, J = 9 Hz, 1H: CONH); 7.66 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H: ArCONH).
5 The procedure is as in Example 2 for the preparation of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxanlide, but from 5.2 g (0.0136 mole) of N- (2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylarnino-chroman-8-carboxamide, 17.1 ml of 4N hydrochloric isopropanol (0.068 mole) and 25 ml of dichloromethane. After dry concentration of the reaction medium, the residue is resumed 10 in diisopropyl ether, filtered through sintered glass and then dried under pressure reduced for lead to 4.4 g (97.1%) of N- (2-phenyl-ethyl) -4-amino- hydrochloride chroman-8-carboxamide in the form of a white solid. (IR .38291, FGU 1302 The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-15 amino) -chroman-8-carboxamide, but from N- (2-phenyl-) hydrochloride ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide (4.4 g, 0.0132 mole). The gross product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume). 2.2 g (22.9%) of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -20 chroman-8-carboxamide in the state of white meringue.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 from 1.30 to 1.50 (mt, 9H: COOC (CH3) 3); from I, 70 to 1.90 (mt, 2H: CH2 from chromanyl); from 2.20 to 2.35 (mt, 2H: CH2S); from 2.40 to 2.60 (mt: 2H
25 corresponding to CHZN of propylamine); 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCHz);
3.45 at 3.65 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 3.51 (q, J = 7 Hz, 2H: CH2NC0); 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CHzO of chromanyl); 6.80 (mt, 1H
exchangeable); 6.90 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7, 15 to 7.40 (mt, 21H: H

triphenylmethyl aromatics - phenyl aromatics and H5 aromatics chromanyl);
?, 65 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (mt, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, 5 but from N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphënyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (2.2 g, 3.03 mmol), of triethylsilane (0.62 ml, 3.93 mmol), trifluoroacetic acid (11.6 ml, 15.1 mmol) and dichloromethane (45 ml). The crude product is purified by chromatography liquid high performance (phase C18) eluting with a gradient of a mixture 10 water / acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtain - 0.16 g of the diastereoisomer A of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate under form of white lyophilisate with the following characteristics 1H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 with the addition of a few drops of 15 CD3COOD at a temperature of 373 K, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H:
CH2 from chromanyl); from 2.80 to 3.20 (mt, 4H: CHzS and CHZN of propylamine); 2.88 (t, J =
7 Hz, 2H: ArCH2); 3.46 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.59 (t, J = 7 Hz, CH2NC0); 3.88 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H
CH20 of chromanyl); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 20 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.50 and 7.75 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1 hour each:
H5 and H7 of chromanyl).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 386 (M + H) +
elementary analysis: Cz ~ HZ7N302S, 2CF3COaH
Calculated (%): C = 48.93; H = 4.76; F = 18.58; N = 6.85; S = 5.23 Found (%): C = 48.9; H = 4.3; F = 18.2; N = 6.9; S = 4.8 rotary power: aD ~ ° = 0 (CH30H, c = 0.5) - 0.18 g of the diastereoisomer B of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate under form of white lyophilisate with the following characteristics 1H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 with the addition of a few drops of CD3COOD at a temperature of 373 K, d in ppm): 2.05 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.80 to 3.20 (mt, 4H: CH2S and CH2N of propylamitle); 2.89 (t, J =
7 Hz, 2H: ArCH2); 3.52 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.60 (t, J = 7 Hz, 5 CHZNCO); 3.94 (t, J = 5 Hz, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.45 (mt, CH20 of chromanyl); 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.52 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H
each H5 and H7 of chromanyl).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 386 (M + H) '' 10 elementary analysis: C21H ~, N302S, 2CF3C02H
Calculated (%): C = 48.93; H = 4.76; F = 18.58; N = 6.85; S = 5.23 Found (%): C = 48.6; H = 4.4; F = 18.1; N = 6.9; S = 4.9 rotary power: ati2 ° ~ -1 t 0.4 (CH30H, c = 0.5) Example 5: preparation of diastereoisomers of [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) ~ chroman] -8-carbonyl-L-phenytalanyl-L-methionine 1.5 g (1.95, mmol) of N- (1 (S) -carboxy 2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio) -propylamino] -chroman-8-carboxamide, 5 0.43 g (2.14 mmol) of L-methionine methyl ester hydrochloride, 0.29 g (2.14 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.6 ml (4.28 mmol) of triethylamine, 0.41 g (2.14 mmol) I- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo- hydrochloride diimide dissolved in 20 ml of dichloromethane are stirred at temperature close to 20 ° C for 15 hours. After dilution of the reaction medium with 80 ml 10 additional dichloromethane, the organic phase is washed with 25 ml of water distilled, then successively with 2 times 25 ml of 1N sodium hydroxide, 25 ml of water, 2 times 25 ml 1N hydrochloric acid and finally 25 ml of a saturated chloride solution sodium.
After drying over magnesium sulfate, filtration and concentration at dry under reduced pressure, 1.75 g (98%) of methyl ester of [4- (2 (R) -tert-15 butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in the form of a pale yellow meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO with the addition of a few drops of CD3COOD at a temperature of 343 K, d in ppm). The description is made sure the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.42 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.85 to 2.10 (mt, 2H: CHZ of methyl thio-ethyl);
2.06 (s, 3H: SCH3 methyl-thioethyl); 2.23 (mt, 2H: CHZS of the propylamine);
2.25 to 2.60 (mt: 4H corresponding to CH2 of chromanyl and CH2S of methyl-thioethyl); from 2.85 to 3.00 (mt, 2H: CHaN of propylarrrine); 3.02 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.69 (mt, 25 COOCH3); 3.81 (mt, 1H: CHN of propylamine); from 4.20 to 4.55 (mt, 4H:

chromanyl - CHN chromanyl and CHN methyl-thioethyl); 4.86 (mt, 1H
NCHCON); 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 8 p.m.
H aromatics of triphenylmethyl and H aromatics of phenyl); 7.63 and 7.80 (2 mts, 1H each: H5 and H7 of chromanyl).

To a solution consisting of 1.75 g (1.91 mmol) of methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman] -carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in a mixture of tetrahydrof ~ uranne (40 ml) and distilled water (4 ml), 0.1 g (2.29 mmol) of hydroxide hydrate is added of 5 lithium. The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature neighbor of 20 ° C, then concentrated to dryness under reduced pressure. The gross product as well obtained (1.9 g) in the form of a pale yellow meringue is dissolved in dichloromethane (35 ml), treated with 0.39 ml (2.48 mmol) of triethylsilane then with 7.3 ml (9.53 mmoles) trifluoroacetic acid. The reaction mixture is stirred for 2 hours at a 10 temperature close to 20 ° C, then concentrated to dryness under pressure scaled down. The residue is washed with 3 times 30 ml of pentane, then 3 times 30 mI of petroleum ether before to be purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% acid trifluoroacetic.
We obtain 15 - 0.20 g of the diastereoisomer A of [4- (2 (R) -amirlo-3-mercapto-propylamino) -chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in the ditrifluoroacetate state under form of white lyophilisate with the following characteristics 1H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm): from 1.85 to 2.10 (mt, 2H
Methyl-thioethyl CHZ); 2.07 (s, 3H: SCH3); from 2.05 to 2.25 (mt, 2H:
CH2 from 20 chromanyl); from 2.40 to 2.60 (mt, 2H: SCHZ of methyl-thio-ethyl); 2.84 (mt, 2H
CH2S); 2.85 to 3.35 (mt, 2H: CH2N); 3.00 and 3.18 (2 dd, respectively J
= 14 and 8.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.47 (mt, 1H: CHN of the propylamine); from 3.70 to 4.50 (mt: H corresponding to the CHN of chromanyl);
of 4.25 to 4.50 (mt, 3H: CHZO of chromanyl and CH of methyl-thio-ethyl); 4.81 (mt, 1H: NCHCON); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 5H: H aromatic phenyl); 7.60 and 7.78 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H
each: H5 and H7 chromanyl); 8.23 and 8.42 (2 d, respectively J =?, 5 Hz and J = 8 Hz, 1H
each: 2 CONH).
Mass spectrum: LSIMS, m / z = 561 (M + H) +

elementary analysis: Cz ~ H ~ N, OSSz, 2CF3COzH, 1,3H20 Calculated (%): C = 45.84; H = 5.04; F = 14.03; N = 6.90; S = 7.90 Found (%): C = 46.28; H = 5.12; F = 13.50; N = 7, 01; S = 7.63 rotating power ; aD20 = +37.0 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) 5 - 0.24 g of the diastereoisomer B of [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in the state of trifluoroacetate under form of white lyophilisate with the following characteristics 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 1.85 to 2.10 (mt, 2H
CHz methyl-thio-ethyl); 2.07 (s, 3H: SCH3); from 2.00 to 2.25 (mt, 2H:
CHz of 10 chromanyl); from 2.45 to 2.60 (mt, 2H: SCHz of methyl-thio-ethyl); 2.82 (mt, 2H
CH2S); 2.99 and 3.17 {2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, each: ArCHz); from 2.95 to 3.75 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of the propylamine and chromanyl CHN); from 4.20 to 4.50 (mt, 3H: CH20 from chromanyl and methyl-thioethyl CH); 4.83 (mt, 1H: NCHCON); 7.03 (t, J ~ 7.5 Hz, 15 H6 chromanyl); from?, 15 to 7.35 (mt, 5H: H aromatic phenyl);
7.59 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 and 8.51 (2 d, J = 8 Hz, 1H each: the 2 CONH).
Mass spectrum: LSIMS, m / z = 561 (M + H) +
elementary analysis: Cz ~ H36N40sS2,1,7CF3C02H, 1, OH20 Calculated (%): C = 47.26; H = 5.18; F = 12.54; N = 7.25; S = 8.30 Found (%): C = 47.07; H = 4.92; F = 12.35; N = 7.19; S = 7.93 rotary power: aDZ ° - _40.3 t 1.2 (CH30H, c = 0.5).
Example 6: Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 5 for the preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) from N-(1 {S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -fart-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide, 0.18 ml (2.57 mmoles), of benzylamine, 0.35 g (2.57 mrrroles) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.36 ml (2.57 mmol) of triethylamine, 0.49 g (2.57 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 25 ml of dichloromethane, obtains 2.1 g N- (1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-5 amino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of yellow meringue.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) zS0 with the addition of a few drops of CD3COOD at a temperature of 343 K, d in ppm). The description is made sure the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.40 (s, 9H: COOC (CH3) 3); 2.24 (mt, 2H: CH2S); from 2.25 to 2.50 (mt, 2H:
CHZ from chromanyl); from 2.90 to 3.00 (mt, 2H: CHZN of propylamine); 3.03 and 3.15 (respectively mt and dd, J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.81 (mt, 1H:
CHN
propylamine); from 4.20 to 4.40 (mt, 4H: CH20 of chromanyl and ArCH2NC0) ;
4.48 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.84 (mt, 1H: NCHCON); 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H: chromanyl H6); from 7.15 to 7.40 (mt, 25H: Aromatic H
triphenylmethyl - aromatic H of the two phenyls); 7.53 and 7.82 (2 mts, 1H
each H5 and H7 of chromanyl).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, But from N- (1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (2.0 g, 2.32 mmol), triethylsilane (0.5 ml, 3.02 mmol), acid trifluoroacetic (8.9 ml, 0.116 mole) and dichloromethane (40 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient 25 of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
We obtain:
1.05 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (1 (S) -benzylcarbamoyl2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide to the state of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the features are the following 1 H NMR spectrum (300 MHz; (CD3) 250, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 2.26 (mf, 2H: CHa of chromanyl); 2.85 (mt, 2H: CHaS); 3.03 and 3.13 (respectively mt and dd, J = 13.5 and 7 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.00 to 4.00 (mt 5 4H corresponding to CHZN - CHN of propylamine and CHN of chromanyl) ;
from 4.25 to 4.50 (mt, H: NCH2 of benzyl and CHZO of chrornanyl); 4.80 (mt, 1H
NCHCON); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, oh H aromatics of the 2 phenyls); 7.64 and 7.81 (respectively d wide, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.33 and 8.67 (2 mts, 1H each: both 10 CONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 519 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H ~ N403S, 1,9CF3COaH, 1, OH20 Calculated (%): C = 52.29; H = 5.07; F = 14.37; N = 7.44; S = 4.26 Found (%): C = 52.29; H = 5.05; F = 14.32; N =?, 54; S = 4.25 15 rotary power; aDao = +3.8 + 0.4 (CH30H, c = 0.5).
Example 7: Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenylethyl) .4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propyiamino) -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 5 for the preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman] -20 8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) of acid N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, 0.25 ml (2.57 mmol), of n-butylamine, 0.35 g (2.57 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole, 0.36 ml (2.57 mmol) of triethylamine, 0.49 g (2.57 mmol) of 1- (3-25 (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürnide and 25 ml of dichlorornethane, obtains 1.97 g of N- (1 (S) -n-butylcarbarnoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylrnethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide under form of yellow meringue.

NMR spectrum ~ H (250 MHz, (CD3) 2S0 with the addition of a few drops of CD3COOD at a temperature of 343 K, d in ppm). The description is made sure the mixture of the two diastereoisomers 50-50 0.8? (t, J = 7 Hz, 3H: butyl CH3); 1.15 to 1.50 (mt, 4H: the 2 CH2 central 5 butyl); 1.41 (s, 9H: COOC (CH3) a); 2.15 to 2.35 (mt, 2H: CHZS); of 2.30 to 2.55 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.90 to 3.20 (mt, 6H: CH2N of propylamine -Butyl CHZN and ArCH2); 3.83 (mt, 1H: CHN of propylamine); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.51 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.76 (mt, 1H
NCHCON); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H: CH at 6); from 7.15 to 7.40 (mt, 20H: H
10 aromatic triphenylmethyl and H aromatic phenyl); 7.56 and 7.83 (2 mts, 1 hour each: H5 and H7 of chromanyl).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy-15 carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman-8-carboxamide (1.96 g, 2.34 mmol), triethylsilane (0.47 ml, 2.99 mmol), acid trifluoroacetic (8.8 ml, 0.115 mole) and dichloromethane (40 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains 20 1.12 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide to the state of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the features are the following 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is 25 carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H: butyl CH3); from 1.15 to 1.45 (mt, 4H: the 2 CHa central butyl); 2.10 to 2.35 (mf, 2H: CHZ of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, CHzS); from 2.90 to 3.20 (mt, 2H: ArCH ~; from 2.90 to 3.90 (mt: 6H
corresponding to CHZN - CH2N of butyl - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); of 4.25-4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (t, J =

7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.35 (mt, 5H: aromatic H
phenyl); 7.62 and 7.79 (respectively d large, J = 7.5 Hz and mt, 1H each:
H5 and H7 of chromanyl); 8.08 and 8.29 (2 mts, 1H each: 2 CONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 485 (M + H) ' elementary analysis: C ~ H ~ N403S, 1,7CF3COaH, 1,4H20 Calculated (%): C = 50.18; H = 5.80; F = 13.77; N = 7.96; S = 4.56 Found (%): C = 50.18; H = 5.64; F = 13.81; N = 7.92; S = 4.28 rotary power: year ~ ° _ +4.1 t 0.4 (CH30H, c = 0.5).
Example 8: preparation of diastereoisomers of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fluoro-chroman ~ 8-carboxamide By operating as in Example 1 for the preparation of 4-amino-chroman, but from 77 g (1 mole) of ammonium acetate, 16.6 g (0.1 mole) of 6-fluoro-chromais-4-one, 5.7 g (0.09 mole) of sodium cyanoborohydride and 300 ml of methanol, 11 g (55%) of 4-amino-6-fluoro-chroman are obtained in the form oil pale yellow.
By operating as in Example 1 for the preparation of 4-tert-butoxy-carbonylamino-chroman, but from 11 g (0.066 mole) of 4-amina-6-fluoro-chroman, 8.3 g (0.099 mole) sodium hydrogen carbonate, 16.6 g (0.076 mole) of di-tert-butyledicarbonate and 130 ml of ethanol, 18.3 g (100%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane in the form of a white powder melting at 123-125 ° C.
By operating as in Example 1 for the preparation of 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxylic, but from 18 g (0.066 mole) of 25 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13.8 g (0.12 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine, 112 ml of a 1.3 M solution in cyclohexane from sec-butyl lithium (0.146 mole) and 350 ml of anhydrous diethyl ether, we obtain 17.3g (84.4%) 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxylic acid under white powder form melting at 182-185 ° C.

By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylarr ~ ino-chroman-8-carboxamide, But from 4.7 g (0.015 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro- acid chroman-8-carboxylic, 2.7 g (0.0165 mole) of (S) -phenylalanine-carboxamide, 2.25 g 5 (0.0165 mole) of 1-hydroxy benzotriazole, 3.2 g (0.0165 mole) of 1- hydrochloride (3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürrlide, 2.1 ml (0.015 mole) of triethylamine and 150 ml of dichioromethane, 6.4 g (93.3%) of N- (1 (S) -carbamoyl2-) are obtained phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide under beige meringue shape.
10 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is performed on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.46 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.95 to 2.20 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 3.02 and 3.15 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH ~
; of 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); from 4.65 to 4.85 (mt, 2H: NCHCON and 15 chromanyl CHN); 7.13 and 7.44 (2 mts, 1H each: H5 and H7 from chromanyl); of 7.15 to 7.40 (mt, 6H: 1H of CONHZ and aromatic H of phenyl); 7.55 (d large, J =
8 Hz, 1H: CONH); 7.64 (broad s, 1H: the other H of CONHZ); 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H
ArCONH).
A 6.3 g (0.0137 mole) of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-20 butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide in solution in 50 ml of dichloromethane, 17 ml of a 4N solution of hydrogen chloride are added in the 2-propanol. The reaction is continued for 5 hours at a temperature neighbor of 20 ° C, then the reaction medium is concentrated to dryness under pressure reduced to 50 ° C, the residue taken up in 100 ml of diethyl ether and the insoluble material filtered and dried under pressure 25 reduced to 40 ° C. The crude product thus obtained (4.8 g) is taken up in 300 ml of water distilled, this aqueous phase washed with diethyl ether and then alkalized at the help of 1N soda. The extraction of the organic phase by twice 150 mt of dichloromethane leads to the formation of 0.42 g of an insoluble material which turns out to be the diastereoisomer A
N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chromais-8-carboxamide under 30 beige powder form melting at 110-113 ° C. The sentence chloromethylèruque is dried on magnesium sulfate. then concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C for lead to 2.9 g of crude product purified by chromatography on a column of silica in using a mixture of dichloromethane and methanol (94/6 in vohunes) as eluting. 0.45 g of the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-5 ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a white solid amorphous 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): 1.78 and 2.07 (2 mts, 1H each: CH2 of chramanyl); 2.14 (mf, 2H: NH2); 2.99 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 9 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH ~; 3.92 (t, J
= 6 Hz, 1H: CHN of chromanyl); 4.27 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.66 (mt, 10 NCHCON); 7.19 and 7.62 (2 s wide, 1H each: CONH2); from 7.20 to 7.50 (mt, 7H
H aromatic phenyl - H5 and H7 chromanyl); 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H
ArCONH).
and 0.90 g of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino- diastereoisomer B

fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue 15 1 H NMR spectrum (340 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm): 1.77 and 2.03 (2 mts, 1 hour each: CH2 of chromanyl); 2.12 (mf, 2H: NH2); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 13.5 and 8.5 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1H each: ArCHa);
3.90 (t, J = 6 Hz, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.40 (mt, 2H: CH20 from chrornanyl);
4.66 (mt, 1H: NCHCON); 7.18 and 7.59 (2 s wide, 1H each: CONH2); of ?, 20 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.3? and?, 43 (2 dd, J = 9.5 and 3 Hz, 1H
each: H5 and H7 of chromanyl); 8.37 (d, 3 = 8 Hz, 1H: ArCONH).
By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyl-thio) -propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.85 g (2.4 mmol) of 25 A-diastereoisomer of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide, 1.18 g (2.65 mmoles) of S-triphenylmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-Lr cysteinal, 0.45 g (?, 2 mmol) cyanoborohydr <sodium eu, 3 ~ sieve, 0.5 ml acetic acid and 50 ml of acetonitrile, 0.87 g (46.3%) of diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of white meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 373 K, d en pprri) 1.43 (s, 9H: COOC (CH3) s); 1.82 and 1.98 (2 rnts, 1H each: CH2 from chromanyl);
from 2.35 to 2.50 (mt, 2H: CH2S); 2.55 to 2.70 (mt, 2H: CH2N); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.55 (mt, Propylamine CHN); 3.71 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.30 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.15 (mt, 1H:
exchangeable);
6.90 (mf, 2H: CONH2); from 7.15 to 7.45 (mt, 22H: Aromatic H
triphenylmethyl - H aromatic phenyl - H5 and H7 chromanyl); 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H
ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-(2 (R) -15 tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide (0.83 g, 1 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.25 mmol), acid trifluoroacetic (1.9 ml, 25 mmol) and dichloromethane (15 ml). The gross product is taken up in 30 ml of a mixture of diisopropyl ether and dichloromethane (2/1 by volume), the precipitate filtered through sintered glass and dried. 0.48 g is obtained (68.6%) of 20 ditrifluoroacetate of the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-[(2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino] -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form white solid melting at 125-130 ° C and whose characteristics are the following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 at a temperature of 373 K, d in ppm) 2.00 and 2.13 (2 mts, 1H each: CHZ of chromanyl); from 2.75 to 3.15 (mt, 4H:

25 and CH2N); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H
each: ArCH2); 3.34 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.92 (t, J = 5 Hz, Chrornanyl CHN); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.76 (mt, NCHCON); from 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONH2); from 7.15 to 7.50 (mt, 7H: H5 and H7 of chromanyl and H aromatic phenyl); 8.19 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).

Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = X47 (M + H) +
elementary analysis: C ~ zH ~ FN403S, 2CF3COaH, 2H20, 0.2iPr20 - Calculated (%): C = 44.69; H = 4.94; F = 18.19; N = 7.66; S = 4.39 Found (%): C = 44.64; H = 4.51; F = 18.14; N = 8.08; S = 4.08 rotary power: aD ~ ° _ +19.9 t 0.7 (CH30H, c = 0.5).
Example 9: Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fluoro-chromais-8-carboxamide By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -10 carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from 0.85 g (2.4 mmol) of diastereoisomer B of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide, 1.18 g (2.65 mmoles) of S-triphenylmethyl-N-tert-butoxy carbonyl-L-cysteinal, 0.45 g (7.2 mmol) sodium cyanoborohydride, 3 ~ sieve, 0.5 ml 15 acetic acid and 50 ml of acetonitrile, 0.85 g (45%) of diastereoisomer B of N- {1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy carbonylamino-3-triphenylmethylthio) -propylamino) -6-fiuoro-chromais-8-carboxamide in the state of white meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 373 K, d in ppm) 1.42 (s, 9H: COOC (CH3) 3); 1.82 and 1.98 (2 mts, 1H each: CH2 from chromanyl);
from 2.30 to 2.45 (mt, 2H: CH2S); 2.50 to 2.70 (mt, 2H: CHzN); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.55 (mt, Propylamine CHN); 3.70 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.17 and 4.27 (2 mts, 1 hour each: CHZO of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.14 (mt, 1H
25 exchangeable); from 6.80 to 7.00 (mf, 2H: CONHz); from 7.15 to 7.45 (mt, 22H:
H
triphenylmethyl aromatics - H phenyl aromatics - H5 and H7 chromanyl); 8.19 (d, J = 6 Hz, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-merrapto) -propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer B of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide (0.82 g, 1 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.25 mmol), acid trifluoroacetic (1.9 ml, 25 mmol) and dichloromethane (15 ml). The gross product 5 is taken up in 35 ml of a mixture of diisopropyl ether and dichloromethane (2/1 by volume), the precipitate filtered through sintered glass and dried. 0.62 g is obtained (88.6%) of ditrifluoroacetate of the diastereoisomer B of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -(2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form white solid melting at 110-115 ° C and whose characteristics are the following 10 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 at a temperature of 373 K, d en ppm):
2.01 and 2.13 (2 mts, 1H each: CHZ of chromanyl); from 2.75 to 3.10 (mt, 4H:

corresponding to CH2N and CH2S); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.33 (mt, 1H: CHN); 3.83 (t, J = 5 Hz, 1H
Chromanyl CHN); 4.15 to 4.45 (mt, 2H: CHzO of chromanyl); 4.78 (mt, 1H
15: NCHCON); 6.96 (mf, 2H: CONH ~; from 7.10 to 7.50 (mt, 7H: H5 and H7 of chromanyl and H aromatic phenyl); 8.19 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 447 (M + H) +
rotary power: aDZ ° - -20.7 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 10: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-Chlorophenyl) -ethylj-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide 6 g (0.02 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid dissolved in 70 ml of methanol saturated with hydrogen chloride are heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture is then concentrated to dryness under 25 reduced pressure and the residue taken up in petroleum ether. The insoluble is filtered on sintered glass, washed with the same solvent and then dried. We get 5 g of hydrochloride the methyl ester of 4-amino-chroman-8-carboxylic acid in the form of solid cream.

1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2 SO, d in ppm): 2; 14 and 2.28 (2 mts, 1 H
each: CH2 of chromanyl); 3.79 (s, 3H: COOCH3); 4.33 (t, J = b Hz, 2H:
CHZO
chromanyl); 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H: CHN of chromanyl); 7.05 (t, J =
7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.63 and 7.71 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 5 of chromanyl); 8.62 (solid, 3H: NH3 +).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chromais-8-carboxamide, but from the hydrochloride of the ester methyl of 4-amino-chromais-8-carboxylic acid (5 g, 0.021 mole), S-triphenylrr ~ thyl-N-tert-Butoxycarbonyl-L-cysteinal (10.10 g, 0.023 mole), cyanoborohydride sodium (3.84 g, 0.062 mole), acetic acid (3.5 ml), 3 ~ sieve and acetonitrile (350 ml).
The crude product is purified by flash chromatography on a silica column in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume). We obtains 8.45 g (64.5%) 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- acid methyl ester amino-3-Triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxylic as yellow meringue.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.40 (s, 9H: COOC (CH3) 3); 1.70 to 1.95 (mf, 2H: CHZ of chromanyl); of 2.20 to 2.60 (mt: 4H corresponding to CH ~, S and CHZN); from 3.30 to 3.65 (mt, 2H:
CHN
Propylamine and CHN chromanyl); 3.78 (s, 3H: COOCH3); from 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CHaO of chromanyl); 6.80 (mt, 1H: exchangeable); 6.90 (mt, 1H:
H6 from chromanyl); from 7.15 to 7.45 (mt, 16H: aromatic triphenylrnethyl H and H5 from chromanyl); 7.51 (wide d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl).
A 8.45 g (0.013 mole) of methyl ester of 4- (2 (R) -tert- acid 25 butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxylic in solution in a mixture consisting of 175 ml of methanol and 40 ml of water distilled, 1.11 g (0.020 mole) of potassium hydroxide are added and stirring is continued for 48 hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction medium is then dry concentrate and the residue taken up in 200 ml of distilled water, then the acidified solution until pH = 1 to using 1N hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered on glass sintered, washed at water then pentane. Purification by flash column chromatography silica using a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) as eluent leads to 6.16 g (74.2%) of 4- (2 (R) -tert-) acid 5 butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic in the form of a pale yellow meringue.
1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 373 K, d in ppm).
The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.41 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.70 to 2.00 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); of 2.30 to 2.50 (mt, 2H: CH2S); 2.55 to 2.65 (mt, 2H: CH2N); from 3.40 to 3.60 (mt, Propylamine CHN); from 3.60 to 3.75 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.10 at 4.35 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 6.31 (mf, 1H: exchangeable); 6.85 (mt, H6 chromanyl); from 7.15 to 7.45 (mt, 16H: Aromatic H
triphenylmethyl and H5 chromanyl); 7.48 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl).
15 Mass spectrum: LSIMS, m / z = 625 (M + H) +, m / z = 581 (m / z = 625-COa) +, m / z = 381 (m / z = 625-C19H16) +, m / z = 243 (C ~ 9H ~ s +) base peak 1.25 g (5 mmol) hydrochloride of (S) -4- methyl ester chlorophenylalanine are heated to 40 ° C in a toluene mixture (30 ml) and 30% ammonia (15 ml). The reaction is continued overnight at the same 20 temperature, then after cooling the reaction medium is concentrated dry under reduced pressure, the residue taken up in ethyl acetate, filtered through glass sintered then dried. 1 g (85%) of (S) -4-chlorophenylalanine hydrochloride is obtained.
carboxamide in the form of a cream solid.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 216 (M + NIi4) +, m / z = 199 (M + H) + base peak 25 To a solution composed of 1.2 g (2 mmol) of 4- (2 (R) - (tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic, 0.52 g (2.2 mmol) of (S) -4-chlorophenyl-alanine-carboxamide hydrochloride, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole and 0.62 ml (4.4 mmol) of triethylamine in 20 ml of dichloromethane, 0.42 g (2.2 mmol) of hydrochloride is added from 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide at a temperature close to 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature. After dilution with 80 ml of dichloromethane, the reaction medium is washed 3 times with 20 ml of acid hydrochloric 0.1N, then twice with 0.1N sodium hydroxide solution and finally with 20 ml of a solution 5 aqueous saturated with sodium chloride. After drying over sulphate magnesium, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness. The raw product (1.5 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.95 g (59.4 %) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-Triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of Meringue cream.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO at a temperature of 383 K, d in ppm).
The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.41 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.75 to 2.05 (mt, 2H: CHZ of chromanyl); 2.40 (mt, 15 2H: CHAS); 2.62 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH2N); 3.03 and 3.16 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.55 (mt, 1H: CHN
of the propylamine); 3.68 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H:

chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.18 (mt, 1H: exchangeable); of 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONHZ); 6.89 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.45 (mt, 20 20H: H aromatics of triphenylnethyl - H aromatics of 4-chloro-phenyl and H5 chromanyl); 7.67 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.12 (d wide, J = 8 Hz, ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, But from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.95 g, 1.18 mmol}, triethylsilane (0.24 ml, 1.53 mmol), acid trifluoroacetic (4.51 ml, 59 mmol) and dichloromethane (60 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient 30 of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
We obtain - 0.21 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers A and B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carhoxamide as ditrifluoroacetate as lyophilisate cream with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 from 2.05 to 2.35 (mf, 2H: CHZ of chromanyl); from 2.5 to 2.95 (mt, 2H: CHaS);
2.99 and 3.16 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each:
ArCH2);
from 3.00 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CHaN - CHN of chromanyl and CHN
propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); from 4.60 to 4.80 (mt, 1H: NCHCON); 7.07 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); of 7.15 to 7.40 (mt, 5H: 1H of CONH ~ and aromatic H of 4-chloro-phenyl); from 7.55 to 7.70 and 7.78 (2 mts, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); from 7.55 to 7.70 (mt, 1H:
the other H of CONH2); 8.25 (mt, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 463 (M + H) '' rotary power: aD ~ ° - -3.4 ~ 0.4 (CH30H, c = 0.5) - 0.09 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carhoxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a lyophilisate cream whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H
Chromanyl CH2); 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CHzS); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.00 at 3.95 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of Propylamine); 4.38 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.71 (mt, IH: NCHCON) ;
7.06 (t urge, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); ?, 21 and 7.63 (2 s wide, each: CONHZ); 7.26 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: H aromatics of 4-chloro-phenyl); 7.60 and 7.77 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each : H5 and H7 of chromanyl); 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).

Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 463 (M + H) +
rotary power: ccpz ° _ = 40.4 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 11: Preparation of the diastereoisomers of N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-5 carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.17 g (4.7 mmol) of (S) -4-methoxyphenylalanine methyl ester hydrochloride. We obtains 1.05 g (95%) of (S) -4-methoxyphenylalanine-carboxamide hydrochloride under 10 form of solid clear brick.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 212 (M + NH4) +, m / z = 195 (M + H) + base peak The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl 2- (4-chlorophenyl) -ethylJ-4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 rnmoles) acid 4-15 (2 (R) -sert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-carboxylic, 0.51 g (2.2 mmol) of (S) -4- hydrochloride methoxyphenylalanine-carboxan ~ ide, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4.4 mmoles) of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyu-3-ethylcarbodürnide and 20 ml of dichloromethane. The crude product (1.39 g) is purified 20 by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.9 g (56.2 %) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue cream.
25 iH NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 383 K, d en ppm).
The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.41 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.80 to 2.05 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 2.39 (mt, 2H: CH2S); 2.61 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CHZN); 2.97 and 3.09 (2 dd, respectively 3 = 14 and 7 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1H each: ArCH ~); 3.54 (mt, 1H: CHN of the propylamine); 3.68 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 3.74 and 3.75 (2 s, 3H in all ArOCH3); 4.15 to 4.35 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.69 (mt, 1H
NCHCON); 6.20 (mt, 1H: exchangeable); from 6.75 to 7.00 (mf, 2H: CONHZ); 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-methoxy-phenyl); 6.89 (mt, 1H: H6 from chromanyl);
5 from 7.10 to 7.45 (rnt, 18H: H aromatic tripheny> methyl) - H3 and H5 of methoxy phenyl and H5 chromanyl); 7.69 (d wide, J = 7.5 Hz, 1H: H7 from chromanyl); 8.10 (large d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 {R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, 10 but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.9 g, 1.12 mmol), triethylsilane (0.23 ml, 1.46 mmol), acid trifluoroacetic (4.3 ml, 56 mmol) and dichloromethane (50 ml). The crude product is purified through high performance liquid chromatography (phase C18} eluting with a gradient 15 of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
We obtain:
- 0.25 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylarnino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of a lyophilisate cream whose characteristics are the following 20 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 2.00 to 2.35 (mf, 2H
Chromanyl CH2); 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CHZS); 2.93 and 3.06 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2}; from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.73 (s, 3H: ArOCH3); 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CHaO of 25 chromanyl); 4.62 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 and 7.20 (2 d, J = 8 Hz, 2H
each: H
4-methoxy-phenyl aromatics); 7.06 (wide t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl); 7.14 and 7.57 (2 seconds wide, 1 hour each: CONHZ); 7.60 and 7.82 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.20 (mt, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 459 (M + H) +

WO 99/41248. PCT / FR99 / 00298 elementary analysis: C23H ~ oN4O4S, 2,2CF3C02H, l, OHaO
Calculated (%): C = 45.24; H = 4.74; F = 17.24; N = 7.70; S = 4.41 Found (%): C = 45.37; H = 4.10; F = 17.41; N = 7.64; S = 3.97 rotary power: cxp2 ° _ +48.0 t 0.9 (CH30H, c = 0.5) 5 - 0.23 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a lyophilisate cream whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mt, 2H
10 CHZ of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CHiS); 2.93 and 3.06 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.73 (s, 3H: ArOCH3); 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CH20 from chromanyl); 4.67 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 and 7.10 to 7.20 (respectively d, 15 J = 8 Hz and mt, 2H each: 4-methoxy phenyl aromatic H); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.20 and from 7.55 to 7.65 (2 mts, 1H
each CONHZ); from 7.55 to 7.65 and 7.81 (respectively mt and d large, J = 7.5 Hz, iH
each: H5 and H7 of chromanyl); 8.21 (d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z ~ 159 (M + H) +
20 elementary analysis: Ca3H3oN4O4S, 2,2CF3COaH, 1,4H20 Calculated (%): C = 44.80; H = 4.80; F = 17.07; N = 7.63; S = 4.36 Found (%): C = 44.78; H = 3.78; F = 17.17; N = 7.44; S = 3.83 rotary power: oco ~ ° - -45.0 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 12: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-25 fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.26 g (5.4 mmol) of ia (S) -4-fluorophenylalanine methyl ester hydrochloride. We obtain 1.22 g (100%) (S) -4-fluorophenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form.
of solid pinkish brown.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 200 (M + NH4) +, m / z = 183 (M + H) + base peak The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-5 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 mmol) acid 4-(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chromais-8-carboxylic, 0.48 g (2.2 mmol) (S) -4-fluorophenylalanine hydrochloride carboxamide, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4.4 mmoles) 10 of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodümide and 20 ml of dichloromethane. The raw product is purified through flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume) to yield 0.82 g (51.9 %) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-flu ~ ophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-Triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide in the form of Meringue cream.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.40 (broad s, 9H: COOC (CH3) 3); 1.70 to 1.95 (mt, 2H: CHZ of chromanyl) ; of 2.20 to 2.40 (mt, 2H: CH2S); from 2.70 to 3.70 (mt: 6H corresponding to CHZN -ArCHz - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.40 (mt, 2H
Chromanyl CHZO); from 4.40 to 4.75 (mt, 1H: NCHCON); b, 75 to 6.95 (mt, NHCOO and H6 of chromanyl); from 6.95 to 7.40 (mt, 21H: Aromatic H
triphenylmethyl - 4-fluoro-phenyl aromatics - chromanyl H5 and 1H
of 25 CONH2); from 7.40 to 7.75 (mt, 2H: H7 of chromanyl and the other H of CONHZ);
of 8.20 to 8.35 (mt, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-rnercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.8 g, 1.01 mmol), triethylsilane (0.21 ml, I, 32 mmol), acid trifluoroacetic (3.88 ml, 50.7 mmol) and dichloromethane (50 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.11 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a lyophilisate cream whose characteristics are the following 10 NMR spectrum 1H (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CH2S); from 2.90 to 3.90 (mt: the corresponding to CHAN - CHN of chromanyl and CHN of propylarnine); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = I4 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each:
ArCHz); of 4.30 to 4.45 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.66 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (t 15 wide, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.31 (2 dd, respectively J = 9 and 8 Hz and J = 8 and 6 Hz, 2H each: 4-fluorophenyl aromatics); 7.18 and 7.61 (2 s wide, 1H each: CONH2); from 7.55 to 7.65 and 7.78 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.22 (mt, 1H:
ArCONH).
Mass spectrum: IS, m / z = 447 (M + H) + base peak, m / z = 341 (M-C3H9NaS) +
20 rotary power: ccDao = +43.1 t 0.9 (CH30H, c = 0.5).
- 0.14 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a lyophilisate cream whose characteristics are the following 25 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H
Chromanyl CH2); 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CHZS); from 2.95 to 3.90 (mt: the corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of propylarrane); 2.98 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each:
ArCH2); of 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (t large, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.27 (respectively t, J
= 8 Hz and dd, J = 8 and 6 Hz, 2H each: 4-fluoro-phenyl aromatic H); 7.20 and 7.62 (2 s large, 1H each: CONHZ); from 7.55 to 7.65 and 7.77 (respectively mt and d large, J =
7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
5 Mass spectrum: IS, m / z = 447 (M + H) + base peak, m / z = 341 (M-C3H9NZS) +
rotary power: aD ~ ° _ -41.2 t 0.8 (CH30H, c = 0.5).
Example 13: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino ~ 3-mercapto-propylamino) -chroman-8 ~
carboxamide 10 The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride.
(S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.29 g (4.95 mmol) of (S) -4-nitrophenylalanine methyl ester hydrochloride. We obtain 1.05 g (86%) (S) -4-nitrophenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form of solid brick.
15 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 227 (M + NH4) + base peak, m / z = 210 (M + H) ~
The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 mmol) of acid (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylanlino) -chroman-8-20 carboxylic, 0.54 g (2.2 mmol) (S) -4- hydrochloride nitrophenylalanine-carboxamide, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4.4 mmoles) of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3-(dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürrride and 20 ml of dichloromethane. The raw product is purified through flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of 25 dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.75 g (46 %) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman-8-carooxamide in the form of a meringue cream.

1H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 d6; d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.40 (broad s, 9H: COOC (CH3) 3); 1.70 to 1.95 (mt, 2H: CH2 of chromanyl) ; of 2.20 to 2.40 (mt, 2H: CH2S); from 2.95 to 3.70 (mt: 6H corresponding to 5 ArCH2 - propylamine CHN and chromanyl CHN); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H
CH ~ O of chromanyl); 4.50 to 4.85 (mt, 1H: NCHCON); from 6.75 to 7.00 (mt, ZH
NHCOO and H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 17H: Aromatic H
triphenylmethyl - H5 of chromanyl and 1H of CONHZ); from 7.50 to 7.75 (mt, 4H:

and H6 of 4-vitro-phenyl - H7 of chromanyl and the other H of CONHZ); from 8.05 to 8.45 (mt, 1H: ArCONH); 8.18 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-vitro-phenyl).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethylJ-4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.75 g, 0.92 mmol), triethylsilane (0.19 ml, 1.19 mmol), acid trifluoroacetic (3.52 mI, 46 mmol) and dichloromethane (50 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.18 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethylJ-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a yellow lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): 2.10 to 2.35 (mt, 2H
Chromanyl CH2); 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CHzS); from 2.95 to 3.90 (mt: the 25 corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.14 and 3.28 (2 dd, respectively J = 14 and 9 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2) ; of 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.77 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (t large, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.25 and 7.67 (2 s wide, 1H
each CONH ~); 7.58 and 8.19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H each: Aromatic H of 4-nitro-phenyl); from 7.50 to 7.65 and 7.74 (respectively mt and d large, J = 7.5 Hz, each: H5 and H7 of chromanyl); 8.29 (mt, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: IS, m / z = 474 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H ~ N50SS, 2,5CF3COaH, l, 5Ha0 5 Calculated (%): C = $ 41.2; H = 4.17; F = 18.14; N = 8.91; S = 4.08 Found (%): C = 41.58; H = 3.84; F = 17.81; N = 8.77; S = 3.65 rotary power: aD ~ ° _ +25.7 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) - 0.15 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapta-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of 10 ditrifluoroacetate in the form of a yellow lyophilisate, the characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); from 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CHAS); from 2.95 to 3.90 (mt: the corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.13 and 15 3.28 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each:
ArCH2);
4.39 (mt, 2H: CH ~ O of chromanyl); 4.81 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (wide t, J
=
7.5 Hz, 1H: H6 chron ~ anyle); 7.28 and 7.69 {2 s wide, 1 hour each: CONH ~
; 7.53 and 8.18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H each: 4-vitro-phenyl aromatic H); 7.61 and 7.74 (2 large d, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.31 (mt, 1H
20 ArCONH).
Mass spectrum: IS, m / z = 474 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H ~ N505S, 2,5CF3COaH, 1,5H20 Calculated (%): C = $ 41.2; H = 4.17; F = 18.14; N = 8.91; S = 4.08 Found (%): C = 41.55; H = 3.58; F = 17.60; N = 8.93; S = 3.62 25 rotary power: aD ~ ° - -54.7 ~ 1.0 (CH30H, c = 0.5) Example 14: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-car6oxamide The procedure is as in Example 10 for._the preparation of hydrochloride (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 2 g (8.6 mmol) of (S) -4-hydroxyphenylalanine methyl ester hydrochloride. We gets 1.9 g (100%) (S) -4-hydroxyphenylalanine-carboxainide hydrochloride in the form of S solid white.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 198 (M + NH4) +, m / z = 181 (M + H) '' base peak The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.0 g (1.6 mmol) of acid 10 (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino-chroman-8-carboxylic acid, 0.38 g (2.2 mmol) of (S) -4- hydrochloride hydroxyphenylalanine-carboxamide, 0.24 g (1.76 mmol) of 1-hydroxy-benzo-triazole, 0.50 ml (3.53 mmol) of triethylamine, 0.34 g (1.76 mmol) of 1- (3-(dimethylaminopropyu-3-ethylcarbodürnide and 15 ml of dichloromethane.
product 15 crude is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) to lead to 0.46 g (36.5%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl3 at a temperature of 333 K, d in ppm).
The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.44 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CHa of chromanyl); 2.37 and 2.47 (2 dd, J = 12 and 5.5 Hz, 2H: CH2S); from 2.60 to 2.85 (mt, 2H: CH2N);
3.09 and 3.25 (2 mts, 2H: ArCH2); from 3.60 to 3.75 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN
25 of chromanyl); from 4.05 to 4.35 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); from 4.50 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.85 (mt, 1H: NCHCON); 5.00 to 5.50 and 5.80 to 6.30 (2 mfs spread, 1 hour each: CONH2); 6.76 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-hydroxy phenyl);
7.04 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 18H: Aromatic H
triphenylinethyl - H2 and H6 of 4-hydroxy phenyl and H5 of chromanyl); 8.05 (mt, 1 H: chromanyl H7); from 8.10 to 8.25 (mt, 1H: ArCONH).

The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.46 g, 0.59 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.76 mmol), acid trifluoroacetic (2.24 ml, 29 mmol) and dichloromethane (30 mI). The gross product is pur '> flé par high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.13 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -10 ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); 2.80 (mt, 2H: CHzS); 2.87 and 3.00 (2 dd, respectively J =
15 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.00 to 4.00 (mt: the corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.37 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.58 (mt, 1H: NCHCON); 6.68 and?, 06 (2 d, J
= 8 Hz, 2H each: 4-hydroxy-phenyl aromatics); from 7.00 to 7.10 (mt, 1H:

chromanyl); 7.12 and 7.54 (2 s wide, 1 H each: CONHZ); 7.58 and 7.80 20 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl);
8.19 (mt, 1H: ArCONH); 9.23 (mf, 1H: ArOH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 445 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H ~ N405S, 2CF3COaH, 2H20 Calculation (%): C = 44.06; H = 4.84; F = 16.09; N = 7.91; S = 4.52 Found (%): C = 44.13; H = 4.35; F = 16.05; N = 7.78; S = 4.56 rotary power: year ~ ° _ +51.2 ~ 0.9 {CH30H, c = 0.5) - 0.12 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the Next 30 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 1.95 to 2.30 (rnf spread out, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH2S); 2.87 and 3.00 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of 5 propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.62 (mt, 1H
NCHCON); 6.67 and 7.03 (2 d, J = 8.5 Hz, 2H each: Aromatic H from 4-hydroxy-phenyl); 7.00 to 7.10 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.55 (2 s large, 1H
each: CONHZ); 7.58 and 7.78 (respectively d, J = 7.5 Hz and rnt, 1H each : H5 and H7 chromanyl); 8.20 (mt, 1H: ArCONH); 9.22 (solid, 1H: ArOH).
Mass spectrum: DCi (NH3), m / z = 445 (M + H) +
elementary analysis: Cz2H ~ N405S, 2,5CF3C02H, 2,4H20 Calculation (%): C = 41.96; H = 4.60; F = 18.44; N = 7.25; S = 4.15 Found (%): C = 41.84; H = 4.07; F = 18.42; N = 6.92; S = 3.92 rotary power: aD '° - -41.7 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 15: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (3,4 dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1 g (3.5 mmol) of 20 (S) -3,4-Dichlorophenylalanine methyl ester hydrochloride. We gets 0.7 g (74%) (S) -3,4-dichlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride in made of solid yellow ocher.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 250 (M + NH4) + base peak, m / z = 233 (M + H) +
The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-25 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.7 g (1.12 mmol) acid 4-(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic, 0.33 g (1.23 mmol) of (S) -3,4- hydrochloride dichlorophenylalanine-carboxamide, 0.16 g (1.23 mmol) of 1-hydroxybenzo-triazole, 0.35 ml (2.47 mmoles) WO 99! 41248 PCT / FR99 / 00298 of triethylamine, 0.24 g (1.23 mmoI) of 1- (3-(dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 15 ml of dichlorornethane. 1.0 g of N- [I (S) - is obtained carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4 = (2 (R) -sert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide in the form of a meringue pale yellow used without further purification in stages later.
1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl3, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.43 (s, 9H: COOC (CH3) a); from 1.75 to 2.10 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); of 2.25 2.85 (mt, 4H: CH2S and CHZN); 3.00 to 3.30 (mt, 2H: ArCH2); from 3.60 to 3.80 10 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, Chrornanyl CH20); 4.55 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.9I (mt, 1H
NCHCON); 5.31 and 6.26 (2 mfs, 1H each: CONHa); 6.97 (mt, 1H: H6 from chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 19H: aromatic triphenylmethyl H - H
3-4-chlorophenyl aromatics and H5 chromanyl); 8.05 (mt, 1H: H7 from chromanyl); 8.30 (mt, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylanlino) -chromais-8-carboxamide 20 (0.5 g, 0.60 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.77 mmol), acid tritluoroacetic (2.28 ml, 30 mmol) and dichloromethane (30 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) Ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide to the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H
Chromanyl CH2); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH2S); 3.00 and 3.13 (2 dd, 30 respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.15 at 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 4.36 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.70 (mt, 1H: NCHCON);
7.01 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.21 (broad s, 1H: 1H of CONH2); 7.28 (d large, J = 8 Hz, 1H: 1H of 3,4-dichlorophenyl); from 7.50 to 7.65 (mt, 3H: the other H of the 5 and 2H of 3,4-dichlorophenyl); from 7.50 to 7.65 and 7.71 (respectively mt and wide, J = 8 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (d wide, J = 7.5 Hz, IH
ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), rn / z = 497 (M + H) +
elementary analysis: C2aH ~ C12N403S, 2,5CF3COaH
10 Calculated (%): C = 41.44; H = 3.67; N = 7.16; S = 4.10 Found (%): C = 41.41; H = 3.35; N = 7.25; S = 4.07 rotary power: ar, 2 ° _ +26.0 t 0.9 (CH30H, c = 0.5) - 0.04 g of the 65/35 mixture of the 2 diastereoisomers A and B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -15 chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate the characteristics of which are as follows 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 65-35 from 1.90 to 2.25 (mt, 2H: CHZ of chromanyl); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CHZS);
2.99 20 and 3.05 to 3.20 (respectively dd, J = 14 and 8 Hz and mt, 1H each: ArCH2) ; 3.15 at 4.10 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); from 4.65 to 4.80 (mt, 1H: NCHCON); 7.02 (mt, 1H: H6 chromanyl); from 7.20 to 7.75 (mt, 7H: H
3,4-dichlorophenyl aromatics - H5 and H7 of chromanyl and CONH2); 8.26 and 25 8.31 (2 d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 497 (M + H) +
rotary power: aDZO _ _16.2 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 16: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-5 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.54 g (0.87 mmol) acid 4- (2- (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic acid, 0.20 g (0.87 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -methylphenylalanine, 0.12 g (0.87 mmol) 1-hydroxy-benzotriazole, 0.25 ml (1.74 10 mmol) of triethylamine, 0.17 g (0.87 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürrtide and 10 ml of dichloromethane. The product crude (0.68 g) is purified by flash chromatography on a silica column in eluting with dichloromethane to yield 0.58 g (84%) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2-(4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio-Propylamino) -chmman-8-carboxamide in the form of a meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.44 (s, 9H: COOC (CH3) 3); 1.84 and 1.96 (2 mts, 1H each: CH2 from chromanyl);
from 2.30 to 2.85 (mt, 4H: CHZS and CH2N); 2.32 (s, 3H: tolyl CH3); 3.18 (d, J = 6 20 Hz, ArCH2); from 3.60 to 3.80 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 3.74 (mt, 3H: COOCH3); from 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CH20 from chromanyl); 4.64 (mt, 1H: NHCOO}; 5.05 (mt, 1H: NCHCOO); 6.95 (mt, 1H
H6 chromanyl); from 7.00 to 7.50 (rnt, 24H: Aromatic H
triphenylmethyl - H
tolyl aromatics and chromanyl H5); 8.08 (mt, 1H: H7 chromanyl) ; 8.37 25 (large d, J = 7 Hz, 1H: ArCONH).
0.58 g (0.73 mmol) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl 2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in solution in 1.2 ml of 6N ammoniacal methanol are heated in autoclave at 50 ° C for 48 hours. After cooling to a neighboring temperature at 20 ° C, the reaction medium is concentrated to dryness under pressure reduced and the residue purified by flash chromatography on a silica column using a mix of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) as an eluent. We obtain so 0.17 g (30%) N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-5 carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide under form of yellow meringue.
Mass spectrum: LSIMS, m / z = 785 (M + H) '', m / z = 541 (M-Cl9Hls) '', m / z = 243 (Cl9His ~ base peak The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.17 g, 0.22 mmol), triethylsilane (0.05 ml, 0.28 mmol), acid trifluoroacetic (0.83 ml, 10.8 mmol) and dichloromethane (10 ml). The gross product is purified by 15 high performance liquid chromatography (phase C18) using an gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2- (R) -arnino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the Next 20 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 2.00 to 2.35 (rnf, 2H
Chromanyl CH2); 2.28 (s, 3H: ArCH3); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH2S);
2.95 and 3.07 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2) ; of 3.10 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of the Propylamine); 4.37 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.64 (mt, 1H: NCHCON) ;
7.06 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.11 and 7.17 (2 d, J = 8 Hz, 2H
each: H aromatic of tolyl); 7.15 and 7.59 (2 s wide, 1 hour each:
CONHZ);
7.60 and 7.81 (respectively mt and d large, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.21 (mt, 1H: ArCONH).

Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 443 (M + H) ' rotary power: ccDZO = +14.8 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) - 0.03 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 1.95 to 2.35 (mf, 2H
CHz of chromanyl); 2.27 (s, 3H: ArCH3); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH2S);
2.94 and 3.07 (2 dd, respectively J = 13.5 and 7.5 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1H each 10 ArCHz); from 3.10 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and propylamine CHN); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl);
4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (mf, 1H: H6 of chromanyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 5H
1H of CONHz and aromatic H of tolyl); from 7.55 to 7.65 and 7.78 (2 mts, 1H
each:
H5 and H7 of chromanyl); 7.59 (broad s, 1H: the other H of CONHz); 8.22 (d, J
= 7 Hz, 1H: AcCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 443 (M + H) +
rotating power ; 06p20 - _34.9 t 0.9 (CH30H, c = 0.5) Example 17: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl J-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 0.78 g (2.65 rnmoles) of (S) -4-bromophenylalanine methyl ester hydrochloride. We obtain 0.72 g (97%) (S) -4-bromophenylalanirle-carboxamide hydrochloride in the form of solid yellow.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 260 (M + NH-0) '' base peak, m / z = 243 (M + H) +
The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.9 g (1.44 mmol) acid 4-(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic, 0.44 g (1.59 mmol) (S) -4-bromophenylalanine hydrochloride-carboxamide, 0.21 g (1.59 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole, 0.45 ml (3.17 mmoles) triethylamine, 0.30 g (1.59 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 15 ml of dichloromethane. 1.04 g of N- [1 (S) - are obtained carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue cream used without additional purification in the subsequent steps.
1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) z SO d6 at a temperature of 383 K, d en ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-1.42 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.80 to 2.00 (bur, 2H: CH2 of chromanyl);
2.40 (rot, 2H: CH2S); 2.63 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CHZN of propylamine); 3.02 and 3.16 (2 dd, respectively J = 4 and 7.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2);
3.56 (rot, 1H: propylamine CHN); 3.69 (rot, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (rot, 2H: CH20 of chromanyl); 4.76 (rot, 1H: NCHCON); 6.21 (rot, 1H
exchangeable); from 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONH2); 6.90 (rot, 1H: H6 from chromanyl);
from 7.10 to 7.50 (bur, 21H: triphenylmethyl aromatic H - aromatic H
of phenyl and chromium H5); 7.68 (d wide, J = 7.5 Hz, 1H: H7 from chromanyl);
8.13 (large d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (1.04 g, 1.2 mmol), triethylsilane (0.25 ml, 1.59 mmol), trifluoroacetic acid (4.68 ml, 61.2 mmol) and dichloromethane (50 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains - 0.05 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophûisat whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm): from 1.85 to 2.15 (mf, 2H
Chromanyl CH2); from 2.70 to 2.90; mt, 2H: CH2S); 2.98 and 3.11 (2 dd, 5 respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.10 at 4.00 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.35 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON);
7.02 (solid, 1H: H6 chromanyl); 7.19 and 7.62 (2 s wide, 1 hour each:
CONHZ);
7.24 and 7.50 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-bromo-phenyl aromatic H);
7.58 and 10 7.74 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (mt, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 296 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H ~ BrNa03S, 2,4CF3COaH, 0.8H20 Calculated (%): C = 40.46; H = 3.93; F = 17.20; N = 7.04; S = 4.03 Found (%): C = 40.42; H = 3.72; F = 17.20; N = 7.01; S = 3.83 rotary power: ap2 ° _ +36.7 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) - 0.06 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the Next 20 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mf, 2H
Chromanyl CHZ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH2S); 2.97 and 3.10 (2 dd, respectively J = 13 and 8 Hz and J = 13 and 5 Hz, 1 H each: ArCH2); 3.10 at 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of Propylamine); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H
NCHCON); 7.01 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.20 and 7.49 (2 d, J = 8 Hz, 2H
each: 4-bromo-phenyl aromatics); 7.21 and 7.62 (2 s wide, 1H
each CONH2); 7.58 and 7.74 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 from chromanyl); 8.25 (d wide, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).

Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 296 (M + H) +
elementary analysis: Ca2H ~ BrN, 03S, 2,3CF3C02H, 0,6H20 Calculated (%): C = 40.93; H = 3.94; F = 16.80; N = 7.18:; S = 4.11 Found (%): C = 40.90; H = 3.56; F = 16.61; N = 7.14; S = 3.96 rotary power: aD ~ ° - -42.0 t 0.9 (CH30H, c = 0.5).
Example 18: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride 10 (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.03 g (4, I2 mmoles) of (R) -4-chlorophenylalanine methyl ester hydrochloride. We obtain 0.97 g (100%) (R) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form of solid white.
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 216 (M + NH. ~) + Base peak, m / z = 199 (M + H) +
The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.7 g (1.12 mmol) acid 4-(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic, 0.29 g (1.23 mmol) of (R) -4-chlorophenylalanine- hydrochloride 20 carboxamide, 0.16 g (1.23 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.35 ml (2.47 mmoles) of triethylamine, 0.24 g (1.23 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürrude and 15 ml of dichloromethane. 0.76 g of N- [1 (R) - is obtained carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue 25 pale yellow used without further purification in steps later.
1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl3, d in ppm). The description is made on the mixture of the two 50-50 diastecoisomers 1.46 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.80 to 2.05 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); of 2.30 2.85 (mt, 4H: CHZS and CH2N); 3.15 and 3.26 (respectively dd, J = 14 and 7 Hz and mt, 1H each: ArCH2); from 3.60 to 3.80 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN
of chromanyl); from 4.05 to 4.35 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.55 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.92 (mt, 1H: NCHCON); 5.25 to 5.35 and 6.18 (2 mfs, 1H
each: CONHZ); 6.88 (mt, 1H: chrornanyl H6); from 7.10 to 7.50 (mt, 20H
: H
5 aromatic triphenylmethyl - H aromatic 4-chlorophenyl and H5 chromanyl); 8.06 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.31 (mt, 1H: ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy 10 carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.76 g, 0.94 mmol), triethylsilane (0.19 ml, 1.23 mmol), acid trifluoroacetic (3.61 ml, 47.2 mmol) and dichloromethane (35 ml). The gross product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains 15 - 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): from 1.95 to 2.10 (mt, 2H
20 CHZ of chromanyl); 2.78 (mt, 2H: CHzS); 3.00 and 3.13 (2 dd, respectively J =
13.5 and 8 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); from 3.15 to 3.90 (mt:

corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.36 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 7.01 (mf, 1H: H6 from chromanyl); 7.18 and 7.60 (2 s wide, 1H each: CONH2); 7.29 and 7.37 (2 d, J = 8 25 Hz, 2H each: 4-chlom-phenyl aromatics); 7.57 and 7.74 (2 d large, J = 7.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (d, J = 8 Hx, w H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z-- ~ t63 (M + H) +
elementary analysis: C22H2 ~ C1N4O3S, 2,2CF3COaH
Calculated (%): C = 44.42; H = 4.12; N = 7.85; S = 4.49 Found (%): C = 44.55; H - 3.73; N = 8.24; S = 4.09 rotary power: aD ~ ° - -39.2 t 1.2 (CH30H, c = 0.5) - 0.05 g of diastereoisomeric B of N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromas-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate whose characteristics are the following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H
Chromanyl CHZ); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH2S); 2.99 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH2); 3.15 at 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN of.
propylamine); 4.43 and 4.52 (2 mts, 1H each: CH20 of chromanyl); 4.73 (mt, 1H:
NCHCON); 7.02 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.19 and 7.61 (2 s wide, 1H
each CONH2); 7.27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: Aromatic H of 4-chloro-phenyl); 7.59 and 7.74 (respectively d wide, J = 7.5 Hz and mt, 1H each:
H5 and H7 of chromanyl); 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 463 (M + H) +
elementary analysis: CazH ~ CIN403S, 2,2CF3COaH, 0,2H20 Calculated (%): C = 44.20; H = 4.16; Cl = 4.94; N = 7.81; S = 4.47 Found (%): C = 44.00; H = 3.71; Cl = 5.28; N = 7.90; S = 4.83 rotary power: aDZO = +35.8 t 1.0 (CH30H, c = 0.5) Example 19: Preparation of the diastereoisomers of N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromas-8-carboxamide 0.5 g (2 mmol) of (S) -4-nitrophenylalanine-carboxamide hydrochloride solution in ethanol at a temperature close to 20 ° C are hydrogenated in presence of 10% palladium on carbon. After consumption of the quantity theoretical of hydrogen, the reaction medium is filtered through celite and the concentrated filtrate at dry under reduced pressure to give 0.36 g (82%) of hydrochloride of (S) -aminophenylalanine-carboxamide in the form of a caramel solid.

Mass spectrum: IE, m / z = 179 M + ', m / z = 162 (M-NH3) +, m / z _-- 135 (M-CONHZ) +.
base peak, m / z = 106 (m / z = 135-CH3N) +, m / z = 36 HCI + ' The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-5 propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.95 g (1.52 mmol) acid 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic acid, 0.36 g (1.67 mmol) of (S) -4-aminophenylalanine- hydrochloride carboxamide, 0.23 g (1.67 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole, 0.47 ml (3.34 mmoles) triethylamine, 0.32 g (1.67 mmol) 1- (3-dimethylaminopropyl) -10 3-Ethylcarbodiimide and 20 ml of dichloromethane. Lx gross product (0.75 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) to yield 0.46 g (38.3 %) N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-triphenylmethylthio-propylamino) -chromarl-8-carboxamide.
15 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO at a temperature of 383 K, d en pp ~.
The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.42 (s, 9H: COOC (CH3) 3); from 1.75 to 2.05 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 2.41 (mt, 2H: CH2S); 2.63 (mt, 2H: CH2N); from 2.80 to 3.05 (mt: the 2H corresponding at ArCH2); 3.55 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.69 (mt, 1H: CHN of 20 chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); from 4.40 to 4.70 (mt, 1H: NCHCON); 6.14 (mt, 1H: exchangeable); 6.54 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-amino-phenyl); from 6.70 to 6.85 (mf, 2H: CONH2}; 6.90 (mt, 1H: H6 from chromanyl); 6.90 (broad d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-amino-phenyl); of 7.15 to 7.45 (mt, 16H: aromatic triphenylmethyl H and chromanic H5); 7.70 (d 25 wide, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.04 (d wide, J = 7 Hz, 1H:
ArCONH).
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R} -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0.46 g, 0.57 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.77 mmol), acid trifluoroacetic (2.24 ml, 29.3 mmol) and dichloromethane (30 m ~. The crude product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18) eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtains 5 - 0.03 g of mixture of diastereoisomers A and B (dia A / dia B = 70/30) of N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethylJ-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propyl-amino) -chromais-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of lyophilisate white with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm). The description is carried out 10 on the mixture of the two diastereoisomers 70-30 2.00 to 2.25 (rnf, 2H: CH2 of chromanyl); from 2.75 to 2.85 (mt, 2H: CHAS) ; 2.88 and 3.03 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each:
ArCH2);
from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN
propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.65 (mt, 15 NCHCON); 6.85 and 7.10 (respectively mf and d wide, J = 7.5 Hz, 2H each : H
4-amino-phenyl aromatics); 7.03 (mt, 1H: H6 chromanyl); 7.15 and 7.58 (2 s large, 1H each: CONH2); 7.58 and 7.77 (2 mts, 1H each: H5 and H7 from chromanyl); 8.24 (mt, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 444 (M + H) +
20 - 0.04 g of mixture of diastereoisomers A and B (dia A / dia B = 30/70) of N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propyl-amino) -chromais-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of lyophilisate white with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm). The description is carried out 25 on the mixture of the two diastereoisomers 30-70 2.00 to 2.30 (mf, 2H: CHZ of chromanyl); 2.75 to 2.85 (mt, 2H: CH2S);
2.90 and 3.05 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each:
ArCH2);
from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CHZN - CHN of chromanyl and CHN
propylanline); 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.67 (mt, 30 NCHCON); 6.89 and 7.13 (respectively mf and d wide, J = 7.5 Hz, 2H each : H

4-amino-phenyl aromatics); 7.04 (wide t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl);
7.16 and 7.59 (2 s wide, 1H each: CONH2); 7.60 and 7.77 (respectively mt and D
broad, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (mt, 1H:
ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 444 (M + H) +
Example 20: preparation of N- [1 (S) -c, ~ wbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-[I-(4-cyanobenzyl) -1 H-imidazoI-4-yl] methylamino-chromais-8-carboxa.mide To a solution of 5 g of IH-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 11.17 g of 4-bromomethyl-benzonitrile in 500 cm3 of acetonitrile, 14.37 g of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred for 2 hours at reflux 10 of acetonitrile, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken over by 100 cm3 of ethyl acetate, washed twice with 30 cm3 of water, then 30 cm3 of solution aqueous saturated with sodium chloride. The solution is dried over sulfate of magnesium, filtered, concentrated under reduced pressure. The residue is pure '> flé
through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with 15 dichlorornethane containing 2.5% methanol. 4.15 g (27%) of 1- are obtained.
(4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 5.6 g (35%) of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde in the form of yellow solids.
1x 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde presents the following features 20 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO
d6, d in ppm): 5.62 (s, 2H: CHZAr); 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl);
7.83 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.99 and 8.30 (2 s, 1H
each H aromatics of imidazolyl); 9.71 (s, 1H: CHO).
1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde has the 25 next features - proton nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): 5.43 (s, 2H: CHaAr); 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl);
7.88 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.03 and 8.16 (2 s, 1H
each H aromatics of imidazolyl); 9.73 (s, 1H: CHO).

By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyl-thio) -propylarruno] -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl-ethyl)] - 4-amino-chroman-8-carboxamide (0.43 g, 1.10 mmol), 1-(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (0.268 g, 1.27 mmol), of sodium cyanoborohydride (0.216 g, 3.45 mmol), acetic acid (0.5 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of molecular sieve 4. ~, after purification by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane 10 - 0.15 g of a diastereoisomer of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl)] - 4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt, 2H
Chromanyl CHZ); 2.97 and 3.09 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J =
14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.66 (AB, J = 14 Hz, 2H: CHZN); 3.77 (mt, 1H: CHN
of chromanyl); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CH20 of chrornanyl); 4.66 (mt, 1H
NCHCON); 5.28 (s, 2H: ArCH2N); 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of chromanyl);
7.08 and 7.74 (2 sec broad, 1H each: imidazolyl aromatic H); 7.17 and 7.57 (2 s large, 1H each: CONHz); 7.26 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: H
aromatic 4-chloro-phenyl); from 7.30 to 7.40 (mt, 1H: H5 of chromanyl); 7.41 (d, J
= 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H: H7 from chromanyl) 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H
ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 569 (M + H) +
elementary analysis: C3 ~ H ~ CIN6O3, 1,3H20 Calculated (%): C = 62.85; H = 5.38; N = 14.18 Found (%): C = 62.81; H = 4.97; N = 13.76 rotary power: year ~ ° _ +29.2 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 21: Preparation of the diastereoisomers of -N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yI) methylamino-chromas-8-carboxamide By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -5 carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-test-butoxycarbonylamino-chromas-8-carboxamide, But from 5.87 g (0.020 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chromas-8- acid carboxylic acid, 5.5 g (0.022 mole) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -chlorophenylalanine, 2.97 g (0.022 mole) of 1-hydroxy-benzotriazole, 4.22 g (0.022 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.55 g 10 (0.045 mole) of triethylamine and 200 ml of dichloromethane, one obtains after chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 8.35 g (87.6%) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2-(4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chromas-8-carboxamide under form pale yellow lacquer.
15 Mass spectrum: IE, m / z = 488 (M * '), m / z = 415 (M-C4H90) *, m / z = 372 (m / z = 415-CHON) * ', m / z = 292 (MC ~ oH902C1) *', m / z = 276 (MC ~ oH110 ~ NC1) * 'base peak, m / z = 236 (m / z = 292-CeHB) * ', rn / z = 220 (m / z = 276-C4H $) *', m / z = 175 (m / z = 220-C02H) *, rn / z = 148 (m / z = 175-CO + H) * ', m / z = 57 (C4H9 +).
By operating Range in Example 16 for the preparation of N- [1 (S) -20 carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio) -propylamino] -chromas-carboxamide, but from 8.0 g (0.016 mole) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy-carbonylamino-chromas-8-carboxamide and 30 ml of 6N ammoniacal methanol, we obtains 6.8 g (90%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy-25 carbonylamino-chromas-8-carboxamide in the form of a white powder melting at 190 ° C.
Mass spectrum: IE, m / z- ~ t73 (M * '), m / z = 429 (M-CHzON) *', m / z = 292 (M-C9H80NC1) *, m / z = 276 (M-C9HIOONaCI) * base peak, m / z = 236 (m / z = 292-C4H $) +. ~

WO 99/41248 ~ PCT / FR99 / 00298 m / z = 220 (m / z = 276-CaHs) + ', m / z = 175 (m / z = 220-COaH) +, m / z = 148- (m / z = 175-CO + H) + ' m / z = 57 (C, H9 +).
A suspension of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxan ~ ide (6.4 g, 0.0135 mole) in a solution 5 N hydrogen chloride in diethyl ether (300 ml) is stirred for 48 hours at a temperature close to 20 ° C. At this suspension are then added 20 ml of methanol and the ethereal phase discarded. The methanolic residue is taken up in one mixture of 1N aqueous sodium hydroxide (150 ml), distilled water (250 ml) and dichloromethane (200 ml), then the decanted organic phase, washed with water, dried over sulphate of 10 mg, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C.
We thus obtain 5.2 g of crude product, purified by chromatography on a silica column in using a mixture of dichlaromethane and methanol (90/10 by volume) as eluent for lead to 2.9 g (58%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxarnide in the form of a pale yellow meringue.
1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50 1.81 and 2.06 (2 mts, 1H each: CH2 of chromanyl); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 13.5 and 8 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.94 (t, J =
5 Hz, 1H: CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH20 of chromanyl);
4.69 (mt, 1H: NCHCON); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.18 and 7.58 (2 s wide, 1H each: CONH2); from 7.20 to 7.45 (mt, 4H: H aromatics of 4-chloro-phenyl); 7.54 and 7.66 (2 mts, 1H each: H5 and H7 of chromanyl);
8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-Benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaidehyde, but from 3.6 g (0.037 mole) of 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 2.56 ml (0.041 mol) of methyl iodide, 0.81 g is obtained (19%) of 1-methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a white solid of which the features are as follows 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 3.87 (s, 3H: NCH3);
7.88 (s, 1H: N = CH-N); 8.01 (s, 1H: N-CH =); 9.75 (s, 1H: CHO).
After stirring for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C
of a mixture consisting of N- [1 (S) -carbamoyl-.2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-5 8-carboxamide (0.4 g, 1.07 mmol), 1-methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.115 g, 1.18 mmol) and acetic acid (0.5 ml) in acetonitrile (20 ml) in presence of molecular sieve 4 ~, sodium cyanoborohydride (0.2 g, 3.21 mmol) and the stirring is continued overnight. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is included in 10 100 mI of dichloromethane. The organic phase is washed with 20 ml of a solution saturated with sodium hydrogencarbonate, then with twice 20 ml of water distilled, 20 ml saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. After purification by flash column chromatography silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (100/0 to 90/10 in 15 volumes), we obtain - 0.11 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide under form white meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ~ SO, d in ppm): 2.02 (mt, 2H: CH2 of 20 chromanyl); 2.29 (mf, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J =
14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.66 (s, 3H: NCH3); from 3.70 to 3.90 (mt, 3H
Chromanyl CHN and CH2N); from 4.25 to 4.40 (mt, 2H: CH20 of chromanyl);
4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.81 and 7.54 (2 s, 1H each: Aromatic H
imidazolyl); 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.16 and 7.57 (2 s wide, 25 1H each: CONH2); ?, 27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: Aromatic H
from 4-chloro-phenyl); 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H5 of chromanyl); 7.67 (d, J =
7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z ~ 68 (M + H) +
elementary analysis: C ~, H ~ C1N5O3, 1,3H20 Calculated (%): C = 58.66; H = 5.87; Cl = 7.22; N = 14.25 Found (%): C = 58.43; H = 5.25; Cl = 7.49; N = 14.34 rotary power: aDZ ° _ +36.7 t 0.9 (CH30H, c = 0.5).
- 0.19 g of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide under form white meringue with the following characteristics 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm): 2.02 (mt, 2H: CH2 of chromanyl); 2.27 (mf, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.66 (s, 3H: NCH3); from 3.70 to 3.90 (mt, 3H
Chromanyl CHN and CHAN); 4.26 and 4.40 (2 mts, 1H each: CH20 from chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.82 and 7.54 (2 s, 1H each: H
imidazolyl aromatics); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl);
7.16 and 7.56 (2 seconds wide, 1 hour each: CONHZ); 7.27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each : H
4-chloro-phenyl aromatics); 7.44 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H5 from chromanyl); 7.66 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.29 (d, J =
8 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 468 (M + H) +
rotary power: aD '° - -56.4 t 1.1 (CH30H, c = 0.5).
Example 22: Preparation of the $ diastereoisomer of N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5 yl] methylamino-chroman-8-c ~ rboxamide By operating as in Example 21 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.43 g, 1.10 mmol), from 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.268 g, 1.2? Mmol), cyanobomhydride sodium (0.216 g, 3.45 mmol), acetic acid (0.5 ml) and acetonitrile (20 ml) in presence of molecular sieve 4 ~., obtained after purification by chromatography-flash on silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and ~
of methanol (100/0 to 95/5 by volume) - 0.22 g of diastereoisomer A of N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-yl-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt, 2H
Chromanyl CHZ); 2.28 (mt, 1H: NH); 2.98 and 3.12 (2 dd, respectively J
= 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.55 and 3.60 to 3.75 10 (respectively dd, J = 14 and 6.5 Hz and mt, 1H each: CHZN); from 3.60 to 3.75 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.40 (mt, ZH: CH20 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 5.43 (s, 2H: ArCH2N); 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl); 6.91 (s, 1H: aromatic imidazolyl 1H); from 7.15 to 7.40 (mt, 7H
H aromatics of 4-chloro-phenyl - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl and H5 of chromanyl); 7.16 and 7.56 (2 seconds wide, 1 hour each: CONHZ); 7.67 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); from 7.70 to 7.85 (mt, 3H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl and the other aromatic H of imidazolyl); 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 569 (M + H) +
elemental analysis: C31HZ9C1N6O3, 0.6H20 Calculated (%): C = 64.22; H = 5.25; Cl = 6.11; N = 14.49 Found (%): C = 64.03; H = 4.78; Cl = 5.61; N = 14.73 rotary power: ccDZO = +26.8 t 0.9 (CH30H, c = 0.5).
- 0.16 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt, 2H
Chromanyl CH2); 2.25 (mt, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J
= 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCHa ~; 3.56 and 3.60 to 3.75 (respectively dd, J = 14 and 6 Hz and mt, 1H each: CH2N); from 3.60 to 3.75 (mt, 1H

Chromanyl CHN); 4.21 and 4.33 (2 mts, 1H each: CHxO of chromanyl);
4.69 (mt, 1H: NCHCON); 5.43 (s, 2H: ArCHZN); 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from chromanyl); 6.91 and 7.76 (2 sec, 1H each: aromatic imidazolyl H);
7.17 and 7.56 (2 s wide, 1H each: CONHx); 7.20 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H5 from 5 chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: aromatic H of 4-chlorophenyl -H2 and H6 4-cyano-phenyl); 7.64 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); ?, 81 (d, J =
8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 569 (M + H) +
elementary analysis: C; iHx ~ C1N6O3, 0.9H20, O, 1CH2Clx Calculated (%): C = 62.91; H = 5.26; Cl = 7.16; N = 14.15 Found (%): C = 62.95; H = 4.82; Cl = 7.12; N = 13.94 rotary power: aDxo = -48.5 t 1.0 (CH30H, c = 0.5).
Example 23: Preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4 .. {N-acetyl- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-methyl] amino) -chromais-8-carboxanid 0.20 g (0.35 mmol) of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl J-4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chromais-8-carboxamide in solution in 15 ml of dichloromethane are treated with 0.03 ml (0.38 mmol) of acetyl chloride and then with 0.05 ml (0.38 mmol) of triethyliamine.
The The reaction is continued overnight at a temperature close to 20 ° C, then 24 overtime after adding a new chloride equivalent acetyl and triethylamine. The reaction medium is concentrated to dryness under pressure reduced then the crude product purified by flash chromatography on a silica column in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). We obtain 0.04 g 25 (19%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N-acetyl- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-methyl] amino} -chromais-8-carboxamide in form of solid cream with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) xSO, at a temperature of 403 K, d in ppm) 2.07 (s, 3H: CH3CO); 2.12 (mt, 2H: CHx of chromanyl); 3.08 and 3.20 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 6 Hz, 1H each: ArCH2); 4.09 and 4.44 (2 d, J = 17 Hz, 1H each: CHZN); 4.26 (mt, 2H: CH20 of chromanyl); 4.78 (mt, 1H: NCHCON) -; 5.21 (s, 2H: ArCH2N)); 5.45 (t, J = 8 Hz, 1H: CHN of chromanyl); 6.72 (mf, 2H: CONH2); 6.83 and 7.59 (2 s Targes, 1H each: H
5 aromatics of imidazolyl); 6.91 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of chromanyl);
7.06 (d broad, J = 8 Hz, 1H: H5 of chromanyl); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of cyano-phenyl); 7.30 (limit AB, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); of 7.65 to 7.75 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.95 (large d, J = 7.5 Hz, 1H: ArCONH).
10 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 611 (M + H) +
elementary analysis: C33H3tC1N6O4, 3, bH20, O, 1CHZC12 Calculated (%): C = 58.08; H = 5.66; Cl = 6.22; N = 12.28 Found (%): C = 58.13; H = 5.30; Cl = b, 19; N = 11.88 rotary power: aD ~ ° _ +19.1 ~ 0.7 (DMSO, c = 0.5).
Example 24: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4 benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino chromais-8-carboxamide By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, But 20 from 2.2 g (7.5 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chromic acid carboxylic, 2.41 g (7.5 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -benzyloxyphenylalanine, 1.01 g (7.5 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole, 1.44 g (7.5 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürnide hydrochloride, 1.67 g (16.5 mmol) of triethylamine and 200 ml of dichloromethane, one obtains after 25 chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 3.85 g (91.7%) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide under beige meringue shape.

1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm). The description is realized on the mixture of two diastereoisomers 50-50 1.45 (s, 9H: OC (CH3) 3); 1.95 and 2.07 (2 mts, 1H each: CHI of chromanyl) ; 3.07 (mt, 2H: ArCH2); 3.68 (s, 3H: COOCH3); 4.27 (mt, 2H: CHaO of chromanyl) ;
4.68 (mt, li-i: NCHCON); 4.77 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 5.10 (s, 2H:

benzyloxy); from 6.95 to 7.05 (mt, 3H: H3 and H5 of phenoxy and H6 of chromanyl);
7.15 to 7.25 (mt, 2H: H2 and H6 of phenoxy); from 7.25 to 7.50 (mt, 6H: H
benzyloxy aromatics and chromanyl H5); 7.70 (mt, 1H: H7 from chromanyl);
8.32 and 8.34 (2 d, J = 8 Hz, 1H in total: ArCONH).
10 By operating as in Example 16 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio) -propylamir ~ o-chromais-8-carboxamide, but from 3.8 g (6.8 mmoles) N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy carbonylamino-chromais-8-carboxamide and 20 ml of 6N ammoniacal methanol, we 15 obtains 3.5 g (94.6%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of two diastereoisomers 50-50 1.45 (s, 9H: OC (CH3) 3); 1.95 and 2.08 (2 mts, 1H each: CHZ of chromanyl) ; 2.93 20 and 3.05 (respectively mt and dd, J = 14 and 4 Hz, 1H each: ArCHa); 4.28 (mt, 2H
Chromanyl CHZO); 4.63 (mt, 1H: NCHCON); 4.78 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 5.08 (s, 2H: OCHZ of benzyloxy); from 6.90 to 7.05 (mt, 3H: H3 and H5 phenoxy and H6 chromanyl); from 7.10 to 7.20 (mt, 3H: H2 and H6 of phenoxy and H5 chromanyl); from 7.25 to 7.50 (mt, 6H: aromatic benzyl H and 1H
of 25 CONHZ); 7.58 (broad s, 1H: the other H of CONHa); 7.70 (mt, 1H: H7 from chromanyl); 8.24 (large d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
By operating as in Example 21 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide, but at go 3.5 g (6.4 mmol) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl-ethyl)] - 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, 2.25 g (78.9%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl-ethyl)] - 4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of beige meringue.
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of two diastereoisomers 50-50 1.79 and 2.03 (2 mts, 1H each: CH2 of chromanyl); from 1.95 to 2.35 (mf spread : the 2H corresponding to NH2); 2.92 and 3.04 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J =
14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.93 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4, I5 to 4.40 (mt, 2H: CHZO of chromanyl); 4.62 (mt, 1H: NCHCON); 5.07 (s, 2H
10 OCH2 of benzyloxy); from 6.90 to 7.00 (mt, 3H: H3 and H5 of phenoxy and H6 of chromanyl); 7.10 and 7.51 (2 s wide, 1H each: CONH2); from 7.10 to 7.20 (mt, 2H
H2 and H6 phenoxy); from 7.30 to 7.50 (mt, 5H: aromatic benzyl H);
of 7.50 to 7.60 and 7.67 (2 mts, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.26 (d, J =
8 Hz, 1H: ArCONH).
By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (1.56 g, 3.5 mmol), from 1-(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.813 g, 3.85 mmol), 20 sodium cyanoborohydride (0.44 g, 7 mmol), acetic acid (1.3 ml) and acetonitrile (50 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (98/2 by volume):
- 0.25 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide in the form of white meringue, the characteristics of which are as follows Mass spectrum: DCI: m / z = 641 (M + H) ~
elementary analysis: C ~ H ~ N604, 0.2H20, 0.2CH2Ciz Calculated (%): C = 69.38; H = 5.61; N = 12.71 Found (%): C = 69.03; H = 5.61; N = 12.88 rotary power: year ~ ° _ +17.2 ~ 0.7 (CH30H, c = 0.5).
- 0.16 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-2,3-dihydro-4H-chromais-yl-carboxamide in the form of a white meringue the characteristics of which are the following Mass spectrum: DCI m / z = 641 (M + H) +
elementary analysis: C ~ H36N6O4 ~ 0.2H20, O, 3CHZC12 Calculated (%): C = 68.68; H = 5.57; N = 12.55 Found (%}: C = 68.87; H = 5.40; N = 12.43 rotary power: aDao _ _39.3 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5).
Examples 25 to 29 Compounds are synthesized in solid phase from amino acids protected by the Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl-). Summaries are 15 lines in 3 cc polypropylene syringes fitted with a sinter in teflon, a 2-way valve and closed by a wing plug. The agitation of syringes is performed by means of an agitator for a hemolysis tube (blocked syringes, valves closed). The elimination of the liquid phases of the syringes is carried out at way of a vacuum chamber equipped with Kill tips (plugs removed, valves open).
24 All operations are carried out at room temperature.
The syntheses are carried out on 50 p.moles of Rink resin (substitution 0.48 mmol / g Novabiochem). The coupling of amino acids protected by the Fmoc group is executed by treating for 1 hour the resin with 250 p, moles of (amino acid in presence of 250 p.moles of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, 25 hexafluorophosphate (HBTU), 250 p, moles of N-hydoxybenzotriazole and 750 pmoles of diisopropylethylamine in 1.075 cm3 of an N-methylpyrrolidone-2 mixture (NMP) / dimethylformamide (DMF) (52.5 / 55 by volume). For the coupling of acid 4- (9-fluorenylrnethoxycarbonylamino) - chromais-8-carboxylic, 200, moles are used the other reagents are added in proportion.

Deprotection of the FMOC group is carried out by 3 successive treatments of the resin for, 1 min, 1 min. and 20 min. respectively, by 2 cm3 of piperidine to 20% in the NMP (by volume).
The compounds are cleaved from the resin by a 1 hour treatment. 30 min by 0.5 cm3 5 of a mixture of trifluoroacetic acid / phenol / ethanedithiol /
thioanisole / water (40/3/1/2/2 v / p / v / v / v) with stirring at room temperature. The resin is then removed by filtration and the filtrate is condensed for 1 hour using of a Jouan RC-10-10 centrifugal evaporator equipped with a cold trap at -90 ° C
and a vane pump (vacuum about 100 µm Hg). The temperature of the tank 10 evaporation is set at 40 ° C. The concentrates are then precipitated by adding 8 cm3 of a mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The products are collected by centrifugation, resolubilized in 0.5 cm3 of acid trifluoroacetic precipitated again by adding 6 ml of a mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The precipitates are collected again by centrifugation then 15 washed with 6 ml of a mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The products are then dried under vacuum (26 mm Hg).
Example 25. preparation of diastereoisomers of N- (1- (S) -ca, rbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-ca.rboxamide 20 The assembly is carried out as follows starting 50 Eunol of Rink resin - deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of Fmoc-L-phenylalanine 25 - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- acid carboxylic - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine 5 - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
-cleavage of the resin and precipitation of the final product.
The crude is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid mixture / water 10 0.5 / 1/3 and injected into a Ci8 RSL BioRad 100ä column (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 / 0.07) to water /
acetonitrile / acid trifluoroacetic (75/25 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions - 2.9 rng (10% yield); Diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2-Phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chromais-8-carboxamide.
- 3.6 mg (yield 13%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H] + = 443.1 (theoretical: 443).
Diastereoisornère B
N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chromais-8-carboxamide Example 26: Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-(indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chromas-8-ca.rboxamide The assembly is carried out as follows - departure 50 Nmol of Rink resin 25 - deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of Fmoc-L-tryptophan - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP

- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- acid carboxylic 5 - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
10 - deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
-cleavage of the resin and precipitation of the final product.
The crude is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid mixture / water 0.5 / 1/3 and injected into a Ci8 RSL BioRad 100 column (10 x 250 mm) eluted by a 15 linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 / 0.07) to water /
acetonitrile / acid trifluoroacetic (7S / 25 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of products is detected by their absorbance at 280 nm. We isolate 2 fractions - 2.7 mg (yield 9%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H) + = 482.1 (theoretical: 482). Diastereoisomer AT
20 of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxamide - 1.2 mg (yield 4%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elrrter Sciex API-III; [M + H) + = 482.1 {theoretical: 482).
Diastereoisomer B
N- (1- (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl 25 amino) -chroman-8-carboxamide.
Example 27: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chromer-8-carboxamide The assembly is carried out as follows - departure 50 Nmol of Rink resin - deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of (O-sert-butyl) -Fmoc-L-tyrosine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- acid carboxylic - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine I5 - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
-cleavage of the resin and precipitation of the final product.
The crude is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid mixture / water 20 0.5 / 1/3 and injected into an eluted Cla RSL BioRad 100ä column (10 x 250 mm) by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 / 0.07) to water /
acetonitrile / acid trifluoroacetic (75/25 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of products is detected by their absorbance at 280 nm. We isolate 2 fractions - 2 mg (yield 7%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H] '' = 459.1 (theoretical: 459).
Diastereoisomer A
N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide - 4.1 mg (14% yield); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H] + = 459.2 (theoretical: 459).
Diastereoisomer B

N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide Example 28: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethylj-4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide The assembly is carried out as follows - departure 50 Eunol of Rink resin - deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 crn3 of NMP
- coupling of Fmoc-L-3- (2-naphthyl) -alanine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- acid carboxylic - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
-cleavage of the resin and precipitation of the final product.
The crude is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid mixture / water 0.5 / 1/3 and injected into an eluted Cl8 RSL BioRad 100 ä column (10 x 250 mm) by a linear gradient of water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (95/5 / 0.07) water /
acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions - 5.9 mg (yield 19%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; (M + H] + = 493.1 (theoretical: 493).
Diastereoisomer A
of - N- [1- (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chromais-8-carboxamide.
5 - 3.9 mg (yield 13%); mass spectrometry electrospray on device Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H] + = 493.1 (theoretical: 493).
Diastereoisomer B
N- [1- (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chromais-8-carboxamide.
Example 29: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 ~ (R) -caxbamoyl-2- (2-Naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chromais-8-carboxamide The assembly is carried out as follows - departure 50 mol of Rink resin - deprotection of the Fmoc group 15 - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- coupling of Fmoc-D-3- (2-naphthyl) -alanine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
20 - coupling of 4- (9-fluorenylrnethoxycarbonylamino) -chromais-8- acid carboxylic - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
25 - coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- deprotection of the Fmoc group - washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- cleavage of the resin and precipitation of the final product.

The crude is dissolved in 4.5 cm3 of a mixture..acetonitrile / acid acetic / water 0.5 / 1/3 and injected into a C ~ 8 RSL BioRad 100 ~ column (10 x 250 mm) eluted by a linear water gradient / acetorutrile / trifluoroacetic acid (95/5 / 0.07) water /
acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min.
5 The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions - 3.1 mg (10% yield); no analytical data. Diastereoisomer A
N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxan ~ ide.
10 - 5.3 mg (yield 13%); no analytical data. Diastereoisomer B
N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxamide Example 30. preparation of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-15 carboxamide 42 g (0.4 mole) of sodium carbonate are added in small portions to a mixture of 14.5 g (0.094 mole) of 2-thiosalicylic acid, 14.5 g (0.094 mole) 3-bromo-1-propionic acid and 300 ml of water. After the addition is complete, the mixed reaction is brought to reflux for 24 hours. After cooling, the middle 20 reaction is acidified to PH = 2-3 with 4N hydrochloric acid. The solid formed is filtered, dried, then taken up in 350 ml of ethyl acetate at 60 ° C.
After cooling, the solid is filtered and then dried. 17 g (80%) of 2- (2-carboxyethylthio) benzoic in the form of a yellow solid melting at 194 ° C.
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm): 2.60 (t, J = 7 Hz, 2H
25 CH2CO); 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H: SCHZ); 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H5);
7.43 (d, J =
7.5 Hz, 1 H: H3); 7.55 (td, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H: H4); 7.89 (dt, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H: H6); from 12.20 to 13.20 (spread mf, 2H: the 2 COOHs).

WO 99/41248 'PCT / FR99 / 00298 A mixture of 20 g (0.088 mole) 2- (2-carbox3ryethylthio) benzoic acid in 500 ml of sulfuric acid is left stirring at 20 ° C, for 48 hours. The reaction medium is poured onto ice, the solid formed is filtered, washed with water and then vacuum dried, to give 13.7 g (74.4%) of 4-oxo-thiochroman-8- acid 5 carboxylic in the form of a yellow solid melting at 220 ° C.
1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2S0, d in ppm): 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H
CHZCO); 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H: SCH2); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 from benzothiopyranyl); 8.10 and 8.23 (2 dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H each: H5 and H7 of benzothiopyranyl).
10 2.76 g (144 mmol) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl- hydrochloride carbodiimide are added to a solution composed of 3 g (144 mmol) of acid 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-8-yl carboxylic, 3.08 g (144 mmol) of the ester (S) -4-chlorophenylalanine methyl, 1.94 g (144 mmol) of 1-hydroxy benzotriazole and 2.2 ml of triethylamine in 30 ml of chloroform. The reaction is 15 left under stirring at 20 ° C for 24 hours. The middle reaction is washed by twice 20 ml of water, the organic phase is dried over MgS04, filtered, concentrated under vacuum, then purified by flash chromatography on a silica column in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume). We get 5.55 g (95.4%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige solid, melting at 174 ° C.
1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 250, d in ppm): 2.91 (mt, 2H: CH2CO);
3.03 and 3.10 to 3.25 (respectively dd, J = 14 and 10 Hz, and mt, 1H each ArCH2); 3.10 to 3.25 (mt, 2H: SCH2); 3.69 (s, 3H: COOCH3); 4.67 (mt, 1H
NCHCON); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H: benzothiopyranyl H6); 7.36 (AB, J =
8.5 25 Hz, 4H: 4-chloro-phenyl aromatics); 7.49 and 8.09 (2 dd, J = 7.5 and 2.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of benzothiopyranyl); 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H:
ArCONH).
60 mg (0.95 mmol) of sodium cyanoborohydride are added to a solution composed of 0.5 g (1.24 mmol) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-thiochroman-8-carboxamide and 0.95 g (12.3 mmoles) amrxlonium acetate in 30 ml of methanol The reaction is left under agitation at 20 ° C. The reaction is monitored by thin layer chromatography.
After 24 hours at 20 ° C, the reaction not having evolved, 0.1 ml is added acetic acid, molecular sieve 3 ~, and heated to reflux for 48 hours. After 5 cooling, the reaction medium is filtered through velite, concentrated under empty, resumed in 30 ml of distilled water brought to PH = 10 by addition of 2N sodium hydroxide, and extracted through twice 30 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over MgS04, filtered, concentrated in vacuo, then purified by column chromatography silica in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). We 10 obtains 250 mg (50%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -amino-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out on the mixture of two diastereoisomers 50-50 from 1.90 to 2.25 (mf spread, 2H: NHZ); 1.95 (mt, 2H: CHz of benzothiopyranyl) ; 2.79 15 and from 3.00 to 3.10 (2 mts, 1H each: SCHZ of benzothiopyranyl); 3.02 and 3.15 (2 dd, respectively J = 14 and 10 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.67 (s, 3H: COOCH3); 3.91 (mt, 1H: CHN of benzothiopyranyl); 4.63 (mt, 1H
NCHCON); 7.08 (mt, 2H: H2 and H6 of 4-chlorophenyl); from 7.30 to 7.40 (mt, H3 and H5 of 4-chlorophenyl); from 7.30 to 7.40 and 7.47 (2 mts, respectively 2H and 1H: H5 - H6 and H7 of benzothiopyranyl); 8.66 and 8.68 (2 d, J = 7.5 Hz, 1H in all: ArCONH).
A mixture of 220 mg (0.54 mmol) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-thiochroman-8-carboxamide, 138 mg (0.65 mmol) of 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 0.3 ml of acetic acid, in 25 10 ml of methanol, in the presence of 3 ~ molecular sieve, is left under agitation at 20 ° C for two hours. 51 mg (0.81 mmol) of cyanoborohydnwe sodium are added. After 24 hours of stirring at 20 ° C., the reaction medium is filtered on velite, concentrated in vacuo, taken up in a saturated NaHCOa solution and extracted with of them times with 20 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over MgS04, filtered, WO 99/41248. PCT / FR99 / 00298 concentrated under vacuum, _then purified by flash chromatography on _ column silica in eluting with a mixture of dichloromethane and rr ~ thanol (96.5 / 3.5 in volume). We obtains 290 mg (88.8%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide under 5 form of beige meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 250, d in ppm). The description is carried out on the mixture of two diastereoisomers 50-50 1.73 and 2.00 to 2.20 (2 mts: 2H corresponding to the CHZ of benzothiopyranyl);
2.73 and 2.95 to 3.10 (2 mts, 1H each: CH2S of benzothiopyranyl); of 2.95 to 3.10 and 3.16 (2 mts, 1H each: ArCHa); 3.42 and 3.55 to 3.75 (2 mts, 1H
each CHaN); 3.55 to 3.75 (mt, 1H: benzothiopyranyl CHN}; 3.67 (s, 3H
COOCH3); 4.64 (mt, 1H: NCHCON); 5.39 and 5.40 (2 s, 2H total: ArCH2N) ;
6.89 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 6.98 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H in total: H6 benzothiopyranyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 4H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl -H5 and Benzothiopyranyl H7); 7.34 and 7.37 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: H
aromatic 4-chloro-phenyl); from 7.70 to 7.80 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl);
7.76 (s, 1H: Aromatic H of imidazolyl); 8.69 and 8.71 (2 d, J = 8 Hz, 1H in all ArCONH).
Example 31: Preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1-20 (4-cyanobenzyl) -1H-imidazd-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide In an autoclave, a mixture of 180 mg (0.3 mmol) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-thiochroman-8-carboxamide and 30 ml of 6N ammoniacal methanol is brought to 60 ° C for 4 hours. After cooling, the medium reactionary is Concentrated in vacuo to give 172 mg (98%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carboacamide in the form of a beige meringue.
IH NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zSO, d in ppm}. The description is carried out on the mixture of two diastereoisomers 50-50 1.74 and 2.08 (2 mts, 1H each: CHZ of benzothiopyranyl); 2.72 and 3.03 (2 mts, 1H
each: Benzothiopyranyl CHzS); 2.90 and 3.10 (2 mts, 1H each: ArCH2) ; 3.43 and 3.60 (2 mts, 1H each: CHZN); 3.64 (mt, 1H: CHN of benzothiopyranyl);
4.61 (mt, 1H: NCHCON); 5.38 and 5.40 (2 sec, 2H in total: ArCH2N); 6.88 (s, 1H
: H
imidazolyl aromatic); 6.96 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H in total: H6 from benzothiopyranyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 5H: 1H of CONHZ - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl - H5 and H7 of benzothiopyranyl); 7.34 (AB limit, 4H: Aromatic H
from 4-chloro-phenyl); from 7.35 to 7.45 (mt, 1H: the other H of CONHZ); from 7.70 to 7.80 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.75 (s, 1H: Aromatic H of imidazolyl);
8.24 and 8.26 (2 d, J = 8 Hz, 1H in total: ArCONH).
Example 32: Preparation of N- [1 (S) -methoxycaxbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxa thiochroman-8-carboxamide A mixture of 5 g (0.024 mole) of 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman- acid I5 8-yl carboxylic, 100 ml of chloroform, 50 ml of acetic acid, and 10 g (0.058 mole) of 3-chloroperbenzoic acid, is left stirring at 20 ° C.
while 24 hours. The reaction medium is evaporated to dryness, taken up with 100 ml of dichloromethane, then filtered, to give 4.2 g (72.8%) of 4-oxo-1,1- acid dioxo-thiochroman-8-carboxylic as a yellow solid, melting at 207 ° C.
20 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): 3.28 (t large, J =
6.5 Hz, 2H: CH2CO); 3.98 (wide t, J = 6.5 Hz, 2H: SOaCH2); ?, 90 (t, J = 8 Hz, Benzodioxothiopyranyl H6); 7.98 and 8.14 (2 dd, J = 8 and 2 Hz, 1H each:
H5 and Benzodioxothiopyranyl H7); from 13.20 to 14.20 (mf very spread, 1H: COOH).
By operating as in Example 30 for the preparation of N- [1- (S) -25 methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-thiochroman-8-carboxsmide, But from 4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxylic acid (3 g, 12.5 rrunoles), (S) -4-chlorophenylalanine methyl ester (2.65 g, 12.5 mmoles), of 1-hydroxy benzotriazole (1.68 g, 12.5 mmol), triethylamine (1.9 mi), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodümide hydrochloride and chloroform WO 99/41248 ~ PC7YFR99 / 00298 (100 ml), obtained after purification by flash column chromatography silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), 4.1g (75%) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2 SO, d in ppm): 3.07 and 3.13 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1H each: ArCH2); 3.26 (t, J =
6.5 Hz, 2H: CH2CO); 3.66 (s, 3H: COOCH3); 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H:
SOZCH2);
4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.35 (AB, J = 8 Hz, 4H: H aromatics of 4-chloro-phenyl); 7.63 and 8.10 (2 dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H each: H5 and H7 from benzodioxothiopyranyl); 7.87 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 from benzodioxothiopyranyl);
9.09 (d, J = 8 Hz, 1H: ArCONH).
A mixture of 1 g (2.29 mmol) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide, 2 g (26.6 mmol) ammonium acetate, 110 mg (1.70 mmol) sodium cyanoborohydnue, 1 ml acetic acid, in 50 ml of methanol, in the presence of 3 ~ molecular sieve, East left under stirring at 20 ° C for 3 hours, then at reflux for 24 hours. After cooling, the reaction medium is filtered through celite, concentrated under empty, resumed in 30 ml of distilled water brought to PH = 10 by addition of 2N sodium hydroxide, and extracted through twice 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over MgS04, 20 filtered, concentrated in vacuo, then purified by chromatography on silica column in eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (94/6 by volume). We obtains 420 mg (42%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl3, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50 2.40 and 2.76 (2 mts, 1H each: CH2 of benzodioxothiopyranyl); from 3.20 to 3.40 and from 3.65 to 3.85 (2 mts, 3H and 1H respectively: SOaCH2 from benzodioxothiopyranyl and ArCH2); 3.71 and 3.73 (2 s, 3H in total: COOCH3); 4.27 (mt, 1H: CHN
of benzodioxothiopyranyl); 5.10 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 (mt, 1H: ArCONH); of ?, 15 to 7.35 (mt, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); from 7.45 to 7.70 (mt, 3H in all: H5 - H6 and H7 of benzodioxothiopyranyl).
By operating as in Example 30 for the preparation of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl]
5 methylamino-thiochroman-8-carboxamide, but from N- [1- (S) -methoxy carbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0.40 g, 0.9 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.232 g, 1.1 mmol), sodium cyanoborohydrvre (0.086 g, 1.36 mmol), acid acetic (0.5 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 3 ~, we gets after 10 purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mix dichloromethane and methanol (96/4 by volume), 0.515 g (89%) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- {4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carbaxamide in the form of a meringue beige.
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out 15 on the mixture of two diastereoisomers 50-50 2.32 and 2.43 (2 mts: 2H corresponding to the CHa of benzodioxothiopyranyl);
2.61 (mt, 1H: NH); 3.07 (mt, 2H: ArCHz); from 3.25 to 3.40 and from 3.45 to 3.70 (2 mts: the 4H corresponding to SOaCH2 of benzodioxothiopyranyl and CHaN}; 3.64 (s, 3H
COOCH3); 3.88 (mt, 1H: CHN of benzodioxothiopyranyl); 4.63 (mt, 1H
20 NCHCON); 5.42 (s, 2H: ArCH2N); 6.91 (s, 1H: Aromatic H of imidazolyl); of 7.20 to 7.30 and 7.44 (respectively mt and d, J = 8 Hz, 1H each: H5 and H7 from benzodioxothiopyranyl); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl) ;
7.30 and 7.35 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatic H);
7.52 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); 7.76 (s, 1H: Aromatic H of Imidazolyl); 7.80 (d wide, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl) ; 8.66 (d, J
= 8 Hz, 1H: ArCONH).
Example 33: Preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4r [1-(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide By operating as in example 31 for the preparation of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-thiochroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -methoxy carbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethylJ-4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidawl-5-yl] methyl-5 amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0.40 g, 0.63 mural), and methanol ammoniacal 6N (20 ml). 0.37 g (94.7%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is carried out 10 on the mixture of two 50-50 diastereoisomers 2.25 to 2.50 (mt, 2H: CHZ of benzodioxothiopyranyl); 2.57 and 2.71 (2 mts, 1H in all: NH); 2.85 and 3.15 to 3.40 (2 mts, 1H each: ArCH2); from 3.20 to 3.75 (mt: 4H corresponding to SOzCH2 of benzodioxothiopyranyl and CH2N};
3.89 (rnt, 1H: CHN of benzodioxothiopyranyl); 4.59 (mt, 1H: NCHCON); 5.41 and 5.43 (2s, 2H in total: ArCH2N); 6.85 to 7.00 (mt, 2H: Aromatic H of imidazolyle and H5 of benzodioxothiopyranyl); 7.15 to 7.45 (mt, 9H. H7 of benzodioxothiopyranyl - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl - Aromatic H of 4-chloro-phenyl and CONHZ); 7.52 (mt, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); from 7.75 to 7.90 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.77 (s, 1H: Aromatic H of imidazolyle) 20; 8.51 and 8.57 (2 d, J = 9 Hz, 1H in total: ArCONH).
Example 34: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidawl-5-ylmethyl] -amino] -chroman-8-c ~ rboxamide The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -Carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxarnide (0.70 g, 1.53 mmol) and normal hydrochloric acid in the diethyl ether (100 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature neighbor at 20 ° C and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized up to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. We gets 0.51 g (92.7%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-arnino-chromais-8-carboxamide in the form of a cream meringue.
5 By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.50 g, 1.4 mmol), 1-(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.323 g, 1.53 mmol), cyano-10 sodium borohydride (0.175 g, 2.8 mmol), acetic acid (0.5 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) - 0.12 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -15 ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ~ SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.53 20 (dd, J = 14 and 6 Hz: 11H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt : 2H); 4.66 (mt: 1H); 5.42 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); of 6.95 to 7.35 (mt: 8H); 7.55 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); from 7.70 to 7.80 (mt 3H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3) m / z = 553 (M + H) + base peak 25 Elementary analysis: C3, H ~ FN6O3, 0.6 HZO, 0.3 CH2Cla Calculated (%): C = 63.83; H = 5.27; N = 14.27 Found (%): C = 63.92; H = 5.25; N = 14.32 Rotatory power: aD2 ° _ + 28.0 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) - 0.16 g of diastereoisomer B of [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethylJ-4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue, the characteristics of which are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 5; 2.25 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz : 1H); 3.55 (mt: 1H); from 3.60 to 3.70 (mt: 2H); 4.20 (mt: 1H); 4.32 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H);
5.42 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); from 7.05 to 7.30 (mt: 8H);
7.55 (br s: 1H); 7.63 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.76 (s: 1H); 7.80 (d, J = 8 Hz 2H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H).
10 Mass spectrum: DCI (NH3) m / z = 553 (M + H) + base peak Elemental analysis: C31H29FN6O3, 0.1 H20, 0.3 CH2Clz Calculated (%): C = 64.84; H = 5.16; N = 14.49 Found (%): C = 64.57; H = 5.15; N = 14.22 Rotatory power: aDZO - - 45.0 ~ 1.4 (CH30H, c = 0.5).
Example 35: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl) .4- [[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino) -chroman-8.carboxamide The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but from 20 N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3.15 g, 6.7 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether (100 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized up to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is 25 dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under pressure scaled down. We obtains 1.85 g (74.8%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
By operating as in Example 20 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]

methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.29 g, 3.5 mmol), (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.813 g, 3.85 mmol), sodium cyanoborohydride (0.440 g, 7.0 mmol), acetic acid (1.3 ml) and 5 acetonitrile (50 ml) in the presence of rnoleculin sieve 4 ~, one obtains after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) 0.35 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-.methoxy phenyl) -ethylJ-4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylrnêthyl] -amino} -chmman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.29 (mt: 1H); 2.91 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (dd, J = 14 and 4.5 Hz:
1H);
3.53 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 3.70 (s: 3H); of 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.62 (mt: 1H); 5.42 (br s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt:
3H); 6.91 (s 1H); 7.10 to 7.25 (mt: 5H); 7.12 (br s: 1H); 7.54 (broad s: 1H);
7.69 (dd, J
= 8 and 2 Hz: 1H); from 7.70 to 7.80 (mt: 3H); 8.24 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Mass spectrum: IE, m / z = 564 M +, m / z = 520 (M-CONH2) +, m / z = 196 (C12H1oN3 ~, m / z = 177 (CloHI, OzN + ') base peak, m / z = 161 (CloH9Oa +), m / z = 121 (C8H90 +), 20 m / z = 116 (C8H6N +), m / z = 44 CONH2 +) Elemental analysis: C32H32N6O4 ~ 0.7 H20, 0.2 CHZCIz Calculated (%): C = 65.10; H = 5.70; N = 14.14 Found (%): C = 65.02; H = 5.50; N = 13.84 Rotatory power: aD ~ ° _ + 26.5 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) 25 - 0.23 g of diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (mt: 1H); 2.91 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.03 (dd, J = 14 and S Hz:
1H); 3.54 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 4.21 (mt: 1H);
4.33 (mt: 1H); 4.61 (mt: 1H); 5.43 (br s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt:
3H); 6.91 5 (d, J = 1Hz: 1H}; from 7.10 to 7.25 (mt: 6H); 7.54 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.77 (d, 3 = 1 Hz: 1H); 7.81 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.24 (d, J =?, 5 Hz: 1H).
Mass spectrum: IE, m / z = 564 M ''', m / z = 520 (M-CONHz) +', m / z = 371 (M-CioHi3NzOa) + ~ n '~ / z = 196 (Cl2HioN3 +). l'n / z = 177 (C1oH11O2N +), m / z = 161 (CloH9O2 ~
peak basic, m / z = 121 (CaH90 +), m / z = 116 (C8H6N +), m / z - 44 (CONH2 +) 10 Elementary analysis: C32H32N6Oa. , 0.7 H2O, 0.2 CHZC12 Calculated (%): C = 65.10; H = 5.70; N = 14.14 Found (%): C = 65.78; H = 5.63; N = 14.21 Rotatory power: aD ~ ° - - 45.8 t 1.0 (CH30H, c = 0.5) Example 36: Preparation of the two diastereoisomers of N- [1 (S) -ctu ~ bamoyl-2- (4-15 chloro-phenyl)) - 4 - [(1-6enzyl-1H-imidazol-5 ylmethyl) -amino) -chromas-8-carboxamide The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromas-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3.3 g, 6.97 mmol) and normal hydrochloric acid in the diethyl ether (150 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature neighbor at 20 ° C and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized up to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The gross product 25 thus obtained in the form of a cream meringue is purified by chromatography.
flash on silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). 1.81 g (69.6%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of a meringue cream.

By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chroman_g_carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0; 70 g, 1.87 mmol), 5 I-benzyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.383 g, 2.06 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.353 g, 5.6 mmol), acid acetic acid (1.0 ml) and acetonitrile (30 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, we obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase 10 Si 60), eluting with dichloronzethane containing an increasing mixture of 2 to 5% of methanol, 0.20 g of the mixture of the two diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)] - 4 - [(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino] -chroman-8-carboxamide in the form of a yellow meringue, the characteristics of which are following IS 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt : 2H) 2.15 to 2.30 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz 1H); 3.55 to 3.80 (mt: 3H); from 4.15 to 4.35 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H);
5.31 (s large: 2H); 6.88 (mt: 2H); from 7.00 to 7.40 (mt: 10H); 7.17 (wide s: 1H) ; 7.57 (s large: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.73 (br s: 1H); 8.27 (d, J
= 7.5 Hz 20 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 544 (M + H) +
Elemental analysis: C ~ H ~ C1N503, 0.5 HZO, 0.08 CH2C12 Calculated (%): C = 64.45; H = 5.61 Cl = 7.35; N = 12.51 Found (%): C = 64.43, H = 5.79; Cl = 7.34; N = 12.20 25 Rotatory power: aDao = + 12.8 t 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 3? : Preparation of the two diastereoisomers of N- (1 (S) -carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yImethyl] -amino} -chroman- & carboxamide By operating as in. Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloc ~ o-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-ylJ
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-5 methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.255 g, 1.18 mmol) prepare as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yI-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.2 mmol), acid acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~ i, on obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase 10 Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5 % of methanol, 0.35 g of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-methoxy benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of yellow meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 15; 2.20 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (mt: 1H); 3.55 at 3.65 (mt 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); 3.72 (s: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H);
4.67 (mt 1H); 5.22 (AB limit: 2H); from 6.80 to 6.95 (mt: 4H); 7.07 (mt: 2H); 7.18 (s large 1H); 7.20 to 7.40 (mt: 5H); 7.56 (broad s: 1H); from 7.60 to 7.75 (mt:
2H); 8.28 (mt: 1H).
20 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 574 (M + H) +
Elemental analysis: C31H3zCIN5O4, 2.2 HZO, 0.2 CH2CIz Calculated (%): C = 59.80; H = 5.47; Cl = 7.87; N = 11.11 Found (%): C = 62.25; H = 5.47; Cl = 7.36; N = 11.79 Rotatory power: aD ~ ° - - 8.2 t 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 38: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl ~ [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl] methyl-amino) -chromais-8-carboxamide To a solution of 0.20 g (0.35 mmol) of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-in ~ idazol-5-ylJ

methylamino = chroman-8-carboxamide prepared in Example 20 and 0.02 ml (0.35 mmol) of acetaldehyde in 10 ml of ethanol, 0.04 ml (0.35 mmol) of borane-pyridine complex. The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C then concentrated to dryness under reduced pressure.
The product 5 crude thus obtained is purified by high liquid chromatography performance (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing 5% methanol. We obtain 0.035 g diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl-[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylJmethyl-amino} -chroman-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics IO 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): 0.85 (t, J = 7.5 Hz : 3H) 1.86 (mt: 1H); 2.02 (mt: 1H); from 2.20 to 2.40 (mt: 2H); 2.97 (dd, J = 14 and 9 Hz 1H); 3.08 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.48 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.57 (d, J =
14 Hz 1H); 3.89 (dd, J = 9 and 6 Hz: 1H); 4.11 (mt: 1H); 4.34 (mt: 1H); 4, b5 (mt: 1H);
5.45 (AB, J = 1 Hz: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.01 (s: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt 15: 3H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.53 (s large: 1H); 7.56 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); from?, 75 to 7.85 (mt: 3H); 8.24 (d, J = 8 Hz:
1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 597 (M + H) +
Elemental analysis: C33H33C1N6O3, 0.22 CH2CIz Calculated (%): C = 64.79; H = 5.47; N = 13.64 Found (%): C = 64.77; H = 5.49; N = 13.15 Example 39: the repair of diastereoisomeccs of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethylJ-4 - {[1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylJ-amino} -chroman-8-c ~ u ~ boxamide By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -25 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methyianzino-chroman-8-carboxamide, but from N-jl (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amirlo-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -IH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.311 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydrvre (0.20 g, 3.2 mmoles), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a sieve molecular 4ä, obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5%
of methanol:
- 0.14 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 10 NMR spectrum 1H (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt : 2H) 2.31 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.19 (s: 3H); 3.56 (dd, J = 15 and 6 Hz: 1H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 at 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.46 (broad s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H);
6.92 (s: 1H);
7.17 (br s: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H) ; 7.35 (d, 15 J = 9 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.78 (s: 1H); 7.87 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.2? (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: IE "m / z = 577 (M-CONHZ) +, m / z = 496 (M- (C ~ H6C1) +, m / z = 424 (M
C9HION20C1) +, m / z = 396 (m / z = 424-CO) +, m / z = 264 (C12H14N3O2S +), m / z = 249 (C12H13N2O2S +), m / z = 170 (m / z = 249-SOaCH3) +, m / z = 161 (CioH902 '~ base peak, 20 m / z = 91 (C ~ H ~ +) Elemental analysis: C31H3ZC1N5OSS, 0.4 CHZCIZ, 0.8 MeOH
Calculated (%): C = 56.77; H = 5.24; CI = 8.93; N = 10.57; S = 4.38 Found (%): C = 56.93; H = 4.98; CI = 9.39; N = 10.31; S = 4.72 Rotatory power: aD ~ ° _ + 15.3 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) 25 - 0.24 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbarrloyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in.-ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H) ; 3.18 (s: 3H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H);
4.32 (mt: 1H); 4.67 (mt: 1H); 5.45 (br s: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz:
1H); 6.92 (s 1H); 7.18 (br s: 1H); 7.20 to 7.40 (mt: 7H); 7.57 (Large s: 1H);
7.63 (d wide, J = 8 Hz: 1H); 7.77 (s: 1H); 7.89 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 8 Hz:
1H).
Mass spectrum: IE, m / z = 577 M- (CONH2) +, m / z - 496 M- (C, H6C1) +, m / z = 424 M-(C9H1oN20Cl) +, m / z = 396 (m / z = 424-CO) '', m / z = 264 (C1aH14N30aS +), m / z = 249 (CiaHisNzOzS +), m / z = 170 (m / z = 249-S02CH3) +, m / z = 161 (C1oH902 +) base peak, m / z = 91 (C ~ H ~ i) Elemental analysis: C31H3zC1N5O5S, 0.4 CH ~ Cl2, 0.6 MeOH
Calculated (%): C = 57, Oi; H = 5.08; Cl = 9.46; N = 10.39; S = 4.75 Found (%): C = 57.16; H = 5.63; Cl = 8.96; N = 10.45; S = 4.13 Rotatory power: aDao _ _ 36.0 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 40- Preparation of diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-8uoro-benzyl) -1H imidazol-5 ylmethyl] -aminoj-chromais-8-carboxamide By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethylJ-4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4 chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.240 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.100 g, 1.6 mmol), acid acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, we obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5%
of methanol - 0.10 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-fluoro-benzyl) -1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromas-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 5 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.26 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.58 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt:
2H); 4.68 (mt: 1H); 5.30 (broad s: 2H); 6.88 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1H); of 7.10 to 7.20 (mt: 5H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.34 (dd, J = 9 and 6 Hz: 2H); 7.56 (s large 10 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.74 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz:
1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 562 (M + H) '"
Elementary analysis; C ~ H29C1FN5O3, 0.2 H ~ O
Calculated (%): C = 67.70; H = 5.24; Cl = 6.27; N = 12.38 Found (%): C = 63.71; H = 5.48; Cl = 6.33; N = 11.22 15 Rotatory power: aD ~ ° _ + 3.6 t 0.5 (CH30H, c = 0.5) - 0.10 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] .. 4 - {[1- (4-fluaro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromas-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 20 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt : 2H) ; 2.24 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.60 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.23 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H);
4.69 (mt: 1H); 5.30 (s: 2H); 6.98 (s: 1H); 6.99 (t, J = 8 Hz: 1H); of 7.10 to 7.20 (mt: 5H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.55 (s wide : 1H); 7.65 25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.73 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 562 (M + H) +
Elementary analysis: C3oHa9C1FN5Oa. 0.1 CH2CIz, 0.3 MeOH
Calculated (%): C = 62.93; H = 5.28; Cl = 7.33; N = 12.07 Found (%): C = 62.92; H = 5.21; Cl = 7.23; N = 11.46 WO 99/41248 ~ PCT / FR99 / 00298 Rotatory power: ~ $ p2 ° _. = - 32.6 t 1.0 (CH30H, c = 0.5) Example 41: Preparation of the diastereoisomer B of N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -IH-imidazol-5-ylmethyl] -amino ~ -chromas-8-carboxamide 5 By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromas-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamayl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-in ~ idazol-5-yl-carboxaldehyde (0.318 g, 1.18 mmol) 10 prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.100 g, 1.6 mmole), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a sieve molecular 4 ~, obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5%
of 15 methanol 0.210 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-in ~ idazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are the following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 20; 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz : 1H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.35 (ntt: 1H);
4.68 (mt: 1H); 5.35 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H) ; from 7.10 to 7.40 (mt: 10H); 7.57 (broad s: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.75 (s: 1H);
8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
25 Mass spectrum: 1:, SIMS, m / z = 628 (M + H) '"
Elementary analysis: C3, H ~ C1F3NSOq, Calculated (%): C = 58.95; H = 4.77; Cl = 5.56; F = 8.94; N = 10.98 Found (%): C = 58.98; H = 4.49; Cl = 6.11; F = 8.57; N = 10.78 Rotatory power: aD '° - - 29.3 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) WO 99/41248 'PGT / FR99 / 00298 Example 42: Preparation of the diastereoisomer A of N- [i (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-ph ~ yl) -ethyl] -4- ([1- (4-vitro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino) -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -5 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-nitro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.272 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-10 carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.100 g, 1.6 mmol), acid acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, we obtained after pur'Iflcation by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5%
of methanol, 0.120 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -15 ethyl] -4 - {[1- (4-vitro-benzyi) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following NMR spectrum tH (400 MHz, (CD3) ~ SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.30 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.12 (dd, J = I4 and 5 Hz:
1H); 3.54 20 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.35 (mt 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.93 (s: 1H);
from 7.15 to 7.20 (mt: 2H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H) ; 7.58 (s large: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.80 (s: 1H); 8.16 (d, J = 9 Hz: 2H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
25 Mass spectrum: LSIMS m / z = 589 (M + H) +
Elementary analysis: C ~ H ~ CINsO $, 1.5 H20 Calculated (%): C = 58.66; H = 5.22; Cl = 5.77; N = 13.68 Found (%): C = 58.52; H = 5.95; Cl = 5.99; N = 13.71 Rotatory power: aD ~ ° _ + 20.5 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 43: Preparation of diastereoisomers of N- [1 (S) -c ~ u ~ bamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -: ethyl J-4: ([1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -aminoJ-chroman-8-carboxamide By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -5 carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-brorno-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (1.40 g, 2.7 mmol) and normal hydrochloric acid in the diethyl ether (600 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature neighbor at 20 ° C and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized up to pH = 14 10 and extracted with 3 times 50 mI of dichloromethane. The organic phase is dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. We gets 0.8 g (70.8%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.80 g, 1.91 mmol), 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.444 g, 2.10 mmol), of sodium cyanoborohydride (0.182 g, 2.9 mmoles), acetic acid (0.8 ml) and 20 acetonitrile (25 mI) in the presence of molecular sieve 4 ~, one obtains after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) - 0.17 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-25 carboxamide in the form of a white meringue the characteristics of which are the following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.30 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.54 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.35 (mt WO 99 / 41Z48 PCT / FR99 / o0298 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1H); 6; 93 (s: 1H);
from 7.15 to 7.20 (mt: 2H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H) ; 7.58 (s large: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.80 (s: 1H); 8.16 (d, J = 9 Hz: 2H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
5 Mass spectrum: LSIMS m / z = 589 (M + H) ' Elementary analysis: C3pH ~ C1N6O5, I, 5 Hz0 Calculated (%): C = 58.66; H = 5.22; Cl = 5.77; N = 13.68 Found (%): C = 58.52; H = 5.95; Cl = 5.99; N = 13.71 Rotatory power: aD2o = + 20.5 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) IO - 0.13 g of diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ~ SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 15; 2.26 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz : 1H); 3.56 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H);
4.68 (mt: 1H); 5.44 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H) ; from 7.10 to 7.25 (mt: 6H); 7.49 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.58 (broad s: 1H); 7.64 (dd, J =
8 and 2 Hz 1H); 7.77 (s: 1H); 7.81 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
20 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 613 (M + H) ' Elemental analysis: C31HZ9BrN6O3, 0.5 H20, 0.1 CH2CIz Calculated (%): C = 59.20; H = 4.82; Br = 12.66; N = 13.32 Found (%): C = 59.13; H = 4.84; Br = 12.76; N = 13.01 Rotatory power: aD ~ ° - - 36.7 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 44: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethyt-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]

methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1-(4-trifluoromethyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde ~ v (0.300 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-5 imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.100 g, 1.6 mmole), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a sieve molecular 4 ~, obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5%
of methanol 10 - 0.10 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 15; 2.29 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz : 1H); 3.54 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.67 (mt: 1H); 3.69 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.44 (AB limit: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz:
1H); 6.91 (s: 1H); from?, 15 to 7.20 (mt: 2H); 7.23 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H);
7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 3H);
7.79 (s: 1H);
8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 612 (M + H) +
Elemental analysis: C31H ~ C1F3N5O3, 1.0 HZO, 0.15 CH2CI2 Calculated (%): C = 58.20; H = 4.90; CI = 7.17; N = 10.89 Found (%): C = 58.17; H = 4.81; Cl = 7.19; N = 10.65 25 Rotatory power: ao ~ ° _ + 19.7 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) - 0.10 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chmman-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.57 (d, J =
14 Hz 1H); from 3.65 to 3.70 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.34 (mt: -1H); 4.68 (mt:
1H); 5.44 (broad s: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); from 7; 10 to 7.30 (mt : 6H); 7.35 5 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (broad s: 1H); 7.63 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H);
7.70 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.77 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 612 (M + H) +
Elemental analysis: C31H ~ CIF3NSO3, 2.25 HZO
Calculated (%): C = 57.06; H = 5.17; Cl = 5.43; N = 10.73 Found (%): C = 57.06; H = 4.65; Cl = 5.25; N = 10.82 Rotatory power: aDZO _ _ 29.4 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) EXAMPLE 45 Preparation of the mixture of the two diastereoisomers N- (1- (S) -carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-ca.rboxamide, di-trifluoroacetate 15 By operating as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 4- (2 (R) - acid tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic (1.5 g, 2.40 mmol), hydrochloride of the methyl ester of acid (S) -3.3-Diphenylalanine (0.73 g, 2.64 nvnoles) prepared according to the method described by S. Sagan and al., Bioorg. Med. Chem.Lett. (1996), 4, 2167 2178, of 1-hydroxy-benzotriazole (0.36 g, 2.64 mmol), triethylamine (0.68 ml, 4.8 mmol), hydrochloride of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodürnide (0.51 g, 2.64 mmol) and dichloromethane (20 ml). The crude product is purified by flash chromatography sure 25 silica column, eluting with dichloromethane to give 0.65 g (31%) of N (1- (S) -carboxy-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxy methyl ester carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
A methanolic ammoniacal solution (4N) of 0.65 g (0.75 mmol) of N (1- (S) -carboxy-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxy-) methyl ester carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide and 0.004 g (0.025 mmol) of sodium cyanide is treated according to the process described through T. Hoqberg et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 2033 2036. 0.73 g (100%) is obtained of N (1- (S) -carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-5 triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide.
The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide, but from N (1- (S) -carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chromais-8-carboxamide 10 (0.73 g, 0.86 mmol), triethylsilane (0.18 ml, 1, I2 moral) in 35 ml of dichlorornethane, and 3.3 ml (1.19 mmol) of trifluoroacetic acid. We obtains after purification by high performance liquid chromatography (phase C18) in eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% acid trifluoroacetic 20 mg of the mixture of diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2.2-Diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromais-8-carboxamide, di-trifluoroacetate in the form of a yellow solid whose characteristics are the following IH NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mt:
2H) from 2.75 to 3.70 (mt: 5H); from 4.00 to 4.40 (mt: 3H); 4.50 (d, J = 9.5 Hz:
1H); 5.41 20 (t, J = 9.5 Hz: 1H); 6.99 (broad s: 1H); 7.02 (t, J = 8 Hz: 1H); of 7.15 to 7.60 (mt 11H); 7.61 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 8.14 (d, J =
9.5 Hz: 1H).
Mass spectrum: IS, m / z = 505 (M + H) + base peak, m / z = 488 (m / z = 505-NH3) +
Example 46: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- ((1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino) -25 chromais-8-carboxamide The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbanylamino-chroman-8-carboxamide (11.80 g, 2.49 mmol) and normal hydrochloric acid in the diethyl ether (500 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized up to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under pressure scaled down. The 5 crude product thus obtained in the form of a cream meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). We obtain 2.77 g (30%} of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form of a pale yellow meringue, the 10 features are as follows 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): 1.80 (mt: 1H); of 1.95 2.15 (mt: 3H); 2.99 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.93 (t, J = 5 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H}; 6.94 (t, J =
8 Hz: 1H);
7.16 (br s: 1H); 7.27 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (d, J = 8.5 Hz: 2H);
7.53 (dd, J =
15 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.56 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H);
8.30 (d, J = 8 Hz: 1H).
By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-y1]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of 20, N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.20 g, 0.53 mmol), of 1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.141 g, 0.64 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.050 g, 0.8 mmol), acetic acid (0.3 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in 25 presence of molecular sieve 4 ~ 1, obtained after purification by chromatography high performance liquid (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a increasing mixture of 2 to 5% methanol 0.230 g of diastereoisomer A of N-[1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino] -chromais-8-carboxamide in the form of a white meringue of which Ies 30 features are as follows 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) zS0 d6 with the addition of a few drops of -CD3COOD d4, d in ppm): from 1.90 to 2.00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 9 Hz:
1H);
3.12 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1H); from 3.70 to 3.80 (mt : 2H); of 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.69 (mt: 1H); 5.35 (br s: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1H);
5.02 (broad s: 1H); 7.10 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.15 to 7.45 (mt: 7H);
7.70 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.98 (broad s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 578 (M + H) +
Elemental analysis: C ~ H29CIzNs03, 0.6 H20 Calculated (%): C = 61.14; H = 5.17; Cl = 12.03; N = 11.89 Found (%): C = 61.17; H = 5.19; Cl = 11.90; N = 11.93 Rotating power ; aD20 = + 33.1 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 47: Preparation of the diastereoisomer A of N ~ [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl J-4- ([1- (4-tri8uoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylm ethyl] -amino} -chroman-8-ca, rboxamide 15 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-4-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.20 g, 0.53 mmol), of 1- (4-trifluoromethoxy benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde 20 (0.1? 2 g, 0.64 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1-(4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoboro-hydride (0.050 g, 0.8 mmol), acetic acid (0.3 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, after pure '>î'lcation through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with 25 dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% of methanol, 0.240 g of diastereoisorr ~ re A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue, the characteristics of which are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.57 (d, J =
14 Hz 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H);
4.68 (mt 1H); 5.36 (limited AB: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); of 7.15 to 7.35 5 (mt: 10H); 7.58 (broad s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.76 (s:
1H); 8.27 (d, J = 8Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / ~ 628 (M + H) +
Elementary analysis: C3'H29C1F3NsOa. 0.6 H20 Calculated (%): C = 58.28; H = 4.77; Cl = 5.55; F = 8.92; N = 10.96 Found (%): C = 58.26; H = 4.77; Cl = 5.50; F = 7.96; N = 10.70 Rotatory power: aD ~ ° _ + 36.1 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 48: Preparation of diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-tritluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino] -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 35 for the preparation of N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (1.10 g, 3.0 mmol), (4-trifluoromethoxy benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.90 g, 3.33 mmoles), 20 sodium cyanoborohydride (0.282 g, 4.5 mmol), acetic acid (1.2 ml) and acetonitrile (50 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) - 0.28 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy phenyl) -25 ethyl] -4 - {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are the following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.29 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.05 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.57 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H):; from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); of 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.63 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt: 4H);
7.10 (s large: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 4H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.31 (d, J = 8 Hz 2H); 7.52 (broad s: 1H); 7.70 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.76 (s: 1H);
8.25 (d, J = 8 5 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 80I (M '+ H)'', m / z = 624 (M + H) + base peak Elemental analysis: C3zH3zF3N505, 0.5 H20, 0.1 CH2C1z0.4 H20, 0.1 CHZCh Calculated (%): C = 60.30; H = 5.20; N = 10.95 Found (%): C = 60.21; H = 4.82; N = 10.72 IO Rotating power: aDZO = + 27.0 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) - 0.38 g of diastereoisomer B of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are the following 15 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt : 2H) 2.27 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.60 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.72 (s: 3H); 4.22 (mt: 1H);
4.36 (mt: 1H); 4.62 (mt: 1H); 5.36 (s: 2H); from 6.80 to 6.95 (mt: 4H);
7.11 (s large: 1 H); 7.16 (d, 3 = 9 Hz: 2H); 7.21 (d, J = 9 Hz: 2H); 7, 27 (dd, J = 8 and 2 Hz 20 1H); 7.34 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.51 (broad s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.75 (s: 1H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 624 (M + H) +
Elemental analysis: C; 2H32F3N5 ~ 5. 0.5 H20, O, I CH2Clz Calculated (%): C = 60.14; H = 5.22; N = 10.92 Found (%): C = 60.13; H = 4.50; N = 10.76 Rotatory power: aD ~ ° - - 36.0 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 49. Preparation of diastereoisomers N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylJ-amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 35 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethylJ-4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-S-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-methoxy phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.50 g, 4.0 mmol), 5 (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (1.0 g, 4.53 mmol), sodium cyanoborohydride (0.377 g, 6.0 mmol), acetic acid (1.6 ml) and acetonitrile (70 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~ 1, we obtain after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) 10 - 0.29 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylJ-amino} -chroman-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 15; 2.25 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (dd, J = 14 and S Hz : 1H); 3.56 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 4.25 at 4.40 (mt: 2H); 4, b2 (mt: 1H); 5.31 (AB limit: 2H); 6.84 (d, J = 9 Hz: 2H);
6.88 (t, J =
8 Hz: 1H); 6.89 (s: 1H); from 7.05 to 7.15 (mt: 3H); 7.17 (d, J = 9 Hz:
2H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.37 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.51 (broad s: 1H);
7.71 (dd, J = 8 20 and 2 Hz: 1H); 7.75 (s: 1H); 8.24 (d, J = 7 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 574 (M + H) +
Elemental analysis: Ca1H32C1N5O4, 0.5 H20 Calculated (%): C = 63.08; H = 5.77; Cl = 6.00; N = 11.86 Found (%): C = 63.16; H = 5.66; Cl = 5.80; N = 11.80 25 Rotating power: aD ~ ° _ + 32.2 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) - 0.19 g of diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yimethyl] -amino} -chroman-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H) 2.23 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H) ; 3.59 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.73 (s: 3H); 4.22 (mt: 1H);
4.36 (mt: 1H); 4; 62 (mt: 1H); 5.32 (broad s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt:
4H); 7.11 5 (mt: 3H); 7.16 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.23 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.40 (d, J = 8 Hz 2H); 7.51 (broad s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.74 (s: 1H);
8.25 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 574 (M + H) +
Elemental analysis: C31H32C1N904, 1.3 H20, 0.15 CH2Ciz 10 Calculated (%): C = 61.31; H = 5.76; Cl = 7.55; N = 11.48 Found (%): C = 61.43; H = 5.35; Cl = 7.39; N = 11.46 Rotatory power: aD ~ ° _ - 42.7 ~ 0.9 (CH30H, c = 0.5) Example 50: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4. ([1. (3-chloro-benzyl) -1H imidazol-5-ylmethyl] -amino).
15 chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman_g_cac.boxarnide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 20 (0.150 g, 0.40 mmoIe), 1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.097 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydnue (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 mu and methanol (10 ml) in the presence of a 4 ~ molecular sieve, after purification by 25 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) by electing dichloromethane containing a growing mixture of 2 to 5% methanol 0.180 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.61 (d, J =
14 Hz 1H); from 3.65 to 3.70 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt : 2H);
4.68 (mt: 1H); 5.33 (AB limit: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s:
1H); from 7.00 7.40 (mt: 10H); 7.55 (broad s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H);
7.75 (s: 1H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 578 (M + H) +
Elementary analysis: C3oHzvCl2N $ O3, 1,2 HZO
Calculated (%): C = 60.04; H = 5.27; Cl = 11.82; N = 11.67 Found (%): C = 60.00; H = 5.01; Cl = 11.46; N = 11.37 Rotatory power: aD ~ ° _ + 34.1 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 51: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- ([1- (3,4-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazoi-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3,4-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.112 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.180 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carb ~ amoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,4-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylrnethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide under form of cream meringue with the following carracks 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) z60 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.1I (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.61 (d, J =
14 Hz 1H); 3.68 (mt: 1H); ~ 3.73 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H);
4.68 (mt 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); 7.05 (d large, J =
5 8 Hz: 1H); 7.16 (br s: 1H); 7; 20 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 8 Hz 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (br s: 1H); from 7.50 to 7.60 (mt: 2H) ; 7.67 (d wide, J = 8 Hz: 1H); 7.77 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 612 (M + H) +
Elemental analysis: C3oH ~ sC13N5O3, 1.0 H20 10 Calculated (%): C = 57.10; H = 4.80; Cl = 16.86; N = 11.10 Found (%): C = 57.17; H = 4.61; Cl = 16.51; N = 10.71 Rotatory power: aDao = + 31.3 ~ 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 52: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -ca.rbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethylj-4- ([1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylj-amino} -15 chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 20 (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.093 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, obtained after purification through 25 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.160 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3-cyano-benzyI) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman_g_carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3), ~ SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.61 (d, J =
14 Hz 1H); 3.68 (t, J = 5 Hz: 1H); 3.72 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.35 (mt : 2H);
4.68 (mt: 1H); 5.39 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s:
1H); 7.17 (s 5 large: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 9 Hz 2H); 7.40 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.53 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.58 (mt: 2H) ; 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.77 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 612 (M + H) +
10 Elementary analysis: C3 ~ H ~ C1N6O3, 2,3 HZO
Calculated (%): C = 60.99; H = 5.55; Cl = 5.80; N = 13.77 Found (%): C = 60.90; H = 5.26; Cl = 5.47; N = 12.04 Rotatory power: aD ~ ° _ + 30.4 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 53: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-15 chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino ~ -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of 20 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol 25 (10 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, obtained after purification through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.150 g of diastereoisomer A of N- [I- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethylj-4 - {[1- (4-methyl-benzyl) y1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in pprn): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (s: 3H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.59 5 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.67 (mt: 1H); 3.70 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.26 (AB limit: 2H); 6.87 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1H);
6.98 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.13 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.18 (br s: 1H); 7.24 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (s large: 1H);
7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7 Hz: 1H).
10 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 558 (M + H) +
Elementary analysis: C31H32C1N $ O3, I, 3 H20 Calculated (%): C = 64.03; H = 6.00; Cl = 6.10; N = 12.04 Found (%): C = 63.97; H = 5.55; Cl = 5.96; N = 11.70 Rotatory power: aD ~ ° _ + 31.5 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 54: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-methoxy-benzyl) -1H-5-imidazol-ylmethyl) -amino} -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
20 methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisome; re A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-methoxy benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.095 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride 25 (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 rnl) in the presence of molecular sieve 4 ~ i, after purification is obtained through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.180 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-methoxy benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 = carboxamide under form of white meringue the characteristics of which are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.99 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd; J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.63 (d, J =
14 Hz 5 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.70 (s: 3H); 3.72 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.30 (broad s: 2H); 6.66 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H);
6.70 (s large: 1H); 6.85 to 6.95 (mt: 3H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 4H);
7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (broad s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H) ; 7.74 (s 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
10 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 574 (M + H) '"
Elemental analysis: C3iHaaCIN5O4, 1.4 H20 Calculated (%): C = 62.13; H = 5.85; Cl = 5.92; N = 11.69 Found (%): C = 62.15; H = 5.50; CI = 5.92; N = 11.31 Rotatory power: at 2 ° _ + 29.9 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 55: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -c ~ u ~ bamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-ca, rboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylJ
20 methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-g-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1-phenethyl-IH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-y1-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 25 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 mi) in presence of molecular sieve 4. ~, after pure '> flcation by chromatography high performance liquid (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.190 g of diastereoisomer A of N-[1-(S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl J-4- {[1-phenethyl-1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a white merngue, the features are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): 2.01 (mt: 2H); 2.99 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.67 5 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.75 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.76 (mt: 1H); from 4.15 to 4.40 (mt 2H); 4.25 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.79 (s: 1H); 6.94 (t, J
= 8 Hz: 1H) 7.12 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.15 to 7.30 (mt: 5H); ?, 16 (broad s: 1H);
7.32 (d, J =
8 Hz: 2H); 7.41 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.50 (s: 1H); 7.56 (s wide:
1H); 7.70 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
10 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 558 (M + H) +
Elementary analysis: C31H3zC1NsO3. 1.3 Hz0 Calculated (%): C = 64.03; H = 6.00; Cl = 6.10; N = 12.04 Found (%): C = 64.22; H = 5.64; CI = 6.35; N = 11.71 Rotatory power: aDZO = + 37.5 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 56: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chlora-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
20 methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), of 1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.130 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of cyanoboro-25 sodium hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~ r, we gets after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) in eluting with dichloromethane containing a growing mixture of 0 to 2% methanol, 0.150 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidawl-5-ylmethyl] .- amirlo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are following 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 5; 2.97 (mt: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.62 (mt: 1H); 3.70 (mt: 1H);
3.75 (mt: 1H); from 4.25 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.85 (t, J = 8 Hz : 1H);
6.96 (s: 1H); from 7.00 to 7.20 (mt: 6H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 5H) from 7.35 to 7.45 (mt: 4H); 7.48 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.59 (broad s: 1H);
7.68 (mt 1H); 8.28 (mt: 1H).
10 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 654 (M + H) +
Elementary analysis: C ~ H3; C1ZN5O3, 2,3 H20 Calculated (%): C = 62.12; H = 5.44; Cl = 10.19; N = 10.06 Found (%): C = 61.70; H = 4.92; Cl = 10.40; N = 9.20 Rotatory power: aD ~ ° _ + 13.9 ~ 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 57: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- ([1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl) -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
20 methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-irnidazoI-5-yl-carboxaldehyde (0.112 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride 25 (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of rr ~ lecular sieve 4 ~, obtained after purification through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.170 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl) -4 - {[1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.64 (d, J =
14 Hz 1H); 3.68 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H);
4.67 (mt 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.92 (s: 1H); 7.16 (mt: 3H);
7.24 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 9 Hz:
2H); 7.56 (mt: 2H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.78 (s: 1H); 8.26 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 612 (M + H) '"
Elemental analysis: C ~ oH ~ C13Ns03, 0.4 Hz0, 1.0 MeOH
Calculated (%): C = 57.09; H = 5.07; Cl = 16.31; N = 10.74 Found (%): C = 57.04; H = 4.56; Cl = 16.30; N = 10.65 Rotatory power: aDao = + 28.7 + 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 58: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {(1- (4-acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-ca.rboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of 20 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), of 1- (4-acetamido-benzyl) -1H-irnidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.107 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol 25 (10 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, obtained after purification through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0.150 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d. In ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.04 (s: 3H); 2.23 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J
= 14 and 5 5 Hz: 1H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.72 (d large, J =
14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.24 (AB limit:
2H); 6.86 (s: 1H); 6.89 (t, J = $ Hz: 1H); 7.06 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.16 (s wide:
1H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (d, J = 8 Hz: 2H);
7.53 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.71 (s : 1H); 8.28 10 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 9.94 (s: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 60I (M + H) +
Elemental analysis: C3 ~ H33C1N6O4, 1.5 H20, 1.0 MeOH
Calculated (%): C = 60.04; H = 6.11; Cl = 5.37; N = 12.73 Found (%): C = 60.03; H = 6.39; Cl = 5.21; N = 13.04 15 Rotatory power: aDao = + 23.8 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 59: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-diftuoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -20 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from diastereoisorrier A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.111 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the 25 synthesis of 1- (4-cyano-benzyu-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, cyanoboro-sodium hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~ i, we gets after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) in eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% of methanol 0.20 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl J-4 - {[1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue, the characteristics of which are as follows:
1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 5; 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.59 (d, J = 14 Hz 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H);
4.68 (mt 1H); 5.31 (AB limit: 2H); 6.88 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.13 (AB limit 4H); 7.17 (br s: 1H); 7.20 (t, J = 74 Hz: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt:
1H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H); 7.68 (dd, J =
8 and 2 Hz 10 1H); 7.74 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 610 (M + H) +
Elemental analysis: C31H3oC1F2N5O4, 1.0 MeOH
Calculated (%): C = 59.86; H = 5.34; Cl = 5.52; F = 5.92; N = 10.91 Found (%): C = 59.82; H = 4.99; Cl = 5.58; F = 5.83; N = 10.65 15 Rotatory power: a ~ 2 ° _ + 23.8 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 60: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- ([1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H ~ imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -20 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxan ~ ide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.082 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-Cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, cyanoborohydride sodium (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4 ~ molecular sieve, after purification is obtained through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.090 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl) -4 - {[1-(pyridin-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics:
1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) ; from 2.20 to 2.35 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz 1H); 3.57 (mt: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H);
4.68 (mt 1H); 5.39 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.93 (s: 1H); 6.98 (d, J = 6 Hz 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 8 Hz : 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H);
7.77 (s: 1H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1H); 8.49 (d, J = 6 Hz: 2H).
Mass spectrum: IE, m / z = 544 M +, m / z = 509 (M-Cl) +, m / z = 500 M- (CONH2) +, m / z = 419 M- (C ~ H6C1) +, m / z = 347 M- (C9H1oN20C1) +, m / z = 319 (m / z = 347-CO) +, m / z = 172 (CloHloN3 +), m / z = 161 (CioH90z +), m / z = 92 (C6H6N +) Elemental analysis: C ~ H29C1N6O3, 1.1 H20 15 Calculated (%): C = 61.66; H = 5.57; Cl = 6.23; N = 14.88 Found (%): C = 61.64; H = 5.43; Cl = 6.81; N = 14.51 Example 61: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-lritluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino] -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbarnoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-25 carboxaldehyde (0.126 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of cyanoboro-sodium hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 mI) and methanol (10 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, we obtain alxes purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) in eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0.090 g diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyI-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows 5 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) from 2.20 to 2.35 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = I4 and 5 Hz 1H); 3.57 (mt: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H);
4.68 (mt 1H); 5.39 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.93 (s: 1H); 6.98 (d, J = 6 Hz 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 8 Hz : 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H);
7.77 (s: 1H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1H); 8.49 (d, J = 6 Hz: 2H).
Mass spectrum: IE, m / z = 544 M +, m / z = 509 (M-Cl) +, m / z = 500 M- {CONH2) +, m / z = 419 M- (C ~ H6Cl) +, m / z = 347 M- (C9H1oN20C1) +, m / z = 319 (m / z = 347-CO) +, m / z = 172 (CloHiaN3 +), m / z = 161 (ClaH9O2 +), m / z = 92 (C6H6N +) Elementary analysis: C2gH ~ C1N6O3, 1,1 H20 Calculated (%): C = 61.66; H = 5.57; Cl = 6.23; N = 14.88 Found (%): C = 61.64; H = 5.43; Cl = 6.81; N = 14.51 Example 62: Fr ~ paraüon of diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (1- (4-chloro-phenyl) -ethyl-1H) -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde, but from 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (2.08 g, 20.8 mmol, 1- (4-chlorophenyl) ethyl chloride (4.0 g, 22.9 mmol) prepared according to the method described by E. Boswell et al., J.Heterocycl.Chem, (1995), .32, 1801-1818, potassium carbonate (5.75 g, 41 mmol) and 250 ml acetonitrile. The crude product is purified by flash chromatography on column of silica, eluting with dichloromethane to yield 0.120 g (2.4%) of 1-[1- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde.

By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0.150 g, 0.40 mmol), of 1- [1- (4chlorophenyl) -ethyl] -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.103 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetorutrile (20 ml) and methanol (10 ml) in presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by chromatography high performance liquid (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a 10 increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.190 g of diastereoisomer A of N- [1-(S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl J-4- {[1- (1- (4-chloro-phenyl) -ethyl-1H) -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue with the following characteristics 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): 1.79 and 1.82 (2 d, J =
7.5 15 Hz: 3H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.35 (mf spread: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (mt: 1H); from 3.40 to 3.80 (mt: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt : 2H};
4.68 (mt: 1H); 5.70 (mt: 1H); from 6.80 to 6.95 (mt: 2H); 7.05 (d, J = 8 Hz : 1H); of 7.05 to 7.40 (mt: 8H); 7.41 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.56 (mt: 1H); 7.67 (mt:
1H); 7.91 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.26 (mt: 1H).
20 Mass spectrum: LSIMS, m / z = 592 (M + H) +
Elemental analysis: C31H31C1aNsO3, 0.6 HZO
Calculated (%): C = 61.71; H = 5.38; Cl = 11.75; N = 11.61 Found (%): C = 62.78; H = 5.17; Cl = 11.80; N = 11.66 Rotatory power: aD '° _ + 15.0 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 63: Preparation of the diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {(1- (4-biphenyl) methyl-1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide WO 99/41248 PC'T / FR99 / 00298 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chlaro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisonlere A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.126 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by 10 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.190 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chroman-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics 15 H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt : 2H) 2.25 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
4.26 (mt 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H);
6.90 (s: 1H); 7.14 (br s: 1H); 7.16 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H);
7.32 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.46 (t, J = 8 Hz:
2H); 7.54 (s large: 1H); 7.60 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.65 (dd, J
= 8 and 2 Hz 1H); 7.77 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 620 (M + H) +
Elementary analysis: C ~ H ~ CINs03, I, 0 H ~ O
25 Calculated (%): C = 67.76; H = 5.67; Cl = 5.56; N = 10.97 Found (%): C = 67.82; H = 5.74; Cl = 5.31; N = 10.71 Rotatory power: aDZO = + 14.8 t 0.8 (CH30H, c = 0.5).

WO 99! 41248 PCT / FR99 / 00298 Example 64: Repair of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino) -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.116 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-Cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, cyanoborohydride sodium (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.160 g of Diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.23 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.56 20 (dd, J = 14 and 6.5 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt : 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.29 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.88 (s: 1H);
7.02 (d, J =
8 Hz: 2H); 7.14 (br s: 1H); 7.20 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.26 (d, J =
8 Hz: 2H);
7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.50 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.54 (broad s: 1H); 7.67 (d wide, J = 8 Hz: 1H); 7.74 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
25 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = b22 (M + H) +
Elemental analysis: C ~ H ~ BrCINs03, 0.5 H20 Calculated (%): C = 57.02; H = 4.78; Br = 12.64; Cl = 5.61; N = 11.08 Found (%): C = 57.03; H = 4.79; Br = 12.13; Cl = 5.82; N = 11.04 Rotatory power: aDZO = + 14.6 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 65: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - [[1- (4-tert-butyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chromais-8-carboxamide 5 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), of 1- (4-tert-butyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde 10 (0.106 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1-(4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydrare (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with I5 dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.150 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-tert-butyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): 1.27 (s: 9H); of 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.22 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, 3 = 14 and 5 Hz: 1H); 3.59 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 at 4.40 (mt: 2H); 4.69 (mt: 1H); 5.28 (br s: 2H); 6.88 (mt: 2H); 7.01 (d, J
= 8.5 Hz 2H); 7.19 (br s: 1H); 7.20 to 7.45 (mt: 7H); 7.58 (broad s: 1H);
7.68 (dd, J =
7.5 and 2 Hz: 1H); 7.73 (s: 1H); 8.29 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
25 Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 600 (M + H) +
Elemental analysis: C3qH3gC1N503, 0.65 H2O, 0.1 CH2Clz Calculated (%): C = 66.02; H = 6.42; Cl = 6.86; N = 11.29 Found (%): C = 66.04; H = 6.57; Cl = 6.86; N = 11.38 Rotatory power: aD ~ ° _ + 15.1 ~ 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 66: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide 5 0.22 g (1 mmol) of 1- (4-nitro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared in Example 42 in solution in methanol at a temperature neighbor of 20 ° C are hydrogenated in the presence of 10% palladium on carbon according to the process described by S. Ramachandra et al., Synth. Common, (1995, 25, 272.3 27.37. After consumption of the theoretical quantity of hydrogen, the reaction medium is filtered on 10 celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to lead to 0.2 g (100%) of 1- (4-amino-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of an oil Brown.
To a solution consisting of 0.2 g (1 mmol) of 1- (4-amino-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 0.28 ml of triethylamine in 40 ml of Dichloromethane, 0.14 ml (1.1 mmol) of pivaloyl chloride is added. The middle the reaction mixture is stirred for 15 hours at a temperature close to 20 ° C, then washed with 2 times 10 ml of distilled water and 10 ml of a saturated aqueous solution in sodium hydrogencarbonate. After drying over magnesium sulfate, the solution organic product is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure, the product gross is 20 purified by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) in eluting to dichloromethane containing a growing mixture of 0 to 5% methanol. We obtains 0.08 g (28%) 1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a brown oil.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -25 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlor ~ o-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.093 g, 0.25 mmol), 1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.08 g, 0.28 mmol), sodium cyanoborohydride (0.024 g, 0.38 mmol), acetic acid w (0.15 ml) and methanol (25 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance. (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 10% methanol, 0.090 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -5 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylinethyl] -amino} -chromas-8-carboxamide in the form of a meringue white with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): 1.23 (s: 9H); of 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.21 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J
= 14 and 5 10 Hz: 1H); 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.67 (mt: 1H); 3.71 (d wide, J = 14 Hz 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.25 (AB limit: 2H); of 6.85 to 6.95 (mt: 2H); 7.05 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.17 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H);
7.26 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H);
7.61 (d, J =
8 Hz: 2H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz : 1H);
9.22 (s: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 643 (M + H) +
Elemental analysis: C35H39C1N6O4, 1.1 HZO
Calculated (%): C = 63.41; H = 6.26; Cl = 5.34; N = 12.68 Found (%): C = 63.45; H = 6.22; Cl = 5.00; N = 12.18 20 Rotating power: aD ~ ° = 0 ~ 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 67: Preparation of the diastereoisomer A of N- (1- (S) -c ~ u ~ bamoyl-2- (4-chioro-phenyl) ethyl) -4- {[1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chromas-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromas-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chrornan-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.104 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -IH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoboro-hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol 5 (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~ 1, obtained after purification through high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a growing mixture of 2 to 5% methanol, 0.060 g of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethylj-4- {[1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue white with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.67 (mt: 1H) ; 3.69 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.76 (d, J = 14 Hz: 1H); 4.19 (mt: 1H); 4.27 (mt:
1H); 4.66 (mt: 1H); 5.84 (AB, J = 15 Hz: 2H); 6.79 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.84 (d large, J = 8 15 Hz: 1H); 6.96 (s: 1H); 7.14 (br s: 1H); 7.20 (dd, J = 8 and 2 Hz:
1H); 7.25 (d, J =
9 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.44 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.55 (s wide : 1H); of 7.55 to 7.70 (mt: 3H); 7.65 (s: 1H); 7.89 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.01 (mt:
1H); 8.15 (mt: 1H); 8.24 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 594 (M + H) +
Elemental analysis: C34H32CINSO3, 1.4 H20 Calculated (%): C = 65.94; H = 5.66; N = 11.31 Found (%): C = 65.97; H = 5.50; N = 10.80 Rotatory power: aD2o = + 14.8 ~ 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 68: Preparation of the diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl) -4 - {[I- (naphthalen-2-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in ~ 1'example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (naphthalen-2-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.104 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazoI-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoboro-hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by 10 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.20 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1-(naphthalen-2-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide under form of cream meringue with the following characteristics 15 H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt : 2H) from 2.10 to 2.40 (mf spread: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J =
14 and 5 Hz: 1H); 3.63 (d, J = 15 Hz: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.73 (d, J = 15 Hz:
1H); 4.22 (mt: 1H); 4.30 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.72 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); 7.15 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.16 (s wide:
1H); 7.25 (d, 20 J = 7.5 Hz: 2H); 7.30 (broad d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.32 (d, J = 7.5 Hz:
2H); 7.51 (mt 2H); 7.56 (wide: 1H); 7.58 (broad s: 1H); 7.62 (d wide, J = 7.5 Hz:
1H); 7.82 (mt: 2H); from 7.85 to 7.95 (mt: 2H); 8.26 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 594 (M + H) +
Elementary analysis; C ~ H32CINSO3, 1.1 H20 Calculated (%): C = 66.52; H = 5.62; Cl = 5.77; N = 11.41 Found (%): C = 66.45; H = 5.72; CI = 5.83; N = 10.55 Rotatory power: aDao = + 11.8 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example j69: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4-chloro-benzyl) -2- (methylthio) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- & carboxamide An ethanolic solution (0.5 liters) of 100 g (0.69 mole) of 4-chloro-5 benzylamine, 70 ml acetic acid, 53 g (0.588 mole) of dihydroxyacetone and 91 g (0.936 mole) of potassium thiocyanate is stirred for 70 hours to one temperature close to 20 ° C., according to the process described by J. Dener and al., J. Org. Chem, (199.3, 58, 1159-1166. The white precipitate obtained is filtered, washed with ethanol, then to isopropyl ether and air dried to give 82 g (46%) of 5- (hydroxymethyl) -2-mercapto-1- (4-chloro-benzyl) imidazole.
A methanolic solution (100 ml) of 10 g (39 mmol) of 5- (hydroxymethyl) -2-mercapto-1- (4-chloro-benzyl) imidazole, 3.7 ml (59 mmoles) methyl iodide is treated, according to the method described by J. Jeong Iree and al., J. Heterocyclic. Chem, (1998),.? 5, 81-89, per 3.3 g of sodium carbonate.
After 15 2 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the suspension is filtered on celite and concentrated to dryness under reduced pressure. The gross product is taken back in 150 ml ethyl acetate, the organic phase is washed with distilled water, then with a solution saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated dry under reduced pressure. The crude product (10 g) is purified by chromatography on 20 silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 in volumes). 5.7 g (54%) of 5- (hydroxymethyl) -2-methyl thio- are thus obtained 1- (4-chloro-benzyl) imidazole as a brown solid.
6.4 g (23.5 mmol) of 5 (hydroxymethyl) -2-methylthio-1- (4-chloro-benzyl) imidazole in solution in chloroform are treated with 14.3 g (0.164 mole) of Manganese dioxide according to the method described by J. Jeong Lee et al., J.
Heterocyclic.
Chem, (1998), .35, 81-89. After 12 hours of stirring at a temperature neighbor of reflux, the suspension is cooled and filtered through Celite and then concentrated to dry under reduced pressure. 5.9 g (94%) of 1- (4-chloro-benzyl) -2- are thus obtained.
methylthio-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a yellow oil.

By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisonlere A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide 5 (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-chloro-benzyl) -2-methylthio-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.117 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydture (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture 10 increasing from 0 to 2% methanol, 0.24 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-chloro-benzyl) -2-(methylsulfanyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a meringue cream with the following characteristics 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 15; 2.48 (s: 3H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz : 1H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.73 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt 2H}; 4.68 (mt: 1H); 5.29 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); of 6.95 to 7.05 (mt: 3H); 7.16 (br s: 1H); 7.19 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J =
8 Hz: 2H);
7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.37 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 20 and 2 Hz: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 624 (M + H) +
Elemental analysis: C31H31C12NSO3S, 0.7 H20 Calculated (%): C = 58.43; H = 5.13; Cl = 11.13; N = 10.99; S = 5.03 Found (%): C = 58.47; H = 5.26; Cl = 11.21; N = 10.59; S = 5.03 25 Rotatory power; aDao = + 14.5 t 0.5 (CH30H, c = 0.5) Example 70: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide PCT / 1 <R99 / 00298 0.50 g (1.88 mmol) of 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, prepared as in Example 20, are treated with 0.34 g (2.23 mmol) of 4-methoxybenzyl boronic acid, 0.40 g (3.77 mmol) of sodium carbonate, 0.07 g (0.06 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a mixture of 2 ml of water, 1 ml of ethanol and 20 ml of toluene according to the method described by S. Sebti et al., J. Med.Chem, (1996, .39, 219.
After 12 hours of stirring at a temperature close to reflux, the reaction mixture East cooled and decanted. The organic phase is washed with distilled water and with a solution saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated dry under reduced pressure. The crude product (0.8 g) is purified by chromatography high performance liquid (Si 60 phase) eluting with dichloromethane. We obtains 0.42 g (76%) of 1- (4'methoxy biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde as a white solid.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisornere A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.128 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydrare (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of sieve molecular 4. ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 5% methanol, 0.25 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue white with the following characteristics 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.62 (d, J =
14 Hz 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.81 (s: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H);

7.03 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.14 (d, J = 8 Hz: 2H); 7, lfi (broad s: 1H); of 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.50 to 7.65 (mt: 5H); 7.66 (dd, J =
8 and 2 Hz 1H}; 7.79 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 650 (M + H) +
Elemental analysis: C3 ~ H ~ CIN504, 1.25 HZO, 0.04 CH2Clz Calculated (%): C = 65.80; H = 5.75; CI = 5.66; N = 10.36 Found (%): C = 65.81; H = 5.47; Cl = 5.86; N = 9.92 Rotatory power: aDZO = + 14.0 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 71: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [3-ihenyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 1- (4-bromo-Benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.50 g, 1.88 mmol) prepared as in Example 20, 3-thiophenyl boronic acid (0.285 g, 2.23 mmol), carbonate sodium (0.40 g, 3.77 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.06 mmol), sodium iodide (0.282 g, 1.88 mmol) in a mixture of 2 ml of water, 1 ml of ethanol, 0.5 ml of dimethylformamide and 20 ml of toluene. We obtains 20 after pure '> flcation by high performance liquid chromatography (phase If 60) in eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 1% of methaxiol, 0.29 g (58%) of 1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde under form of a pale yellow solid.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -25 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.115 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0; 6 mural), acid acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, we obtained after pure '> flcation by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2%
of 5 methanol, 0.21 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) ; 2.26 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.59 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.73 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.84 (t, J = 8 Hz:
1H); 6.90 (s: 1H); 7.11 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt : 1H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.54 (dd, J = 5 and 1.5 Hz:
1H); 7.57 (s Iarge: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); 7.78 (s: 1H); 7.86 (dd, J = 3 and 1.5 Hz: 1H);
8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 626 (M + H) +
Elemental analysis: C34H3zCINsO3S, 0.7 HzO, 0.03 CHzCIz Calculated (%): C = 63.73; H = 5.26; CI = 5.86; N = 10.92; S = 5.00 Found (%): C = 63.82; H = 5.48; Cl = 5.75; N = 10.57; S = 4.17 Rotatory power: aDZO = + 12.9 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 72: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- (N-ethyl- [1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethy) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino) -chroman-8-carboxamide and of the diastereoisomer A of N- [1-(S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- ([1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino) -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from I- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.25 g, 0.94 mmol) prepared as in Example 20, 4-fluorobenzyl boronic acid (0.155 g, 1.10 mmol), carbonate 5 sodium (0.20 g, 1.88 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.06 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in a mixture of 1 ml of water, 1 ml of ethanol, 0.5 ml of dimethylfarmamide and 10 ml of toluene. We obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 1%
of 10 methanol, 0.21 g (80%) of 1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a cream meringue.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of 15 N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.123 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~, after pur'iflcation is obtained by liquid chromatography at high 20 performance (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 5% methanol, 0.05 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue cream with the following characteristics 25 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) z, SO d6, d in ppm): 0.91 (t, J = 7.5 Hz: 3H) ; I, 88 (mt: 1H); 2.01 (mt: 1H); 2.15 to 2.35 (mt: 2H); 2.96 (dd, J =
14 and 8 Hz 1H); 3.07 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.52 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.64 (d, J =
14 Hz 1H); 3.93 (mt: 1H); 4.11 (mt: 1H); 4.34 (mt: 1H); 4.65 (mt: 1H); 5.39 (AB
limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.99 (s: 1H); 7.08 (d, J = 8 Hz:
2H); 7.16 (s 30 wide: 1H); 7.20 to 7.35 (mt: 6H); 7.44 (broad d, J = 8 Hz: 1H); of 7.50 to 7.60 (mt: 2H); 7.61 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.69 (dd, J = 8.5 and 6 Hz: 2H); 7.78 (s: 1H);
8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: LSIMS, m / z = 666 (M + H) +, m / z = 460 matrix, m / z = 391 matrix, m / z = 307 matrix, base peak 5 Elemental analysis: C3gH3; C1FN5O3, 0.3 H2O, 0.05 CHZCl2 Calculated (%): C = 67.62; H = 5.62; N = 10.36 Found (%): C = 67.69; H = 6.07; N = 9.65 I:, the residual chromatography mixture is repurified on a plate preparation (MERCK 20x20 cm, silica gel 60 FZSa, 1 mm thick) in eluting 10 with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). We obtains 0.100 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -{[I- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazoi-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are following 15 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt : 2H) 2.25 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H) ; 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.73 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.84 (t, J = 8 Hz:
1H); 6.89 (s 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 3H); from?, 20 to 7.40 (mt: 7H); 7.57 (mt: 3H);
7.67 (mt 20 3H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 638 (M + H) +
Elemental analysis: C ~ H33C1FNSO3, 0.9 H20, 0.1 CH2Clz Calculated (%): C = 65.41; H = 5.32; Cl = 6.42; F = 2.87; N = 10.57 Found (%): C = 65.62; H = 5.21; Cl = 6.29; F = 2.8? ; N = 10.29 25 Rotating power: aDao = + 7 (CH30H, c = 0.5) Example 73: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-tritluoromethoxy-phenyl) ethyl J-4 - ([I- (4-biphenyl) -1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating like. in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide, But from 4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxylic acid (2.13 g, 7.27 mmoles), hydrochloride of the methyl ester of (S) 4-trifluoromethoxy-5 phenylalanine (2.18 g, 7.27 mmol) (aD = - 8.7 ~ 0.5 acid intermediate) prepared according to the method described by W. Oppolzer et al., Helv Chim. Acta, (1994), 77, 2380, 1-hydroxy-benzotriazole (0.98 g, 7.27 mmol), 1- hydrochloride (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (1.39 g, 7.27 mmol) and triethylamine (2.2 ml, 15.5 mmol) in 100 ml of dichloromethane. 3.8 g (97%) are obtained of 10 the methyl ester of N (1- (S) -carboxy-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl) -4-tert butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue.
By operating as in Example 45 for the preparation of N (1- (S) -carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chromais-8-carboxarnide, but from the ester methyl 15 of N (1- (S) -carboxy-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy-carbonylamino-chromais-8-carboxamide (3.8 g, 7.05 mmol) and 25 ml of solution methanolic ammonia. 3.7 g (100%) of N (1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide as a solid cream.
The procedure is as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide, but at go N (1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy-carbonylamino-chromais-8-carboxamide (3.7 g, 7.06 mmol) and acid hydrochloric normal in diethyl ether (160 ml). After purification, 25 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane 1.05 g (35%) of the diastereoisomer A of N (1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form of a solid white.

By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N (1-(S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 5 (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (O, 102 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoboro-hydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in presence of molecular sieve 4 ~ 1, year obtained after purification by chromatography liquid to 10 high performance (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixed growing from 0 to 2% methanol 0.2 g of repurified mixture on a plate preparatory (MERCK 20x20 cm, silica gel 60 F2 ~ ,, 1 mm thick) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). We get 0.11 g of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4- diastereoisomer A
{[1-15 (4-biphenyl} -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide under made of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (mf: 1 H); 3.02 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.13 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.74 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
4.23 (mt 20 1H); 4.31 (mt: 1H); 4.70 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.85 (t, J =
8 Hz: 1H);
6.90 (s: 1H); from 7.15 to 7.20 (mt: 3H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H);
7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (mt: 1H); 7.47 (t, J = 8 Hz: 2H) ; from 7.55 to 7.70 (mt: 6H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 670 (M + H) +
25 Elementary analysis: C3 ~ H ~ F3N504, 0.6 Hz0 Calculated (%): C = 65.30; H = 5.21; N = 10.29 Found (%}: C = 65.44; H = 5.70; N = 10.03 Example 74: Preparation of the diastereoisomer A of N- [I (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- (N-butyl- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 yl] methyl-amino} -chroman- & carboxamide By operating as in Example 38 for the preparation of N- [1 (S) -5 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl] methyl-amino} -chroman-8-carboxamide, but from 0.02 ml (0.21 mmol) of butyraldehyde, 0.100 g (0.175 mmol) of diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, 0.04 ml (0.35 mmol) of borane complex-10 pyridine. Obtained after purification by high liquid chromatography performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 1% methanol O, I2 g of repurified mixture on plate preparatory (MERCK 20x20 cm, silica gel 60 F2sa, 1 mm thick) using a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). We get 0.05 g of 15 diastereoisorr ~ era A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [1-(4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl] methyl-amino} -chroman-8-carboxan ~ ide sous form of cream meringue with the following characteristics 1H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): 0.73 (t, J = 8 Hz:
3H);
from 1.00 to 1.30 (mt: 4H); 1.89 (mt: 1H); 2.01 (mt: 1H); 2.23 (mt: 2H);
2.97 (dd, 20 J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.48 (d, J = 14 Hz : 1H); 3.54 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.91 (mt: 1H); 4.10 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H);
5.44 (AB limit: 2H); 6.86 (t, 3 = 8 Hz: 1H); 7.00 (s: 1H); from 7.10 to 7.15 (mt 1H); 7.13 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.26 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.35 (mt: 1H);
7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.52 (broad s: 1H); 7.58 (dd, J = 8 and 2 Hz:
1H); 7.77 (s 25 1H); 7.79 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.23 (d, J = 8 Hz: 1H).
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 625 (M + H) + base peak Elemental analysis: C35H37C1N6O; 0.5 H20 Calculated (%): C = 66.29; H = 6.04; N = 13.25 Found (%): C = 66.23; H = 6.31; N = 11.74 Example 75: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -1H-imidawl-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 5 A solution of carbon tetrachloride (30 ml) containing 2.85 g (14.7 mmol) of 5 p-tolylisoxazole prepared according to the procedure described by Y. Lin and aL, J.
Org. Chem, (1980, 45, 4857 4860 and 2.67 g (15 mmoles) of N-bromosuccinimide East treated with 0.15 g (0.6 mmol) of benzoyl peroxide according to the method described through S. Auberson et al., Bioorg. Med Chem, lett, (1998), 8, 65-70. We get after 10 purification by chromatography on a silica column, eluting with a mix of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume) 3.25 g (93%) bromide of 4- [5-isoxazolyl] -benzyl in the form of a white solid.
By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidawl-5-yl-carboxaldehyde, but from 1H-imidazol-4-yl-15 carboxaldehyde (1.25 g, 13 mmol), 4- [5-isoxazolyl] -benzyl bromide (3.25 g, 13 mmol), potassium carbonate (3.30 g, 24 mmol) in 150 ml acetonitrile. After purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 2% methanol, 0.47 g (28%) of 1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -Imidazol-5-yl-carboxaldehyde as a yellow solid.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 25 (0.250 g, 0.67 mmol), 1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.190 g, 0.74 mmol), sodium cyanoborohydride (0.063 g, 1.0 mmol), acetic acid (0.4 ml) and methanol (45 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 5% methanol, 0.110 g of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl J-4- {[1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -IH-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue whose characteristics are the following 5 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt:
2H) 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H) ; 3.58 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt:
2H); 4.68 (mt: 1H); 5.40 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H);
7.01 (d, J =
2 Hz: 1H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.25 (mt: 1H); 7.21 (d, J = 8 Hz: 2H);
7.27 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.58 (wide s: 1H) ; 7.65 (dd, J =
8 and 2 Hz: 1H); 7.79 (s: 1H); 7.82 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1H);
8.66 (d, J = 2 Hz: 1H). .
Mass spectrum: DCI (NH3), m / z = 611 (M + H) +030299 Elemental analysis: C33H31C1N6O4, 0.75 H2O, 0.14 CH2C12 15 Calculated (%): C = 62.53; H = 5.19; Cl = 7.13; N = 13.20 Found (%): C = 62.51; H = 5.14; CI = 7.10; N = 12.95 Rotatory power: aD ~ ° _ + 11.7 ~ 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 76: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-Chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazo45-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 75 for the preparation of bromide 4- [5-isoxazolyl] -benzyl, but from 5- (4-tolyl) -2-methyl-2H-tetrazole (0.52 g, 2.9 mmol) prepared according to the method described by G. 13old et al., J. Med Chem, (1998), 25 41, 3.387.3401, of N-bromosuccinimide (0.52 g, 2.9 mmol), of peroxide benzoyl (0.03 g, 0.12 ml) in 15 ml of carbon tetrachloride. We obtains 0.73 g (100%) of 4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzyl omide in the form of a yellow meringue.

By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 0.27 g (2.8 mmol) imidazol-4-yl-carboxaldehyde, 0.73 g (2.8 mmol) of 4- (2-methyl-tetrazol-5-yl) -benzyl, 0.77 g (5.6 mmol) of potassium carbonate in 50 ml 5 acetonitrile. After purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 1% methanol 0.19 g (50%) of 1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a cream meringue.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -10 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.265 g, 0.71 mmol), 1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.190 g, 0.71 mmol), sodium cyanoborohydride (0.060 g, 0.92 mmol), acetic acid (0.4 ml) and methanol (40 ml) in the presence sieve molecular 4 ~, after purification on a preparative plate (MERCK from 20x20 cm, silica gel 60 F2 ~ ,, 2 mm thick), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (80/20 by volume) 0.15 g of diastereoisomer A
of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -Benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of cream meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.28 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.68 (mt: 1H); 3.72 (broad d, J = 14 Hz: 1H);
from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.43 (s: 3H); 4.67 (mt: 1H); 5.41 (AB limit: 2H);
6.82 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (broad s: 1H); 7.17 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt:
5H); 7.33 (d, J
= 8.5 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H); 7.64 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H);
7.80 (d, J = 1 Hz: 1H); 8.01 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Elementary analysis: C32H32C ~ 9O3. 2.0 Ha0, 0.1 CHzCl2 WO 99/41248 ~ PCT / FR99 / 00298 Calculated (%): C = 57.49; H = 5.44; Cl = 6.34; N = 18.80 Found (%): C = 57.46; H = 5.06; CI = 6.42; N = 17.99 Rotating power ; aD20 = + 10.7 t 0.6 (CH30H, c = 0.5) 5 Example 7: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazd-5-ylmethyl] -amino] -chroman-8-ca, rboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yI]
10 methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N (1-(S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl} -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.35 mmol) prepared in Example 73, of 1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yI-carboxaldehyde (0.080 g, 0.39 mmol) prepared as in The example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 15 sodium cyanoborohydride (0.033 g, 0.52 mmol), acetic acid (0.2 ml) and of methanol (30 ml) in the presence of 4 ~ molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol 0.13 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-tri ~ luoro-methoxy-phenyl) ethyl] -20 {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide under form of white meringue with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3} 2S0 d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (s: 3H); 3.03 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.15 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.67 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt 25 2H); 4.70 (mt: 1H); 5.25 (s: 2H); 6.86 (s: 1H); 6.88 (t, J = 8 Hz:
1H); 6.98 (d, J
= 8 Hz: 2H); 7.12 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.19 (br s: 1H); 7.23 (d wide, J = 8 Hz 1H); 7.28 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.60 (wide s: 1H}
; 7.67 (dd, J = 8 and 1 Hz: 1H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).

Elementary analysis: C32 H32 F3 Ns 04, 1.0 H20 Calculated (%): C = 61.43; H = 5.48; N = 11.19 Found (%): C = 61.46; H = 5.21; N = 10.91 Rotatory power: aD2o = + 22.1 t 0.7 (CH30H, c = 0.5) Example 78: Preparation of the diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-isopropoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-c: arboxamide By operating as in Example 73 for the preparation of N- [1- (S) -10 carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxan ~ ide, but from diastereoisomer B
of N (1- (S) -carbamoyl-2- (4-isoproxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.38 mmol) prepared as in Example 73 for the synthesis N (1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, of 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.110 g, 0.41 mmol) prepare as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.032 g, 0.5 mmol), acid acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of a 4 ~ 1 molecular sieve, we obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase 20 Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2 % of methanol 0.090 g of diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-isopropoxy phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white solid, the characteristics of which are following 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): 1.22 (d, J = 6 Hz:
6H);
25 from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.89 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H) ; 3.01 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.55 to 3.80 (mt: 3H); 4.22 (mt: 1H); 4.36 (mt:
1H); 4.54 (septuplet, J = 6 Hz: 1H); 4.60 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.81 (d, J
= 8.5 Hz 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); from 7.05 to 7.15 (mt: 3H);
7.18 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.26 (mt: 1H); 7.37 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz:
2H); 7.51 (s large: 1H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.77 (s: 1H); 8.24 (d, J = 7.5 Hz:
1H).
Elemental analysis: C39 H41 NS 04, 1.7 H20; 0.1 CH2Clz Calculated (%): C = 68.70; H = 6.58; N = 10.24 5 Found (%): C = 68.75; H = 6.42; N = 9.70 Rotatory power: aDao _ _ 36.6 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 9: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) m ethyl-1 H-imidazol-5-ylmethylj-amino} -10 chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chromais-8-carboxamide (12,85g, 24,? mmoles), acid I5 normal hydrochloric acid in diethyl ether (500 ml) and methanol (50 ml). After purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixed dichloromethane and methanol (95/5 then 80/20 by volume), 1.60 are obtained g (31%) of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-domo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide in the form of a white solid.
By operating as in Example 63 for the preparation of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) methyl-1 H-imidazol-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide, but from diastereoisomer A
from N-[1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.36 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.10 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.034 g, 0.54 ml), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 5% methanol, 0.180 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxan ~ ide in the form of a cream meringue whose 5 features are as follows 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.29 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.08 (dd, J = 14 and 4 Hz:
1H); 3.62 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt:
2H); 4.67 (mt: 1H); 5.37 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H) ; from 7.10 to 7.25 (mt: 5H); 7.25 (broad d: J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz:
1H); from 7.40 to 7.50 (mt: 4H); 7.55 to? 70 (mt: 6H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Elementary analysis: C36 H34 Br Ns 03, 0.4 H20 Calculated (%): C = 64.36; H = 5.22; Br = 11.89; N = 10.42 Found (%): C = 64.39; H = 5.61; Br = 10.65; N = 9.85 15 Rotatory power: aDao = + 4.4 ~ 0.5 (CH30H, c = 0.5) EXAMPLE 80 Preparation of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4-[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 53 for the preparation of N- [1- (S) -20 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of NOT-[1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.36 mmol), 1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.08 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-25 benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.034 g, 0.54 mmol), acetic acid (0.2 ml) in methanol (30 ml) in the presence of sieve molecular 4 ~ r, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) using 0.220 g of dichloromethane as eluent diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-methyl-benzyl) = 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a meringue cream with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.20 (mt: 1H); 2.27 (s: 3H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (dd, J =
14 and 5 5 Hz: 1H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); of 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.26 (AB limit: 2H); 6.87 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz 1H); 6.98 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.12 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.15 to ?, 25 (mt:
4H); 7.47 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (broad s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H);
7.72 (s: 1H) 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
10 Elementary analysis: C3, H3z Br N5 O3, Calculated (%): C = 62.97; H = 5.27; N = 14.27 Found (%): C = 63.92; H = 5.25; N = 14.32 Rotatory power: aDZO = + 4.7 t 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 81: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4 chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [thiazol-S-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl]
amino} -chromais-8-carboxamide 0.150 g (0.57 mmol) of 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxal-dehyde prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -Imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 0.08 g (0.84 mmol) of potassium acetate, 0.2ml (2.83 mmol) of thiazole, 0.03 g (0.028 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in solution in N, N dimethylacetamide are treated according to the process described by G.üold et al., J. Med Chem, (1998, 41, 3387 3401. We obtain after purification by flash chromatography on a silica column, eluting with Dichloromethane 0.15 g (100%) of 1- (4- [thiazol -5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a yellow oil.
By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
methylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.190 g, 0.5 mmol), 1- (4- [thiazol -5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.150 g, 0.56 mmol), sodium cyanoborohydride (0.050 g, 0.76 ml), acetic acid (0.22 ml) and methanol (30 ml) in the presence of sieve 5 molecular 4 ~, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 5% methanol, 0.100 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {(1- (4- [4-thiazol-5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the 10 features are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 2.27 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.58 (d, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H) ; 4.68 (mt: 1H); 5.35 (AB limit: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H);
7.14 (d, J =
15 8 Hz: 2H); 7.17 (br s: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.26 (d, J = 8 Hz 2H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (broad s: 1H); 7.63 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 7.65 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.29 (s:
1H); 9.09 (s 1H).
Elemental analysis: C33 H31 Cl N6 03 S, 0.8 isapropyl ether Calculated (%): C = 62.97; H = 6.17; N = 10.26 Found (%): C = 62.82; H = 6497; N = 10.46 Rotatory power: aa ~ ° _ + 10.5 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 82: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-25 chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-ca.rboxamide By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.8 g, 3 mmol) prepared as in Example 20, 4-chlorobenzyl boronic acid (0.56 g, 3.6 mmol), carbonate sodium (0.64 g, 6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.11 g, 0.96 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 ml) in a mixture of 4 ml of water, 5 of 2 ml of ethanol and 35 ml of toluene. After purification, high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane 0.54 g (60%) of 1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-yl-carboxaldehyde in the form of a yellow oil.
By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) -10 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-t [1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -imidazol-5-ylinethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide, but from diastereo-A-isomer of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4'-chloro-biphenyl-4-yhnethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.12 g, 0.44 mmol), cyanoborohydrare sodium I5 (0.038 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in presence of molecular sieve 4 ~ 1, obtained after purification on a preparative plate (MERCK from 20x20 cm, silica gel 60 F2, a, 1 mm thick), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) 0.17 g of diastereoisomer A
of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a Meringue cream with the following characteristics 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt:
2H) 1.88 (s: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt 25 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H);
6.90 (s: 1H);
from 7.10 to 7.20 (mt: 3H); from?, 20 to 7.30 (mt: 3H); 7.32 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 7.52 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.61 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.65 to ?, 70 (rnt 3H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Elementary analysis: C ~ H33 C12 NS 03, 1,8 H20 Calculated (%): C = 62.94;. H = 5.37; N = 10.19 Found (%): C = 62.89; H = 5.30; N = 9.84 Rotatory power: an2 ° _ + 15.0 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5) Example 83: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -ca, rbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-S-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-inûdazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 1- (4-bromo-Benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.8 g, 3 mmol) prepared as in Example 20, 3-fluorobenzyl boronic acid (0.50 g, 3.6 mmol), carbonate sodium (0.64 g, 6 mmoles), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.11 g, 0.96 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in a mixture of 4 ml of water, 2 ml of ethanol and 35 ml of toluene. After purification, 15 high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane 0.78 g (93%) of 1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-yl-carboxaldehyde in the form of a yellow oil.
By operating as in example? 2 for the preparation of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-20 imidazol-5-ylrnethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide, but from diastereo-A-isomer of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.12 g, 0.44 mmol), cyanoborohydride sodium (0.038 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in presence of 25 molecular sieve 4 ~, obtained after purification by chromatography liquid to high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixed increasing from 0 to 10% methanol, 0120 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-in> idazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide in the form of a meringue cream with the following characteristics 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.05 (mt:
2H) 2.29 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz:
1H); 3.59 5 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt:
2H); 4.67 (mt: 1H); 5.37 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H);
from 7.10 to 7.40 (mt: 9H); from 7.45 to 7.55 (mt: 3H); ?, 59 (broad s: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt 3H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
Elementary analysis: C36 H33 Cl F NS 03, 0.6 H20 10 Calculated (%): C = 63.83; H = 5.27; N = 14.27 Found (%): C = 63.92; H = 5.25; N = 14.32 Rotatory power: aD ~ ° _ + 16.8 ~ 0.6 (CH30H, c = 0.5) Example 84: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-Chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino] -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl]
ethylamino-chromais-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -20 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.085 g, 0.44 mmole) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-in ~ idazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of a sieve 25 molecular 4 ~, obtained after purification on preparative plate (MERCK from 20x20 cm, silica gel 60 F2 ~, 1 mm thick), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) 0.14 g of diastereoisomer A
of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the features are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in ppm): from 0.75 to 0.95 (mt:
2H) from 1.00 to 1.20 (mt: 3H); from 1.35 to 1.50 (mt: 2H); 1.55 to 1.75 (mt: 4H) ; 2.02 5 (mt: 2H); 2.29 (mf: 1H); 2.99 (dd, J = 14 and 9 Hz: 1H); 3.11 (dd, J =
14 and 5 Hz 1H); 3.71 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 3.75 to 3.85 (mt: 4H); from 4.25 to 4.45 (mt 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.81 (broad s: 1H); 6.95 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.15 (s large: 1H) ?, 28 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.42 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H);
7.51 (d, J = 1 Hz: 1H); 7.56 (broad s: 1H); 7.71 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H) ; 8.28 (d, 10 J = 7.5 Hz: 1H).
Elementary analysis: C3 ° H36 Cl NS 03, 1,8 MeOH
Calculated (%): C = 66.63; H = 5.31; N = 10.79 Found (%): C = 66.66; H = 5.29; N = 10.38 Rotatory power: ap2 ° _ + 16.0 t 1.0 (CH30H, c = 0.5) Example 85: Preparation of the diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-cyclohexyl-benzyl) -IH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide A mixture of 4.09 g (20 mmol) of 4-cyclohexyl-benzoic acid and 20 2.54 g (10 mmol) of iodine in solution in tetrahydrofuran (40 ml) are treated by 0.91 g (24 mmol) of sodium cyanoborohydride according to the process described by JVBhaskar et al., J. Org. Chem, (1991), 56, 5964-5965. 3.4 g (89 %) 4-cyclohexylbenzyl alcohol, in the form of orange oil.
3.3 g (17.3 mmol) of 4-cyclohexylbenzyl alcohol in solution in 25 dichloromethane (50 ml) are treated after cooling with 2.14 g of chloride thionyle. After 12 hours of stirring at a temperature close to 20 ° C, the mixture reaction concentrated to dryness under reduced pressure. 3.5 g (97%) of chloride 4-cyclohexylbenzyle, in the form of an orange oil.

By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (1.4 g, 14.7 mmol), 4-cyclohexylbenzyl chloride (3.4 g, 16.2 mmol), potassium carbonate (4.07 g, 29.4 mmol) in 50 ml acetonitrile.
5 After purification by high liquid chromatography, performance (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2%
of methanol 0.53 g (24%) of 1- (4-cyclohexyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde as a beige solid.
By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) -10 carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethy) -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.635 g, 1.7 mmol), from 1- (4-cyclohexyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.50 g, 1.86 mmol), cyanoborohydride sodium 15 (0.160 g, 2.55 mmol), acetic acid (0.7 ml) and methanol (40 ml) as presence of molecular sieve 4 ~, obtained after purification by chromatography liquid to high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixed increasing from 0 to 4% methanol, 0.120 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-cyclohexyl-benzyl) -1H-imidazol-5-20 ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue of which the features are as follows 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 1.15 to 1.45 (mt:
6H) from 1.60 to 1.80 (mt: 4H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.40 to 2.55 (mt: 1H) ; 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.59 (d, J = 14 Hz : 1H);
25 from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.25 (s large 2H); 6.87 (s: 1H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.99 (d, J = 8 Hz: 2H); of 7.10 to 7.30 (mt: 6H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (broad s: 1H); 7.67 (d wide, J =
8 Hz: 1H);
7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Elemental analysis: C36 H4o Cl Ns 03, 0.6 H20, 0.05 CHaCl2 Calculated (%): C = 67.52; H = 6.49; C1 = 6.08; N = 10.92 Found (%): C = 67.42; H = 6.52; Cl = 6.08; N = 10.72 Rotating power ; aDao = + 14.7 ~ 0.6 (CH30H, c = 0.5) 5 Example 86: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1 ~ (S) -carbamoyl-2- (4 chloro-phenyl) ethyl] -4 - ([1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino}
chromais-8-carboxamide By operating as in Example 85 for the preparation of alcohol 4-cyclohexylbenzylic, but from 4-benzyl-benzoic acid (4.24 g, 20 mmoles), 10 sodium cyanobarohydride (0.91 g, 24 mmol) and iodine (2.54 g, 10 mmoles) in solution in tetrahydrofuran (40 ml). 3.2 g (81%) of alcohol are obtained 4'-benzyl-benzyl, in the form of orange oil.
By operating as in Example 85 for the preparation of cyclohexyl-4-chloro-benzyl, but from 4'-benzyl-benzyl alcohol (3.1 g, 15.6 mmoles), of Thionyl chloride (1.95 g, 16.4 mmol) in dichloromethane (50 ml).
We obtains 3.5 g (100%) of 4-benzyl-benzyl chloride, in the form of an oil Brown.
By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (1.38 g, 14.4 mmol), 4-benzyl-benzyl chloride (3.4 g, 20 15.6 mmol), potassium carbonate (3.98 g, 28.8 mmol) in 50 ml acetonitrile. After purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 2% methanol, 0.70 g (32%) of 1- (4'-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of an orange solid.
25 By operating as in Example 72 for the preparation of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chromais-8-carboxamide, but from diastereo-A-isomer of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chromais-8-carboxamide (0.82 g, 2.2 mmol), 1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.67 g, 2.4 mmol), sodium cyanoborohydride (0.225 g, 3.6 mmol), acetic acid (1 ml) and methanol (60 ml) in the presence of sieve molecular 4a, after purification by liquid chromatography at high 5 performance (Si 60 phase) using dichloromethane containing a mixture increasing from 0 to 3% methanol, 0.53 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the features are as follows 10 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, d in pprn): from 1.80 to 2.00 (mt : 2H) 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.58 (d, J =
14 Hz 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1H}; 3.91 (s: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.26 (s: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.87 (s: 1H) ; 7.01 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.05 to 7.40 (mt: 13H); 7.57 (broad s: 1H); 7.66 (mt:
1H); 7.71 15 (d, J = 1 Hz: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H).
Elemental analysis: C3 ~ H36 CI NS 03, 0.4 H20, 0.6 MeOH
Calculated (%): C = 68.25; H = 6.00; Cl = 5.37; N = 10.60 Found (%): C = 68.27; H = 6.37; CI = 5.00; N = 10.17 Rotatory power: aDao- = + 28.0 ~ 0.8 (CH30H, c = 0.5) Evaluation of the farneslrle transferase activity of compounds according to the invention The farnesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or substrate derived from the peptide corresponding to its part C-terminal, The farnesyl group being provided by farnesyl pyrophosphate (FPP).
Specifically, the biotinylated substrate used, representative of K-ras: BIOT-((JA) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [3H] farnesylated on its cysteine C, by the farnesyl transferase in the presence of [3H] FPP. He is then put in contact with marbles PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ~, and is quantified by scintillation of proximity WO 99/41? A8 (SPA dosage) between the tritium and the PVf beads, thanks to the interaction strcptavidin / biotin.
Experimentally, the farnesyl transferasc purified: lc protvcolc salon attached, is dilubc for this dosage to a conecntrativn tollr that we obtain a S substrate consumption less than 3U%. The c; c ~ ncen ~ tcation; ~ molars finals of each sub ~ eirat svnt adjusted to their respective Km: 50 nM for peptide K
flush biatinylated and 120 nM for lc FPP, brought under 20 μl in a final volume dc lt) a pl of the reaction mixture based on buffer .HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCl 40 mM, dithiothreitol 5 mM, Triton X100 0.01%.
The inhibitors to be tested, initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DM: SO) are diluted in the assay buffer and are: ~ jvuté under made of 10 wl, in triplicate, in the reaction mixture at a cvricentratic ~ n 10 times higher at their final concentration.
The reaction, carried out fixed on microplates of OPTIPLATES
15 96 ~, is initiated by the enrymG ct lasts sixty minutes ~. 37 ° C. She is stopped by addition of 1S0 ~ 1 dc mixture of a stop buffer at pH ~ 4 constitutes H ~ POd 0.2 M, MgCl2 I.5 mM, BSA 0.5% (w / v), sodium azide 0.45% (fJ ~) containing 200 pg PVT-streptavidin beads.
After slow agitation for 30 minutes (to remove 20 CLICINIlUmlneSCCnCe), the plates are read cn (3H jGPM in a meter at scintillation for TOP COtINT ~ microplates (äGKARD) where they are transformed into [3H) DPM from a range of c.oiore-reducing agent.
scintillation ("quenching").
The inhibition percentages are calculated pax rappc ~ r .: to a witness without 25 inhibitor after subtracting all c values from a blank nc containing that substrates and buffer.
CIse ~ are calculated or measured from: inhibitions obtained nine different concentrations with Enzfittor ~ or Gratit '~ software. The products according (invention presents CIso between 0.1 nM and 100 pM :.

The activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the ability of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from bloodlines 5 human tumors. For example cells of the carcinoma line colic human HCT116, supplied by ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM L-glutamine, 200 U / ml penicillin, 200 ~ .g / ml streptomycin supplemented by 10% by volume of heat-inactivated fetal calf serum. The growing cells exponential are 10 trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium. The inhibitors to be tested, or the solvent for control are then added, in a volume of 50 ~, I, to 2.5 ml of suspension of cells, previously prepared, then add 0.4 mI of agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed. The medium thus obtained is immediately thrown in 15 Petri dishes, held for 5 minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C under a 5% CO2 atmosphere. The number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under a 5% atmosphere of COZ.
Each inhibitor is tested in duplicate at the final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ~ .g / ml. The results are expressed as a percentage of inhibition of 20 clonogenicity compared to untreated controls. Inhibitory doses HERE are determined graphically from the serai-logarithmic means of values obtained for each concentration.
The products according to the invention inhibit the formation of clones by 50%.
concentrations between 0.1 nM and 100 ~ M.

Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition - Product active................................................. .......................
50 mg Cellulose................................................. .....................
......... I8 mg -Lactose................................................. .......................
.......... 55 mg - Silica colloidal ................................................. ....................
. 1 mg - Sodium carboxymethyl starch ............................................. 10 mg -Talc................................................. ..........................
............ 10 mg 10 - Stearate of magnesium................................................. ....... 1 mg We prepare according to the usual technique of tablets dossier 50 mg of active product having the following composition 15 - Active product .................................................. ..................... 50 mg -Lactose................................................. .......................
.......... 104 mg -Cellulose................................................. .....................
......... 40 mg -Polyvidane ................................................. ....................
........ 10 mg - Carboxymthyl starch sodium ............................................. 22 mg Talc................................................. ..........................
........... 10 mg - Magnesium starate .............................................. .......... 2 mg - Silica collodal ................................................. .....................
2 mg - Mixture of hydroxymthylcellulose, glycrin, oxide of titanium (72-3.5-24.5) qs 1 terminated film tablet 245 mg A solution for injection containing 50 mg of active product having the next composition - Product active................................................. .......................
50 mg - Acid benzoque ................................................. ................... 80 mg - Alcohol benzyl ................................................. ................. 0.0 mid - Benzoate de sodium................................................. ............ 80 mg 5 - Ethanol 9 .............. 0.4 5% ............. ... ................................ ........ ml - Hydroxide sodium................................................. ........... 24 mg - Propylene glycol................................................. ................... 1.6 ml Water................................................. ......................... q.
sp4 ml

Claims (49)

REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) dans laquelle:
R1 représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH
ou les radicaux de formule R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle;
R4 représente un radical R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(O)1, pour lequel 1 est égal à
0, 1 ou 2;
Ri1 représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux:
alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, aralkyle, ou hétéroarylalkyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle ;
- polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy ;
alkyle ;
- aralkyle, aryloxy ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sachant que les radicaux alkyle ont 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux aryle 6 à
10 atomes decarbone et les radicaux cycloalkyle sont saturés avec 3 à 6 chaînons, sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. 1 - Compounds of general formula (I) in which:
R1 represents a radical chosen from the radicals -CO-CH(NH2)-CH2SH, or -CH2-CH(NH2)-CH2SH
or the radicals of formula R2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl radical, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl;
R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical alkyl, aryl, aralkyl;
R4 represents a radical R5 represents a hydrogen atom, or a -C(O)-Ri5 radical, R6 represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl or aralkyl radical;
R7, R8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical, aryl, aralkyl;
X represents an oxygen atom or an -S(O)1 radical, for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
Ri1 represents a heterocyclyl radical optionally substituted by one or various identical or different atoms or radicals chosen from the atoms of halogen and the radicals:
alkoxy, alkyl optionally substituted by 2 phenyl radicals, alkylthio, cycloalkylalkyl, aralkyl, or heteroarylalkyl whose aromatic portion can be Most often is "possibly"
substituted by one or more atoms or radicals, chosen from the atoms halogen and/or radicals - alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical;
- polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio;
- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy radicals;
alkyl;
- aralkyl, aryloxy;
Ri2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl Where aralkyl, Ri3, Ri4 identical or different independently represent an atom hydrogen, or an aryl or heteroaryl radical, optionally substituted by one or various atoms or radicals chosen from halogen atoms, and radicals alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy, provided than Ri3 and Ri4 do not each simultaneously represent a hydrogen atom, Ri5 represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino; Where a -NH-CH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 radical Ri6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, knowing that the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and the radicals aryl 6 to 10 carbon atoms and cycloalkyl radicals are saturated with 3 to 6 links, in racemic form, or of their stereoisomers as well as in the form of salts. 2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou un radical dans lequel Ri1 représente un radical hétrocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hétéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle;
- trifluoroalkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle;
- aralkyle;
et Ri2 représente un atome d'hydrogène, sachant que les radicaux alkyle ont 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux aryle 6 à
10 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle étant saturés avec 3 à 6 chaînons. 2 - Compounds according to claim 1 for which R1 represents a radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, or -CH2-CH(NH2)-CH2SH, or a radical in which Ri1 represents a heterocyclyl radical, optionally substituted by one or various radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl radicals, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl in which the aryl portion is optionally substituted by a or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical;
- trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy, alkyl radical;
- aralkyl;
and Ri2 represents a hydrogen atom, knowing that the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and the radicals aryl 6 to 10 carbon atoms, the cycloalkyl radicals being saturated with 3 to 6 let's link. 3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R1 représente un radical dans lequel Ri1 représente un radical imidazolyle, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hétéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle;
- trifluoroalkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle;
- aralkyle;
et Ri2 représente un atome d'hydrogène, sachant que les radicaux alkyle ont 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux aryle 6 à
10 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle sont saturés avec 3 à 6 chaînons. 3 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R1 represents a radical in which Ri1 represents an imidazolyl radical, substituted by one or more radicals choose among cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl radicals, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl in which the aryl portion is optionally substituted by a or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical;
- trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy, alkyl radical;
- aralkyl;
and Ri2 represents a hydrogen atom, knowing that the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and the radicals aryl 6 to 10 carbon atoms and cycloalkyl radicals are saturated with 3 to 6 let's link. 4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle en C1-C6. 4 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R2 represents a hydrogen atom, an acetyl or C1-C6 alkyl radical. 5 - Composés selon fane quelconque des revendications précédentes pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 5 - Compounds according to any of the preceding claims for which R3 represents a hydrogen or halogen atom. 6 - Composés selon fane quelconque des revendications précédentes pour lesquels R4 représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: -CH2-(2-naphtyle), -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy ou aralkoxy, sachant que les radicaux alkyle ont 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux aryle ont 6 à 10 atomes de carbone. 6 - Compounds according to any of the preceding claims for which R4 represents a radical chosen from the following radicals: -CH2-(2-naphthyl), -CH2-(3-indolyl), -CH-(phenyl)2, -CH2(phenyl) with the phenyl ring possibly be optionally substituted by one or more selected substituents independently among the halogen atoms, or by the radicals alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy or aralkoxy, knowing that the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and the radicals aryl have 6 to 10 carbon atoms. 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3, pour lequel Ri6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sachant que les radicaux alkyle ont 1 à 6 atomes de carbone. 7 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R5 represents a hydrogen atom or a -C(O)-Ri5 radical for which Ri5 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical, or an -NH-CH(CO2Ri6)- radical (CH2)2-S-CH3, for which Ri6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, knowing that the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms. 8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. 8 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R6 represents a hydrogen atom. 9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène. 9 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R7 and R8 each represent a hydrogen atom. 10 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2. 10 - Compounds according to any one of the preceding claims for which X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO2. 11 - Composé de formule générale (1) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé
sélectionné individuellement parmi:

N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N-(1(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-arboxamide [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine N-(1(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-aminophényl)-1(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl)-4-{N-acétyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide (N-[1-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthyl]-éthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-trifluorométhoxybenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-trifluorométhylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-benzyl-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-méthoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-fluorobenzyl)-1H-imidazol-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[1-(4-méthanesulfonylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylméthyl)-amino]-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-trifluommethoxy-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-nitro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-Bromo-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhyl-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, di-trifluoroacétate N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amina}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3-méthoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-phénéthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-acétamido-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-difluorométhoxy-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(pyridin-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-phényl)-éthyl-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl]éthyl]-4-{[1-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(naphtalen-1-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-2-(méthylthio)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4'méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[3-thiényl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthyl]-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 207~

N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-biphényl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-méthyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{[1-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(cyclohexylméthyl)-2H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-cyclohéxyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. 11 - Compound of general formula (1) characterized in that it is a compound individually selected from:

N-(1-(S)-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-acid ethyl ester mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylic acid N-(1(S)-carboxy-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-arboxamide [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine N-(1(S)-benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide N-(1(S)-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-methylphenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-bromophenyl)-ethyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-aminophenyl)-1(S)-carbamoyl-ethyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl)-4-{N-acetyl-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(R)-carbamoyl-2-(2-naphthyl)ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-methoxycarbonyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-thiochroman-8-carboxamide (N-[1-(S)-methoxycarbonyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-bromophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl)methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphenyl)-ethyl]-4-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-{N-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-ethylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-trifluoromethoxybenzyl)-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-trifluoromethylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-benzyl-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-fluorobenzyl)-1H-imidazol-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-ethyl]-4-[1-(4-methanesulfonylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methylamino-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)]-4-[(1-benzyl-1H-imidazol-5-ylmethyl)-amino]-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{N-ethyl-[1-(4-cyano-benzyl)-imidazol-5-yl]methyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-methylsulfonyl-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-trifluommethoxy-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-nitro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-carbamoyl-2-(4-Bromo-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-Carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chromais-8-carboxamide, di-trifluoroacetate N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-4-{[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3-chloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3,4-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chromais-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-methyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amina}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-(1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3,5-dichloro-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-acetamido-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-difluoromethoxy-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(pyridin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-trifluoromethylthio-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-chloro-phenyl)-ethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-biphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-biphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl]ethyl]-4-{[1-(4-[2,2-dimethyl-propionylamino]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-chloro-benzyl)-2-(methylthio)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-[3-thienyl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{N-ethyl-[1-(4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluoromethoxy-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-biphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-4-{N-butyl-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-[2-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluoromethoxy-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-methyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-biphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 207~

N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-biphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-methyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(cyclohexylmethyl)-2H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-cyclohexyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[1-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)ethyl]-4-{[1-(4-benzyl-benzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts. 12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon fane quelconque des revendications précédentes, pour lesquels R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et R1 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un acide aminé protégé de formule générale HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino et représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto. 12 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to any of the preceding claims, wherein R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X are as defined in general formula (I) and R1 represents the radical -CO-CH(NH2)-CH2SH characterized in that the product of formula is condensed general (IIa) wherein R3, R4, R5, R6, R7, R8, X are as defined in formula general (I) and G1 represents a hydrogen atom, with a protected amino acid of formula general HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) in which G2 represents a protecting group of an amino function and represents a protecting group with a mercapto function, then the protecting groups of amino and mercapto groups. 13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X
sont tels que définis en formule générale (I) et R1 représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa), dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, puis on élimine les radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3. 13 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 11, wherein R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X
are as defined in general formula (I) and R1 represents the radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH characterized in that the product of formula is condensed general (IIa), in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, X are as defined in formula general (I) and G1 represents a hydrogen atom, with a reactant of formula general in which G2 and G3 are defined as before, then we eliminate the radicals amino and mercapto by cleavage of the G2 and G3 protecting groups. 14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et R1 représente le radical pour lequel Ri1 et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale pour lequel Ri1 et Ri2 sont définis comme précédemment. 14 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 11, wherein R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X are as defined in general formula (I) and R1 represents the radical for which Ri1 and Ri2 are as defined in general formula (I), characterized in that that the product of general formula (IIa) in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, X are as defined in general formula (I) and G1 represents an atom of hydrogen, with a reagent of general formula for which Ri1 and Ri2 are defined as above. 15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 et X
sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri5 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac. 15 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 11, wherein R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 and X
are as defined in general formula (I) and R5 represents a radical -CORi5, where Ri5 represents an amino radical, characterized in that one proceeds from the products of general formula (I) for which Ri5 represents an alkoxy radical by action of ammonia. 16 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy. 16 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 11, wherein R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 and X are as defined in general formula (I) and R5 represents a -CORi5 radical, where Ri5 represents a hydroxy radical, characterized in that one proceeds by saponification of compounds of formula (I) for which R5=-CORi5 and Ri5 represents a radical alkoxy. 17 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon fane quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide. 17 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to any of claims 1 to 11, wherein R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X are as defined in general formula (I) and R2 represents a radical alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl, characterized in that one proceeds from of the corresponding compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R2OH, in which R2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, or of one activated form of this acid. 18 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X
sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant. 18 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 11, wherein R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X
are as defined in general formula (I) and R2 represents a radical alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl, characterized in that one proceeds from composed of general formula (I) corresponding in which R2 represents an atom hydrogen, by action of the corresponding aldehyde. 19 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 12 à 13 caractérisé en ce que G2 représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 représente un radical triphénylméthyle. 19 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 12 to 13 characterized in that G2 represents a radical benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl, and G3 represents a triphenylmethyl radical. 20 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 12 caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (IIa) est effectuée en présence de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique. 20 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 12 characterized in that the reaction of the compound of formula general (III) on the compound of general formula (IIa) is carried out in the presence of 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) and diisopropylethylamine in a solvent organic. 21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (IIa) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice. 21 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 13 or 14, characterized in that the reaction of the product of general formula (IV) on the product of general formula (IIa) or the reaction of product of general formula (V) on the product of general formula (IIa) is carried out under reductive amination conditions. 22 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 21 caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (N) sur le produit de formule générale (IIa) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur. 22 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 21 characterized in that the reaction of the product of formula general (N) on the product of general formula (IIa) or the reaction of the product of formula general (V) on the product of general formula (IIa) is carried out by operating in a solvent organic in the presence of acid then by the action of a reducing compound. 23 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé réducteur est le le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyhorohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3 ou le complexe BH3.pyridine. 23 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 22 characterized in that the reducing compound is the sodium cyanoborohydride (NaBH3CN) or sodium triacetoxyhorohydride (NaBH(OCOCH3)3 or the BH3.pyridine complex. 24 - Composés de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène. 24 - Compounds of general formula (IIa) wherein R3, R4, R5, R6, R7, R8, X are as defined in formula general (I) and G1 represents a hydrogen atom. 25 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (IIa), X représente un atome d'oxygène et G1 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (IIb) dans laquelle X, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et G1 représente un groupe protecteur d'une fonction amino, les composés de formule générale (IIb) étant obtenus à partir de composés de formule générale (VI) dans laquelle X, R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment, dans les conditions d'amidification 25 - Process for the preparation of the compounds of general formula (IIa) according to claim 24 for which R3, R4, R5, R6, R7, R8 are as defined in formula general (IIa), X represents an oxygen atom and G1 represents an atom of hydrogen, characterized in that the compounds of formula general (IIb) in which X, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are defined as before, and G1 represents a protective group for an amino function, the compounds of general formula (IIb) being obtained from compounds of formula general (IV) in which X, R3, R7, R8 and G1 are defined as above, per action of one corresponding compound of general formula (VII) in which R4, R5, R6 are as defined previously, in the terms amidation 26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIb) selon la revendication 25 pour lesquels R3, R4, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule général (IIa), X représente un atome d'oxygène, G1 représente un groupe protecteur d'une fonction amino et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Ri6 est défini comme en formule générale (I), caractérisé en ce que les produits de formule générale (IIb) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (VII) dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les conditions d'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORi5 en radical carboxy, de faction d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ri5 désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant. 26 - Process for the preparation of compounds of general formula (IIb) according to claim 25 for which R3, R4, R6, R7, R8 are as defined in formula general (IIa), X represents an oxygen atom, G1 represents a group protective of an amino function and R5 represents the radical -CORi5 for which Ri5 represents a amino, alkylamino, aralkylamino radicals as defined in the general formula (I), or -NHCH(CO2Ri6)-(CH2)2-S-CH3 for which Ri6 is defined as in formula general (I), characterized in that the products of general formula (IIb) are obtained from compounds of general formula (VI) by the action of a compound of formula general (VII) in which R4 and R6 are as defined in general formula (I) and R5 represents the radical -CORi5 for which Ri5 represents an alkoxy radical, under the previous amidification conditions, then either followed by the action of ammonia, or or followed, after hydrolysis of the -CORi5 radical into a carboxy radical, by faction of one alkylamine, an aralkylamine (with the alkyl radical corresponding to the radical Ri5 desired) or methionine, under the coupling conditions described below before. 27 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle. 27 - Process of preparation according to any one of claims 25 or 26, characterized in that G1 represents a protective group of a function amino chosen from benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl. 28 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que la réaction des produits (VI) sur les composés de formule générale (VII) est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation, et éventuellement en présence d'un agent d'activation. 28 - Process of preparation according to any one of claims 25 or 26, characterized in that the reaction of the products (VI) on the compounds of formula general (VII) is carried out by operating in the presence of a condensation, and optionally in the presence of an activating agent. 29 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthyl-amino)propyl]carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluoro-phosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium. 29 - Preparation process according to claim 28, characterized in that the agent of condensation is chosen from 1-ethyl-3-[3-(dimethyl-amino)propyl]carbodiimide, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluoro-phosphate benzotriazol-1-oxy tris(dimethylamino)phosphonium. 30 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent d'activation est l'hydroxybenzotriazole. 30 - Preparation process according to claim 28, characterized in that the agent activator is hydroxybenzotriazole. 31 - Procédé de préparation selon selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir des composés de formule générale (VIII):

dans laquelle R3, R7, R8, X et G1 sont dénis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R3, R7, R8, X et G1 sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir de composés de formule générale (IX):

dans laquelle R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino. 31 - Preparation process according to any one of claims 25 or 26, characterized in that the compounds of general formula (VI) used in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above and X represents a atom oxygen are obtained from the compounds of general formula (VIII):

in which R3, R7, R8, X and G1 are denied as before, by action of one base, followed by carboxylation, the compounds of general formula (VIII) in which R3, R7, R8, X and G1 are defined as previously obtainable from compounds of formula general (IX):

in which R3, R7, R8, X are defined as above, by the action of a salt of ammonia, in the presence of sodium cyanoborohydride, followed by protection from amino group. 32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que la base utilisée est un sel de métal alcalin. 32 - Preparation process according to claim 31, characterized in that the base used is an alkali metal salt. 33 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que dénis en formule générale (IIa), X représente un radical S(O)1 avec 1 déni comme en formule générale (I), et G1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à
partir de composés de formule générale (X) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, X sont tels que définis précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, les produits de formule générale (X) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7, R8, X sont tels que définis précédemment, par action des composés de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification. 33 - Process for the preparation of compounds of general formula (IIa) according to claim 24 for which R3, R4, R5, R6, R7, R8 are as disclaimed in formula general (IIa), X represents an S(O)1 radical with 1 denial as in formula general (I), and G1 represents a hydrogen atom, characterized in that one proceeds to leave of compounds of general formula (X) in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, X are as defined previously, per share of an ammonia salt, in the presence of sodium cyanoborohydride, the products of general formula (X) which can be obtained from the composed of general formula (XI) in which R3, R7, R8, X are as defined above, by action of the compounds of general formula (VII), by operating according to the conditions amidation. 34 - Procédé de préparation selon la revendication 33 caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30. 34 - Process of preparation according to claim 33 characterized in that them amidation conditions are such that according to any one of claims 28, 29 or 30. 35 - Procédé de préparation selon la revendication 33, caractérisé en ce que les composés de formule générale (XI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, X représente un radical S(O)1 avec 1 = 1 ou 2 sont obtenus à
partir de composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XII) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, et les composés de formule générale (XII) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XIII) par action de l'acide (Hal)-C2H4(R7)(R8)-COOH correspondants, pour lesquels R7, R8 sont définis tels que précédemment. 35 - Preparation process according to claim 33, characterized in that them compounds of general formula (XI) used in which R3, R7, R8 are defined as before, X represents an S(O)1 radical with 1 = 1 or 2 are obtained at from compounds of general formula (XI) in which X represents a atom of sulphur, by oxidation, the compounds of general formula (XI) in which R3, R7 and R8 are such that defined above and X represents a sulfur atom, obtainable from of the compounds of general formula (XII) in which R3, R7 and R8 are as previously defined and X represents a sulfur atom by the action of an acid, and the compounds of general formula (XII) obtainable from the compounds of general formula (XIII) by action of the corresponding acid (Hal)-C2H4(R7)(R8)-COOH, for which R7, R8 are defined as before. 36 - Procédé de préparation selon la revendication 35 caractérisé en ce que (oxydation est effectuée par action d'eau oxygénée dans un acide organique, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique. 36 - Process of preparation according to claim 35 characterized in that (oxidation is carried out by the action of hydrogen peroxide in an organic acid, or by the action of one peracid, such as m-chloroperbenzoic acid, in an organic solvent. 37 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon fane quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X
sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on procède à partir du produit de formule générale (XIV) dans laquelle Rl, R2, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV):
dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8, X sont définis comme précédemment et R
représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par saponification. 37 - Process for the preparation of compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 11, for which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X
are as defined in general formula (I), characterized in that one proceeds from of the product of general formula (XIV) in which R1, R2, R3, R7, R8 and X are defined as above, by action of a compound of general formula (VII) in which R4, R5, R6 are as defined previously, by operating according to them amidation methods, the acids of general formula (XIV) in which R1, R2, R3, R7, R8, X are defined as previously obtainable from the corresponding esters of general formula (XV):
in which R1, R2, R3, R7, R8, X are defined as above and R
represented an alkyl radical, preferably methyl, by saponification. 38 - Procédé de préparation selon la revendication 37, caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30. 38 - Preparation process according to claim 37, characterized in that them amidation conditions are such that according to any one of claims 28, 29 or 30. 39 - Composés de formule générale (XIV) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et X sont définis comme en formule générale (I). 39 - Compounds of general formula (XIV) where R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X are defined as in formula general (I). 40 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et R1 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 et G3 sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 12. 40 - Process for the preparation of compounds of general formula (XV) according to claim 37 wherein R2, R3, R7, R8, X, R are defined as in formula (XV) and R1 represents the radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, characterized in that that one proceeds from compounds of general formula (XVI) in which R, R3, R7, R8 and X are defined as above, per action of one reagent of general formula HO2C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) wherein G2 and G3 are defined as in claim 19, in the terms of claim 12. 41- Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et R1 représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7. R8 et X sont définis comme précédemment par action d'un réactif de formule générale dans laquelle G2 et G3 sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 13. 41- Process for the preparation of compounds of general formula (XV) according to claim 37 wherein R2, R3, R7, R8, X, R are defined as in formula (XV) and R1 represents the radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, characterized in this that one proceeds from compounds of general formula (XVI) in which R, R3, A7. R8 and X are defined as above by the action of a reagent of formula general wherein G2 and G3 are defined as in claim 19, in the terms of claim 13. 42 - Procédé de préparation des comparés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et R1 représente un radical de formule caractérisé en ce qu'on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment par action d'un réactif de formule générale pour lequel Ri1 et Ri2 sont définis comme en formule générale (I), dans les conditions de la revendication 14. 42 - Process for preparing comparisons of general formula (XV) according to claim 37 wherein R2, R3, R7, R8, X, R are defined as in formula general (XV) and R1 represents a radical of formula characterized in that one proceeds from compounds of general formula (XVI) in which R, R3, R7, R8 and X are defined as above by the action of a reagent of general formula for which Ri1 and Ri2 are defined as in general formula (I), in the terms of claim 14. 43 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 40 à 42 des composés de formule générale (XV) dans laquelle R2, R3, R7, R8, X, R sont définis comme en revendication 37, caractérisé en ce que les esters de formule générale (XVI) mis en oeuvre sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI):

dans laquelle R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment et G1 représente un groupe protecteur de la fonction amino, par estérification et déprotection du groupement amino. 43 - Preparation process according to any one of claims 40 to 42 of the compounds of general formula (XV) in which R2, R3, R7, R8, X, R are defined as in claim 37, characterized in that the esters of formula general (XVI) used are obtained from the corresponding acids of formula general (IV):

in which R3, R7, R8 and X are defined as above and G1 represents a protecting group of the amino function, by esterification and deprotection of the amino group. 44 - Composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. 44 - Pharmaceutical composition containing at least one product of formula general (I) in combination with one or more diluents or adjuvants pharmaceutically acceptable whether they are inert or biologically active. 45 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. 45 - Use of compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and/or prevention of pathological conditions related to cellular signaling pathways, associated with the farnesyl transferase, or their consequences or symptoms. 46 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase. 46 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase. 47 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 47 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases related to cell proliferation. 48 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers. 48 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers. 49 - Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique. 49 - Combination of a product of general formula (I) with one or more compounds compatible and pharmacologically active and/or radiotherapy treatment.