CA2315144A1 - Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation, pharmaceutical compositions containing them and use for preparing medicines - Google Patents

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Abstract

The invention concerns novel products of general formula (I), their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for preparing medicines. (I) In the general formula (I): Het represents a monocyclic or polycyclic system, for which at least one of the cycles contain 1 to 4 heteroatoms; Ar represents an optionally substituted phenyl radical, a phenyl radical substituted for a heterocycle, a polycyclic or heterocyclic aromatic radical; R represents a -COOH, -COOR¿4?, -CON(R¿5?)(R¿6?) radical in which R¿4? = alkyl, R¿5? = H, alkyl, R¿6? = alkyl, hydrogen, hydroxy, amino optionally substituted, alkoxy; R¿1?, R¿2? = hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl; R¿3? = hydrogen, alkyl, alkylthio; X = methylene, alken-1,1-diyl, cycloalkan-1,1-diyl; in racemic form or the optical isomers or mixtures of their optical isomers, and the salts of the product of general formula (I). The products of general formula (I) are farnesyl transferase inhibitors.

Description

NOUVEAUX INHIBTTEURS DE FARNESYLE TRANSFERASE LEUR
PREPARATION LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION
DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés deformule générale (I) Ar H
Het I~ N R2 (I) O R
R i leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2lRas, exprimant l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de foncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p2lRas mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyie transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p2lRas bloque la capacité de la protéine p2lRas mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle - qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.

WO 99!33834 PCTIFR98/02804 NOVEL FARNESYLE TRANSFERASE INHIBITORS
PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WHO CONTAIN THEM AND THEIR USE FOR PREPARATION
DRUGS
The present invention relates to new derivatives of general formula (I) Ar H
Het I ~ N R2 (I) GOLD
R i their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of medicaments.
The farnesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) with cysteine residue terminal of the CAAX tetrapeptide sequence of a number of proteins and in in particular the protein p2lRas, expressing the ras oncogene.
The ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in ways of cell signaling and cell division processes. The mutation of ras or its overexpression is often associated with human cancer:
protein mutated p2lRas is found in many human cancers and in particular in more 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohl et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
Inhibition of farnesy transferase and therefore farnesylation of the p2lRas protein blocks the ability of the mutated p2lRas protein to induce cell proliferation and transform normal cells into cells cancerous.
On the other hand, farnesyl transferase inhibitors have been shown to are also active on non-ras-expressing tumor cell lines transferred or overexpressed, but with mutation of an oncogene or overexpression of a oncoprotein whose signaling pathway uses farnesylation of a protein, such - than a normal ras (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Farnesyl transferase inhibitors are inhibitors of proliferation cell and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.

WO 99! 33834 PCTIFR98 / 02804

2 Le brevet FR 95/08296 décrit des inhibiteurs de farnésyle transférase dérivés benzoperhydroisoinsole, c'est-à-dire, des composés pour lesquels le noyau isoindole est condensé à un noyau phényle.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule générale (I), possèdent entre autres modifications, un système hétérocyclique Het condensé à un noyau isoindole.
Il a maintenant été découvert, et c'est également (objet de cette invention, que les nouveaux produits de formule générale (I) de structure originale, présentent de façon tout à fait surprenante et inattendue une forte activité inhibitrice de la farnésyle transférase et se révèlent être des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
En particulier, (activité biologique des composés selon l'invention est, entre autres, nettement améliorée, et ceci contre toute attente, du fait du remplacement du cycle benzo du squelette benzoperhydroisoindole par un système hétérocyclique condensé
au squelette isoindole.
La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale I
Ar H
Het I~' N I
R () a O R

dans laquelle:
- Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents; Het représente préférentiellement un système 2 Patent FR 95/08296 describes farnesyl transferase inhibitors derived benzoperhydroisoinsole, i.e., compounds for which the nucleus isoindole is condensed to a phenyl ring.
According to the present invention, the new compounds of general formula (I), own among other modifications, a heterocyclic Het system condensed to a nucleus isoindole.
It has now been discovered, and it is also (object of this invention, that new products of general formula (I) with original structure, present in a way quite surprising and unexpectedly strong inhibitory activity of the farnesyle transferase and appear to be anti-tumor and anti-leukemic agents remarkable.
In particular, (biological activity of the compounds according to the invention is, between other, significantly improved, and this against all odds, due to the replacement of the cycle benzo of the benzoperhydroisoindole skeleton by a heterocyclic system condensed with the isoindole skeleton.
The present invention relates to new compounds of general formula I
Ar H
Het I ~ 'NI
R () at GOLD

in which:
- Het represents a monocyclic or, bi-, or tri-cyclic condensed system, for which each cycle, saturated or not, contains from 4 to 7 links, and for which at least one of the rings contains from 1 to 4 heteroatoms, identical or different, choose independently from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; this system heterocyclic, optionally substituted can be condensed to the isoindole ring by 2 any of its adjacent atoms; Het preferably represents a system

3 mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 9 chainons contenant un atome d'azote ou de soufre; Het pouvant être également choisi de façon non limitative parmi les radicaux suivants : thiényle, ftzryle, pyrrolyle, pyrazolyie, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso;
préférentiellement, Het représente un radical thiényle, indolyle;
avantageusement selon l'invention, Het représente thiényle;
- Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, tel que trifluorométhyle, alcényles, mercapto, alcoylthio, cyano ou alcoxy, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est ëventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydrobenzofuran-5-yle ou le 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle ou - un radical polycyclique, aromatique ou non aromatique tel que le 1- ou 2-naphtyle ou le 5-indanyle, ou le 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle - un radical hétérocyclique aromatique ou non-aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, WO 99/33833 5- or 9-link aromatic mono- or bicyclic containing a nitrogen atom or of sulfur; Het can also be chosen without limitation from among the radicals following: thienyl, ftzryl, pyrrolyle, pyrazolyie, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, chromenyl, indolyle, or quinolyl, as well as their iso isomers;
preferably, Het represents a thienyl, indolyl radical;
advantageously according to the invention, Het represents thienyl;
- Ar represents - a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals, such as methyl, it being possible for the alkyl radicals to be optionally perhalogenated, such as trifluoromethyl, alkenyls, mercapto, alkylthio, cyano or alkoxy, such as methoxy, the alkyl portion of which is possibly perhalogenated, such as trifluoromethoxy, or - a phenyl radical condensed in a 4- to 7-membered heterocycle containing one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, the bicyclic system thus formed being able to be chosen in particular among the 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl or 2,3- radicals dihydrobenzofuran-5-yle or 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle or - a polycyclic radical, aromatic or non-aromatic such as 1- or 2-naphthyl or 5-indanyl, or 1,2,3,4-tetrahydronapht-6-yl - an aromatic or non-aromatic heterocyclic radical of 5 to 12 members incorporating one or more heteroatoms chosen from oxygen atoms, nitrogen and sulfur, linked to the condensed ring by a carbon-carbon bond, said radical being substituted where appropriate by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, cyano or trifluoromethyl, WO 99/3383

4 PCT/FR98/02804 préférentiellement, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, ou trifluorométhyle, et ceci de préférence en position 4, ou encore un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-6-yle;
avantageusement, Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, de préférence en position 4.
- R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle Z représente - un radical hydroxy, ou - un radical de formule -OR., dans laquelle R~, représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou - un radical de formule -N(RS)(R6) dans lequel - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et - R6 représente - un radical alcoyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétëroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le ' radical 2-, ou 4-imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, 4 PCT / FR98 / 02804 preferentially, Ar represents or a phenyl radical optionally substituted, if applicable optionally substituted by an alkyl radical, preferably methyl, alkoxy, preference methoxy, or trifluoromethyl, preferably in position 4, or alternatively a radical phenyl condensed with a heterocycle forming a bicyclic system such as 2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-6-yl;
advantageously, Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl radical by a alkyl radical, preferably methyl, alkoxy, preferably methoxy, of preference in position 4.
- R represents a radical of general formula -CO-Z
in which Z represents - a hydroxy radical, or - a radical of formula -OR., in which R ~ represents an alkyl radical, such as methyl, or - a radical of formula -N (RS) (R6) in which - R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and - R6 represents - an alkyl radical, such as methyl, optionally substituted by a amino radical, alkyllamino, dialcoylamino, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkoxycarbonyl, carboxy, cyano, a radical aromatic mono- or polycyclic and having 5 to 12 links, incorporating or not, one or more heteretomas chosen from among oxygen, nitrogen and optionally substituted sulfur atoms, said aromatic radical possibly being in particular the 2- or 3- radical, or 4-pyridyle, preferably 3-pyridyle or 4-pyridyle, or the '2-, or 4-imidazolyl radical, or the 2- or 4-thiazolyl radical, or N-pyridine oxide, or possibly also a phenyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms or by one or more trifluoromethyl groups, or by one or several alkyl or alkenyl, alkoxy, alkylthio radicals, alkyllamino, or a naphthyl-1 or -2 radical or, - a hydrogen atom, - a hydroxy radical,

5 - un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle, - aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, préférentiellement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON (RS) (R6) pour lequel lorsque R; représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle, de préférence méthyle, substitué par un radical aryle, tel que le radical phényle ou pyridyle, 3- pyridyle de préférence, ou 4- pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle;
très avantageusement, R représente un radical carboxy ou un radical -COOMe ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel lorsque RS représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle, tel que méthyle substitué par un radical aryle tel que le radical phényle, ou pyridyle; encore plus préférentiellement, R
reprësente un radical carboxy ou un radical -COOMe;

WO 99133834 PCTlFR98102804 5 - an amino radical optionally substituted, with one or two radicals, identical or different chosen from the radicals - alkyl, - aryl, such as phenyl, optionally substituted by one or several radicals, identical or different, chosen from alkyl, alkoxy radicals, - 5- to 7-membered heterocyclyl containing one or more several heteroatoms chosen from nitrogen atoms, oxygen and sulfur, - arylcarbonyl, such as benzoyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl, alkoxy, an alkoxy radical optionally substituted by a phenyl radical, preferably, R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or again a radical -CON (RS) (R6) for which when R; represents an atom hydrogen, R6 represents an alkyl radical, preferably methyl, substituted by a radical aryle, such than the phenyl or pyridyl radical, preferably 3-pyridyl, or 4-pyridyl or 2- or 4-imidazolyl or 2- or 4-thiazolyl;
very advantageously, R represents a carboxy radical or a -COOMe radical or another radical -CON (RS) (R6) for which when RS represents an atom of hydrogen, R6 represents an alkyl radical, such as methyl substituted by a radical aryl such as the phenyl, or pyridyl radical; even more preferably, R
represents a carboxy radical or a -COOMe radical;

WO 99133834 PCTlFR98102804

6 - R, et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy, chacun pouvant être éventuellement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle, préférentiellement, l'un des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio;
préférentiellement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
très avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, préférentiellement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, - les radicaux ou portions "alcoyle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures contenant I à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et représentent les radicaux ou portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les isomères iso, sec, tert correspondants, de préfërence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, et les isomères iso, sec, tert correspondants - les radicaux ou portions "alcényle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures insaturés contenant 2 à 4 atomes de carbone et représente les radicaux 6 - R, and R ~, identical or different, represent a hydrogen atom, a atom halogen or an alkyl radical, an alkoxy radical, such as methoxy, each able be optionally substituted by a dialkoylamino radical, a radical alcoylthio, a alkoxycarbonyl radical, preferably, one of the symbols R, or RZ represents a hydrogen atom and (other of the symbols represents an alkoxy radical such as methoxy, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring.
- R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, a radical alkylthio;
preferably, R3 represents a hydrogen atom or a methyl radical;
very advantageously, R3 represents a hydrogen atom;
- X represents a methylene radical, or alken-1,1-diyl such as vinyldiyl or cycloalkan-1,1-diyl containing 3 to 6 carbon atoms, preferably, X represents a methylene or vinyldiyl group, in a particularly advantageous manner, X represents the vinyldiyl group, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optical, as well as the salts of the product of general formula (I).
In the definitions which precede and those which follow, - the radicals or "alkyl" portions define the radicals or portions of hydrocarbons containing I to 6 carbon atoms, in straight chain or branched, and represent the methyl or ethyl, propyl, butyl radicals or portions, pentyl, hexyl and the corresponding iso, dry and tert isomers, preferably the radicals methyl, ethyl, propyl, butyl, and the corresponding iso, dry, tert isomers - "alkenyl" radicals or portions define the radicals or portions of unsaturated hydrocarbons containing 2 to 4 carbon atoms and represents the radicals

7 ou portions vinyle, allyle, propène-2 yle, butène-I ou -2 ou-3 yle, et les isomères iso, sec, tert correspondants - les radicaux ou portions "alcoxy" définissent les radicaux ou portions contenant 1 à 4 atomes de carbone et représentent les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, et les isomères iso, sec, tert correspondants Préférentiellement, les composés selon (invention présentent une formule générale (I) pour laquelle Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, Ie cas échéant substitué par un radical alcoyle, tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy ou trifluorornéthyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé
à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel R$ représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un radical alcoyle tel que méthyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle;
fun des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé
en position ortho du cycle phénylique, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Préférentiellement, les composés selon (invention présentent une formule générale (I) pour laquelle Het représente un radical thiényle ou indolyle, 7 or vinyl, allyl, propene-2 yl, butene-I or -2 or-3 yle portions, and the iso isomers, dry, tert corresponding - the radicals or "alkoxy" portions define the radicals or portions containing 1 to 4 carbon atoms and represent the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the corresponding iso, dry and tert isomers Preferably, the compounds according to (invention have a formula general (I) for which Het represents a thienyl or indolyl radical, Ar represents or an optionally substituted phenyl radical, Ie where appropriate substituted by an alkyl radical, such as methyl, alkoxy such as methoxy or trifluorornethyl; preferably in position 4, or a condensed phenyl radical has a heterocycle forming a bicyclic system such as 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle;
R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or also a radical -CON (RS) (R6) for which R $ represents a hydrogen atom, and R6 represents a alkyl radical such as methyl substituted by the phenyl radical or 3- or 4-pyridyle;
fun symbols R, or RZ represents a hydrogen atom and (other of symbols represents an alkoxy radical such as methoxy, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring, R3 represents a hydrogen atom, X represents a vinyldiyl group, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optics, and their salts.
Preferably, the compounds according to (invention have a formula general (I) for which Het represents a thienyl or indolyl radical,

8 Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy, le radical trifluorométhyle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe;
fun des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels, Dans ce qui précède et ce qui suit, (expression "isomère optique" ou forme optiquement active définit la forme pure dudit isomère optique ou éventuellement le mélange des isomères optiques "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit isomère optique ou ladite forme.
Selon (invention, les composés de formule générale (I) sous forme dextrogyre sont préférés selon l' invention.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués on peut plus particulièrement citer tout composé choisi individuellement parmi les composés suivants:
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) WO 99!33834 PCT/FR98l02804 acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-{2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-{4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifiuorométhyl-phényl)-2,3,3a,4, 8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) N-(3-pyridxl)méthyl-4 8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)pronénovll-8-(4-méth~phén,Kl)-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS-,,4SR.8SR.8aRS).
4,8-éthano-8- (4-méthoxynhén_yl)-2-f 2- (2-méthoxyphényl) pronènoyll-2.3.3 a.4.8 ,8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxylate de méthvle-(3aRS.4SR,8SR,8aRS).

acide 4 8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphénvl)pronènoyll-2 3,3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fiisoindole-3a-carboxyliüue-f 3aRS.4SR.8SR,8aRS).
5 N-(3-pyrid~l)méthyl-8-(benzo-14-dioxan-6-yl)-4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxynhényl)propènoyll-2 3 3a,4 8 8a-hexahydro-1H-thiéno[2.3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR.8aRS).
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères 10 optiques, saus forme dextrogyre préférentiellement, ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement selon (invention, on peut notamment citer les produits suivants acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,10SR, lOaRS) acide 4 8 éthano 8 (4-méthoxxphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-2 3,~a 4 8 8a-hexah~-1H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxvliaue-(3aRS,4SR.8SR,8aRS), et en particulier acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, sous forme dextrogyre préférentiellement, ainsi que ses sels.
A titre d'isomère optique des composés de formule générale (I) selon l'invention tout particulièrement avantageux, on peut citer notamment énantiomère dextrogyre de l' acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) ou le mélange d'isomères optiques contenant majoritairement ledit isomére optique.
La Demanderesse propose en outre ci-après à titre non limitatif de la présente invention, divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I).
Bien entendu, il est à la portée de (homme de fart de s'inspirer de ces protocoles et ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) revendiqués peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II) X
HO-~ ~ (II) O Rl dans laquelle - Rl, R~ sont définis selon la formule générale I et X défini comme précédemment, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III) (III) dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - G ~ représente un atome d'hydrogène, qui peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou préférentiellement un radical benzyle ultérieurement transformé en radical vinyloxycarbonyle lorsque l'hétérocycle Het représente un hétérocycle soufré
tel que le thiophène, par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G, représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsque G, représente un radical tert-butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

Dans ce qui suit, la définition pour laquelle G1 représente un radical benzyle n'est donnée qu'à titre illustratif, et il est évident à (homme de fart d'adapter les divers protocoles aux autres groupes protecteurs d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyte ou vinyloxycarbonyle.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme acide sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide, le 1,3-dicyclohexylcarbodümide ou fhexa-fluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium et événtuellement d'un agent d'activation tel que fhydroxybenzotriazole à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'ester méthylique sur un produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel que le dioxane ou un hydrocarbure aliphatique halogéné
tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'halogénure sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un Z5 solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire, pyridine ou 4-diméthylaminopyridine) â une température comprise entre 0 et 50°C.
En outre , à (issue de la réaction de II sur III, on peut éventuellement, lorsque R représente un radical -CO-OR:~ avec R4 représentant un radical alcoyle, procéder à une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Généralement la saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un ester de formule générale -CO-OR, en produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium dans un solvant organique tel qû un alcool comme le méthanol ou fëthanol ou tel qu'un éther comme le dioxane, à une tempërature comprise entre 20°C et le reflux du solvant.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle:
- R représente un radical de formule générale -CO-Z
avec Z représentant un radical -ORa avec R:, représentant un radical alcoyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy.
Généralement, festérification est effectuée au moyen d'un alcool de formule générale R:,-OH dans laquelle R:, est défini comme précédemment en opérant en milieu acide ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R.,-Hal dans laquelle Hal .représente un atome d'halogène (iode) en opérant en milieu alcalin (carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de césium) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 50°C.
Selon (invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle:
R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle:
Z représente un radical -N (RS) (R6) dans lequel R; et R6 sont définis comme en revendication générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale HN(R;) (Itb) dans laquelle R; et R6 sont définis comme ci-dessus 5 sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Il est particulièrement avantageux - soit de faire réagir d'abord le chlorure d'oxalyle avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy en solution dans du dichlorométhane pour former intermédiairement le chlorure d'acide, puis de faire 10 réagir le composé de formule générale HN(R;)(R6), éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylarnine, - soit de faire réagir directement le composé de formule générale HN(R5)(R6) avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanal) ou un solvant halogéné
tel que le 15 dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'-carbonyldiimidazole, le l,ï-dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide, fhexafluorophosphate de benzo-triazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium à une température comprise entre 0 et 50°C.
Lorsque fun au moins des symboles R; et R6 est substitué par un radical ~0 amino, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle préalablement à
la condensation de famine de formule générale HN(R;) {R6) sur (acide approprié
puis à
remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsqu'il représente un radical benzyle ou ~benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsqu'il représente un radical tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

Lorsque fun au moins des symboles R$ et R6 est substitué par un radical carboxy, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle tel que le radical benzyle préalablement à la condensation de famine de formule générale HN(RS)(R6) sur (acide approprié puis de remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites ci-dessus.
Lorsque, dans le produit de formule générale (I), R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R6 représente un radical alcoxy substitué par un radical phényle, le remplacement du radical alcoxy, substitué par un radical phényle, par un radical hydroxy, effectué
- soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que Ie palladium sur charbon, -soit par traitement avec du chlorure d'aluminium en présence d'anisole dans un solvant organique tel que le nitrométhane à une température comprise entre -20°C
et l'ambiante lorsque le radical alcoyle substitué par un radical phényle est un radical benzyle, permet d'obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R;
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et représente un radical hydroxy.
Selon (invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R, ou R~ représente un radical alcoylcarbonyloxy peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle fun des symboles Rl ou RZ
représente un radical hydroxy au moyen d'un acide aliphatique ou d'un dérivé
de cet acide tel qu'un halogénure ou (anhydride dans les conditions habituelles d'estérification.

En ce qui concerne les produits intermédiaires décrits ci-dessus, nous proposons ci-après également des protocoles opératoires et des composés utiles pour les obtenir.
Les produits de formule générale (III) -G 1 (III) dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - GI représente un atome d'hydrogène au un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle, sont d'un intérêt tout particulier selon l'invention.
Classiquement, les produits de formule générale (III) dans laquelle R
représente un radical carboxy au un radical de formule générale COOR4 peuvent être obtenus par action de (acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV) ~ Q~H
-Gl (IV) R3 ~~ COOR,~
Het dans laquelle Het, Ar, R3 sont définis comme précédemment, G, représente un groupe protecteur tel que le radical benzyle, - R, représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone suivie du remplacement du groupe G1 par un atome d'hydrogène - soit par hydrogénolyse dans les conditions décrites ci-dessus puis éventuellement selon le cas du remplacement de (atome d'hydrogène par un radical tert-butoxycarbonyle, par action de (anhydride tert-butoxycarbonyle dans un solvant organique, ou par un radical benzyloxycarbonyle, par action du chlorure de benzyloxycarbonyie dans un solvant organique - soit, préférentiellement lorsque l'hétérocycle Het représente un noyau thiophène, par action d'un chloroformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate de vinyle ou le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de 2-chloroéthyie ou le chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et l'ambiante, suivie de l'hydrolyse acide du carbamate intermédiairement formé, généralement à l'aide d'une solution aqueuse 1 à 6 M d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (III) peut être effectuée par l'action d'un excès, de 3 à 15 équivalents molaires, d'un acide fort tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, éventuellement en présence d'anhydride trifluorométhanesulfonique en quantité catalytique ou éventuellement ajouté en ajouts successifs, en opérant dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à
une terripérature comprise entre 0°C et le reflux de quelques minutes à
plusieurs jours. Il est également possible d'effectuer la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts par action d'un acide de Lewis, tel que Ie chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, éventuellement sous forme de complexe avec l'oxyde de diéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le nitrornéthane ou le nitrobenzène.

Cette réaction peut éventuellement être suivie de la saponification du produit obtenu, et suivie éventuellement selon le cas du remplacement du radical benzyle par un atome d'hydrogène.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu quant à lui de manière classique par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (V) H
N-G1 (V) R3 ~~ COORa Het dans laquelle Het, R3, R:, et G1 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles.
Généralement la réaction d'un arylmagnésien, obtenu classiquement et éventuellement en présence de chlorure de cérium (III) anhydre dans les conditions décrites par Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985 p.4763), sur le dérivé cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel de quelques minutes à 24 heures. Cependant il a été
trouvé particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Généralement la réaction d'un aryllithien, obtenu classiquement, sur le dérivé
cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre -78° et -20°C de quelques minutes à 4 heures. Cependant il a été trouvé

particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l' oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Avantageusement, il a été développé dans le cadre de la présente invention, un procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) 5 à partir des composés de formule générale (V) via la formation d'un intermédiaire stable et caractérisable de formule générale (VI) caractérisé par la présence d'une fonction aryléthylénique en position 7.
Plus précisément, les composés de formule générale III
-G1 (III) 1.0 dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que dêfinis en formule générale I
et G1 représente un radical benzyle peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (V) O
H
-G1 (V) R3 ~~ COOR4 Het sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères 15 optiques, ainsi que leurs sels, dans laquelle Het, R3, R., et G~ sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI) (VI) R's~~~~ COOR4 Het dans laquelle R3, R:,, Het, Ar et G, sont tels que définis précédemment, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedl-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Le protocole opératoire mis au point, implique successivement - soit la condensation, en position 7, d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'hydrazine, pour conduire à une hydrazone, suivie de l'action de l'iode pour conduire, selon la réaction de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), à un dérivé iodoéthylènique ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B (OH) z, ou éventuellement avec l' anhydride trimérique de l' acide arylboronique, dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à
cet intermédiaire aryléthyléruque de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu, -soit la réaction d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour conduire à un triflate d'énol en position 7 (Org. Synth., 1990 p.116) ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)Z dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à

cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, de 3 à 20 équivalents molaires, au reflux dans un solvant, tel que l'éthanol, de quelques minutes à quelques heures. L'hydrazone ainsi obtenue est alors agitée avec un excès d'iode, en présence d'une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20°C pendant quelques heures pour conduire à un dérivé iodoéthylénique.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité
- soit par de l'anhydride trifluoromëthanesulfonique en présence d'une base organique, telle que la 2,6-di-tert-butyl-4-rnéthylpyridine, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante pendant quelques heures , selon Stang (Synthesis, 1980 p283), - soit par un bis(trifluorométhylsulfonyl)amide, comme la N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)aniline selon Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) ou la 2-[N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)amino)pyridine selon Convins (Tetrahedran Lett., 1992 p979), en présence d'une base comme le diisoprolylamidure de lithium dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1,2-diméthoxyéthane, pour conduire à un triflate d'énol.
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment et un acide arylboronique, obtenu classiquement et éventuellement isolé sous forme d'anhydride trimérique, est effectué par agitation dans un système biphasique constitué d'un solvant organique, préférentiellement un mélange de toluène et de méthanol, et d'une solution aqueuse basique, préférentiellement une solution 2N de carbonate de sodium, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétralcis(triphénylphosphine)palladium, à une température voisine du reflux pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment avec un arylstannane, obtenu classiquement, est effectué
par agitation dans un solvant organique aprotique polaire, préférentiellement le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrrolidone, en présence d'une quantité
catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétrakis (triphénylphosphine)palladium, à une température comprise entre 50° et 100°C
pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du composé de formule générale {VI) en produit de formule générale (III) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour la cyclisation intramoléculaire des produits de formule génërale (IV).
Avantageusement, il a en outre été développé, dans le cadre de la présente invention, un second procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) tels que définis précédemment à partir des composés de formule générale {V) via la formation de (intermédiaire de formule générale (V1) éventuellement isolable. Ce second procédé est tout particulièrement avantageux lorsque le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substituë par des groupements donneurs d'électrons, ce second procédé consiste à faire réagir directement, selon des réactions tandem de cyclisations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H avec un composé de formule générale (V) dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulforuque, ou éventuellement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d' aluminium.

Le mode opératoire mis au point consiste à condenser le produit de formule générale (V)(I) avec un excès d'acide trifluorométhanesulfonique (de S à 20 équivalents molaires) dans un solvant organique tel que le dichlorornéthane à
une température voisine de l' ambiante de quelques heures à plusieurs jours. Selon le nombre d'équivalents molaires et la concentration de l'acide trifluorométhanesulfonique ainsi que la nature du radical Ar et des substituants qu'il porte, cette réaction conduit soit directement aux composés de formule générale (III) soit intermédiairement aux composés de formule générale (VI) qui sont alors cyclisés comme décrit précédemment en composés de formule générale (III).
En outre, les composés de formule générale (I) ou (III) peuvent être obtenus par fonctionnalisation des substituants du cycle aromatique Ar des composés de formule générale (I) ou (III) correspondants, par application ou adaptation des méthodes connues de fonctionnalisations habituelles, telles que, et à titre non limitatif : les réactions de substitution fonctionnelle (par exemple le remplacement d'un atome d'halogène par un groupement cyano par un couplage au palladium), les réactions de déallcylation (par exemple par BBr3), les réactions d'alkylation (notamment les réactions d'alkylation-cyclisation par action de BBr2).
Un autre objet de la présente invention se rapporte également à ces composés de formule générale (VI) Ar H
-G1 (VI) R3 ~~ COOR4 Het dans laquelle R3 , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, G, représente un radical benzyle et R:~ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de WO 99!33834 PCTIFR98/02804 carbone sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle R3, R.~ , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, G1 représente un radical benzyle peut être obtenu 5 par action d'une N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction amine tel qû un radical benzyle, comme la N-triméthylsilylméthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine qui peut être préparée dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), sur un dérivé de cyclohexënone de formule générale O
(VII) ~COOR4 R ~~
Het dans laquelle Het, R3, R, sont définis comme ci-dessus.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'un acide fort tel que (acide trifluoroacétique à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel.
Lxs produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants de formule générale (VIII) (VIII) R3 ~~ 'COOH
Het dans laquelle R3 et Het sont tels que définis en formule génërale (I), au moyen d'un alcool aliphatique de formule générale R40H contenant 1 à 4 atomes de carbone en présence d'un acide minéral tel que (acide chlorhydrique ou (acide sulfurique à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle (iodure), en présence d'une base organique, telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou minérale, telle que le carbonate de césium, en opérant dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, l'acétone ou le dioxane.
Les acides cyclohex-1-ène-1-carboxyliques de formule générale (VIII) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des acides cyclohexane-1-ol-1-carboxyliques de formule générale (IX) OH (IX) R3 ~~ "COOH
Het sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou leurs mélanges de leurs isomères optiques, dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, soit par deshydratation thermique, par chauffage à une température voisine de 190°C (selon J.
Org. Chem., 1971 p.3707) ou par chauffage au reflux du toluène en présence d'acide p.toluènesulforuque, soit par déshydratation en milieu acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le THF, soit par action d'une base minérale telle que la soude à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les acides de formule générale (IX) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus par action des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) COOH
Het O (X) dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, ou éventuellement des esters correspondants, sur Ia méthylvinyicétone en opérant généralement en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en présence d'une base minérale telle que la soude (selon J. Org. Chem., 1971, 3707).
Les acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus soit par hydrolyse des acides a-acétamidovinyliques correspondants de formule générale (XI) O
Het COOH
(XI) dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans l' acide chiorhydrique selon Org. Synth. 1943 p.519, soit par hydrolyse des hydantoines correspondantes de formule générale {XII) O
Het '~ \NH
N
'\H
O (XII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans la soude à
20 %
selon Org. Synth. Coll. Vol. V p.627.
Les acides a-acétamidovinyliques de formule générale (XI) peuvent être obtenus, à partir des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII) O
H
Het (XIII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, selon Org. Synth. 1939 pl, par action de la N-acétylglycine au reflux de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Les azlactones intermédiaires ainsi obtenues sont ensuite hydrolysées en acides a-acétarnidovinyliques correspondants par chauffage au reflux dans l'acétone aqueux.
Les hydantoines de formule générale (XII) peuvent être obtenues par chauffage des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII), selon Org.
Synth.
Coll. Vol V p.267, avec de l'hydantoine en présence d'une base orgaüique telle que la pipéridine à une température voisine de 130°C.
Les esters des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, peuvent être obtenus par action des acides carboxyliques correspondants de formule générale {XIV) WO 99/33834 PCT/FR98l02804 v, Het O
(XIV) dans laquelle Het est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, sur l'oxalate d'alcoyle, tel que foxalate d'éthyle, en présence d'une base organique telle que le n-butyllithium, à une température voisine de -70°C, suivie de décarboxylation, en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
Les produits de formule générale (III) -G1 (III) dans laquelle Het, Ar, R3 et G1 sont dëfinis comme précédemment et R
représente un radical -CO-Z
dans lequel Z représente un radical -OR4 ou -N (Rs) (R6) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle R
représente un radical carboxy par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites ci-dessus.
Selon (invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Het, Ar, Rl, R~, R3, X sant définis comme précédemment et R représente un radical COOR.~
dans lequel R4 est défini comme précédemment peuvent être également obtenus à

partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme précédemment et G1 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le produit de formule générale (V) O
H
N-G1 (V) R3~~~ COOR4 Het 5 dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène est obtenu à partir du produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino; dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène à
partir du produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement 10 protecteur de la fonction amino.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est transformé en produit de formule générale (XV):
O
H
~X
\\N
(XV) O R
R3 " , COOR4 Het 15 dans laquelle Het, R~, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, en opérant, de la manière suivante - les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II), ou de san chlorure, ou de son anhydride sur un produit de formule générale (V) dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction d'un produit de formule S générale (II) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle Gl représente un atome d'hydrogène, Le produit de formule générale (XV) est transformé en produit de formule générale (XVI):
H
~X
\\N
O Rl ~ (XVi) COOR,~
Het dans laquelie Het, Ar, Rl, R~, R3, R.~ et X sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Lï dans laquelle X
représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction d'un dérivé organo-magnésien ou organo-lithien de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li sur un produit de formule générale (V).
Ix produit de formule générale (XVI) est transformé en produit de fornnzle générale (I) dans laquelle Het, Ar, R,, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, par action de (acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction de (acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (IV).
L'action d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hétérocycle aromatique Ar-H, tel que défini précédemment, en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un acide de L.ewis, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle Het, Rl, Ri, R3, R.,, et X sont définis comme précédemment, conduit à un produit de formule générale {I) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R représente un radical -COOR., dans lequel R4 représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Les isomères optiques des produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles de séparation à partir du produit racémique correspondant. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la séparation par chromatographie en phase liquide à haute performance en utilisant une phase stationnaire chirale de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable.
Comme phase stationnaire chirale peut être utilisée de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est de préférence la 3,5-dinitro-phénylalanine, est éloigné
de la silice par un bras anlinoalcoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé
sur les fonctions amines d'une silice arninopropyle et dont les fonctions sillanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles.

Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante O-Si(R')3 4 /(CHi)~- NHCO --(CHZ)nNHCO-CH~N-G3 Si, I H
p O-Si(R")3 Ha O-Si(R") 3 CsHs dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à IO atomes de carbone, G3 représente un groupe éiectro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement, dont la porosité est voisine de 100 A
La phase chirale peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de (anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 4 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert-butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination des groupements protecteurs de la fonction amine, de fanûdification au moyen d'un aminoacide de formule générale H
HO-CO-~-NH-G3 çHa dans laquelle G3 est défini comme précédemment, et enfin blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R")3 tels que définis précédemment.
Généralement, faction de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20°C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice WO 99!33834 PCTIFR98/02804 aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la PYri~e.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle, par action de (acide trifiuoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de phénylalanine dont la fonction amine est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux -Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectué au moyen de triallcylsilyl-imidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
La silice aminopropyle peut être préparée par action de faminopropyl-triéthoxysilane sur une silice dont la porosité est voisine de 100 t~ en opérant en présence d'imidazole dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le toluène.
Comme le montrent les exemples ci-après, les nouveaux produits de formule générale (I), qui inhibent la farnésyle transfërase et/ou la farnésylation de Ia protéine Ras, présentent des propriétés antiturnorales et antileucémiques remarquables.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent 5 les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou organiques (acétique, propionique, succinique, maléfique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesuifonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature 10 des composés de formule générale (I) .
La présente invention concerne également (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la 15 farnésylation de l'oncogène ras.
Notamment, la présente invention concerne (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des 20 proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de fun quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier (utilisation des composés de formule générale (I) 25 selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, (appareil 30 digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la restënose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de (estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
Les composés selon (invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associëes à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
Avantageusement, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés pour pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention de maladies associées aux voies de signalisations cellulaires liées à Ras. Ainsi, les composés selon (invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments dans le traitement et/ou la prévention des rejets de greffes (telles que les allogreffes) (O'Donnel et al, 1995, Kidney International, vo1.48, supp1.52, p.S.29-33).
Egalernent, les composés selon (invention peuvent être utiles pour la préparation de médicaments pour inhiber fangiagénèse et agir sur la croissance tumorale (J.Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), ces propriétés anti-angiogénèse pouvant être également utiles pour le traitement de certaines formes de cécité liées à la vascularisation rétinienne;
Les composés selon (invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention -de maladies liées à un dysfonctionnement (pro- ou anti-) apoptotique comprenant en particulier les cancers précédemment cités;
-de (hépatite delta et des virus associés (J.S.Glenn et al., Science, 25b, 1331-1333, 1992), ainsi que, et de façon non limitative, les virus Herpès, Pox, Epstein-Barr, Sindbis, et adeno;
-des maladies inflammatoires et/ou auto-immunes, telles que à titre illustratif, les polyarthrites, les rhumatismes polyarticulaires, Ies inflammations intestinales, les oedèmes pulmonaires, les infarctus du myocarde, les fibroses, les lupus érythemateux, tels que la maladie de Kaposi , les immuno-glomérulonéphrites, les diabètes auto-immuns;
-des maladies cardiovasculaires (artériosclérose ou autres lésions artérielles), la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire;
-des maladies osseuses, de la régulation du métabolisme osseux, par exemple la maladie de Paget, fhypercalcémie, les métastases osseuses, l'ostéoporose;
-des maladies associées à un niveau de cholesterol elevé, telles (hypercholestérolémie, fhyperlipidémie, fhyperpoprotéinémie, fhyperlipidémie néphrotique, ou fathérosclérose (Massy et al, Lancet, 347, 102-103, 1996);
-des désordres neurodégénératifs, tels que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, Ies troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, les rétinites, les atrophies ou dégénérescences spino-cérébelleuses;
et pour la prévention et/ou le traitement des maladies suivantes : le SIDA en particulier ou également, le rein polykystique (D.L.Schaffner et al., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), les neurofibromatoses, les fibroses pulmonaires, les arthrites, le psoriasis, les glomérulonéphrites, les formations de cicatrices hypertrophiques, les chocs endotoxiques;

ainsi que les syndrômes myéliodysplastiques, l'anémie aplastique, les lésions ischémiques associées aux infarctus, les lésions associées aux accidents vasculaires cérébraux et , les arrhytmies, les athéroscléroses, les maladies du foie dues à des toxines ou (alcool, les maladies hématologiques, incluant notamment (anémie chronique ou aplastique, les maladies dégénératives du système muscle-squelette, incluant notamment (ostéoporose et (arthrite, les fibroses kystiques, les scléroses multiples, les maladies du foie, les douleurs liées au cancer et les rhinosinusites sensibles à (aspirine'.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant foncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique; notamment pour administration de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à fun quelconque des stades de la voie de signalisation de foncogène ras comme un inhibiteur de tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer;
Notamment, les autres traitements et/ou produits thërapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale {I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies au des modificateurs des réponses biologiques.
Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et WO 99/33834 PCT/FR98l02804 les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3 ou b) et le TNF.
D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à (azote comme la mechloretamirle, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustirte et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de (acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisornérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme fétoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes conune la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que fhydroxyurée, Ies dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et faminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, '?0 les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, (acétate de méthoxyprogestérone et (acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et féthynylestradiol, les antioestrogènes conome le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon (invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder (apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon (invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.

Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon (invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par 5 exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que Peau ou (huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, 10 par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon (invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles vëgétales, en particulier (huile d'olive ou des esters 15 organiques injectables par exemple foléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à
(aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides 20 stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de Peau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon (invention sont celles qui 25 permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique.
Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon (invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir (effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez fhomrne, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jôur, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir 1e dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé
général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera ia posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple C illustre des compositions selon (invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE la Préparation du 4 8-éthano-2-[2-(2-méthoxmhényl)~ropènovll-8-phénol-2.3.3a,4.8.8a-hexahydro-1H-thiéno[2 3-flisoindole-3a-carboxvlate de méthyle-(3aRS.4SR.8SR,8aRS) Etape A
On chauffe, à 100°C pendant une heure, une solution de 45,77 g (0,4 mol) de thiophène-3-carboxaidéhyde et 33>43 g (0,28 mol) de N-acétylglycine dans 75 cm3 d'anhydride acétique contenant 16,8 g (0,28 mol) d'acétate de sodium sec, dans les conditions décrites par Org. Synth., II, 1-3, puis on laisse refroidir la nuit à une température voisine de 0°C. Les cristaux formés sont filtrés, on obtient alors 42,8 g de cristaux beiges qui sont portés au reflux pendant quatre heures dans 150 cm3 d' eau et 400 cm3 d' acétone. Après refroidissement, les solvants sont évaporés sous pression réduite, et le résidu est purifié par recristallisation dans 350 cm3 d'eau. On obtient ainsi 33,79 g (39%) d'acide 1-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-nique, sous forme de fins cristaux jaunes dont la caractéristiqile est la suivante:

- point de fusion = 228°C
Etape B
On chauffe, au reflux pendant quatre heures, 33,78 g (89 mmol) d'acide 1-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-nique dans 360 cm3 d'une solution aqueuse normale d' acide chlorhydrique, dans les conditions décrites dans Org. Synth, II, 519-20. Après trois heures de chauffage, des cristaux se forment et sont filtrés après refroidissement à 0°C. On obtient ainsi 22,4 g (99%) d'acide (3-thiényl)pyruvique, sous forme de fins cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion = 203-4°C
- spectre de masse (IE) : M/Z = I70 (M+).
Etape C
A une solution, refroidie à 0°C, de 22,4 g (13 mmol) d'acide (3-thiényl)pyruvique dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute successivement 17,1 cm3 (21 mmol) de méthylvinylcétone et 7,2 g (18 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastille, puis on agite à une température voisine de 20°C pendant deux heures.
Après neutralisation avec 60 cm3 d'une solution aqueuse 3N d'acide chlorhydrique, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 20°C. On obtient ainsi 21,85 g (70%) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 204°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, d en ppm) : de 2,20 à 2,80 (mt, 4H : CHzCH~) ; 2,34 et 3,00 (2 d, J =
14 Hz, 1H chacun : COCHZ) ; 3,66 (dd, J = 12,5 et 3 Hz,lH : ArCH) ; 7,06 (d, J
=
5Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 7,24 (d large, J = 3 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 7,36 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape D

21,84 g (9,1 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique sont chauffés à reflux, pendant trois heures, dans 220 cm3 de toluène en présence de 2,2 g d'acide para toluène sulfonique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 5° et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther isopropylique puis séché à
50°C. On obtient ainsi 18,47 g (91°0) d'un mélange contenant majoritairement de l'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 222 (M+) Etape E
A une solution de 18,45 g (8,3 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), dans 250 cm3 d'acétone sec, on ajoute successivement 7,5 cm3 (12 mmol) d'iodure de méthyle et 16,8 cm3 (11,2 mol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant deux heures trente minutes. Après filtration à chaud d'un insoluble et concentration des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 14,84 g (76 %) de 6-(2-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylate de méthyle-(RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 69°C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 236 (M+) - spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDC13, d en pprn) : de 2,05 à 2,55 (mt, 4H
CH2CH2) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (mt, 1H : ArCH) ; 6,85 (s, 1H : =CH) ;
6,91 (dd, J = 2,5 et 2 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 6,99 (dd, J = 5 et 2 Hz, 1H : H
en 4 du thiényle) ; 7,34 (dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape F
Une solution de 9,15 g (3,9 mmol) de 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylate de méthyle-(RS) et de 3,56 cm3 (4,6 mmol) d'acide trifluoroacétique dans 100 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à
goutte, 16,9 g (6 mmol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, et on porte au reflux pendant une heure trente minutes. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures supplémentaires. Après agitation pendant une heure avec environ 25 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes). On obtient ainsi 10,25 g (71%) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'un solide beige qui fond vers 35-40°C, dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) ; 2,10 et de 2,45 à 2,705 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH~CH2) ; 2,70 et 2,90 (2 d, J = 9,5 Hz, iH chacun :
CHI
en 3) ; 2,85 et 3,08 (respectivement t et dd, J = 9.5 Hz et J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H chacun : CHI en 1) ; 3,34 (dd, J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H : CH en 7a) ; de 3.30 à 3,40 (mt, 1H : CH
en 4) ; 3,49 (s, 3H : COOCH3) ; 3,58 et 3,70 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H chacun :
NCH2Ar) 6,78 (dd, J = 5 et 1.5 Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 6,89 (dd, J = 3 et 1.5 Hz, 1H : H
en 2 du thiényle) ; 7,22 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du benzyle).
Etape G
A 7 cm3 d'une solution 3M de bromure de phénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, on ajoute 20 cm3 de toluène et on évapore l'oxyde de diéthyle sous pression réduite. Après refroidissement à 5°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,58 g (7 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de ~5 méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de toluène et on agite vingt heures à
température ambiante. Après refroidissement à 0°C, on hydrolyse par addition de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis par deux fois 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur WO 99!33834 PCTIFR98/02804 gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient ainsi 1,28 g {52%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-{3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes 5 - point de fusion =120°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 447 (M+) Etape H
A une solution de 0,72 g (1,6 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-{3aRS,4SR,7RS,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,8 cm3 (10,4 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après quatre heures d'agitation à tempêrature ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 5°C , dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et on coule 5 cm3 d'une solution aqueuse saturêe de carbonate de potassium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis agitée quinze 15 minutes en présence de 10 g de gel de silice (230-400 Mesh). Après concentration du solvant sous pression réduite, on obtient ainsi 680 mg (94%) de 2-benzyl-4,8-éthano-' 8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune-pàle dont les caractéristiques sont les suivantes 20 - point de fusion = 80°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,38 - 1,62 - 2,43 et 2,57 (4 mts,lH chacun : CH2CH2) ; 2,27 et 2,72 (respectivement t et d large, J = 9 Hz, chacun : CH2 en 1) ; 2,27 et 3,14 (2 d, J = 10 Hz, 1H chacun : CHZ en 3) ;
3,20 (d large, J = 9 Hz, 1H : CH en 8a) ; 3,38 et 3,67 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun :
NCH2Ar) ;
25 3,59 (s, 3H : COOCH3) ; 3,64 (mt, 1H : CH en 4) ; 6,88 (d, J = 5 Hz, 1H : H
en 5) ;
6,94 (d, J = 5 Hz, 1H : H en 6) ; de 7,20 à 7,65 (mt, lOH : H aromatiques du benzyle et H aromatiques du phényle).
Etape I
On agite, pendant vingt heures à température ambiante, 645 mg (1,5 mmol) de 30 2-benzyl-4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et 0,2 cm3 (3 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est agité, pendant deux heures au reflux dans 7 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol. Après concentration du solvant sous pression réduite, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait trois fois par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées . sous pression réduite, on obtient alors 460 mg (90%) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 339 (M+) Etape J
A une solution de 1,01 g (3 mmol) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide et 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après une nuit d'agitation à
température ambiante, on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane, on lave avec deux fois 15 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acëtate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 550 mg (40%) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyiate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = I71°C

-spectre de masse (IE) : M!Z = 499 (M+) EXEMPLE lb Préparation de l'acide 4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2.3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR.8SR.8aRS) 380 mg (0,66 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-IH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sont chauffés à reflux, pendant quatre heures, dans 30 cm3 d'éthanol en présence de 30 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d' hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis acidifiée par une solution aqueuse normale d' acide chlorhydrique jusqu' à un pH voisin de 2 en présence de 20 cm3 d' acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par recristallisation dans 10 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 160 mg (50%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes point de fusion = I75°C
- spectre de R.M.N. I H (250 MHz, (CD3)~SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,36 - 1,55 - et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CH~CH~) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,03 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CHI en 3) ; 3,68 (s large, 1H
CH en 4) ; 3,74 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,56 et 5,69 (2 s, 1H chacun : =CHI) ; de 6,90 à
7,55 (mt, 11H : H aromatiques du phényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle -H
enSetHen6).

PréRaration de l'acide 4 8-éthano-2-f 2-(2-méthoxyphényi)pronènoyll-8-(4-méthylphényl)-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxyligue-t3aRS,4SR.8SR.8aRS) Etape A
Une solution de 5,78 g (16 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenus à
l'étape F
de l'exemple 1, et de 3,13 g (63 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 200 cm3 de dichlorométhane, lavé avec quatre fais 10 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 5,72 g {93%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)-octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une huile jaune, impure utilisée telle quelle à l'étape suivante, dant ies caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (iE) : M/Z = 383 (M+) Etape B
A une solution de 5,72 g (15 mmol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)-octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,58 g (30 mmol) d'iode dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 6,27 cm3 (45 mmol) de triéthylamine, la température du milieu réactionnel atteint 28-30°C. On maintient l'agitation pendant deux heures en laissant la température revenir vers 20°C. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec deux fois cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un gradient de mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (de 90-10 à 10-90 en volumes), on obtient 2,75 g (38%) de 2-benzyl-7-iodo-4-{3-thiényl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d' une huile marron dont Ies caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 480 (M~) Etape C
S A une solution de 0,96 g {2 mmol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 0,1 g (0,086 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 9 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 0,27 g (2 mmol) d'acide 4-méthylphénylboronique dans 4 cm3 de méthanol et 21 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant deux heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est extrait avec 100 cm3 d' acétate d'éthyle, lavé avec deux fois 50 cm3 d'eau distillée, séchê sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 0,89 g (100%) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-thienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+) Etape D
A une solution de 0,89 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-(4-mêthylphényl)-4-(3-thiényl)-i,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,08 cm3 (14 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à
température ambiante puis refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute alors 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par trois fois 10 cm3 d'eau distillée et par deux fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sëchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes), 510 mg (57%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthylphényI)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme d'une poudre écrue, qui fond vers 35-40°C dont la caractéristique est la suivante 5 -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+) Etape E
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g (3,5 mmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,45 10 cm3 (6,9 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 20 cm3 de dichlorornéthane pendant quatre heures à température ambiante, puis en reprenant pendant une heure au refiux dans 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans I'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 1,3 g (92%a) de 4,8-ëthano-15 8-(4-rnéthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à
l' étape suivante, dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 353 (M+) Etape F
20 En opérant comme à l'étape J de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (3,7 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, de 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide et de 50 mg (0,4 mmoi) d'hydrate de 25 N-hydroxybenzotriazole dans 30 cm3 de dichlorométhane, pendant vingt heures à
température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes) puis recristallisation au pentane, 830 mg (40%) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)pr~pènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 104°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 513 (M+) Etape G
En opérant comme à l'exemple lb, mais à partir de 620 mg (1,2 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno [2, 3-f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 50 cm3 d'éthanol et cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 310 mg (52%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 176°C
- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,34 - 1,53 - et de 1,95 à 2,10 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CHZCH~) ; 2,38 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ;
3,53 et 4;01 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,65 (s large, 1H : CH en 4) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,54 et 5,68 (2 s larges, 1H
chacun =CHI) ; de 6,90 à 7,40 (mt, lOH : H aromatiques en ortho et méta du 4 méthylphényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).

Isolement de l'énantiomère dextro~~yre de l'acide 4 8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-8-(4-méth~lphényl)-2 3 3a 4 8,8a-hexahydro-lH=
thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxxliaue-(3aRS 4SR 8SR 8aRS) 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-{2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), obtenus à l'exemple 2, sont dédoublés sur une colonne de silice chirale porteuse de greffons N-(3,5-dinitrobenzoyl)phénylalanine-(R), en 5 injections successives et en éluant par un mélange de n-heptane-dichlorométhane-éthanol (50-50-1 en volumes) contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique. En recueuillant les premières fractions éluées (temps de rétention 28 mn), on obtient, après concentration du solvant saus pression réduite, 5,83 g de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiëno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z= 499 (M') - pouvoir rotatoire: [cz],652= + 106,3 +/- I,5° (c = 0,5/ méthanol) La silice chirale peut être préparëe de la manière suivante Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 948 g de silice amino-propyle {100 ~1 - 10 pm - NH2 ; Macherey-Nagel) dans 3 dm3 de N,N-diméthylformamide.
On ajoute 180 g d'anhydride de (acide N-tert-butoxy-carbonylamino-l I-undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane puis 2 fois 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 3 litres de N,N-diméthylformamide et on ajoute 180 g d'anhydride de (acide N-tert- butoxycarbonylamino-11-undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 971 g de silice désignée par (appellation "BOC-C11-C3-silice" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C %
=9,85;H%=2,05;N%=1,05.
Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 971 g de silice "BOC-Cll-C3-silice" dans 2500 cm3 de dichlorométhane et 470 g d'imidazole. On ajoute goutte à goutte 850 cm3 de dirnéthyloctylchlorosilane et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, deux fois 2500 cm3 de méthanol, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, deux fois 2500 cm3 de dichlorométhane et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1179 g de silice désignée par (appellation "BOC-C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 13,9 ; H % = 2,83 ; N % = 1,16.
Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 1178 g de silice "BOC-C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 d'une solution à 5 % en volume d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite à 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 d'un mélange dichlorornéthane-düsopropyl-éthylamine (70-30 en volumes), 2500 crn3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2000 cm3 de méthanol et 2 fois 2000 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 1080,5 g de silice désignée par (appellation "C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3"
sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,6 ; H % = 2,44 ; N
% _ 1,05.
Dans un ballon tricot de 6 dm3, on met en suspension 1080 g de silice "Cll-C3- (silice)-O-Si(CH3)~(CH~)~CH3" dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide séché
sur tamis moléculaire 4A. On ajoute 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 nuit. La silice est séparée par filtration sur verre fritté puis est lavée par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2500 cm3 de N,N-diméthytformamide et 2500 cm3 de dichlorométhane. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute successivement 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine puis on agite pendant une nuit à
20°C. La silice est séparée par filtration sur verre fritté et est lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après séchage à
60°C sous pression réduite {2,7 kPa), on obtient 1093,6 g de silice désignée par (appellation "DNB-D-Phe-C1~-C3 (silice)-O-Si(CH3)~(CH~);CH3", sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont (analyse élémentaire {trouvée) est : C % = 14,5, H % = 2,4, N % = 1,68 .
Dans un ballon tricot de 4 dm3, on met en suspension 519 g de silice "DNB-D-Phe-C11-C3 (silice)-O-Si(CH3)2(CH~)~CH3" dans 3000 cm3 de N,N-diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 ~. On ajoute 450 cm3 de triméthylsilylimidazole en 15 minutes, puis on agite pendant une nuit. La silice est séparée par filtration et est lavée successivement par 2 fois 1500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 1500 cm3 de méthanol, 2 fois 1500 cm3 d'acétone et 2 fois 1500 cm3 de dichlorométhane. Après séchage à une température de 60°C
sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 519 g de silice désignée par (appellation "DNB-D-Phe-Cu-C3 (silice)-[O-Si(CH3)z(CH~)~CH3]-[O-Si(CH3)3]" sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C % =15,3, H % = 1,8, N % = 2,6 .
L'anhydride de (acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être prépare de la manière suivante On dissout 30,1 g d'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque dans 480 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit cette solution à 5°C
puis, en la maintenant à cette température, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 5°C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. On sépare le précipité formé par filtration et le lave par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) â
30°C. Le solide 5 obtenu est séché à 20°C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100%, 31 g d'anhydride de (acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque.
L'acide N-tert-.butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être préparé de selon J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).

Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)~ropènoyll-8-(4-trifluorométhyl-phénvl)-2,3,3a,4,8.8a-hexah~dro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR.8aRS) Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute, par portions, 0,45 g de magnésium en tournures à une solution de 4,5 g (18,6 mmol) de 4-trifluorométhyl-bromobenzène dans 40 cm3 d'oxyde de diéthyle, le reflux est maintenu pendant une heure trente minutes puis la solution brun-rouge obtenue est refroidie à 5°C et on ajoute, goutte à
goutte une solution de 3,45 g (9,3 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape F
de l'exemple 1, dans 25 cm3 d'oxyde diéthyle. On agite alors à température ambiante pendant dix huit heures. Après hydrolyse avec lb cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraction à l'acétate d'éthyle, le résidu est purifié par cristallisation dans le pentane. On obtient ainsi 3,9 g (81%) de 2-benzyl-7-hydroxy-4-(3-thiényl)-7-(4-trifluorométhyl-phényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'un solide jaune-orangé pâteux, dont la caractéristique est la suivante - spectre de masse (IE) : M/Z= 515 (M') .
Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 6,88 g (13 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-4-(3-thiényl)-7-(4-trifluorométhyl-phényl)-octahydro-isoindole-3a-carbaxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), de 30 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique et de 3 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans cm3 de dichlorométhane, pendant soixante douze heures à température ambiante, on obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 10 mg (13%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche, qui fond vers 40-45°C
dont 1a caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 497 (M+) Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 0,86 g (1,7 rnmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydra-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,2 cm3 (3,05 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane pendant dix huit heures à température ambiante, puis en reprenant pendant quatre heures au reflux dans 20 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 0,5 g (66%) de 4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéna[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 407 (M+) Etape D

A une solution de 400 mg {I,5 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 3 gouttes de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,2 cm3 (1,75 mmol) de chlorure d'oxalyle et on porte à 40 °C pendant trente minutes. Après refroidissement, on ajoute, goutte à
goutte, une solution de 0,61 g (1,5 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 303 mg (3 mmol) de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane et on agite pendant deux heures à température ambiante. Après hydrolyse par addition de 20 cm3 d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient alors 500 mg (59%) de 4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-thiéno(2,3-f7isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 113°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 567 (M+) Etape E
En opérant comme à lb, mais à partir de 300 mg (0,53 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-rnéthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorornéthyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 40 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 243 mg (83%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-{3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 155-60°C

- spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)~SO d6, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,38 - 1,61 et de 1,95 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H :
CH2CH2) de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,04 (respectivement d et d large, J = I2,5 Hz, 1H chacun : CHZ en 3) ; de 3,65 à 3,80 (mt, 1H : CH en 4) ; 3,71 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,58 et 5,70 (2 s, 1H chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 6H : H
aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6) ; 7,?0 et 7,83 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle).

Préparation du N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxvt~hényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhy 1-phényl )-2.3,3a.4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) A une solution de 442 mg (0,8 mmol) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8- (4-trifluorométhyl-phényl)-2, 3,3 a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 154 mg (0,8 mmol) de chlorhydrate de éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide, 86 mg (0,8 mmol) de benzylamine et 11 mg (0,08 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après vingt heures d' agitation à température ambiante, le solvant est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (50-48-2 en volumes). On obtient ainsi 178 mg (35%) de N-benzyl-4,8-éthana-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 227°C
- spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)~SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,36 - 1,57 et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCHZ) ; de 3,15 à 3,40 (mt, 2H : CHZ en 1) ;
3,38 et 4,16 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CHI en 3) ; 3,57 (mt, 1H : CH en 8a) ; 3,68 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, 1H : CH en 4) ;
4,24 (AB
limite, 2H : NCHzAr) ; 5,54 et 5,68 (2 s, 1H chacun : =CHI) ; de 6,80 à 7,40 {mt, 11H
H en 5 - H en 6 - H aromatiques du 2-méthoxyphényle et H aromatiques du benzyle) 7,68 et 7,79 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle) ; 7,95 (mf résiduel : CONH).
EXEMPLE b Préparation de l'acide 4.9-éthano-2-f2-(2-méthoxyphén I~_2-propèn-1-oyll-10-(4-méthylphényl)-2,3.3a.4,10 l0a-hexahydro-1H-indolo(2 3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR.lOSR.lOaRS) Etape A
A une solution refroidie à 0°C de 20 g (0,098 mol) d'acide {3-indolyl)-pyruvique, qui peut être obtenu selon Org. Synth., 1939, 19, 1-3, dans I30 cm3 d'éthanol an ajoute successivement 8,3 g (0,118 mol) de méthylvinylcétone et cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on agite à une température voisine de 0°C pendant une heure. Après neutralisation avec 120 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et concentration de l'éthanol, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 50°C. On obtient ainsi 24 g (88%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-1-oI-1-carboxylique, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 210°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : 1,96 - de 2,20 à
2,40 et 2,76 (3 mts, respectivement 1H - 2H et 1H : CH~CH~) ; 2,36 et 3,09 (2 d, J =
14 Hz, 1H chacun : COCH2) ; 3,86 (dd, J = 12,5 et 3,5 Hz, 1H : ArCH) ; 5,25 (mf étalé, 1H
OH) ; 6,97 et 7,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; 7,25 (d, J = 3,5 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ;
7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 10,84 (s large, 1H : NH de l'indole) ;
12,68 (mf étalé, 1H : COOH).

Etape B
115 g (0,421 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique sont chauffés à reflux, pendant 24 heures, dans 500 cm3 de tétrahydrofurane et 1 dm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est 5 extrait avec 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le précipité obtenu est lavé à l'éther isopropylique puis séché à 60°C. On obtient ainsi 96,4 g (90%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS) sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes 10 - point de fusion = 170°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 2,05 à 2,45 (mts, CH~CH2) ; 4,48 (s large, 1H : ArCH) ; 6,52 (s, 1H : COCH=) ; 6,96 (d, J = 3 Hz, 1H
H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H
en 6 de l'indole) ; 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 15 4 de l'indole) ; 10,95 (s large, 1H : NH de l'indole) ; 13,20 (mf étalé, 1H
: COOH).
Etape C
A une solution de 96,4 g {0,378 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), dans 765 cm3 d'acétone, on ajoute successivement 75 g (0,529 mol) d'iodure de méthyle et 69 g (0,453 mol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène 20 goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant une heure. L'acétone est ensuite concentrée, puis le résidu est agité avec 1 dm3 d'eau. Après refroidissement à
10°C, le précipité formé est essoré, lavé avec 500 cm3 d'éther de pétrole, puis purifié
par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 70,7 g (70 %) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1 carboxylate de 25 méthyle-(RS), sous forme d'une paudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =154°C

- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 2,10 à 2,45 (mts, CH~CH~) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 4,51 (s large, 1H : ArCH) ; 6,65 (s, 1H
COCH=) ; 6,98 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J =
7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole} ; 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 10,97 (s large, 1H
: NH de l'indole) , Etape D
Une solution de 20 g (0,077 mol) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1 carboxylate de méthyle-(RS), et de 0,57 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 240 crn3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte, 25 g (0,089 mol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276 et porte au reflux pendant une heure. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20°C. Après agitation pendant trente minutes avec environ 40 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'huile 1~ jaune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient alors 13,3 g (45%) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,20 et de 2,50 à 2,75 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH2CH2) ; 2,79 et 2,94 (2 d, J = 9,5 Hz, 1H chacun :

en 3) ; 2,81 et 3,18 (respectivement t et dd, J = 9,5 Hz et J = 9,5 et 5 Hz, 1H chacun CHI en 1) ; 3,37 (dd, J = 9,5 et 5 Hz, 1H : CH en 7a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,59 et 3,68 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 3,74 (dd, J = 10,5 et 3,5 Hz, 1H : CH
en 4) ; 6,88 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,03 et 7,I7 (2 t, J =
7,5 Hz, 1H
chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 6H : H en 7 de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de 1'indole) ;
8,02 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape E (SON 2807) Une solution de 40 g (0,0995 mol) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), et de 85 g (1,7 mol) d'hydrate d'hydrazine dans 400 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane, lavé avec trois fois 150 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 41 g (98%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : nous observons le mélange des deux isomères dans les proportions 70/30.
* de 1,90 à 2,55 (mt, 4H en totalité : CH2CH2) ; de 2,65 à 3,20 (mt, 4H en totalité: CH2 en 3 et CH2 en 1) ; 3,39 et 3,44 (2 s, 3H en totalité : COOCH3) ;
de 3,55 à 3,90 (mt, 2H en totalité : CH en 4 et CH en 7a ) ; 3,65 et 3,73 (2 s, 2H
en totalitë : NCH2Ar) ; 4,96 et 5,00 (2 s larges, 2H en totalité : NH2) ; b,85 (s large, 1H : H en 2 de l'indole) ; de 6,95 à 7,60 (mt, 9H : H aromatiques) ;
8,03 et 8,05 (2 s larges, 1H en fatalité : NH de l'indole).
Etape F
A une solution de 41 g (0,0985 mol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 1 dm3 de tétrahydrofurane on ajoute 30 g (0,30 mol) de triéthylamine et goutte à goutte une solution de 50,4 g (0,197 mol) d'iode dans 400 cm3 de tétrahydrofurane. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, lavées deux fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 29,8 g (58%) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,44 (mt, 1H: 1H du CH2 en 5) ; de 2,55 à 2,95 (mt, 3H : l'autre H du CH2 en 5 - 1H du CH2 en 3 et 1H du en 1} ; de 3,00 à 3,10 (mt, 2H : l'autre H du CH2 en 3 et l'autre H du CHZ en 1) ; de 3,45 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,60 et 3,70 (2 d, J = 14 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 6,52 (mt, 1H : =CH en 6) ; 6,95 (d, J =
2,5 Hz, 1 H : H en 2 de l'indole) ; 7,06 et 7,16 (2 t, J = 7,5 Hz, 1 H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H en ? de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,53 (d, J = 7,5 Hz,1H : H en 4 de l'indole) ; 8,04 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape G
A une solution de 26,8 g (0,052 mol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 3,5 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 540 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 7,82 g (0,0575 mol) d'acide 4-méthylphénylboronique dans 295 cm3 de méthanol et 550 cm3 d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant une heure. Après dilution avec 100 cm3 d'eau distiliée, le mélange réactionnel est extrait avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec trois fois 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché
sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 17,7 g (71%) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue rose dont la caractéristique est la suivante - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,3? (s, 3H : ArCH3) ;
2,52 (dd, J = 9,5 et 6,5 Hz, 1H : 1H du CH2 en 1) ; 2,59 et 2,80 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 5) ; 2,87 et 3,08 (2 d, J = 10 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,02 (t, J = 9,5 Hz, 1H
l'autre H du CH2 en 1) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,54 et 3,67 (2 d, J = 14 Hz, chacun : NCH2Ar) ; de 3,65 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 6,19 (mt, =CH en 6) ; 6,97 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,07 et 7,17 (respectivement t, J = 7,5 Hz et mt, 1H et 3H : H en 5 et H en 6 de l'indole et les 2H
aromatiques en ortho du CH3) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 8H : H en 7 de l'indole - les 2H
aromatiques en mëta du CH3 et H aromatiques du benzyle) ; 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 8,00 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape H
3,5 g (0,0073 mol) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-{3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et 10 g (0,066 mol) d'acide trifluorométhanesulfonique sont chauffés à 70°C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C et on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-05 en volumes), 0,55 g (15,7%) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a hexahydro-1H-indolo(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion : 92°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,44 - 1,62 et 2,54 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ; de 2,25 à 2,35 (mt, 2H : 1H du CH2 en et 1H du CH2 en 3) ; 2,42 (s, 3H : ArCH3) ; 2,77 (d large, J = 10 Hz : l'autre H du CH2 en 1) ; 3,21 (d large, J = 10 Hz, 1H : l'autre H du CH2 en 3) ; 3,25 (d large, J =
8,5 Hz, 1H : CH en IOa) ; 3,43 et 3,65 (2 d, J = 14 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ;
3,48 (s, 3H : COOCH3) ; 3,89 (s large, 1H : CH en 4) ; de 7,00 à 7,10 - de 7,15 à
7,40 et 7,51 (respectivement 2 mts et d , J = 7,5 Hz, I1H en totalité : H aromatiques) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H : les 2H aromatiques en méta du CH3) ; 7,58 (s large, 1H :
NH).

Etape I
A une solution de 0,5 g (0,001 mol) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de mëthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 5 0,125 cm3 (0,0015 mol) de chloroformiate de vinyle puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant trois heures. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi, 0,5 g (100%) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,10,10a-10 hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes point de fusion : 142°C
- spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 373 K, d en 15 ppm) : 1.44 - 1,68 et 2,13 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ;
2,43 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,30 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,45 (s, 3H
COOCH3) ; 3,55 et 4,05 (d, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,90 (s large, CH en 4) ; 4,55 et 4,83 (2 dd, respectivement J = 6 et 1,5 Hz et J = 14 et 1,5 Hz, 1H
chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,30 à 7,50 (2 mts, 8H en totalité
20 H aromatiques) ; 7,32 (dd, J = 14 et 6 Hz, 1H : OCH=) ; 9,96 (mf, 1H : NH).
Etape J
Une solution de 4,2 g (0,0092 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) 170 cm3 de méthanol est agitée pendant vingt 25 quatre heures à température voisine de 20°C dans 50 cm3 d'une solution 6N de gaz chlorhydrique dans le dioxane. Après évaporation du solvant, on obtient 3,6 g (92%) de chlorhydrate de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-indolo[2,3-f]isoindole-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS), sous forme de poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion : > 260°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : 1,47 - 1,72 et de 2,25 à
2,45 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCH~ ; 2,44 (s, 3H : Ar CH3) ;
3,00 -3,20 et de3,30 à 3,80 (3 mts, respectivement 1H- 1H et 3H : CH2 en 1 - CH2 en CH en l0a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,83 (s large, 1H : CH en 4) ; 6,97 et de 7,15 à
7,50 (mt, 8H en totalité : H aromatiques) ; 9,38 et 9,63 (2 mfs, 1H chacun :
NH2+Cl-) ;
10,40 (s, 1H : NH).
Etape K
A une solution de 230 mg (0,0013 mol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane contenant 0,3 cm3 de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,12 cm3 (0,0013 mol) de chlorure d'oxalyle dans 8 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à une température voisine de 20°C puis refroidi à une température voisine de 0°C et coulé goutte à goutte dans une solution de 500 mg (0,0012 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindoIe-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane et 0,3b crn3 (0,0026 mol) de triéthylamine en maintenant la température au voisinage de 0°C. Le mélange réactionnel est encore agité pendant quatre heures à
une température voisine de 20°C et versé dans 30 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparëe par décantation, lavée par deux fois 30 cm3 d'eau distillée puis par trois fois 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes), on obtient 240 mg (37%) de 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion > 260°C

WO 99!33834 PCTIFR98102804 - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,38 - 1,60 et 2,12 {3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCHZ) ;
2,42 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,44 {s, 3H
COOCH3) ; 3,52 et 4,06 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun :

en 3) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,84 (s large, 1H : CH en 4) ; 5,54 et 5,80 (2 s larges, 1H chacun : =CHZ) ; de 6,90 à 7,10 et de 7,15 à 7,45 (mt, 12H en totalité
H aromatiques) ; 9,75 (mf, 1H : NH).
Etape L
b10 mg (0,0011 mol) de 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sont chauffés à reflux, pendant cinq heures, dans 20 cm3 de dioxane en présence de 5 cm3 (0,005 mol) d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par une fois 20 cm3 de dichlorométhane puis acidifiée par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 1. On extrait avec 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le sofide obtenu est purifié par recristallisation dans du méthanol. On obtient ainsi, 90 mg (15 %) d'acide 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphënyl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-{3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 190°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 413 K, d en ppm) : 1,37 - 1,59 et 2,13 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ;
2,43 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en l0a) ; 3,56 et 4,04 (2 d, J
= 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,76 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, 1H :
CH

en 4) ; 5,56 et 5,68 (2 s larges, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,25 à 7,50 (2 mts, 12 H en totalité : H aromatiques) ; 9,46 (mf, 1H : NH).

.5 Préparation de l'énantiomère dextro~yc~e du N-(3-p~rridyl)méthyl-4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méth~phényl)-2.3.3a.4,8.8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS.4SR.8SR,8aRS).
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS>4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 15,3 mg (0,11 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol aqueux à ?0%, 390 mg (66%) d'énantiomère dextrogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-(4-mëthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =149~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]36s2° _ +142,7 +/- 2Q (c = 0,5 / méthanol).

L'énantiomère lévogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphënyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) peut être obtenu de la façon suivante Etape A
En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyI]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro- 1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), mais en recueillant les secondes fractions éluées (temps de rétention 52 mn.), on obtient 5,52 g de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propënoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 499 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]365'° - -109 +/- 1,6~ (c = 0,5 / méthanol).
Etape B
En opërant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl) -2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2, 3-f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 15,3 mg (0,11 mmole) d.hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après WO 99!33834 PCT/FR98/02804 ?0 recristallisation dans l'éthanol aqueux à 60%, 530 mg (90%) d'énantiomère lévogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydra-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de .cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 150qC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]36;'° _ +145,7 +/- 2q (c = 0,5 / méthanol).

Préparation du 4 8 éthano 8 (4 méthoxyphénYl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)pronènoyl]-2 3 3a 4 8 8a hexahydro 1H thiéno[2 3-f]isoindole-3a-carboxvlate de méthvle-(3aRS 4SR.8SR.8aRS).
Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,02 g (9,5 mmoles) de 4-bromoanisole à une suspension de 201 mg de magnésium dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle et 2 cm3 de tétrahydrofurane. Après disparition du magnésium, on ajoute 731 mg (3 mmoles) de chlorure de cérium, puis on refroidit à lOqC. On ajoute alors, goutte à
goutte, une solution de 1,56 g (4,2 mmoles) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 5 cm3 de toluène. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on hydroyse par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturëe de chlorure d' ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturëe de chlorure d'ammonium puis par 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate d'ammonium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et on ajoute 15 g de gel de silice (230-400 Mesh).
Après 15 mn. d'agitation, la silice est filtrée. On obtient ainsi 1,37 g (68%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7SR,7aRS), sous forme d'une huile orange très visqueuse dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 477 (M+).
Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (2,9 mmoles) de 2-benzyl-7-hydroxy-7- (4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7SR,7aRS) et de 1,5 g (10 mmoles) d'acide trifluorométhanesulfonique dans 15 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 1,07 g (80%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 459 (M+).
Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (3 mmoles) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS} et de 639 rng de chlorofomliate de vinyle pendant 4 h. dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 5h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HCl dans le méthanol et 10 cm3 de méthanol, on obtient 910 mg (82%) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+).
Etape D
A une solution de 530 mg (3 mmoles} d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 545 mg (5,4 mrnoles) de triéthylamine dans 5 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte à OgC, 343 mg (2,7 mmoles) de chlorure d'oxalyle. Après 2 h. d'agitation à température ambiante, la solution est refroidie à OqC. On ajoute alors une solution de 910 mg (2,5 mmoles) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 760 mg (69%) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl]-2,3,3a,4, 8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[ 2,3-f]
isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =115gC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 529 (M+).

Préparation de l'acide 4 8-éthano-8-(4-méthoxmhényl)-2-f2-(2-méthoxyphényl)eronènoyll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxyliaue-(3aRS 4SR 8SR 8aRS).
En opérant comme à l'exemple l', mais à partir de 340 mg (0,64 mmole) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-~10 hexahydro-1H-thiéno(2,3-~isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,38 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 4 cm3 de dioxane pendant 4 h. à 50~C, on obtient, après purification par chromatographie sur plaque préparative de gel de silice (épaisseur 0,2 mm, élution par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle de 50-50 à 5-95 en volumes), mg (36%) d'acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =178QC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 515 (M+).

Préparation du N (3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-14-dioxan-6-vl)-4.8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)pronèno~rll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS 4SR 8SR,8aRS).
Etape A
A une solution refroidie à O~C de 1,35 g (2,8 mmoles) de 2-benzyl-7-oxo-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 1,36 g {10 mmoles) de benzodioxane dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3 g (20 mmoles) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après 2 h. d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gei de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 1,07 g (40%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 487 (M+).
Etape B
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 584 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 25b mg (2,4 mrnoles) de chloroformiate de vinyle pendant 4 h. dans 5 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 2 h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HC1 dans le méthanol et 5 cm3 de méthanol, on obtient 480 mg (99%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune utilisée 5 telle quelle dans la suite de la synthèse, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 397 (M+).
Etape C
En opérant comme à l'étape D de l'exemple 8, mais à partir de 250 mg (1,4 mmole) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 282 mg (2,8 mmoles) de triéthylamine 10 dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, et de 178 mg (1,4 mmole) de chlorure d'oxalyle, puis de 480 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 5 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) 15 en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), 435 mg (72%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 20 - point de fusion = 148~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 557 (M+).
Etape D

En opérant comme à l'exemple l', mais à partir de 430 mg (0,77 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno [2, 3-f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,46 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 de dioxane pendant 4 h. au reflux, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acëtate d'éthyle (50-50 en volumes), 305 mg (73%) d'acide 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =168~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 543 (M+).
Etape E
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 300 mg (0,56 mmole) d'acide 8 (benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 60 mg (0,5b mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 110 rng (0,6 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 8 mg (0,06 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à
température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes), 190 mg (54%) de N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f)isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =155~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 634 (M+) Il fait partie des capacités normales de l'homme du métier de mettre en oeuvre Ies procédures décrites ci-dessus à partir des produits de départ correspondants pour préparer êgalernent et notamment les composés suivants:
Het Ar R X R1,R2 R3 s ~ _ C=CHI -OMe, H H
-COOMe sous forme ~ ~ ou /

racmique, -COOH
ou l'nantiomre ou dextrogyre -CONHBz ou i'nantiomre ou lvogyre, ou le mlange des nantiomres ~ ~"
/

sous forme S -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ~ ou ou l'nantiomre ~ -COOH
, dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des nantiomres o ~N
I

/

sous forme s F; -COOMe C=CHZ -OMe, H H

racmique, ~ ~ ou ou l'nantiornre ~ -COOH
~

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou Ie mlange des ~

' _ nantiomres N
O

sous forme S i -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ou ou l'nantiomre I ~ -COOH

dextrogyre / ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

nantiomres O"NH

I ~N

sous forme S ~ ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H

racmique, ~ ~ o ou ou l' nantiomre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

nantiomres O"NH

I ~N

sous forme ~ -COOMe C=CHa -OMe, H H

racmique, ~ ~ / ou ou ~
~
/

l' nantiornre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des 2 ~

nantiomres o ""
I.
/

sous forme ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H
racmique, ~ ~ ou ou ~
/

l'nantiomre ~ / -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

~
nantiomres o '""

I ~N

sous forme i F~ -COOMe C=CH2 -OMe, H H
racmique, ~ ~ ou ou ~
/

l'nantiomre ~ , -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~"
2 ~N
nantiomres sous forme i ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H
ou ~ ou racmique /

, ~

l'nantiornre , ~ -COOH

dextrogyre / ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des 2 ~

nantiomres o ""
I/

sous forme i ~ ~ -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ~ o ou ou ~
/

l' nantiomre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des I
2 ~

nantiomres N"
o ~N
I //

EXEMPLE A
Evaluation de factivitë farnésvle transférase de composés selon (invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnësylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT-((3A) 3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyle transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)~, et est quantifié par scintillation de proximité
(dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyle transférase purifiée selon le protocole ci-joint, 5 est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K-ras biotinylé et 120 nM
pour le FPP, amenés sous 20 ~.1 dans un volume final de 100 ~.1 du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCIZ 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 10 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 ~1, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
15 La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96~, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 ~.1 de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3POa 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v} contenant 200 pg de billes PVT-streptavidine.
20 Après agitation lente de trente minutes (paur éliminer de la chemilurninescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à
scintillation pour microplaques TOP COUN'I'~ (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (« quenching »).
25 Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d' un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CIso sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter~ ou Grafit~'.

Les composés selon (invention testés présentent des CI;a compris entre O.lnM
et lOp.M.
EXEMPLE B
L'activité des composés selon (invention peut également être évaluée par la capacité
desdits composës à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par fATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 rnM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 ~.g/ml de streptomycine complémenté par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 p,l, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté
dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C
sous une atmosphère de 5% de CO~. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté
après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5% de CO2.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 ~.g/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité
par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices ICso sont déterminées graphiquement à partir des moyennes serai-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon (invention inhibent de 50% la farnésylation de la protéine Ras à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 p.M.
EXEMPLE C

WO 99133834 PCTIFR98/02$04 EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg -Cellulose......................................................................
......... 18 mg -Lactose........................................................................
.......... 55 rng - Silice colloïdale.....................................................................
. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg -Talc...........................................................................
............ 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif ....................................................................... 50 mg -Lactose........................................................................
...........104 mg -Cellulose......................................................................
.........40 mg -Polyvidone.....................................................................
........10 mg - Carboxymthylamidon sodique.............................................22 mg -Talc...........................................................................
...........IO
mg - Starate de magnsium........................................................2 mg - Silice collodale......................................................................
2 mg - Mlange d'hydroxymthylcellulose, glycrine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprim pellicul termin 245 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg Acide benzoïque....................................................................
80 mg - Alcool benzylique..................................................................
0,06 ml - Benzoate de sodium............................................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium............................................................ 24 mg - Propylène glycol.................................................................... 1,6 ml - Eau........................................................... q.s.p 4 ml 8 Ar represents or an optionally substituted phenyl radical, where appropriate substituted by an alkyl radical such as methyl, alkoxy such as methoxy, the radical trifluoromethyl;
R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical;
fun symbols R, or RZ represents a hydrogen atom and (other of symbols represents a methoxy radical, and more advantageously fixed in position phenyl cycle ortho, R3 represents a hydrogen atom, X represents a vinyldiyl group, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optics, and their salts, In what precedes and what follows, (expression "optical isomer" or form optically active defines the pure form of said optical isomer or possibly the mixture of "enriched" optical isomers, ie containing mostly said optical isomer or said form.
According to (invention, the compounds of general formula (I) in dextrorotatory form are preferred according to the invention.
By way of illustration and without limitation of the claimed compounds, it is possible more particularly mention any compound chosen individually from the compounds following:
4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) WO 99! 33834 PCT / FR98l02804 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) 4,8-ethano-2- [2- {2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- {4-trifluoromethyl-phenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) N-benzyl-4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifiuoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4, 8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) 4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-propen-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) N- (3-pyridxl) methyl-4 8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) pronenovll-8- (4-meth ~ phen, Kl) -2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thienof2 3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS - ,, 4SR.8SR.8aRS).
4,8-ethano-8- (4-methoxynhen_yl) -2-f 2- (2-methoxyphenyl) pronènoyll-2.3.3 a.4.8, 8a-hexahydro-1H-thienof2 3-flisoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS.4SR, 8SR, 8aRS).

acid 4 8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2- [2- (2-methoxyphenvl) pronènoyll-2 3.3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-fiisoindole-3a-carboxyliüue-f 3aRS.4SR.8SR, 8aRS).
5 N- (3-pyrid ~ 1) methyl-8- (benzo-14-dioxan-6-yl) -4.8-ethano-2- [2- (2-methoxynhenyl) propenoyll-2 3 3a, 4 8 8a-hexahydro-1H-thieno [2.3-flisoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR.8aRS).
in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers 10 optics, preferably their dextrorotatory form, and their salts.
More preferably according to (invention, mention may in particular be made of the products following 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifluoromethyl-phenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) 4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-propen-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 10SR, lOaRS) 4 8 ethano 8 (4-methoxxphenyl) -2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyll- acid 2 3, ~ a 4 8 8a-hexah ~ -1H-thieno [2,3-flisoindole-3a-carboxvliaue-(3aRS, 4SR.8SR, 8aRS), and especially 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in racemic form or its optical isomers or mixtures of their isomers optical, preferably in dextrorotatory form, as well as its salts.
As optical isomer of the compounds of general formula (I) according to the invention all particularly advantageous, there may be mentioned in particular dextrorotatory enantiomer of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] acid -(4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) or the mixture of optical isomers mainly containing said isomer optical.
The Applicant further proposes below without limitation of the present invention, various operating protocols as well as intermediaries reactive capable of being used to prepare the compounds of formula general (I).
Of course, it is within the reach of (man of fart to be inspired by these protocols and or intermediates to develop analogous processes for lead to these same compounds.
According to the invention, the new products of general formula (I) claimed can be obtained by the action of an acid of general formula (II) X
HO- ~ ~ (II) O Rl in which - Rl, R ~ are defined according to the general formula I and X defined as previously, its methyl ester or a derivative of this acid such as a halide or anhydride, on a product of general formula (III) (III) in which:
- Het, Ar, R, R3 are defined according to the general formula I and - G ~ represents a hydrogen atom, which can be obtained from a product of general formula (III) in which G1 represents a protective group of a amino function such as a benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-radical butoxycarbonyl or preferably a benzyl radical subsequently transformed into a radical vinyloxycarbonyl when the heterocycle Het represents a sulfur heterocycle such as the thiophene, by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium sure carbon, when G, represents a benzyl or benzyloxycarbonyl radical, or through hydrolysis in an acid medium, when G, represents a tert-radical butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.

In the following, the definition for which G1 represents a benzyl radical is not given for illustrative purposes only, and it is obvious to (skilled in the art to adapt the various protocols to other protective groups for an amino function such as radical benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl.
Generally, the reaction of the product of general formula (II) in the form acid on the product of general formula (III) is carried out by operating in a solvent organic such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- hydrochloride [3-(dimethylamino) propyl] carbodiimide, 1,3-dicyclohexylcarbodümide or fhexa-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium fluorophosphate and possibly an activating agent such as fhydroxybenzotriazole at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the mixture reactive.
Generally, the reaction of the product of general formula (II) in the form of methyl ester on a product of general formula (III) is carried out in operating in an organic solvent such as dioxane or an aliphatic hydrocarbon halogen such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the temperature of reflux of the reaction mixture.
Generally, the reaction of the product of general formula (II) in the form of halide on the product of general formula (III) is carried out by operating in one organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a base (tertiary aliphatic amine) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
Generally, the reaction of the product of general formula (II) in the form of anhydride on the product of general formula (III) is carried out by operating in one Z5 organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a base (tertiary aliphatic amine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine) at a temperature between 0 and 50 ° C.
In addition, at (from the reaction of II on III, it is possible, when R represents a radical -CO-OR: ~ with R4 representing a radical alkyl, saponify the product obtained to obtain a formula general (I) in which R represents a carboxy radical.
Generally the saponification of a product of general formula (I) in which R represents an ester of general formula -CO-OR, a product of formula general (I) in which R represents or contains a carboxy radical is performed at using a mineral base such as soda or potash or carbonate sodium in an organic solvent such as an alcohol such as methanol or fethanol or Phone than an ether like dioxane, at a temperature between 20 ° C and reflux of solvent.
According to the invention, the new products of general formula (I) in which:
- R represents a radical of general formula -CO-Z
with Z representing a radical -ORa with R :, representing an alkyl radical, can be obtained by esterification of a product of general formula (I) in which Z represents a hydroxy radical.
Generally, festerification is carried out by means of an alcohol of formula general R:, - OH in which R :, is defined as above by operating in middle acid or by means of an alkyl halide of general formula R., - Hal in which Hal. Represents a halogen atom (iodine) by operating in an alkaline medium (carbonate alkali or alkaline earth metal such as cesium carbonate) by operating in one organic solvent such as dimethylformamide at a temperature included between 0 and 50 ° C.
According to (invention, the new products of general formula (I) in which:
R represents a radical of general formula -CO-Z
in which:
Z represents a radical -N (RS) (R6) in which R; and R6 are defined as in general claim (I) can be obtained by the action of a product of general formula HN (R;) (Itb) in which R; and R6 are defined as above 5 on a product of general formula (I) in which R represents a radical carboxy.
It is particularly advantageous - or to react first oxalyl chloride with a compound of general formula (I) in which R represents a carboxy radical in solution in some dichloromethane to form the acid chloride, then make React the compound of general formula HN (R;) (R6), optionally presence of a base such as triethylamine, - Or to react directly the compound of general formula HN (R5) (R6) with a compound of general formula (I) in which R represents a radical carboxy in an organic solvent such as an alcohol (ethanal) or a halogenated solvent such as the Dichloromethane in the presence of a condensing agent such as N, N'-carbonyldiimidazole, l, ï-dicyclohexylcarbodiimide, 1- hydrochloride ethyl-3- [3-(dimethylamino) propyl] carbodiimide, benzo-triazol-1- fhexafluorophosphate yloxytris (dimethylamino) phosphonium at a temperature between 0 and 50 ° C.
When fun at least R symbols; and R6 is substituted by a radical ~ 0 amino, it is particularly advantageous to protect it by a group protective such as a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl radical prior to the famine condensation of general formula HN (R;) {R6) on (appropriate acid then to replace the protective group with a hydrogen atom for example by hydrogenolysis using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, when it represents a benzyl or ~ benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in an acid medium, when it represents a tert-radical butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.

When at least one of the symbols R $ and R6 is substituted by a radical carboxy, it is particularly advantageous to protect it by a group protective such as an alkyl radical optionally substituted by a radical phenyl such that the benzyl radical prior to the famine condensation of formula general HN (RS) (R6) on (appropriate acid then replace the protective group with a hydrogen atom for example by hydrogenolysis by means of hydrogen in presence of a catalyst such as palladium on carbon or by saponification in the conditions described above.
When, in the product of general formula (I), R ~ represents an atom of hydrogen or an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms and R6 represented an alkoxy radical substituted by a phenyl radical, replacing the radical alkoxy, substituted by a phenyl radical, by a hydroxy radical, carried out - Either by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium on coal, -or by treatment with aluminum chloride in the presence of anisole in an organic solvent such as nitromethane at a temperature between -20 ° C
and ambient when the alkyl radical substituted by a phenyl radical is a radical benzyl, provides a product of general formula (I) wherein R;
represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and represents a hydroxy radical.
According to (invention, the products of general formula (I) in which one of symbols R, or R ~ represents an alkylcarbonyloxy radical can be obtained through acylation of a product of general formula (I) in which fun symbols Rl or RZ
represents a hydroxy radical by means of an aliphatic acid or a derivative of this acid such as a halide or (anhydride under usual conditions esterification.

With regard to the intermediate products described above, we below also offer operating protocols and useful compounds for get them.
Products of general formula (III) -G 1 (III) in which:
- Het, Ar, R, R3 are defined according to the general formula I and GI represents a hydrogen atom with a protective group for the amino group, Phone that benzyl, are of very particular interest according to the invention.
Conventionally, the products of general formula (III) in which R
represents a carboxy radical to a radical of general formula COOR4 can to be obtained by the action of (trifluoromethanesulfonic acid on a product of formula general (IV) ~ Q ~ H
-Gl (IV) R3 ~~ COOR, ~
Het in which Het, Ar, R3 are defined as above, G, represents a protective group such as the benzyl radical, - R, represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms followed by the replacement of the G1 group with a hydrogen atom - either by hydrogenolysis under the conditions described above then possibly depending on the case of the replacement of (hydrogen atom by a radical tert-butoxycarbonyl, by action of (tert-butoxycarbonyl anhydride in a solvent organic, or by a benzyloxycarbonyl radical, by the action of benzyloxycarbonyie in an organic solvent - either, preferably when the heterocycle Het represents a nucleus thiophene, by the action of an alkyl chloroformate, such as chloroformate vinyl or ethyl chloroformate or 2-chloroethyl chloroformate or 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and ambient, followed by acid hydrolysis of the intermediate carbamate, usually using of a 1 to 6 M aqueous solution of hydrochloric acid, optionally in a solvent organic such as an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as the tetrahydrofuran or dioxane.
Generally the Friedel-Crafts intramolecular cyclization of the product of general formula (IV) to product of general formula (III) can be done by the action of an excess of 3 to 15 molar equivalents of a strong acid such as acid trifluoromethanesulfonic, optionally in the presence of anhydride trifluoromethanesulfonic in catalytic amount or optionally added in additions successive, operating in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and reflux for a few minutes at several days. he it is also possible to perform intramolecular cyclization of the type Friedel-Crafts by the action of a Lewis acid, such as aluminum chloride or tetrachloride titanium or boron trifluoride, optionally in the form of a complex with oxide diethyl, in an organic solvent such as dichloromethane or nitrornethane or nitrobenzene.

This reaction can optionally be followed by the saponification of the product.
obtained, and possibly followed depending on the replacement of the radical benzyl by a hydrogen atom.
The product of general formula (IV) can be obtained classic by action of an organomagnesium derivative of general formula Ar-Mg-Hal in which Ar is defined as above and Hal represents an atom of halogen, or of an organolithian of general formula Ar-Li in which Ar is defined as before on a product of general formula (V) H
N-G1 (V) R3 ~~ COORa Het in which Het, R3, R :, and G1 are defined as above, in the conditions usual.
Generally the reaction of an arylmagnesian, obtained conventionally and optionally in the presence of anhydrous cerium (III) chloride in the conditions described by Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985 p.4763), on the ketone derivative of general formula (V) is carried out in an organic solvent such as oxide of diethyl or tetrahydrofuran, operating at a temperature between 0 ° C and reflux of the reaction mixture from a few minutes to 24 hours. However he has summer found particularly advantageous to operate in toluene, possibly in mixture with diethyl ether or tetrahydrofuran.
Generally the reaction of an aryllithian, obtained conventionally, on the derivative ketone of general formula (V) is carried out in an organic solvent as diethyl ether or tetrahydrofuran, operating at a temperature understood between -78 ° and -20 ° C from a few minutes to 4 hours. However, he Was found particularly advantageous to operate in toluene, possibly in mix with diethyl ether or tetrahydrofuran.
Advantageously, it has been developed in the context of the present invention, a preparation process for obtaining the compounds of formula general (III) 5 from the compounds of general formula (V) via the formation of a intermediate stable and characterizable of general formula (VI) characterized by the presence of a arylethylenic function in position 7.
More specifically, the compounds of general formula III
-G1 (III) 1.0 in which R3, Het, Ar and R are as defined in general formula I
and G1 represents a benzyl radical can be obtained from compounds of formula general (V) O
H
-G1 (V) R3 ~~ COOR4 Het in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers 15 optics, as well as their salts, in which Het, R3, R., and G ~ are such that defined previously via the formation of an intermediary of general formula (VI) (VI) R's ~~~~ COOR4 Het in which R3, R: ,, Het, Ar and G, are as defined above, of which the transformation by intramolecular cyclization of the Friedl-Crafts type leads at expected product (III).
The operating protocol developed, successively involves - or the condensation, in position 7, of a ketone derivative of formula general (V) with hydrazine, to lead to hydrazone, followed by the action of iodine to conduct, according to the reaction of Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), has a iodoethylene derivative; then a palladium coupling reaction with a acid arylboronic, Suzuki reaction (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), of formula general Ar-B (OH) z, or optionally with the trimeric anhydride of acid arylboronic, in which Ar is defined as above, or with a arylstannane, Stille reaction (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formula general Ar-SnMe3 in which Ar is defined as above, for drive to this aryl ethylene intermediate of general formula (VI), the transformation by Friedel-Crafts intramolecular cyclization leads to product (III) expected, -or the reaction of a ketone derivative of general formula (V) with trifluoromethanesulfonic anhydride, to lead to an enol triflate in position 7 (Org. Synth., 1990 p.116); then a palladium coupling reaction with a arylboronic acid, reaction of Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), of formula general Ar-B (OH) Z in which Ar is defined as above, or with a arylstannane, Stille reaction (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formula general Ar-SnMe3 in which Ar is defined as above, for drive to this arylethylenic intermediate of general formula (VI), the transformation by Friedel-Crafts intramolecular cyclization leads to product (III) expected.
Generally the ketone derivative of general formula (V) is treated with a excess of hydrazine hydrate, from 3 to 20 molar equivalents, at reflux in a solvent, such as ethanol, from a few minutes to a few hours. Hydrazone as well obtained is then agitated with an excess of iodine, in the presence of a tertiary amine aliphatic such as triethylamine, at a temperature in the region of 20 ° C for a few hours to lead to an iodoethylene derivative.
Generally the ketone derivative of general formula (V) is treated - either with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base organic, such as 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, in an organic solvent such as the dichloromethane at a temperature close to ambient for a few hours, according to Stang (Synthesis, 1980 p283), - or by a bis (trifluoromethylsulfonyl) amide, such as N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline according to Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) or 2- [N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino) pyridine according to Convins (Tetrahedran Lett., 1992 p979), in the presence of a base such as diisoprolylamide lithium in an organic solvent such as dichloromethane or 1,2-dimethoxyethane, to lead to an enol triflate.
Generally the coupling between the iodoethylene derivative, or the triflate enol, obtained previously and an arylboronic acid, conventionally obtained and optionally isolated in the form of trimeric anhydride, is carried out by agitation in a two-phase system consisting of an organic solvent, preferably a mixture of toluene and methanol, and a basic aqueous solution, preferably a 2N solution of sodium carbonate, in the presence of a catalytic amount of palladium derivative (0), preferably tetralcis (triphenylphosphine) palladium, at a temperature close to reflux while a few hours to lead to the arylethylene compound of general formula (VI).
Generally the coupling between the iodoethylene derivative, or the triflate of enol, obtained previously with an arylstannane, conventionally obtained, is performed by stirring in a polar aprotic organic solvent, preferably the dimethylformamide or N-methyl-pyrrolidone, in the presence of an amount catalytic palladium (0) derivative, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, at a temperature between 50 ° and 100 ° C
for a few hours to lead to the arylethylene compound of formula general (VI).
Generally the intramolecular cyclization of the Friedel-Crafts type of compound of general formula {VI) into product of general formula (III) is performed under the conditions described above for intramolecular cyclization of products of general formula (IV).
Advantageously, it has also been developed, within the framework of the present invention, a second preparation process for obtaining the compounds of general formula (III) as defined above from the compounds of formula general {V) via the formation of (intermediate of general formula (V1) possibly isolable. This second process is particularly advantageous when the aryl radical Ar represents a phenyl ring optionally above, in para or meta-para or meta-para-meta 'positions by donor groups of electrons, or a heterocyclic radical naturally rich in electrons or a radical heterocyclic suitably substituted by donor groups electrons, this second method consists in reacting directly, according to reactions tandem of intermolecular then intramolecular cyclizations of the Friedel-Crafts type, a aromatic or heterocyclic hydrocarbon Ar-H with a compound of formula general (V) in an organic solvent in the presence of an excess of strong acid, such as trifluorométhanesulforuque acid, or possibly a Lewis acid, such that the aluminum chloride.

The operating procedure developed consists in condensing the product of formula general (V) (I) with an excess of trifluoromethanesulfonic acid (from S to 20 molar equivalents) in an organic solvent such as dichlorornethane at a ambient temperature from a few hours to several days. According to the number of molar equivalents and acid concentration trifluoromethanesulfonic as well as the nature of the radical Ar and substitutes it carries, this reaction leads either directly to the compounds of formula general (III) either intermediate to the compounds of general formula (VI) which are then cyclized as described previously in compounds of general formula (III).
In addition, the compounds of general formula (I) or (III) can be obtained through functionalization of the substituents of the aromatic ring Ar of the compounds of formula general (I) or (III) correspondents, by application or adaptation of methods known from usual functionalizations, such as, and not limiting:
functional substitution reactions (e.g. replacement of a atom halogen by a cyano group by a palladium coupling), the reactions from dealkylation (for example by BBr3), alkylation reactions (in particular the alkylation-cyclization reactions by action of BBr2).
Another object of the present invention also relates to these compounds of general formula (VI) Ar H
-G1 (VI) R3 ~~ COOR4 Het in which R3, Het and Ar are as defined in general formula I, G, represented a benzyl radical and R: ~ represents an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of WO 99! 33834 PCTIFR98 / 02804 carbon in racemic form or their optical isomers or mixtures of their optical isomers, and their salts.
The product of general formula (V) in which R3, R. ~, Het and Ar are such as defined in general formula I, G1 represents a benzyl radical can be got 5 by the action of an N-trialcoylsilylmethyl-N-alkoxymethyl-amine carrying a group protector of the amine function such as a benzyl radical, such as N-trimethylsilylmethyl-Nn.butoxymethyl-benzylamine which can be prepared in the conditions described in Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), on a derivative of cyclohexënone of general formula O
(VII) ~ COOR4 R ~~
Het in which Het, R3, R, are defined as above.
Generally, the reaction is carried out in an organic solvent such as halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a acid strong such as (trifluoroacetic acid at a temperature between 0 ° C and reflux of the reaction mixture.
Lxs products of general formula (VII) can be obtained by esterification corresponding acids of general formula (VIII) (VIII) R3 ~~ 'COOH
Het in which R3 and Het are as defined in general formula (I), at way of a aliphatic alcohol of general formula R40H containing 1 to 4 carbon atoms in presence of a mineral acid such as (hydrochloric acid or (sulfuric acid to one temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the mixture reactionary, or by means of an alkyl halide (iodide), in the presence of an organic base, such that 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or mineral, such as carbonate of cesium, by operating in a solvent chosen from tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetone or dioxane.
Cyclohex-1-ene-1-carboxylic acids of general formula (VIII) in which Het and R3 are defined as above, can be obtained from of cyclohexane-1-ol-1-carboxylic acids of general formula (IX) OH (IX) R3 ~~ "COOH
Het in racemic form or their optical isomers or their mixtures of their isomers optics, in which Het and R3 are defined as above, either by dehydration thermal, by heating to a temperature in the region of 190 ° C (according to J.
Org. Chem., 1971 p.3707) or by heating at reflux of toluene in the presence of acid p.toluènesulforuque, either by dehydration in an acid medium, in particular by presence hydrochloric acid, in a solvent such as THF, either by the action of a based mineral such as soda at a temperature between 0 and 50 ° C.
The acids of general formula (IX) in which Het and R3 are defined as above, can be obtained by the action of acids heteroarylpyruviques of general formula (X) COOH
Het O (X) in which Het and R3 are defined as above, or possibly corresponding esters, on methylvinyicetone, generally operating in middle hydro-alcoholic such as a methanol-water mixture in the presence of a base mineral such than soda (according to J. Org. Chem., 1971, 3707).
Heteroarylpyruvic acids of general formula (X) in which R3 represents a hydrogen atom can be obtained either by hydrolysis of acids a-corresponding acetamidovinyls of general formula (XI) O
Het COOH
(XI) in which Het is defined as above, by heating in acid hydrochloric acid according to Org. Synth. 1943 p.519, either by hydrolysis of the corresponding hydantoines of general formula (XII) O
Het '~ \ NH
NOT
'\ H
O (XII) in which Het is defined as above, by heating in sodium hydroxide at 20%
according to Org. Synth. Coll. Flight. V p.627.
Α-acetamidovinylic acids of general formula (XI) can be obtained from the corresponding aldehydes of general formula (XIII) O
H
Het (XIII) in which Het is defined as above, according to Org. Synth. 1939 pl, through action of N-acetylglycine at reflux of acetic anhydride in the presence acetate sodium. The intermediate azlactones thus obtained are then hydrolyzed in corresponding a-acetarnidovinylic acids by heating at reflux in acetone aqueous.
The hydantoines of general formula (XII) can be obtained by heating of the corresponding aldehydes of general formula (XIII), according to Org.
Synth.
Coll. Vol V p.267, with hydantoin in the presence of an organic base such that the piperidine at a temperature close to 130 ° C.
The esters of heteroarylpyruvic acids of general formula (X) in which R3 represents an alkyl or alkylthio radical, can be obtained per share corresponding carboxylic acids of general formula (XIV) WO 99/33834 PCT / FR98l02804 v, Het o (XIV) in which Het is defined as above and R3 represents a radical alkyl or alkylthio, on the alkyl oxalate, such as ethyl foxalate, in the presence from a base organic such as n-butyllithium, at a temperature close to -70 ° C, followed by decarboxylation, operating under the conditions described in Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
Products of general formula (III) -G1 (III) in which Het, Ar, R3 and G1 are defined as above and R
represents a radical -CO-Z
in which Z represents a radical -OR4 or -N (Rs) (R6) can be obtained from a product of general formula (IV) in which R
represents a carboxy radical by esterification and amidation in the conditions described above, followed by cyclization by the action of the acid trifluoromethanesulfonic under the conditions described above.
According to (invention, the products of general formula (I) in which Het, Ar, Rl, R ~, R3, X sant defined as above and R represents a radical COOR. ~
in which R4 is defined as above can also be obtained at starting from a product of general formula (V) in which Het, R3, R4 are defined as before and G1 represents a hydrogen atom.
According to the invention, the product of general formula (V) O
H
N-G1 (V) R3 ~~~ COOR4 Het 5 in which G represents a hydrogen atom is obtained from the product of general formula (V) in which G1 represents a protective group from the amino function; under the conditions described above for the preparation of a product of general formula (III) in which G1 represents an atom hydrogen to starting from the product of general formula (III) in which G1 represents a group 10 protector of amino function.
The product of general formula (V) in which G1 represents an atom of hydrogen is transformed into a product of general formula (XV):
O
H
~ X
\\NOT
(XV) GOLD
R3 ", COOR4 Het 15 in which Het, R ~, R2, R3, R4 and X are defined as above, in operating, as follows - the products of general formula (XV) can be obtained by the action of a acid general formula (II), or san chloride, or its anhydride on a product of general formula (V) in which G represents a hydrogen atom operating under the conditions described above for faction of a product of formula S general (II) on a product of general formula (III) in which Gl represents a hydrogen atom, The product of general formula (XV) is transformed into product of formula general (XVI):
H
~ X
\\NOT
O Rl ~ (XVi) COOR, ~
Het in which Het, Ar, Rl, R ~, R3, R. ~ and X are defined as above, through action of a metal derivative of general formula Ar-Mg-X or Ar-Lï in which X
represents a halogen atom on a product of general formula (XV) in operating under the conditions described above for faction of an organic derivative magnesian or organo-lithian of general formula Ar-Mg-X or Ar-Li on a product of formula general (V).
Ix product of general formula (XVI) is transformed into product of fornnzle general (I) in which Het, Ar, R ,, R2, R3, R4 and X are defined as previously, by the action of (trifluoromethanesulfonic acid, or of an acid of Lewis, on the product of general formula (XVI) by operating under the conditions described above for faction of (trifluoromethanesulfonic acid, or of a Lewis acid, on a product of general formula (IV).
The action of an aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocycle Ar-H, as defined above, in the presence of acid trifluoromethanesulfonic or of a L.ewis acid, on a product of general formula (XV) in which Het, Rl, Ri, R3, R. ,, and X are defined as above, leads to a product of formula general {I) in which Ar is defined as above and R represents a radical -COOR., in which R4 represents an alkyl radical of 1 to 4 atoms of carbon.
The reaction mixtures obtained by the various methods described above are treated according to conventional physical methods (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization for example) or chemical (salt formation through example).
The compounds of formula (I) can optionally be transformed into salts addition with a mineral or organic acid by the action of such an acid at within a organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
These salts are also part of the invention.
The optical isomers of the products of general formula (I) can be obtained by the usual methods of separation from the product racemic corresponding. It is particularly advantageous to carry out the separation through high performance liquid chromatography using a phase chiral Pirkle type stationary modified by eluting with a solvent suitable.
As stationary chiral phase can preferably be used a phase including the chiral selector, which is preferably 3,5-dinitro-phenylalanine, is distant silica by an anlinoalkyl arm containing 3 to 14 carbon atoms attached on the amine functions of an arnopropyl silica and of which the sillanol functions free are blocked by trialkylsilyl radicals.

This chiral phase can be defined by the following structure O-Si (R ') 3 4 / (CHi) ~ - NHCO - (CHZ) nNHCO-CH ~ N-G3 Yes, IH
p O-Si (R ") 3 Ha O-Si (R ") 3 CsHs in which the symbols R ', identical or different, and R ", identical or different, represent alkyl radicals containing 1 to 10 carbon atoms, G3 represented an electron withdrawing group and n represents an integer between 3 and 13 inclusive, whose porosity is close to 100 A
The chiral phase can be prepared by action on an aminopropyl silica of (anhydride of an aminoalkanoic acid containing 4 to 14 carbon atoms including the amine function is protected by a protective group such as the radical tert-butoxycarbonyl, followed by blocking part of the silanol functions with radicals If (R ') 3 as defined above, then, after elimination of the groups protectors of the amine function, of fading with an amino acid of general formula H
HO-CO- ~ -NH-G3 çHa in which G3 is defined as above, and finally blocking of functions residual silanols by Si (R ") 3 radicals as defined above.
Typically, the anhydride fraction of a protected aminoalkanoic acid on aminopropyl silica is carried out by operating in an organic solvent anhydrous as than dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
Blocking of silanol functions by -Si (R'3) groups such as defined previously is carried out by the action of a halotrialkylsilane on the silica WO 99! 33834 PCTIFR98 / 02804 aminopropyl grafted with aminoalkanoyl residues by operating in a solvent organic such as methylene chloride in the presence of a basic agent such that the PYri ~ e.
Removal of protective groups from aminoalkanoyl residues generally takes place when the protective group is a tert-radical butoxycarbonyl, by the action of (trifiuoroacetic acid in a solvent organic as than methylene chloride.
Amidification with phenylalanine, the amine function of which is protected is carried out in the presence of a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline by operating in a solvent anhydrous organic such as dimethylformamide.
Blocking of residual silanol functions by -Si (R ") 3 radicals such as defined above is generally carried out by means of triallcylsilyl-imidazole by operating in an organic solvent such as chloride methylene.
Aminopropyl silica can be prepared by the action of faminopropyl-triethoxysilane on a silica whose porosity is close to 100 t ~ in operating in presence of imidazole in an anhydrous organic solvent such as a hydrocarbon aromatic like toluene.
As the examples below show, the new products of formula general (I), which inhibit farnesyl transferase and / or farnesylation of Protein Ras, have remarkable antiturnoral and antileukemic properties.
The present invention also relates to any composition pharmaceutical containing at least one product of general formula in association with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants that they are inert or biologically active.
The new products of general formula (I) can be in the form salts non-toxic and pharmaceutically acceptable. These non-toxic salts understand 5 salts with mineral acids (hydrochloric, sulfuric acids, hydrobromic, phosphoric, nitric) or organic (acetic, propionic, succinic, Maleficent, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulfonic, trifluoroacetic or oxalic) or with mineral bases (soda, potash, lithine, lime) or organic (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) according to nature 10 compounds of general formula (I).
The present invention also relates to (use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of compositions pharmaceutical useful for inhibiting farnesyl transferase, and more particularly for inhibit the 15 farnesylation of the ras oncogene.
In particular, the present invention relates to (use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of compositions pharmaceutical useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition farnesyl transferase and in particular for the treatment of diseases related to 20 cell proliferations, overexpressing any of the oncoproteins H-Ras, N-Ras or K-Ras, or with any fun mutation of the ras oncogenes correspondents.
The invention relates in particular (use of the compounds of formula general (I) 25 according to (invention for the preparation of useful pharmaceutical compositions for the treatment of diseases linked to cell, malignant or benign, cells of various tissues and / or organs, including muscle tissue, bony or connectives, skin, brain, lungs, sex organs, systems lymphatic or renal, mammary or blood cells, liver, (apparatus 30 digestive, colon, pancreas and thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors the Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, the neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, leukemias lymphocytes chronic, acute or chronic granulocytic lymphomas, and cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast, of the brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles.
The invention particularly relates to the use of the compounds of formula general (I) according to (invention for the preparation of compositions pharmaceutical useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, settler, from lung, ovarian, breast, brain, prostate, liver, stomach, of the bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas in particular of the settler.
The compounds according to the invention can also be useful for the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of conditions pathological related to cellular signaling pathways, associated with farnesyl transferase, or their consequences or symptoms.
Advantageously, the compounds according to the present invention can be used for for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases associated with Ras signaling pathways. So the compounds according (invention can be used for the preparation of drugs in the treatment and / or prevention of transplant rejection (such as allografts) (O'Donnel et al, 1995, Kidney International, vo1.48, supp1.52, pS29-33).
Also, the compounds according to the invention can be useful for the preparation of drugs to inhibit fangiagenesis and act on tumor growth (J.Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), these anti-angiogenesis properties being able to be also useful for the treatment of certain forms of blindness related to retinal vascularization;
The compounds according to the invention can also be useful for the preparation of drugs for treatment and / or prevention -diseases linked to a (pro or anti) apoptotic dysfunction including in particularly the previously mentioned cancers;
-de (hepatitis delta and associated viruses (JSGlenn et al., Science, 25b, 1331-1333, 1992), as well as, without limitation, the Herpes, Pox, Epstein-Barr, Sindbis, and adeno;
-inflammatory and / or autoimmune diseases, such as illustrative, the polyarthritis, polyarticular rheumatism, inflammation intestinal, pulmonary edema, myocardial infarction, fibrosis, lupus erythematosus, such as Kaposi's disease, immuno-glomerulonephritis, diabetes self-immune;
-vascular diseases (arteriosclerosis or other lesions arterial), the restenosis after angioplasty or vascular surgery;
bone diseases, regulation of bone metabolism, for example Paget's disease, hypercalcemia, bone metastases, osteoporosis;
-diseases associated with high cholesterol, such as (hypercholesterolemia, hyperlipidemia, fhyperpoproteinemia, nephrotic fhyperlipidemia, or fathosclerosis (Massy et al, Lancet, 347, 102-103, 1996);
- neurodegenerative disorders, such as Parkinson's disease, Alzheimer's amyotrophic lateral sclerosis, neurological disorders associated with diseases viral such as AIDS, retinitis, atrophies or degeneration spino-cerebellar;
and for the prevention and / or treatment of the following diseases: AIDS in particular or also, the polycystic kidney (DLSchaffner et al., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), neurofibromatosis, fibrosis pulmonary, arthritis, psoriasis, glomerulonephritis, scars hypertrophic, endotoxic shock;

as well as myeliodysplastic syndromes, aplastic anemia, lesions ischemic attacks associated with heart attacks, injuries associated with accidents vascular cerebral and, arrhythmias, atherosclerosis, diseases of the liver due Has toxins or (alcohol, hematological diseases, including in particular (anemia chronic or aplastic, degenerative diseases of the muscle system-skeleton, including in particular (osteoporosis and (arthritis, cystic fibrosis, sclerosis multiple, liver disease, cancer pain and rhinosinusitis sensitive to (aspirin '.
Said treatment can in particular be carried out by inhibiting growth tumor, in particular by inhibition of farnesyl transferase, or even by inhibition of the growth of tumors expressing activated ras homogen.
Another object of the present invention is any combination of a product of formula general (I) with one or more compounds which are compatible and pharmacologically active and / or radiotherapy treatment; especially for administration of way simultaneous, separate or spread over time; said compounds being preferentially active ingredients known for their proliferation-inhibiting activity cell and particularly for their activity in the treatment of cancer; they can to be preferably antiproliferative compounds acting at any fun stadiums of the ras fungogen signaling pathway as a tyrosine inhibitor kinase, or another farnesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co- inhibitor reductase, or the cytotoxic compounds commonly used in the treatment of Cancer;
In particular, the other treatments and / or therapeutic products which may be used in combination with the products of general formula {I) can be chosen among antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, therapies immunological or radiotherapy to response modifiers biological.
Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and WO 99/33834 PCT / FR98l02804 cytokines such as interleukins, interferons (a, (3 or b) and TNF.
Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but is not limited to, agents alkylating agents such as mustards (nitrogen such as mechloretamirle, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates as the busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustirte and the streptozocin, triazenes like dacarbazine, antimetabolites like the analogs of (folic acid such as methotrexate, analogs of pyrimidine like fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine and vendesine, derivatives of taxoides, topoisomerase inhibitors such as camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins like fetoposide and teniposide, antibiotics like the dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and the mitomycin, enzymes like L-asparaginase, various agents such as platinum coordination complexes such as cisplatin, ureas substituted such that hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocotic suppressants such as mitotane and faminoglutethymide, hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like the prednisone, '? 0 progestins such as hydroxyprogesterone caproate, (acetate methoxyprogesterone and (megestrol acetate, estrogens like diethylstilbestrol and fethynylestradiol, the antiestrogens saves the tamoxifen, the androgens like testosterone propionate and fluoxymesterone.
The products according to (invention can be used to prevent or delay (onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
The products according to the invention can be administered orally, parenteral or or intraperitoneal or rectal, preferably orally.

Compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules. In these compositions the active product according to (invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
These compositions can include substances other than diluents, through 5 example a lubricant such as magnesium stearate.
As liquid compositions for oral administration can be used of pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as Skin or paraffin. These compositions can also include substances other than thinners, 10 for example wetting, sweetening or flavoring products.
The compositions according to (invention for parenteral administration can be of sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
As a solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular (olive oil or esters 15 organic injectables, for example ethyl folate. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example (help from bacteriological filter, incorporating into the composition of agents sterilants or by heater. They can also be prepared in the form of compositions solid 20 steriles that can be dissolved when used in water sterile or all other sterile injectable medium.
The compositions for rectal administration are suppositories which can contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
The doses used to implement the methods according to (the invention are those who 25 allow prophylactic treatment or maximum response therapeutic.
Doses vary depending on the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those who are therapeutically effective for the treatment of disorders due to a proliferation abnormal cell, and in particular cytostatic treatment. Products according to (invention can be administered as often and as long as necessary to obtain (desired therapeutic effect.
Generally, the doses are, in men, between 0.1 and 10,000 mg / kg through day, preferably between 100 and 2000 mg / kg per day, of preferably by orally. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, will have to be taken into account the route of administration, the patient's weight, his state of health general, his age and all the factors that can influence the effectiveness of the treatment.
In general, the doctor will determine the appropriate dosage function of age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Example C illustrates compositions according to (invention.
The following examples are presented by way of illustration and not limiting of the present invention.
EXAMPLE the Preparation of 4 8-ethano-2- [2- (2-methoxmhenyl) ~ ropènovll-8-phenol-2.3.3a, 4.8.8a-methyl hexahydro-1H-thieno [2 3-flisoindole-3a-carboxvlate-(3aRS.4SR.8SR, 8aRS) Stage A
A solution of 45.77 g (0.4 mol) of thiophene-3-carboxaidehyde and 33> 43 g (0.28 mol) of N-acetylglycine in 75 cm3 acetic anhydride containing 16.8 g (0.28 mol) of dry sodium acetate, in the conditions described by Org. Synth., II, 1-3, then allowed to cool overnight to one temperature close to 0 ° C. The crystals formed are filtered, we then obtains 42.8 g of beige crystals which are brought to reflux for four hours in 150 cm3 of water and 400 cm3 of acetone. After cooling, the solvents are evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by recrystallization from 350 cm3 of water. We thus obtaining 33.79 g (39%) of 1-acetylamino-3- (3-thienyl) -propen-2- acid fuck under form of fine yellow crystals with the following characteristic:

- melting point = 228 ° C
Stage B
33.78 g (89 mmol) of acid 1- is heated at reflux for four hours.
acetylamino-3- (3-thienyl) -propen-2-nique in 360 cm3 of an aqueous solution normal hydrochloric acid, under the conditions described in Org. Synth, II, 519-20. After three hours of heating, crystals form and are filtered after cooling to 0 ° C. 22.4 g (99%) of acid (3-thienyl) pyruvic, in the form of fine white crystals, the characteristics of which are following:
- melting point = 203-4 ° C
- mass spectrum (IE): M / Z = I70 (M +).
Step C
To a solution, cooled to 0 ° C, of 22.4 g (13 mmol) of acid (3-thienyl) pyruvic in 150 cm3 of methanol, 17.1 cm3 are successively added (21 mmol) of methylvinyl ketone and 7.2 g (18 mmol) of sodium hydroxide pastille, then stirred at a temperature in the region of 20 ° C for two hours.
After neutralization with 60 cm3 of a 3N aqueous hydrochloric acid solution, the precipitate formed is drained, washed with water, then dried at 20 ° C. We obtain 21.85 g (70%) 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylic acid, in the form a yellow powder with the following characteristics - melting point = 204 ° C
- 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ~ SO d6 with the addition of a few drops of CD3COOD d4, d in ppm): from 2.20 to 2.80 (mt, 4H: CHzCH ~); 2.34 and 3.00 (2 d, J =
14 Hz, 1H each: COCHZ); 3.66 (dd, J = 12.5 and 3 Hz, 1H: ArCH); 7.06 (d, J
=
5Hz, 1H: H at 4 thienyl); 7.24 (d wide, J = 3 Hz, 1H: H in 2 of thienyl); 7.36 (dd, J = 5 and 3 Hz, 1H: H at 5 of thienyl).
Stage D

21.84 g (9.1 mmol) 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexan-1-ol-1- acid carboxylic are heated at reflux for three hours in 220 cm3 of toluene in presence of 2.2 g of para-toluene sulfonic acid. The reaction mixture is then cooled to 5 ° and the precipitate formed is filtered, washed with ether isopropyl then dried to 50 ° C. 18.47 g (91 ° 0) of a mixture containing mostly from 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexene-1-carboxylic acid (RS), in the form of a solid brown, used as is in the next step, the characteristics of which are following - mass spectrum (IE): M / Z = 222 (M +) Stage E
To a solution of 18.45 g (8.3 mmol) of 6- (3-thienyl) -3-oxo- acid cyclohexene-1-carboxylic- (RS), in 250 cm3 of dry acetone, we add successively 7.5 cm3 (12 mmol) of methyl iodide and 16.8 cm3 (11.2 mol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en drip, then it is brought to reflux while two and a half minutes. After hot filtration of an insoluble material and concentration solvents under reduced pressure, the residue is purified by flash-chromatography on silica gel (230-400 Mesh), eluting with dichloromethane. We thus obtain 14.84 g (76%) of methyl 6- (2-thienyl) -3-oxo-cyclohexene-1-carboxylate- (RS), under form of a yellow powder with the following characteristics - melting point = 69 ° C
- mass spectrum (IE): M / Z = 236 (M +) - 1 H NMR spectrum (250 MHz, CDC13, d in pprn): from 2.05 to 2.55 (mt, 4H
CH2CH2); 3.77 (s, 3H: COOCH3); 4.33 (mt, 1H: ArCH); 6.85 (s, 1H: = CH);
6.91 (dd, J = 2.5 and 2 Hz, 1H: H 2 in thienyl); 6.99 (dd, J = 5 and 2 Hz, 1H: H
in 4 thienyl); 7.34 (dd, J = 5 and 2.5 Hz, 1H: H at 5 of thienyl).
Step F
A solution of 9.15 g (3.9 mmol) of 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexene-1-methyl carboxylate- (RS) and 3.56 cm3 (4.6 mmol) of acid trifluoroacetic in 100 cm3 of dichloromethane is brought to reflux. We then add, drop by drop, 16.9 g (6 mmol) of Nn.butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamine, which can be obtained according to Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, and we bring to reflux during a hour thirty minutes. The reaction medium is then stirred at temperature ambient for three more hours. After stirring for one hour with about 25 g potassium carbonate, the organic phase is concentrated and the oil yellow obtained is purified by chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (99-1 by volume). We obtain so 10.25 g (71%) of 2-benzyl-4- (3-thienyl) -7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 7aRS), in the form of a beige solid which melts towards 35-40 ° C, of which the features are as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 369 (M +) - 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl3, d in ppm); 2.10 and 2.45 to 2.705 (2 mts, 1H and 3H respectively: CH ~ CH2); 2.70 and 2.90 (2 d, J = 9.5 Hz, iH each:
CHI
in 3); 2.85 and 3.08 (respectively t and dd, J = 9.5 Hz and J = 9.5 and 5.5 Hz, 1 hour each : CHI in 1); 3.34 (dd, J = 9.5 and 5.5 Hz, 1H: CH in 7a); from 3.30 to 3.40 (mt, 1H: CH
in 4); 3.49 (s, 3H: COOCH3); 3.58 and 3.70 (2 d, J = 13.5 Hz, 1H each:
NCH2Ar) 6.78 (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H: H at 4 of thienyl); 6.89 (dd, J = 3 and 1.5 Hz, 1H: H
in 2 of thienyl); 7.22 (dd, J = 5 and 3 Hz, 1H: H at 5 of thienyl); of 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic benzyl H).
Step G
7 cm3 of a 3M solution of phenylmagnesium bromide in oxide of diethyl, 20 cm 3 of toluene are added and the diethyl oxide is evaporated under pressure scaled down. After cooling to 5 ° C., a drop is added.
2.58 solution g (7 mmol) of 2-benzyl-4- (3-thienyl) -7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate of ~ 5 methyl- (3aRS, 4SR, 7aRS) in 10 cm3 of toluene and the mixture is stirred for 20 hours at ambient temperature. After cooling to 0 ° C., hydrolysis is carried out with addition of 50 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase East decanted, washed successively with 10 cm3 of a saturated aqueous solution of chloride of ammonium then with twice 10 cm3 of water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash-chromatography on WO 99! 33834 PCTIFR98 / 02804 silica gel (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-acetate mixture ethyl (80-20 by volume), 1.28 g (52%) of 2-benzyl-7-hydroxy-7- are thus obtained phenyl-4-{3-thienyl) -octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows 5 - melting point = 120 ° C
-mass spectrum (IE): M / Z = 447 (M +) Stage H
To a solution of 0.72 g (1.6 mmol) of 2-benzyl-7-hydroxy-7-phenyl-4- (3-thienyl) -octahydroisoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS) in 10 cm3 of dichloromethane, 0.8 cm3 (10.4 mmol) of acid are added trifluoromethanesulfonic. After four hours of stirring at temperature ambient, the reaction medium is cooled to 5 ° C, diluted with 100 cm3 of dichloromethane and we flows 5 cm3 of a saturated aqueous solution of potassium carbonate. The sentence organic is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate, then restless fifteen 15 minutes in the presence of 10 g of silica gel (230-400 Mesh). After concentration of solvent under reduced pressure, 680 mg (94%) of 2-benzyl-4,8- are thus obtained ethano-'8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a pale yellow powder, the features are as follows 20 - melting point = 80 ° C
- 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13, d in ppm): 1.38 - 1.62 - 2.43 and 2.57 (4 mts, 1H each: CH2CH2); 2.27 and 2.72 (respectively t and d large, J = 9 Hz, each: CH2 in 1); 2.27 and 3.14 (2 d, J = 10 Hz, 1H each: CHZ at 3);
3.20 (d large, J = 9 Hz, 1H: CH at 8a); 3.38 and 3.67 (2 d, J = 13 Hz, 1H each:
NCH2Ar);
3.59 (s, 3H: COOCH3); 3.64 (mt, 1H: CH 4); 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H: H
in 5);
6.94 (d, J = 5 Hz, 1H: H at 6); from 7.20 to 7.65 (mt, lOH: H aromatics of benzyl and phenyl aromatics).
Stage I
645 mg (1.5 mmol) of 2-Benzyl-4,8-ethano-8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.2 cm3 (3 mmol) of chloroformate of vinyl in 10 cm3 of dichloromethane. After evaporation of the dichloromethane, the residue is stirred for two hours at reflux in 7 cm3 of methanol and 3 cm3 of 5N solution of hydrochloric gas in isopropanol. After concentration of solvent under reduced pressure, 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of carbonate of sodium and extracted three times with 20 cm 3 of dichloromethane. The phases attached organic are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated . under reduced pressure, 460 mg (90%) of 4,8-ethano-8-phenyl- are then obtained.
2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), impure used as is in the next step, in the form of a brown oil with the following characteristics - mass spectrum (IE): M / Z = 339 (M +) Stage J
To a solution of 1.01 g (3 mmol) of 4,8-ethano-8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-methyl hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in 30 cm3 of dichloromethane, successively added 710 mg (4 mmol) 2- (2-methoxyphenyl) propenoic acid, 770 mg (4 mmol) 1-ethyl-3 - [(3-dimethylamino) propyl] hydrochloride hydrochloride and 50 mg (0.4 mmol) of N-hydroxybenzotriazole hydrate. After a night of commotion in room temperature, 15 cm3 of dichloromethane are added, washing with two time 15 cm3 of water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off reduced pressure. After purification by flash chromatography on gel of silica (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80-20 in volumes), after concentration of the solvent under reduced pressure, 550 mg (40%) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxyiate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder, the characteristics of which are the following - melting point = I71 ° C

-mass spectrum (IE): M! Z = 499 (M +) EXAMPLE 1b Preparation of 4.8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl- acid 2.3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thienof2,3-flisoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR.8SR.8aRS) 380 mg (0.66 mmol) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl-8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) are heated at reflux for four hours, in 30 cm3 of ethanol in the presence of 30 cm3 of a decinormal aqueous solution sodium hydroxide. The reaction mixture is then concentrated under pressure reduced and the residue dissolved in 25 cm3 of distilled water. The aqueous phase is washed with three times 10 cm3 of diethyl ether then acidified with a solution watery normal hydrochloric acid up to a pH close to 2 in the presence of 20 cm3 ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sulphate sodium and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by recrystallization in 10 cm3 of 50% aqueous ethanol. 160 mg (50%) of 4,8-ethano-2- acid are thus obtained.

[2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white solid whose the features are as follows melting point = 175 ° C
- 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ~ SO d6, at a temperature of 393 K, d in ppm): 1.36 - 1.55 - and from 2.00 to 2.20 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H
CH ~ CH ~); from 3.20 to 3.50 (mt, 3H: CHI in 1 and CH in 8a); 3.53 and 4.03 (respectively d and d broad, J = 12.5 Hz, 1H each: CHI in 3); 3.68 (s large, 1H
CH in 4); 3.74 (s, 3H: ArOCH3); 5.56 and 5.69 (2 sec, 1H each: = CHI); of 6.90 to 7.55 (mt, 11H: H aromatic phenyl - H aromatic 2-methoxyphenyl -H
enSetHen6).

PreRaration of acid 4 8-ethano-2-f 2- (2-methoxyphenyi) pronènoyll-8- (4-methylphenyl) -2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thienof 2.3-flisoindole-3a-carboxylic-t3aRS, 4SR.8SR.8aRS) Stage A
A solution of 5.78 g (16 mmol) of 2-benzyl-4- (3-thienyl) -7-oxo-octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), obtained at step F
of Example 1, and 3.13 g (63 mmol) of hydrazine hydrate in 50 cm3 of methanol is brought to reflux for two hours. After concentration of methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 200 cm3 of dichloromethane, washed with four make 10 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 5.72 g (93%) of 2-benzyl-7-hydrazono-4- (3-thienyl) -methyl octo-isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), under form a yellow, impure oil used as is in the next step, in the ies features are as follows - mass spectrum (iE): M / Z = 383 (M +) Stage B
To a solution of 5.72 g (15 mmol) of 2-benzyl-7-hydrazono-4- (3-thienyl) -octahydro-isoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) in 200 cm3 of tetrahydrofuran, a solution of 7.58 g (30 mmol) is added dropwise diode in 100 cm3 of tetrahydrofuran and 6.27 cm3 (45 mmol) of triethylamine, the temperature of the reaction medium reaches 28-30 ° C. We maintain restlessness during two hours, letting the temperature return to around 20 ° C. After addition of 200 cm3 ethyl acetate, the organic phases are washed with twice 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then twice cm3 of a saturated aqueous sodium thiosulfate solution, dried over sulfate magnesium and concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography on silica gel (230-400 Mesh), eluting with a gradient of cyclohexane-ethyl acetate mixtures (from 90-10 to 10-90 by volume), gets 2.75 g (38%) of 2-benzyl-7-iodo-4- (3-thienyl) -1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), impure used as it is in step next, in the form of a brown oil the characteristics of which are the following - mass spectrum (IE): M / Z = 480 (M ~) Step C
SA a solution of 0.96 g (2 mmol) of 2-benzyl-7-iodo-4- (3-thienyl) -Methyl 1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) and of 0.1 g (0.086 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 9 cm3 of toluene, a solution of 0.27 g (2 mmol) of acid 4- is successively added methylphenylboronic in 4 cm3 of methanol and 21 cm3 of an aqueous solution sodium carbonate, then brought to reflux for two hours. After return to room temperature, the reaction mixture is extracted with 100 cm3 of acetate ethyl, washed with twice 50 cm3 of distilled water, dried over sulphate magnesium then concentrated under reduced pressure. 0.89 g (100%) of 2- is thus obtained benzyl-7- (4-methylphenyl) -4- (3-thienyl) -1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 7aRS), impure used as is in the next step, in the form of a yellow oil with the following characteristics - mass spectrum (IE): M / Z = 443 (M +) Stage D
To a solution of 0.89 g (2 mmol) of 2-benzyl-7- (4-methylphenyl) -4- (3-thienyl) -i, 2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 7aRS) in 10 cm3 of dichloromethane, maintained at a temperature near 0 ° C, 1.08 cm3 (14 mmol) of acid is added dropwise trifluoromethanesulfonic. The reaction mixture is stirred for four hours at room temperature and then cooled to a temperature close to 0 ° C. We then add 6 cm3 of a saturated aqueous potassium carbonate solution. The sentence organic is separated by decantation, washed successively with three times 10 cm3 of water distilled and twice with 5 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. We obtain so after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 Mesh) in eluting by a cyclohexane-ethyl acetate mixture (85-15 by volume), 510 mg (57%) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] methyl isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in the form of a unbleached powder, which melts around 35-40 ° C, the characteristic of which is next 5 - mass spectrum (IE): M / Z = 443 (M +) Stage E
By operating as in step I of Example 1, but from 1.58 g (3.5 mmol) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-methyl thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.45 10 cm3 (6.9 mmol) of vinyl chloroformate in 20 cm3 of dichlorornethane while four hours at room temperature, then resuming for one hour at refiux in 20 cm3 of methanol and 10 cm3 of a 5N solution of hydrochloric gas in Isopropanol, after neutralization with an aqueous solution, saturated with potassium carbonate and extraction with dichloromethane, 1.3 g (92% a) of 4.8-ëthano-8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a brown oil, used as she has the next step, the characteristic of which is as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 353 (M +) Step F
20 By operating as in step J of Example 1, but starting from 1.3 g (3.7 mmol) of 4,8-ethano-8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-fJisoindole-Methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), 710 mg (4 mmol) of 2-(2-methoxyphenyl) propenoic acid, 770 mg (4 mmol) 1-ethyl-3- hydrochloride [(3-dimethylamino) propyl] carbodümide and 50 mg (0.4 mmoi) hydrate 25 N-hydroxybenzotriazole in 30 cm3 of dichloromethane, for twenty hours at at room temperature, after purification by flash chromatography, sure silica gel (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-acetate mixture ethyl (85-15 by volume) then recrystallization from pentane, 830 mg (40%) of 4.8-ethano-2-[2- (2-methoxyphenyl) pr ~ pènoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-methyl thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), under form a very pale yellow powder with the following characteristics - melting point = 104 ° C
- mass spectrum (IE): M / Z = 513 (M +) Step G
By operating as in example lb, but from 620 mg (1.2 mmol) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2, 3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), at reflux, for four hours in 50 cm3 of ethanol and cm3 of a decinormal aqueous solution of sodium hydroxide, one obtains, after purification by crystallization from pentane, 310 mg (52%) of acid 4,8-ethano-2-[2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a very pale yellow powder with the following characteristics - melting point = 176 ° C
- 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) ZSO d6, at a temperature of 393 K, d in ppm): 1.34 - 1.53 - and from 1.95 to 2.10 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H
CHZCH ~); 2.38 (s, 3H: ArCH3); from 3.20 to 3.50 (mt, 3H: CHI in 1 and CH in 8a);
3.53 and 4; 01 (respectively d and d wide, J = 12.5 Hz, 1H each: CH2 in 3) ; 3.65 (s large, 1H: CH in 4); 3.73 (s, 3H: ArOCH3); 5.54 and 5.68 (2 s wide, 1H
each = CHI); from 6.90 to 7.40 (mt, lOH: H aromatics in ortho and meta of 4 methylphenyl - 2-methoxyphenyl aromatics - H in 5 and H in 6).

Isolation of the enantiomer dextro ~~ yre of 4 8-ethano-2-f2- (2-methoxyphenyl) propenoyll-8- (4-meth ~ lphenyl) -2 3 3a 4 8.8a-hexahydro-1H =
thienof2,3-flisoindole-3a-carboxxliaue- (3aRS 4SR 8SR 8aRS) 12.86 g of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) acid -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), obtained in Example 2, are split on a column of chiral silica carrying N- (3,5-dinitrobenzoyl) phenylalanine- (R) grafts, in 5 successive injections and eluting with a mixture of n-heptane-dichloromethane-ethanol (50-50-1 by volume) containing 0.05% trifluoroacetic acid. In collecting the first eluted fractions (retention time 28 min), we gets, after concentration of the solvent under reduced pressure, 5.83 g of the enantiomer 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thiëno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder, the characteristics of which are the following - mass spectrum (IE): M / Z = 499 (M ') - rotary power: [cz], 652 = + 106.3 +/- I, 5 ° (c = 0.5 / methanol) Chiral silica can be prepared as follows In a 6 dm3 knit, 948 g of amino-propyl silica are suspended {100 ~ 1 - 10 pm - NH2; Macherey-Nagel) in 3 dm3 of N, N-dimethylformamide.
180 g of anhydride of (N-tert-butoxy-carbonylamino-1 I acid) are added undecanoic and the reaction mixture is stirred for 18 hours at a temperature close to of 20 ° C. The silica is separated by filtration and washed successively with 2 times 2500 cm3 dichloromethane then 2 times 2500 cm3 of N, N-dimethylformamide. Silica so washed is resuspended in 3 liters of N, N-dimethylformamide and add 180 g of (N-tert-butoxycarbonylamino-11-undecanoic acid anhydride then we stir the reaction mixture for 18 hours at a temperature close to 20 ° C. The silica is separated by filtration, washed successively with 2 times 2500 cm3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm3 of tetrahydrofuran, 2 times 2500 cm3 of methanol and 2 times 2500 cm3 of diethyl ether and then dried under reduced pressure to a temperature close to 20 ° C. 971 g of designated silica are thus obtained through (designation "BOC-C11-C3-silica" in the form of a white powder, the structure is confirmed by the infrared spectrum and of which (elementary analysis (found) is: C%
= 9.85; H% = 2.05; N% = 1.05.
In a knitted fabric of 6 dm3, 971 g of silica "BOC-Cll-C3-silica "in 2500 cm3 of dichloromethane and 470 g of imidazole.
drop drop 850 cm3 of dirnéthyloctylchlorosilane and the mixture is stirred reactive for 16 hours at a temperature close to 20 ° C. The solid obtained is separated by filtration and washed successively with 2 times 2500 cm3 of dichloromethane, two time 2500 cm3 of methanol, 2 times 2500 cm3 of tetrahydrofuran, twice 2500 cm3 of dichloromethane and 2 times 2500 cm3 of diethyl ether then dried under pressure reduced to a temperature close to 20 ° C. 1179 g of designated silica by (designation "BOC-C11-C3-silica-O-Si (CH3) 2 (CH2) 7CH3" in the form of white powder whose structure is confirmed by the infrared spectrum and whose the elementary analysis (found) is: C% = 13.9; H% = 2.83; N% = 1.16.
In a knitted fabric of 6 dm3, 1178 g of silica "BOC-C11- are suspended C3-silica-O-Si (CH3) 2 (CH2) 7CH3 "in 2500 cm3 of a 5% solution by volume trifluoroacetic acid in dichloromethane. The mixture is stirred at 20 ° C. The silica is separated by filtration and washed successively with 2 times 2500 cm3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm3 of a dichlorornethane-düsopropyl- mixture ethylamine (70-30 by volume), 2500 crn3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm3 of tetrahydrofuran, 2 times 2000 cm3 of methanol and 2 times 2000 cm3 of oxide of diethyl then dried under reduced pressure at a temperature in the region of 50 ° C. We so gets 1080.5 g of silica designated by (designation "C11-C3-silica-O-If (CH3) 2 (CH2) 7CH3 "
in the form of a white powder whose structure is confirmed by the spectrum infra-red and of which (elementary analysis (found) is: C% = 12.6; H% = 2.44; N
% _ 1.05.
In a 6 dm3 knitted balloon, 1080 g of silica "Cll-C3- (silica) -O-Si (CH3) ~ (CH ~) ~ CH3 "in 2500 cm3 of dried N, N-dimethylformamide on 4A molecular sieve. 108 g of N-benzoyl-3,5-dinitro-D- are added phenylalanine and 75 g of N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline. We shake it mixed reaction for 1 night. The silica is separated by glass filtration sintered then is washed with 2 times 2500 cm3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm3 of tetrahydrofuran, 2500 cm3 of N, N-dimethytformamide and 2500 cm3 of dichloromethane. Silica so washed is resuspended in 2500 cm3 of N, N-dimethylformamide. We add successively 108 g of N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phenylalanine and 75 g of N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline then stirred overnight at 20 ° C. The silica is separated by filtration through sintered glass and is washed successively by 2 times 2500 cm3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm3 of tetrahydrofuran, 2 times 2500 cm3 of methanol and 2 times 2500 cm3 of diethyl ether. After drying at 60 ° C under reduced pressure (2.7 kPa), 1093.6 g of silica, designated by (designation "DNB-D-Phe-C1 ~ -C3 (silica) -O-Si (CH3) ~ (CH ~); CH3", in the form of a yellow powder pale whose structure is confirmed by its infrared spectrum, and whose (analysis elementary (found) is: C% = 14.5, H% = 2.4, N% = 1.68.
In a knitted flask of 4 dm3, 519 g of "DNB- silica" are suspended D-Phe-C11-C3 (silica) -O-Si (CH3) 2 (CH ~) ~ CH3 "in 3000 cm3 of N, N-dimethylformamide dried on molecular sieve 4 ~. 450 cm3 of trimethylsilylimidazole in 15 minutes, then stirred overnight. The silica is separated by filtration and is washed successively with 2 times 1500 cm3 of tetrahydrofuran, 2 times 1500 cm3 of methanol, 2 times 1500 cm3 of acetone and 2 time 1500 cm3 of dichloromethane. After drying at a temperature of 60 ° C
under reduced pressure (2.7 kPa), 519 g of silica, designated by (designation "DNB-D-Phe-Cu-C3 (silica) - [O-Si (CH3) z (CH ~) ~ CH3] - [O-Si (CH3) 3] "in the form of a powder pale yellow whose structure is confirmed by its infrared spectrum, and of which (analysis elementary (found) is: C% = 15.3, H% = 1.8, N% = 2.6.
N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undecanoic acid anhydride can be prepared in the following way 30.1 g of N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undecanoic acid are dissolved in 480 cm3 of ethyl acetate. This solution is cooled to 5 ° C
then, in the now at this temperature, a solution of 10.63 is added over 10 minutes g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide in 120 cm3 of ethyl acetate. We shake it mixed reaction for 1 hour at 5 ° C then for 16 hours at a neighboring temperature 20 ° C. The precipitate formed is separated by filtration and washed with 30 cm3 of acetate ethyl. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) â
30 ° C. The solid 5 obtained is dried at 20 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). We obtain so with a yield close to 100%, 31 g of anhydride of (N-tert-butoxycarbonyl-11- acid amino-undecanoic.
N-tert-.butoxycarbonyl-11-amino-undecanoic acid can be prepared from according to J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).

Preparation of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) ~ ropenoyll-8- (4-trifluoromethyl-phenvl) -2,3,3a, 4,8.8a-hexah ~ dro-1H-thienof 2.3-flisoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR.8aRS) Stage A
0.45 g of magnesium is added in portions under an argon atmosphere.
turnings to a solution of 4.5 g (18.6 mmol) of 4-trifluoromethyl-bromobenzene in 40 cm3 of diethyl ether, the reflux is maintained for one hour thirty minutes then the brown-red solution obtained is cooled to 5 ° C and add, drop to drop a solution of 3.45 g (9.3 mmol) of 2-benzyl-4- (3-thienyl) -7-oxo-octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), obtained in step F
of Example 1, in 25 cm3 of diethyl ether. Then stirred at temperature ambient for eighteen hours. After hydrolysis with lb cm3 of an aqueous solution saturated of ammonium chloride and extraction with ethyl acetate, the residue is purified by crystallization from pentane. 3.9 g (81%) of 2-benzyl-7- are thus obtained.
hydroxy-4-(3-thienyl) -7- (4-trifluoromethyl-phenyl) -octahydroisoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), in the form of a pasty yellow-orange solid, of which the feature is as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 515 (M ').
Stage B
By operating as in step H of Example 1, but from 6.88 g (13 mmol) of 2-benzyl-7-hydroxy-4- (3-thienyl) -7- (4-trifluoromethyl-phenyl) -octahydro-isoindole-3a-methyl carbaxylate- (3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), 30 cm3 of acid trifluoromethanesulfonic acid and 3 cm3 of trifluoromethanesulfonic anhydride in cm3 of dichloromethane, for seventy-two hours at room temperature, thus obtained, after purification by flash chromatography on gel of silica (230-400 Mesh), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (98-2 by volume), 10 mg (13%) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-methyl hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white meringue, which melts around 40-45 ° C
the characteristic of which is as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 497 (M +) Step C
By operating as in step I of Example 1, but starting from 0.86 g (1.7 rnmol) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydra-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.2 cm3 (3.05 mmol) of vinyl chloroformate in 10 cm3 of dichloromethane for eighteen hours at room temperature, then resuming for four hours at reflux in 20 cm3 of a 5N solution of hydrochloric gas in isopropanol, after neutralization with an aqueous solution, saturated with potassium carbonate and dichloromethane extraction, 0.5 g (66%) 4.8-ethano-8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thiena [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a brown oil, used as is in the next step, the characteristic of which is as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 407 (M +) Stage D

To a solution of 400 mg (1.5 mmol) of 2- (2-methoxyphenyl) propenoic acid in 15 cm3 of dichloromethane containing 3 drops of N, N-dimethylformamide, 0.2 cm3 (1.75 mmol) of oxalyl chloride is added and we door at 40 ° C for thirty minutes. After cooling, add, drop at drop, a solution of 0.61 g (1.5 mmol) of 4,8-ethano-8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 303 mg (3 mmol) of triethylamine in 20 cm3 of dichloromethane and stirred for two hours at room temperature. After hydrolysis by addition of 20 cm3 of water, the organic phase is decanted, washed at the water and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash-chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-acetate mixture ethyl (80-20 by volume). 500 mg (59%) of 4,8-ethano-2- (2-(2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-methyl thieno (2,3-f7isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), under form a pale yellow powder with the following characteristics - melting point = 113 ° C
- mass spectrum (IE): M / Z = 567 (M +) Stage E
Operating as per lb, but from 300 mg (0.53 mmol) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifluorornethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), at reflux, for four hours in 40 cm3 of methanol and 10 cm3 of a decinormal aqueous solution of sodium hydroxide, one obtains, after purification by crystallization from pentane, 243 mg (83%) of acid 4.8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) shape of a white meringue with the following characteristics - melting point = 155-60 ° C

- 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ~ SO d6, at a temperature of 383 K, d in ppm): 1.38 - 1.61 and from 1.95 to 2.20 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H:
CH2CH2) from 3.20 to 3.45 (mt, 3H: CHI in 1 and CH in 8a); 3.53 and 4.04 (respectively d and d large, J = I2.5 Hz, 1H each: CHZ at 3); from 3.65 to 3.80 (mt, 1H: CH in 4) ; 3.71 (s, 3H: ArOCH3); 5.58 and 5.70 (2 s, 1H each: = CH2); from 6.90 to 7.40 (mt, 6H: H
2-methoxyphenyl aromatics - H at 5 and H at 6); 7,? 0 and 7.83 (2 d large, J = 8 Hz, 2H each: 4-trifluoromethylphenyl aromatic H).

Preparation of N-benzyl-4,8-ethano-2- [2- (2-methoxvt ~ hényl) propènoyl] -8- (4-trifluoromethy 1-phenyl) -2.3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-flisoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) To a solution of 442 mg (0.8 mmol) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2, 3.3 a, 4.8.8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in 10 cm3 of dichloromethane, 154 mg (0.8 mmol) of hydrochloride are successively added ethyl-3 - [(3-dimethylamino) propyl] carbodümide, 86 mg (0.8 mmol) benzylamine and 11 mg (0.08 mmol) of N-hydroxybenzotriazole hydrate. After eight o'clock of stirring at room temperature, the solvent is concentrated under pressure reduced and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (230-400 mesh), in eluting with a cyclohexane-ethyl acetate-acetic acid mixture (50-48-2 in volumes). 178 mg (35%) of N-benzyl-4,8-ethana-2- are thus obtained [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl-8- (4-trifluoromethyl-phenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder with the following characteristics - melting point = 227 ° C
- 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) ~ SO d6 with the addition of a few drops of CD3COOD, at a temperature of 383 K, d in ppm): 1.36 - 1.57 and from 2.00 to 2.20 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H: CHZCHZ); 3.15 to 3.40 (mt, 2H: CHZ in 1);
3.38 and 4.16 (respectively d and d broad, J = 12.5 Hz, 1H each: CHI in 3) ; 3.57 (mt, 1H: CH at 8a); 3.68 (s, 3H: ArOCH3); 3.86 (broad s, 1H: CH 4);
4.24 (AB
limit, 2H: NCHzAr); 5.54 and 5.68 (2 s, 1H each: = CHI); from 6.80 to 7.40 {mt, 11H
H in 5 - H in 6 - H aromatic from 2-methoxyphenyl and H aromatic from benzyl) 7.68 and 7.79 (2 large d, J = 8 Hz, 2H each: Aromatic H from 4-trifluoromethylphenyl); 7.95 (residual mf: CONH).
EXAMPLE b Preparation of 4.9-ethano-2-f2- (2-methoxyphen I ~ _2-propen-1-oyll-10- (4-methylphenyl) -2.3.3a.4.10 10a-hexahydro-1H-indolo (2 3-flisoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR.lOSR.lOaRS) Stage A
To a solution cooled to 0 ° C of 20 g (0.098 mol) of acid {3-indolyl) -pyruvic, which can be obtained according to Org. Synth., 1939, 19, 1-3, in I30 cm3 of ethanol a successively added 8.3 g (0.118 mol) of methylvinyl ketone and cm3 of a normal aqueous sodium hydroxide solution, then stirred at a temperature close to 0 ° C for one hour. After neutralization with 120 cm3 of a normal aqueous solution of hydrochloric acid and concentration of ethanol, precipitate formed is drained, washed with water, then dried at 50 ° C. We obtain thus 24 g (88%) 6- (3-indolyl) -3-oxo-cyclohexan-1-oI-1-carboxylic acid, in the form of a powder beige with the following characteristics - melting point = 210 ° C
- 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): 1.96 - from 2.20 to 2.40 and 2.76 (3 mts, respectively 1H - 2H and 1H: CH ~ CH ~); 2.36 and 3.09 (2 d, J =
14 Hz, 1 hour each: COCH2); 3.86 (dd, J = 12.5 and 3.5 Hz, 1H: ArCH); 5.25 (mf spread, 1H
OH) ; 6.97 and 7.05 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H each: H in 5 and H in 6 of indole) ; 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H: H in 2 of indole); 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 7 of indole);
7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 4 of indole); 10.84 (broad s, 1H: NH of indole);
12.68 (mf spread, 1H: COOH).

Stage B
115 g (0.421 mol) 6- (3-indolyl) -3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylic acid are heated under reflux for 24 hours in 500 cm3 of tetrahydrofuran and 1 dm3 of a normal aqueous solution of hydrochloric acid. The reaction mixture East 5 extract with 3 times 200 cm3 of ethyl acetate, dried over sulphate magnesium and concentrated under reduced pressure. The precipitate obtained is washed with ether isopropyl then dried at 60 ° C. This gives 96.4 g (90%) of 6- (3-indolyl) acid -3-oxo-cyclohexene-1-carboxylic acid (RS) in the form of an orange solid, the features are as follows 10 - melting point = 170 ° C
- 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) aS0 d6, d in ppm): from 2.05 to 2.45 (mts, CH ~ CH2); 4.48 (br s, 1H: ArCH); 6.52 (s, 1H: COCH =); 6.96 (d, J = 3 Hz, 1H
H in 2 of indole); 7.04 and 7.13 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H each: H in 5 and H
in 6 of indole); 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H at 7 of indole); 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 15 4 of indole); 10.95 (broad s, 1H: NH of indole); 13.20 (spread mf, 1H
: COOH).
Step C
To a solution of 96.4 g (0.378 mol) of 6- (3-indolyl) -3-oxo-cyclohexene- acid 1-carboxylic acid (RS), in 765 cm3 of acetone, 75 g are successively added (0.529 mol) of methyl iodide and 69 g (0.453 mol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undéc-7-ene 20 drop by drop, then the mixture is brought to reflux for one hour. Acetone is then concentrated, then the residue is stirred with 1 dm3 of water. After cooling to 10 ° C, precipitate formed is drained, washed with 500 cm3 of petroleum ether, then purified by flash-chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with dichloromethane. We thus obtains 70.7 g (70%) of 6- (3-indolyl) -3-oxo-cyclohexene-1 carboxylate of 25 methyl- (RS), in the form of a yellow paud whose characteristics are the following - melting point = 154 ° C

- 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) ZSO d6, d in ppm): from 2.10 to 2.45 (mts, CH ~ CH ~); 3.66 (s, 3H: COOCH3); 4.51 (br s, 1H: ArCH); 6.65 (s, 1H
COCH =); 6.98 (d, J = 3 Hz, 1H: H in 2 of indole); 7.04 and 7.13 (2 t, J =
7.5 Hz, 1H each: H in 5 and H in 6 of indole}; 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 7 of indole); 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 4 of indole); 10.97 (s wide, 1H
: NH from indole), Stage D
A solution of 20 g (0.077 mol) of 6- (3-indolyl) -3-oxo-cyclohexene-1 methyl carboxylate- (RS), and 0.57 cm3 of trifluoroacetic acid in 240 crn3 of dichloromethane is brought to reflux. Then, drop by drop, 25 g (0.089 mol) of Nn.butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamine, which may be obtained according to Chem. Pharm. Bull., 1985, 276 and refluxed for one hour. The middle the reaction is then cooled to 20 ° C. After stirring for thirty minutes with about 40 g of potassium carbonate, the organic phase is concentrated and the oil 1 ~ yellow obtained is purified by flash chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (70-30 by volume). We then obtains 13.3 g (45%) of 2-benzyl-4- (3-indolyl) -7-oxo-octahydroisoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), in the form of a yellow meringue, of which the features are as follows - 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDC13, d in ppm): 2.20 and from 2.50 to 2.75 (2 mts, 1H and 3H respectively: CH2CH2); 2.79 and 2.94 (2 d, J = 9.5 Hz, 1H each:

in 3); 2.81 and 3.18 (respectively t and dd, J = 9.5 Hz and J = 9.5 and 5 Hz, 1 hour each CHI in 1); 3.37 (dd, J = 9.5 and 5 Hz, 1H: CH at 7a); 3.46 (s, 3H: COOCH3) ; 3.59 and 3.68 (2 d, J = 13 Hz, 1H each: NCH2Ar); 3.74 (dd, J = 10.5 and 3.5 Hz, 1H: CH
in 4); 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H: H in 2 of indole); 7.03 and 7, I7 (2 t, J =
7.5 Hz, 1H
each: H in 5 and H in 6 of indole); from 7.25 to 7.40 (mt, 6H: H in 7 of indole and Benzyl aromatics); 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H: 4H of the indole);
8.02 (s large, 1H: NH of indole).
Step E (SON 2807) A solution of 40 g (0.0995 mol) of 2-benzyl-4- (3-indolyl) -7-oxo-octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), and 85 g (1.7 mol) of hydrazine hydrate in 400 cm3 of methanol is brought to reflux during two hours. After concentration of methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 400 cm3 of dichloromethane, washed with three times 150 cm3 distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated under pressure scaled down. 41 g (98%) of 2-benzyl-7-hydrazono-4- (3-indolyl) are thus obtained -octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) in the form a yellow meringue with the following characteristics - 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13, d in ppm): we observe the mixture of the two isomers in the proportions 70/30.
* from 1.90 to 2.55 (mt, 4H in total: CH2CH2); from 2.65 to 3.20 (mt, 4H in all: CH2 in 3 and CH2 in 1); 3.39 and 3.44 (2 s, 3 hours in total: COOCH3) ;
from 3.55 to 3.90 (mt, 2H in total: CH in 4 and CH in 7a); 3.65 and 3.73 (2 s, 2H
in total: NCH2Ar); 4.96 and 5.00 (2 sec broad, 2H total: NH2); b, 85 (s large, 1H: H in 2 of indole); from 6.95 to 7.60 (mt, 9H: aromatic H);
8.03 and 8.05 (2 s wide, 1H fatality: NH of indole).
Step F
To a solution of 41 g (0.0985 mol) of 2-benzyl-7-hydrazono-4- (3-indolyl) -octahydroisoindole-methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) in 1 dm3 of tetrahydrofuran 30 g (0.30 mol) of triethylamine are added and dropwise a solution of 50.4 g (0.197 mol) of iodine in 400 cm3 of tetrahydrofuran. After addition of 200 cm3 of ethyl acetate, the organic phases are washed with of them times 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, washed with twice 100 cm3 of a saturated aqueous solution of thiosulfate sodium, washed twice with 100 cm3 of a saturated aqueous solution of chloride sodium, then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
After purification by chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80-20 by volume), 29.8 g are obtained (58%) of 2-benzyl-7-iodo-4- (3-indolyl) -1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate of methyl- (3aRS, 4SR, 7aRS) in the form of a white meringue, the features are as follows - 1H NMR spectrum (300 MHz, CDC13, d in ppm): 2.44 (mt, 1H: 1H of CH2 in 5); 2.55 to 2.95 (mt, 3H: the other H of CH2 in 5 - 1H of CH2 in 3 and 1H of in 1} ; from 3.00 to 3.10 (mt, 2H: the other H of CH2 in 3 and the other H of CHZ in 1); of 3.45 to 3.85 (mt, 2H: CH at 4 and CH at 7a); 3.52 (s, 3H: COOCH3); 3.60 and 3.70 (2 d, J = 14 Hz, 1H each: NCH2Ar); 6.52 (mt, 1H: = CH at 6); 6.95 (d, J =
2.5 Hz, 1 H: H in 2 of indole); 7.06 and 7.16 (2 t, J = 7.5 Hz, 1 H each: H in 5 and H in 6 indole); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: H en? of indole and H aromatic of benzyl) ; 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 4 of indole); 8.04 (broad s, 1H: NH of indole).
Step G
To a solution of 26.8 g (0.052 mol) of 2-benzyl-7-iodo-4- (3-indolyl) -Methyl 1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) and of 3.5 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 540 cm3 of toluene, add successively a solution of 7.82 g (0.0575 mol) of acid 4-methylphenylboronic in 295 cm3 of methanol and 550 cm3 of a 2N aqueous solution of carbonate sodium, then brought to reflux for one hour. After dilution with 100 cm3 of water distilled, the reaction mixture is extracted with 150 cm3 of ethyl acetate, washed with three times 150 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried sure magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. We get, after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 Mesh) in eluting by a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume), 17.7 g (71%) of 2-benzyl-7- (4-methylphenyl) -4- (3-indolyl) -1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), in the form of a pink meringue, the feature is as follows - 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDC13, d in ppm): 2.3? (s, 3H: ArCH3);
2.52 (dd, J = 9.5 and 6.5 Hz, 1H: 1H of CH2 in 1); 2.59 and 2.80 (2 mts, 1H each : CH2 in 5); 2.87 and 3.08 (2 d, J = 10 Hz, 1H each: CH2 at 3); 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H
the other H of CH2 in 1); 3.52 (s, 3H: COOCH3); 3.54 and 3.67 (2 d, J = 14 Hz, each: NCH2Ar); from 3.65 to 3.85 (mt, 2H: CH in 4 and CH in 7a); 6.19 (mt, = CH in 6); 6.97 (d, J = 3 Hz, 1H: H in 2 of indole); 7.07 and 7.17 (respectively t, J = 7.5 Hz and mt, 1H and 3H: H in 5 and H in 6 of indole and 2H
aromatic in CH3 ortho); from 7.20 to 7.40 (mt, 8H: H in 7 of indole - 2H
aromatic in meta of CH3 and aromatic H of benzyl); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H in 4 of indole); 8.00 (broad s, 1H: NH of indole).
Stage H
3.5 g (0.0073 mol) of 2-benzyl-7- (4-methylphenyl) -4- {3-indolyl) -1,2,3,4,5,7a-methyl hexahydro-isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) and 10 g (0.066 mol) of trifluoromethanesulfonic acid are heated to 70 ° C for one hour. The the reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C. and add 100 cm3 of a normal aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with cm3 of ethyl acetate. The organic phase is separated by decantation, washed at the water distilled, dried over magnesium sulfate and concentrated under pressure scaled down. We thus obtained, after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 Mesh), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95-05 in volumes), 0.55 g (15.7%) of 2-benzyl-4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a methyl hexahydro-1H-indolo (2,3-f] isoindole-3a-carboxylate (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in the form of a white powder, the characteristics are the following - melting point: 92 ° C
- 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13, d in ppm): 1.44 - 1.62 and 2.54 (3 mts, 1H - 1H and 2H respectively: CH2CH2); 2.25 to 2.35 (mt, 2H: 1H of CH2 in and 1H of CH2 in 3); 2.42 (s, 3H: ArCH3); 2.77 (d wide, J = 10 Hz: the other H of CH2 in 1); 3.21 (broad d, J = 10 Hz, 1H: the other H of CH2 in 3); 3.25 (d large, J =
8.5 Hz, 1H: CH in IOa); 3.43 and 3.65 (2 d, J = 14 Hz, 1H each: NCH2Ar);
3.48 (s, 3H: COOCH3); 3.89 (broad s, 1H: CH 4); from 7.00 to 7.10 - from 7.15 to 7.40 and 7.51 (respectively 2 mts and d, J = 7.5 Hz, I1H in total: Aromatic H) ; 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H: the aromatic 2H in meta of CH3); 7.58 (s wide, 1H:
NH).

Stage I
To a solution of 0.5 g (0.001 mol) of 2-benzyl-4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate of methyl- (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in 10 cm3 of dichloromethane, we add 5 0.125 cm3 (0.0015 mol) of vinyl chloroformate then mixing reactionary is brought to reflux for three hours. After evaporation of the dichloromethane, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (230-400 Mesh) in eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume). We obtain thus, 0.5 g (100%) of 4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a, 4,10,10a-10 hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in the form of a white powder, the characteristics are the following melting point: 142 ° C
- 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2S0 d6, at a temperature of 373 K, d in 15 ppm): 1.44 - 1.68 and 2.13 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H: CH2CH2);
2.43 (s, 3H: ArCH3); from 3.30 to 3.50 (mt, 3H: CH2 in 1 and CH in 10a); 3.45 (s, 3H
COOCH3); 3.55 and 4.05 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each: CH2 in 3); 3.90 (s wide, CH in 4); 4.55 and 4.83 (2 dd, respectively J = 6 and 1.5 Hz and J = 14 and 1.5 Hz, 1H
each: = CH2); from 6.90 to 7.05 and from 7.30 to 7.50 (2 mts, 8 hours in total 20 H aromatic); 7.32 (dd, J = 14 and 6 Hz, 1H: OCH =); 9.96 (mf, 1H: NH).
Stage J
A solution of 4.2 g (0.0092 mol) of 4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate methyl - (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) 170 cm3 of methanol is stirred for twenty 25 four hours at a temperature close to 20 ° C. in 50 cm3 of a 6N gas solution hydrochloric acid in dioxane. After evaporation of the solvent, 3.6 g are obtained (92%) 4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro- hydrochloride indolo [2,3-f] isoindole- (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS), in the form of a gray powder of which the features are as follows - melting point:> 260 ° C
- 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) zS0 d6, d in ppm): 1.47 - 1.72 and 2.25 to 2.45 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H: CHZCH ~; 2.44 (s, 3H: Ar CH3);
3.00 -3.20 and 3.30 to 3.80 (3 mts, respectively 1H- 1H and 3H: CH2 in 1 - CH2 in CH in 10a); 3.46 (s, 3H: COOCH3); 3.83 (broad s, 1H: CH 4); 6.97 and 7.15 to 7.50 (mt, 8H in total: Aromatic H); 9.38 and 9.63 (2 mfs, 1H each:
NH2 + Cl-);
10.40 (s, 1H: NH).
Step K
To a solution of 230 mg (0.0013 mol) of 2- (2-methoxyphenyl) propenoic acid in 10 cm3 of dichloromethane containing 0.3 cm3 of N, N-dimethylformamide is added dropwise a solution of 0.12 cm3 (0.0013 mol) of oxalyl chloride in 8 cm3 of dichloromethane. The mixture reactionary is still stirred for one hour at a temperature close to 20 ° C and then cooled to a temperature close to 0 ° C and poured dropwise into a solution 500 mg (0.0012 mol) of 4,10-ethano-10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindoIe- (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in 10 cm3 of dichloromethane and 0.3b crn3 (0.0026 mol) of triethylamine while maintaining the temperature at neighborhood of 0 ° C. The reaction mixture is further stirred for four hours at a temperature close to 20 ° C and poured into 30 cm3 of distilled water. The sentence organic is separated by decantation, washed twice with 30 cm3 of distilled water and then three times times 10 cm3 a normal aqueous solution of hydrochloric acid, dried over sulphate magnesium and concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with a mixture cyclohexane-ethyl acetate (75-25 by volume), 240 mg (37%) of 4.10-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-propen-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in the form of a white solid whose characteristics are the following - melting point> 260 ° C

WO 99! 33834 PCTIFR98102804 - 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, at a temperature of 393 K, d en ppm): 1.38 - 1.60 and 2.12 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H: CHZCHZ);
2.42 (s, 3H: ArCH3); from 3.20 to 3.45 (mt, 3H: CH2 in 1 and CH in 10a); 3.44 {s, 3H
COOCH3); 3.52 and 4.06 (respectively d and d broad, J = 12.5 Hz, 1H each:

in 3); 3.73 (s, 3H: ArOCH3); 3.84 (broad s, 1H: CH 4); 5.54 and 5.80 (2 s wide, 1H each: = CHZ); from 6.90 to 7.10 and from 7.15 to 7.45 (mt, 12H in total H aromatic); 9.75 (mf, 1H: NH).
Step L
b10 mg (0.0011 mol) of 4,10-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-propen-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) are heated at reflux, for five hours, in 20 cm3 of dioxane in the presence of 5 cm3 (0.005 mol) of a solution normal aqueous sodium hydroxide. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue dissolved in 25 cm3 of water distilled. The aqueous phase is washed once with 20 cm3 of dichloromethane and then acidified by one normal aqueous solution of hydrochloric acid up to a pH close to 1. We extract with 2 times 20 cm3 of dichloromethane. The organic phase is separated by decantation, washed with distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The sofide obtained is purified by recrystallization from methanol. We thus obtains 90 mg (15%) of 4,10-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2- acid propèn-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,10,10a-hexahydro-1H-indolo [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, lOSR, lOaRS) in the form of a white powder, the features are as follows - melting point = 190 ° C
- 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, at a temperature of 413 K, d in ppm): 1.37 - 1.59 and 2.13 (3 mts, respectively 1H - 1H and 2H: CH2CH2);
2.43 (s, 3H: ArCH3); from 3.20 to 3.50 (mt, 3H: CH2 in 1 and CH in 10a); 3.56 and 4.04 (2 d, J
= 12.5 Hz, 1H each: CH2 at 3); 3.76 (s, 3H: ArOCH3); 3.86 (s wide, 1H:
CH

in 4); 5.56 and 5.68 (2 sec broad, 1 H each: = CH2); from 6.90 to 7.05 and 7.25 to 7.50 (2 mts, 12 H in total: Aromatic H); 9.46 (mf, 1H: NH).

.5 Preparation of the dextro ~ yc ~ e enantiomer of N- (3-p ~ rridyl) methyl-4.8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-meth ~ phenyl) -2.3.3a.4,8.8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide- (3aRS.4SR.8SR, 8aRS).
By operating as in Example 5, but starting from 500 mg (1 mmol) of the enantiomer 4,8-ethano-2- (2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS> 4SR, 8SR, 8aRS), 108 mg (1 mmol) 3-aminomethyl-pyridine, 210 mg (1.1 mmol) 1-ethyl-3 - [(3-dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride and 15.3 mg (0.11 mmol) of N-hydroxybenzotriazole hydrate in 20 cm3 of dichloromethane for 20 h. at room temperature, after recrystallization from 0% aqueous ethanol, 390 mg (66%) enantiomer N- (3-pyridyl) methyl-4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] dextrorotatory (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of white crystals whose characteristics are the following - melting point = 149 ~ C
- mass spectrum (IE): M / Z = 589 (M +) - rotary power: [a] 36s2 ° _ +142.7 +/- 2Q (c = 0.5 / methanol).

The levorotatory enantiomer of N- (3-pyridyl) methyl-4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) can be obtained from the next way Stage A
By operating as in Example 3, starting from 12.86 g of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propènoyI] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro- 1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), but in collecting the second eluted fractions (retention time 52 min.), 5.52 g of the levorotatory enantiomer of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] acid -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder, the characteristics of which are the following - mass spectrum (IE): M / Z = 499 (M +) - rotary power: [a] 365 '° - -109 +/- 1.6 ~ (c = 0.5 / methanol).
Stage B
By operating as in Example 5, but starting from 500 mg (1 mmol) of the enantiomer 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2, 3-f] isoindole-3a-carboxylic-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), 108 mg (1 mmol) 3-aminomethyl-pyridine, 210 mg (1.1 mmol) 1-ethyl-3 - [(3-dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride and 15.3 mg (0.11 mmol) of N-hydroxybenzotriazole hydrate in 20 cm3 of dichloromethane for 20 h. at room temperature, after WO 99! 33834 PCT / FR98 / 02804 ? 0 recrystallization from 60% aqueous ethanol, 530 mg (90%) of enantiomer levogyre N- (3-pyridyl) methyl-4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8- (4-methylphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydra-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of white crystals whose characteristics are the following - melting point = 150qC
- mass spectrum (IE): M / Z = 589 (M +) - rotary power: [a] 36; '° _ +145.7 +/- 2q (c = 0.5 / methanol).

Preparation of 4 8 ethano 8 (4 methoxyphenYl) -2- [2- (2-methoxyphenyl) pronenoyl] -2 3 3a 4 8 8a hexahydro 1H thieno [2 3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS 4SR.8SR.8aRS).
Stage A
Under an argon atmosphere, 1.02 g (9.5 mmol) of 4-bromoanisole is added to a suspension of 201 mg of magnesium in 10 cm3 of diethyl ether and 2 cm3 of tetrahydrofuran. After disappearance of the magnesium, 731 mg (3 mmol) are added of cerium chloride, then cooled to lOqC. We then add, drop by drop one 1.56 g (4.2 mmol) solution of 2-benzyl-4- (3-thienyl) -7-oxo-octahydroisoindole-Methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) in 5 cm3 of toluene. After one night stirring at room temperature, it is hydroused by adding 25 cm3 of a solution saturated aqueous ammonium chloride. The organic phase is decanted, washed successively with 10 cm3 of a saturated aqueous chloride solution ammonium then with 10 cm3 of water, dried over ammonium sulphate and concentrated under pressure scaled down. The residue is dissolved in 100 cm3 of a mixture of toluene and acetate ethyl (80-20 by volume) and 15 g of silica gel (230-400 mesh) are added.
After 15 mins. stirring, the silica is filtered. 1.37 g (68%) of 2- are thus obtained.
benzyl-7-hydroxy-7- (4-methoxyphenyl) -4- (3-thienyl) -octahydroisoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 7SR, 7aRS), in the form of a very viscous orange oil, the features are as follows - mass spectrum (IE): M / Z = 477 (M +).
Stage B
By operating as in step H of Example 1, but from 1.37 g (2.9 mmoles) of 2-benzyl-7-hydroxy-7- (4-methoxyphenyl) -4- (3-thienyl) -octahydroisoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7SR, 7aRS) and 1.5 g (10 mmol) of acid trifluoromethanesulfonic in 15 cm3 of dichloromethane, after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 Mesh) in eluting by a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume), 1.07 g (80%) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] methyl isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a oil yellow with the following characteristics - mass spectrum (IE): M / Z = 459 (M +).
Step C
By operating as in step I of Example 1, but from 1.37 g (3 mmoles) of 2-benzyl-4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno (2,3-f] methyl isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS} and 639 rng of vinyl chlorofomliate for 4 h. in 10 cm3 of dichloromethane, then in taking up the residue for 5h. at reflux in 5 cm3 of a 2N HCl solution in the methanol and 10 cm3 of methanol, 910 mg (82%) of 4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate methyl- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a yellow oil, the characteristics are the following mass spectrum (IE): M / Z = 369 (M +).
Stage D
To a solution of 530 mg (3 mmol) of 2- (2-methoxyphenyl) propenoic acid and of 545 mg (5.4 ml) of triethylamine in 5 cm3 of dichloromethane containing 0.1 cm3 of N, N-dimethylformamide, 343 mg (2.7 mg) is added dropwise to OgC
mmoles) of oxalyl chloride. After 2 h. stirring at room temperature, the solution is cooled to OqC. We then add a solution of 910 mg (2.5 mmoles) of 4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-f] isoindole-Methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in 10 cm3 of dichloromethane.
After stirring overnight at room temperature, 10 cm 3 of water are added. The phase organic is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica (230-400 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70-30 in volumes). 760 mg (69%) of 4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2- [2- are thus obtained (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4, 8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2,3-f]
isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder whose the features are as follows - melting point = 115gC
- mass spectrum (IE): M / Z = 529 (M +).

Preparation of 4 8-ethano-8- (4-methoxmhenyl) -2-f2- (2-methoxyphenyl) eronènoyll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thienof2 3-flisoindole-3a-carboxyliaue- (3aRS 4SR 8SR 8aRS).
By operating as in Example 1, but from 340 mg (0.64 mmol) of 4.8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-~ 10 hexahydro-1H-thieno (2,3- ~ isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.38 cm3 of a 5N aqueous solution of hydroxide sodium in 4 cm3 of dioxane for 4 h. at 50 ~ C, we obtain, after purification by chromatography on a preparative silica gel plate (thickness 0.2 mm, elution by mixtures of cyclohexane and ethyl acetate from 50-50 to 5-95 by volume), mg (36%) 4,8-ethano-8- (4-methoxyphenyl) -2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder, the features are as follows - melting point = 178QC
- mass spectrum (IE): M / Z = 515 (M +).

Preparation of N (3-pyridyl) methyl-8- (benzo-14-dioxan-6-vl) -4.8-ethano-2-f2- (2-methoxyphenyl) pronèno ~ rll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thienof 2.3-flisoindole-3a-carboxamide- (3aRS 4SR 8SR, 8aRS).
Stage A
To a solution cooled to O ~ C of 1.35 g (2.8 mmol) of 2-benzyl-7-oxo-4- (3-thienyl) -octahydroisoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) and 1.36 g (10 mmol) of benzodioxane in 30 cm3 of dichloromethane, 3 g (20 mmoles) of trifluoromethanesulfonic acid. After 2 h. of agitation at temperature ambient, the reaction medium is hydrolyzed by adding 20 cm3 of a solution saturated aqueous sodium hydrogencarbonate. The organic phase is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under pressure scaled down. The residue is purified by flash chromatography on silica gei (230-400 mesh) eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume). We obtains thus 1.07 g (40%) of 8- (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -2-benzyl-4,8-ethano-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno (2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a yellow oil whose characteristics are the following - mass spectrum (IE): M / Z = 487 (M +).
Stage B
By operating as in step I of Example 1, but from 584 mg (1.2 mmol) of 8- (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -2-benzyl-4,8-ethano-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-methyl thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 25b mg (2.4 ml) of vinyl chloroformate for 4 h. in 5 cm3 of dichloromethane, then taking up the residue for 2 h. at reflux in 5 cm3 of a solution 2N of HC1 in methanol and 5 cm3 of methanol, 480 mg (99%) of 8- (benzo-1,4-) are obtained dioxan-6-yl) -4.8-ethano-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), as a yellow oil used 5 as is in the following summary, the characteristics of which are the following - mass spectrum (IE): M / Z = 397 (M +).
Step C
By operating as in step D of Example 8, but from 250 mg (1.4 mmol) 2- (2-methoxyphenyl) propenoic acid and 282 mg (2.8 mmol) of triethylamine 10 in 15 cm3 of dichloromethane containing 0.1 cm3 of N, N-dimethylformamide, and of 178 mg (1.4 mmol) of oxalyl chloride, then 480 mg (1.2 mmol) of 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl) -4,8-ethano-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) in 5 cm3 of dichloromethane, we obtained, after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 mesh) 15 eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70-30 in volumes), 435 mg (72%) 8- (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder whose the features are as follows 20 - melting point = 148 ~ C
- mass spectrum (IE): M / Z = 557 (M +).
Stage D

By operating as in example l ', but from 430 mg (0.77 mmol) of 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl) -4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1 H-thieno [2, 3-f] isoindole-3a-methyl carboxylate-(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.46 cm3 of a 5N aqueous solution of hydroxide sodium in 5 cm3 of dioxane for 4 h. at reflux, after purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), 305 mg (73%) 8- (1,4-benzo) acid dioxan-6-yl) -4.8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno (2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white powder with the following characteristics - melting point = 168 ~ C
- mass spectrum (IE): M / Z = 543 (M +).
Stage E
By operating as in Example 5, but starting from 300 mg (0.56 mmol) of acid 8 (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -4,8-ethano-2- (2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), from 60 mg (0.5b mmol) of 3-aminomethyl-pyridine, 110ng (0.6mmol) of hydrochloride 1-ethyl-3 - [(3-dimethylamino) propyl] carbodiimide and 8 mg (0.06 mmol) N-hydroxybenzotriazole hydrate in 20 cm3 of dichloromethane for 20 h. at at room temperature, after purification by flash chromatography, on gel silica (230-400 mesh), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90-10 by volume), 190 mg (54%) of N- (3-pyridyl) methyl-8- (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -4.8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f) isoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), as crystals white with the following characteristics - melting point = 155 ~ C
- mass spectrum (IE): M / Z = 634 (M +) It is part of the normal capacity of a person skilled in the art to implement Ies procedures described above from the corresponding starting materials for also prepare and in particular the following compounds:
Het Ar RX R1, R2 R3 s ~ _ C = CHI -OMe, HH
-COOMe in the form ~ ~ or /

racmic, -COOH
or the aniometer or dextrogyre -CONHBz or i'antiometer or lvogyre, where the mixture of nantiomers ~ ~ "
/

in S -COOMe C = CH2 -OMe, HH form racmic, ~ ~ or or the antiiometer ~ -COOH
, dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of nantiomers o ~ N
I

/

in form s F; -COOMe C = CHZ -OMe, HH

racmic, ~ ~ or or the background ~ -COOH
~

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or or Ie mixture of ~
2 hrs '_ Nantiomers N
O

in the form S i -COOMe C = CH2 -OMe, HH

racmic, ~ or or the aniometer I ~ -COOH

dextrorotatory / or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of ~

O "NH nantiomers I ~ N

in the form S ~ ~ -COOMe C = CHZ -OMe, HH

racmic, ~ ~ o or or the nantiomer -COOH

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of ~

O "NH nantiomers I ~ N

in the form ~ -COOMe C = CHa -OMe, HH

racmic, ~ ~ / or or ~
~
/

the inventory -COOH

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of 2 ~

nantiomers o ""
I.
/

in the form ~ -COOMe C = CHZ -OMe, HH
racmic, ~ ~ or or ~
/

the antiiometer ~ / -COOH

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of ~

~
nantiomers o '""

I ~ N

in the form i F ~ -COOMe C = CH2 -OMe, HH
racmic, ~ ~ or or ~
/

the aniometer ~, -COOH

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of ~ "
2 ~ N
nantiomers in form i ~ -COOMe C = CHZ -OMe, HH
or ~ or racmic /

, ~

the previous, ~ -COOH

dextrorotatory / or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of 2 ~

nantiomers o ""
I /

in form i ~ ~ -COOMe C = CH2 -OMe, HH

racmic, ~ ~ o or or ~
/

the nantiomer -COOH

dextrorotatory or or the nantiomer -CONHBz lvogyre, or where the mixture of I
2 ~

Nantiomers N "
o ~ N
I //

EXAMPLE A
Farnesvle transferase factivity evaluation of compounds according to (invention The farnesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or substrate derived from the peptide corresponding to its part C-terminal, the farnesyl group being provided by farnesyl pyrophosphate (FPP).
Specifically, the biotinylated substrate used, representative of K-ras: BIOT-((3A) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [3H] farnesylated on its cysteine C, by the farnesyl transferase in the presence of [3H] FPP. He is then put in contact with marbles PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ~, and is quantified by scintillation of proximity (SPA assay) between tritium and PVT beads, thanks to the interaction streptavidin / biotin.
Experimentally, farnesyl transferase purified according to the protocol below.
attached, 5 is diluted for this assay to a concentration such that a consumption in substrates less than 30%. The final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated K-ras peptide and 120 nM
for FPP, brought under 20 ~ .1 in a final volume of 100 ~ .1 of the mixture reactive based on HEPES 50 mM buffer pH 7.5, MgCIZ 5 mM, KCl 40 mM, dithiothreitol 5 10 mM, Triton X100 0.01%.
The inhibitors to be tested, initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DMSO) are diluted in the assay buffer and are added in the form of 10 ~ 1, in triplicate, in the reaction mixture at a concentration 10 times superior at their final concentration.
15 The reaction, carried out in microplates OPTIPLATES 96 ~, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. She is stopped by addition 150 ~ .1 mixture of a stop buffer at pH 4 consisting of 0.2 M H3POa, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5% (w / v), sodium azide 0.05% (w / v} containing 200 pg of marbles PVT-streptavidin.
20 After slow shaking for 30 minutes (remove from the chemilurninescence), the plates are read in [3H] CPM in a counter at scintillation for TOP COUN'I '~ microplates (PACKARD) where they are transformed into [3H] DPM from a range of colored agent which attenuates the scintillation ("quenching").
25 The inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtracting all values from that of a blank does containing that substrates and buffer.
The ICs are calculated or measured from the inhibitions obtained when new different concentrations with Enzfitter ~ or Grafit ~ 'software.

The compounds according to (the invention tested have CIs; between O.lnM
and lOp.M.
EXAMPLE B
The activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds for inhibiting the agar growth of clones from lineages tumor human. For example cells from the human colonic carcinoma line HCT116, supplied by fATCC, are grown in a monolayer in a medium of culture, Dubelcco modified Eagle, containing 2 rnM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 ~ .g / ml of streptomycin supplemented by 10% by volume of calf serum heat inactivated fetal. Exponentially growing cells are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in middle of complete culture. The inhibitors to be tested, or the control solvent are so added, in a volume of 50 μl, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, is then added, maintained at 45 ° C and then mixed. The medium thus obtained is immediately discarded in boxes Petri dish, kept for 5 minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C
under an atmosphere 5% CO ~. The number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO2.
Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ~ .g / ml. The results are expressed as a percentage of inhibition of clonogenicity compared to untreated controls. The ICso inhibitory doses are determined graphically from the log-log averages of the values obtained for each concentration.
The products according to (the invention inhibit the farnesylation of the protein by 50%
Ras to concentrations between 0.1 nM and 100 pM
EXAMPLE C

WO 99133834 PCTIFR98 / 02 $ 04 EXAMPLE A
Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition - Product active................................................. .......................
50 mg -Cellulose................................................. .....................
......... 18 mg -Lactose................................................. .......................
.......... 55 rng - Silica colloidal ................................................. ....................
. 1 mg - Sodium carboxymethyl starch ............................................. 10 mg -Talc................................................. ..........................
............ 10 mg - Stearate of magnesium................................................. ....... 1 mg EXAMPLE B
Tablets containing 50 mg of active product having the following composition - Active product .................................................. ..................... 50 mg -Lactose................................................. .......................
........... 104 mg -Cellulose................................................. .....................
......... 40 mg -Polyvidone ................................................. ....................
........ 10 mg - Carboxymthyl sodium starch ............................................. 22 mg -Talc................................................. ..........................
........... IO
mg - Magnesium starate .............................................. .......... 2 mg - Silica collodal ................................................. .....................
2 mg - Mixture of hydroxymthylcellulose, glycrin, oxide of titanium (72-3,5-24,5) qs 1 finished film-coated tablet 245 mg EXAMPLE C
A solution for injection containing 50 mg of active product having the next composition - Product active................................................. .......................
50 mg Acid benzoic ................................................. ...................
80 mg - Alcohol benzyl ................................................. .................
0.06 ml - Benzoate de sodium................................................. ............ 80 mg - 95% ethanol % ................................................. ..................... 0.4 ml - Hydroxide sodium................................................. ........... 24 mg - Propylene glycol................................................. ................... 1.6 ml - Water ................................................ ........... qsp 4 ml

Claims (32)

REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale I
dans laquelle:
- Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes identiques choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué
peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents;
- Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles en C1-C6 linéaire ou ramifié, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, alcényles en C2-C4, hydroxy, mercapto, alcoylthio en C1-C6, cyano ou alcoxy en C2-C4, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons choisis parmi les radicaux dihydrobenzodioxine ou dihydrobenzofurane ou le dihydrobenzopyrane;
- un radical polycyclique aromatique ou non aromatique, choisi parmi les groupes naphtyl, indanyle ou tétrahydronaphtyle;
- un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles en C1-C6, alcényles en C2-C4, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alcoylthio en C1-C6, cyano ou trifluorométhyle, - R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle Z représente - un radical hydroxy, ou - un radical de formule -OR4 dans laquelle R4 représente un radical alcoyle en ou - un radical de formule -N(R5)(R6) dans lequel - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6 et - R6 représente - un radical alcoyle en C1-C6, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy en C2-C4, mercapto, alcoylthio, chaque radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dans lequel le radical alcoxy possède 1 à 4 atomes de carbone, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyleen C1-C6 ou alcényle en C2-C4, alcoxy en C1-C4, alcoylthio, alcoylamino dans lesquels les groupes alcoyle possèdent 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle en C1-C6, - un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle en C1-C6, alcoxy en C2-C4, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - benzoyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, - un radical alcoxy en C1-C4 éventuellement substitué par un radical phényle, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C4, chacun pouvant être éventuellement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle, radicaux dans lesquels le groupe alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcoylthio en C1-C6;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I). 1 - Compounds of general formula I
in which:
- Het represents a condensed monocyclic or, bi-, or tri-cyclic system, for which each cycle, saturated or not, contains from 4 to 7 members, and for which at least one of the rings contains from 1 to 4 identical heteroatoms chosen from atoms nitrogen, oxygen and sulfur; this heterocyclic system, possibly substituted can be fused to the isoindole nucleus by any 2 of its atoms adjacent;
- Ar stands for - a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and linear or branched C1-C6 alkyl radicals, the alkyl radicals possibly possibly be perhalogenated, C2-C4 alkenyls, hydroxy, mercapto, C1-C6 alkylthio, cyano or C2-C4 alkoxy, the alkyl moiety of which is optionally perhalogenated or - a phenyl radical condensed to a heterocycle of 4 to 7 selected members from the dihydrobenzodioxin or dihydrobenzofuran radicals or the dihydrobenzopyran;
- an aromatic or non-aromatic polycyclic radical, chosen from naphthyl, indanyl or tetrahydronaphthyl groups;
- an aromatic or non-aromatic heterocyclic radical of 5 to 12 members incorporating a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur, linked to the condensed ring by a carbon-carbon bond, said radical being substituted, where appropriate, by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and radicals C1-C6 alkyls, C2-C4 alkenyls, hydroxy, C1-C4 alkoxy, mercapto, C1-C6 alkylthio, cyano or trifluoromethyl, - R stands for a radical of general formula -CO-Z
in which Z represents - a hydroxy radical, or - a radical of formula -OR4 in which R4 represents an alkyl radical in Where - a radical of formula -N(R5)(R6) in which - R5 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl radical and - R6 represents - a C1-C6 alkyl radical, optionally substituted by a amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy radical C2-C4, mercapto, alkylthio, each alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl in which the alkoxy radical has 1 to 4 carbon atoms, carboxy, cyano, a radical aromatic mono- or polycyclic and having from 5 to 12 members, whether or not incorporating one or more heteroatoms chosen from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms, or which may also be an optionally substituted phenyl radical by one or more halogen atoms or by one or more trifluoromethyl groups, or by one or more radicals C1-C6 alkyl or C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, alkylthio, alkylamino in which the alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, or a naphthyl-1 or -2 or , - a hydrogen atom, - a hydroxy radical, - an amino radical optionally substituted by one or two identical or different radicals chosen from the radicals - C1-C6 alkyl, - a phenyl radical, optionally substituted by one or several radicals, identical or different, chosen from the C1-C6 alkyl radicals, the C2-C4 alkoxy radicals, - heterocyclyl of 5 to 7 members and containing a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, - benzoyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from the radicals C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, - a C1-C4 alkoxy radical optionally substituted by a radical phenyl, - R1 and R2, identical or different, represent a hydrogen atom, a atom halogen or a C1-C6 alkyl radical, a C1-C4 alkoxy radical, each which may optionally be substituted by a dialkylamino radical, a radical alkylthio, an alkoxycarbonyl radical, radicals in which the group alkyl contains 1 to 6 carbon atoms - R3 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl radical, a radical C1-C6 alkylthio;
- X represents a methylene or alken-1,1-diyl radical such as vinyldiyl or cycloalkan-1,1-diyl containing 3 to 6 carbon atoms, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optics, as well as the salts of the product of general formula (I). 2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Het est choisi parmi les radicaux suivants : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso 2 - Compounds of general formula (I) according to claim 1 characterized in that Het is chosen from the following radicals: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, chromenyl, indolyl, or quinolyl, as well as their isomers iso 3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle.
4 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R6 peut être choisi parmi les radicaux 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le radical 2-, ou 3 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above characterized in that Het represents a thienyl radical or indolyl.
4 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above, characterized in that R6 can be chosen from the radicals 2-, or 3-, or 4- pyridyl, preferably 3-pyridyl or 4-pyridyl, or the radical 2-, or 4-imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine 4-imidazolyl, or the 2- or 4-thiazolyl radical, or pyridine N-oxide 5 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle; ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique. 5 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above characterized in that Ar represents or a phenyl radical Most often is "possibly"
substituted by an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl radical; or a radical phenyl fused to a heterocycle forming a bicyclic system. 6 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle en C1-C6 substitué par un radical phényle ou pyridyle. 6 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above characterized in that R represents a carboxy radical, or a radical -COOMe, or even a radical -CON(R5)(R6) for which when R5 represents a hydrogen atom, R6 represents a C1-C6 alkyl radical substituted by a radical phenyl or pyridyl. 7 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy en C1-C4. 7 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims preceding characters characterized in that one of the symbols R1 or R2 represents a atom of hydrogen and the other of the symbols represents a C1-C4 alkoxy radical. 8 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 8 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above characterized in that R3 represents a hydrogen atom or a radical methyl. 9 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle. 9 - Compounds of general formula (I) according to any one of the claims above characterized in that X represents a methylene group or vinyldiyl. 10 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou trifluorométhyle, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel RS représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un radical alcoyle en C1-C6 substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle;
l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 10 - Compounds of general formula (I) according to any one of claims preceding characterized in that Het represents a thienyl or indolyl radical, Ar represents or an optionally substituted phenyl radical, where appropriate substituted by a C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy or trifluoromethyl, or a phenyl radical fused to a heterocycle forming a bicyclic system;
R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or else a radical -CON(RS)(R6) for which RS represents a hydrogen atom, and R6 represents a C1-C6 alkyl radical substituted by the phenyl or 3- or 4-pyridyl radical;
one of the symbols R1 or R2 represents a hydrogen atom and the other of symbols represents a C1-C4 alkoxy radical, R3 represents a hydrogen atom, X represents a vinyldiyl group, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optics, as well as their salts. 11 - Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi individuellement parmi:

acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3 a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,10SR,10aRS) N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthyl phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxy phényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 11 - Compound of general formula (I) according to claim 1 characterized in what he is a compound chosen individually from:

4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-phenyl-2,3,3a,4,8,8a- acid hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) 4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)- acid 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) 4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluoromethyl-phenyl)- acid 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-fJisoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-Benzyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluoromethyl-phenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-fJisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) 4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)-2-propen-1-oyl]-10-(4-methylphenyl)- acid 2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,10SR,10aRS) N-(3-pyridyl)methyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methyl phenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
4,8-ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate methyl-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) 4,8-ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-acid 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
N-(3-pyridyl)methyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxy phenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
in racemic form or their optical isomers or mixtures of their isomers optics, as well as their salts. 12 - Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il s'agit de acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de ses isomères optiques, ainsi que leurs sels. 12 - Compound according to claim 11 characterized in that it is 4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)- acid 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylic-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) in racemic form or its optical isomers or mixtures of its isomers optics, as well as their salts. 13 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme dextrogyre. 13 - Compounds of general formula (I) according to any one of claims preceding characterized in that they are in dextrorotatory form. 14 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que on procède par action d'un acide de formule générale (II):

dans laquelle:
- R1, R2 , X sont définis selon la formule générale I, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III):

dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et G, représente un atome d'hydrogène, suivie éventuellement lorsque R représente un radical -CO-OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle, par une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy. 14 - Process for the preparation of compounds of general formula (I) according to one any of the preceding claims, characterized in that one proceeds by action of an acid of general formula (II):

in which:
- R1, R2, X are defined according to the general formula I, of its methyl ester or of a derivative of this acid such as a halide or the anhydride, on a product of general formula (III):

in which:
- Het, Ar, R, R3 are defined according to the general formula I and G, represents a atom hydrogen, optionally followed when R represents a -CO-OR4 radical with R4 representing an alkyl radical, by saponification of the product obtained to obtain a product of general formula (I) in which R represents a carboxy radical. 15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:

R représente un radical de formule générale -CO-Z
avec Z représentant un radical -OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle en C1-C6, caractérisés en ce que on procède par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy, au moyen d'un alcool de formule générale R4-OH dans laquelle R4 est défini comme précédemment ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R4-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. 15 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 13 wherein:

R represents a radical of general formula -CO-Z
with Z representing an -OR4 radical with R4 representing an alkyl radical in C1-C6, characterized in that one proceeds by esterification of a product of formula general (I) in which Z represents a hydroxy radical, by means of an alcohol of formula general R4-OH in which R4 is defined as above or by means of a alkyl halide of general formula R4-Hal in which Hal represents an atom of halogen. 16 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:
R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle:
Z représente un radical -N(R5)(R6) dans lequel R5 et R6 sont définis tels que en formule générale (I) caractérisés en ce que l'on procède par action d'un produit de formule générale:
HN(R5)(R6) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
- soit en faisant réagir d'abord le chlorure d'oxalyle, puis le composé de formule générale HN(R5)(R6), - soit en faisant réagir directement le composé de formule générale HN(R5)(R6). 16 - Process for the preparation of compounds of general formula (I) according to one any of claims 1 to 13 wherein:
R represents a radical of general formula -CO-Z
in which:
Z represents a radical -N(R5)(R6) in which R5 and R6 are defined as in general formula (I) characterized in that one proceeds by the action of a product of formula general:
HN(R5)(R6) where R5 and R6 are defined as above on a product of general formula (I) in which R represents a radical carboxy.
- either by reacting first the oxalyl chloride, then the compound of general formula HN(R5)(R6), - either by reacting directly the compound of general formula HN(R5)(R6). 17 - Composés de formule générale (III):
dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I de la revendication 1 et - G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle. 17 - Compounds of general formula (III):
in which:
- Het, Ar, R, R3 are defined according to general formula I of claim 1 and - G1 represents a hydrogen atom or a protective group for the amino group, Phone than benzyl. 18 - Procédé de préparation de composés de formule générale (IV) dans laquelle :
- Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I, - G1 représente un radical benzyle, - R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 caractérisé on ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) dans laquelle R3, R4, Het sont tels que définis en formule générale (I) de la revendication 1 et G1 représente un radical benzyle, avec un dérivé
organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est tel que défini en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment. 18 - Process for the preparation of compounds of general formula (IV) in which :
- Het, Ar, R3 are defined according to the general formula I, - G1 represents a benzyl radical, - R4 represents a C1-C6 alkyl radical characterized by reacting a compound of general formula (V) in which R3, R4, Het are as defined in general formula (I) of the claim 1 and G1 represents a benzyl radical, with a derivative organomagnesium of general formula Ar-Mg-Hal in which Ar is as defined in formula general (I) and Hal represents a halogen atom, or an organolithium of formula general Ar-Li in which Ar is defined as above. 19 - Procédé de préparation de composés de composés de formule générale III

dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I de la revendication 1 et G1 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on fait agir sur un composé de formule générale (V):
dans laquelle Het, R3, sont tels que tels que définis en formule générale (I), représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyl, l'hydrazine, suivie de l'action de l'iode, puis de l'acide arylboronique ou d'un arylstannane pour obtenir un intermédiaire de formule générale (VI) dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que tels que définis en formule générale (I) et R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyle, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu. 19 - Process for the preparation of compounds of compounds of general formula III

wherein R3, Het, Ar and R are as defined in general formula I of the claim 1 and G1 represents a benzyl radical characterized in that one make act on a compound of general formula (V):
in which Het, R3, are as defined in general formula (I), represents a C1-C6 alkyl radical and G1 represents a benzyl radical, hydrazine, followed by the action of iodine, then arylboronic acid or a arylstannane for obtain an intermediate of general formula (VI) in which R3, Het, Ar are as defined in general formula (I) and R4 represents a C1-C6 alkyl radical and G1 represents a benzyl radical, of which the transformation by Friedel-Crafts type intramolecular cyclization driven to expected product (III). 20 - Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (VI) dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que définis en formule générale (I) de la revendication 1, R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyle , sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 20 - Compound characterized in that it is represented by the general formula (VI) in which R3, Het, Ar are as defined in general formula (I) of the claim 1, R4 represents a C1-C6 alkyl radical and G1 represents a radical benzyl, in racemic form or their optical isomers or mixtures of their optical isomers, as well as their salts. 21 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III) tels que définis en revendication 17 pour laquelle le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 avec un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventuellement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium. 21 - Process for the preparation of compounds of general formula (III) such as defined in claim 17 for which the aryl radical Ar represents a phenyl ring possibly substituted, in positions para or meta-para or meta-para-meta by of the electron donating groups, or a naturally occurring heterocyclic radical rich in electrons or a heterocyclic radical suitably substituted by groups electron donors, characterized in that compounds of formula general (V) as defined according to claim 18 with a hydrocarbon aromatic or heterocyclic Ar-H in an organic solvent in the presence of a excess strong acid, such as trifluoromethanesulfonic acid, or optionally of an acid of Lewis, such as aluminum chloride. 22 - Procédé de préparation de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle dans laquelle R3, Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède par action de la N-triméthylsilylinéthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale:
dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme ci-dessus. 22 - Process for the preparation of compounds of general formula (V) such as defined according to claim 18 wherein wherein R3, Het and Ar are such than defined in general formula I, R4 represents an alkyl radical and G1 represents a radical benzyl characterized in that one proceeds by the action of N-trimethylsilylinethyl-N-n.butoxymethyl-benzylamine on a cyclohexenone derivative with the general formula:
wherein Het, R3, R4 are defined as above. 23 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène, obtenu à partir du produit de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, par action d'un acide de formule générale (II) tels que définis selon la revendication 14, ou de son chlorure, ou de son anhydride sur ce produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène pour obtenu le produit de formule générale (XV):
dans laquelle Het, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), puis, transforme le produit de formule générale (XV) en produit de formule générale (XVI):
dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis commeen formule générale (I), par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laquelle X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV), et on transforme le produit de formule générale (XVI) obtenu, en produit de formule générale (I), dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI). 23 - Process for the preparation of compounds of general formula (I) of the claim 1 characterized in that one proceeds from compounds of general formula (V) such as defined according to claim 18 in which G1 represents an atom of hydrogen, obtained from the product of general formula (V) such as defined according to claim 18 in which G1 represents a protecting group of the amino function, by the action of an acid of general formula (II) such as defined according to claim 14, or its chloride, or its anhydride on this product of formula general (V) in which G1 represents a hydrogen atom to obtain the product of general formula (XV):
in which Het, R1, R2, R3, R4 and X are defined as in general formula (I), then, transforms the product of general formula (XV) into a product of formula general (XVI):
where Het, Ar, R1, R2, R3, R4 and X are defined as in formula general (I), by the action of a metal derivative of general formula Ar-Mg-X or Ar-Li in which X represents a halogen atom on a product of general formula (XV), and the product of general formula (XVI) obtained is converted into a product of formula general (I), in which Het, Ar, R1, R2, R3, R4 and X are defined as in formula general (I), by the action of trifluoromethanesulfonic acid, or an acid of Lewis, on the product of general formula (XVI). 24 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. 24 - Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least a product of general formula (I) in combination with one or more diluents Where pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically assets. 25 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase. 25 - Use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase. 26 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pourle traitement et/ ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires associées à la farnésyle transférase. 26 - Use of compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of terms pathological conditions related to cellular signaling pathways associated with farnesyl transferase. 27 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires malignes ou bégnines, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymhatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la résténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocitaires chroniques, les lymphomes granulocitaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. 27 - Use of compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to malignant or benign cell proliferations, cells of various tissues and or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, the lungs, the sexual organs, the lymphatic or renal systems, the cells mammary or blood, liver, digestive tract, colon, pancreas and glands thyroids or adrenals and including the following pathologies: psoriasis, the restenosis, solid tumours, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, the choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, them melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, leukemias chronic lymphocytic, acute or chronic granulocytic lymphoma, and the cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles. 28 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à
des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase. 28 - Use of compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases related to of the cell proliferation by inhibition of farnesyl transferase. 29 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de cancers. 29 - Use of compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of cancers. 30 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer du colon, et/ou du pancréas. 30 - Use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of colon cancer, and/or pancreas. 31 - Associations d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs. 31 - Combinations of a product of general formula (I) with one or more compounds compatible and pharmacologically active. 32 - Utilisation d'un produit de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyl transférase en association avec la radiothérapie. 32 - Use of a product of general formula (I) for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of diseases associated with proliferations cellular by inhibition of farnesyl transferase in association with radiotherapy.
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