FR2796947A1

FR2796947A1 - NOVEL 8-CARBONYL CHROMAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE

Info

Publication number: FR2796947A1
Application number: FR9909892A
Authority: FR
Inventors: Daniel Achard; Bernard Baudouin; Patrick Jimonet; Abdelazize Laoui; Sebastien Maignan; Patrick Mailliet
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2001-02-02
Also published as: AU6846500A; WO2001009125A1

Abstract

The invention concerns novel 8-carbonyl chroman derivatives which inhibit farnesyl transferase. The invention also concerns their preparation and their therapeutic use.

Description

NOUVEAUX DERIVES 8-CARBONYL CHROMANES. LEUR PREPARATION
ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8-carbonylchromanes de formule générale (I)

leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. NEW 8-CARBONYL CHROMANES DERIVATIVES. PREPARATION
AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
The present invention relates to novel 8-carbonylchroman derivatives of general formula (I)

their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of medicaments.

La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21 Ras, expression de l'oncogène ras. The farnesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of the farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) to the cysteine end residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a number of proteins and in particular of the p21 Ras protein, expression of the oncogene ras.

L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21 Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260,1834-1837, 1993). The oncogene ras (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes. The mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21 Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohl et al. al., Science, 260, 1834-1837, 1993).

L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. Inhibition of farnesyl transferase and therefore farnesylation of the p21Ras protein blocks the ability of the mutated p21Ras protein to induce cell proliferation and transform normal cells into cancer cells.

D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une On the other hand, it has been shown that farnesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines that do not express mutated or overexpressed mutations, but with the mutation of an oncogene or the overexpression of an

oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21 Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314,
1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309, 1995), ou telle que rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19,1831-1840, 1999). an oncoprotein whose signaling pathway uses famesylation of a protein, such as a normal p21 Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314,
1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309, 1995), or such as rhoB (Wei et al., Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999).

Les inhibiteurs de la farnésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti- leucémiques. Inhibitors of farnesyl transferase can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.

Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la farnésyle transférase à des concentrations supérieures à 10nM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives have been described in application WO 96/22278 as having a farnesyl transferase inhibitory in vitro enzymatic activity at concentrations greater than 10 nM, as well as 1,2,3,4 derivatives. tetrahydroisoquinolines, described in WO 96/24612.

D'autres inhibiteurs de farnésyle transférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont gréffées les chaînes fonctionnelles. Other farnesyl transferase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221. These prior applications therefore had a hydrocarbon or nitrogen distribution; Dispatcher is understood as the condensed system on which the functional chains are grafted.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné (noyau chromane), distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives. It has now been found, and this is the subject of the present invention, that the compounds of general formula (I) having, as a tundish, an oxygenated heterocyclic system (chroma nucleus), distinct from that of the compounds of the present invention. previously cited prior art, show their inhibitory activity both enzymatically and at the cellular level, and this at concentrations quite significant.

Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables. Because of this activity, the compounds of general formula (I) are therefore remarkable anti-tumor and anti-leukemic agents.

Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés. Nothing in the prior art suggested such a modification in the chemical structure and did not predict the advantageous anti-cancer properties exhibited by the present compounds.

En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A. D.Cox et C. J.Der, Biochimica et In addition, according to the invention, the new products of general formula (I), farnesyl transferase inhibitors, may be competitive with a farnesyl transferase substrate, such as those described by ADCox and CJ. Der, Biochimica and

Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, la protéine Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat. Biophysica acta, 1333 (1997), 51-f 71 and in particular the p21Ras protein, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, the Rho ... protein; this feature allows them to act specifically at the substrate.

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)

sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. The present invention relates to new derivatives of general formula (I)

in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.

Dans la formule générale (I) : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule

-Y-Imidazolyl-Z-Ar-Rg dans lequel : Y représente un radical alkylène ; Z représente un radical alkylène ; Ar représente un radical aryle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle ; In the general formula (I): R 1 represents a radical chosen from radicals of formula

-Y-Imidazolyl-Z-Ar-Rg wherein: Y represents an alkylene radical; Z represents an alkylene radical; Ar represents an aryl radical; R 9 represents an atom or radical chosen from halogen atoms and / or radicals - alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl, - polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy, such as trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy as trifluoromethoxy or difluoromethoxy, polyfluoroalkylthio, such as trifluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio, aryl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more atoms or radicals selected from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals;

- aralkyle, aryloxy, - un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel :
Ri, représente un radical alkylène, alkènylène ;
Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ;
1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy 2. Soit R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, -Z-Ri6 ,-Z-O-CO-R dans lesquels Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR,-Z-
CO-OR,-Z-CO-NRR', ou # hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle # un radical alkyle, cycloalkyle ; # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NH-CO2R, -0-Z-OR pour lesquels par aryle, on préfère phényle, naphtyle et encore plus préférentiellement phényle ; par hétéroaryle, on préfère pyridyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, benzimidazolyle ; par hétérocyclyle, on préfère morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuryle ; R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle aralkyl, aryloxy, a radical -Ri1-CO-Ri2, for which:
R1 represents an alkylene, alkylene radical;
R12 represents a hydroxy, alkoxy, amino radical; R2 represents a hydrogen atom, an alkyl, alkylcarbonyl radical; R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom; R10 represents a hydrogen atom or a -ZOR radical;
1. Let R4 and R5 together with the carbon to which they are attached form a cyclyl radical, such as indanyl or cycloalkyl, such as cyclopentyl, optionally substituted by a hydroxyl radical 2. Let R4 represent a radical - (CH2) n-Ri4 and R5 represents a hydrogen atom, or a -C (O) -Ri5, -Z-Ri6, -ZO-CO-R radical in which R14 represents # an aryl radical, heteroaryl, optionally substituted with one or more atoms or radicals selected from halogen atoms, alkyl, aralkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyl, -Z-OR, -Z-radicals;
CO-OR, -Z-CO-NRR ', or # heterocyclyl optionally substituted with a radical = O, alkyl # an alkyl radical, cycloalkyl; a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR ', -NH-CO2R, -O-Z-OR for which, by aryl, phenyl, naphthyl and even more preferably phenyl are preferred; by heteroaryl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, benzimidazolyl are preferred; by heterocyclyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl is preferred; R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl radical

Z représente un radical alkylène ; n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5
Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri6 représente un radical hydroxy, ou un atome d'halogène, hydrogène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément : n= 1 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3indolyle, ou phényle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino. Z represents an alkylene radical; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5
Ris represents a radical chosen from the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino;
R16 represents a hydroxy radical, or a halogen atom, hydrogen;
R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; R7, R8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers and their salts, with the exception of compounds for which simultaneously: n = 1 and R14 represents an aryl or heteroaryl radical. Preferably, said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3indolyl, or phenyl, which may optionally be substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl radicals. hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy and R5 represents a hydrogen atom, or a -C (O) -Ris radical, and R15 represents a radical chosen from hydroxyl, alkoxy, amino and aralkylamino radicals, alkylamino.

Dans ce qui précède et ce qui suit : - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec., tert; - les radicaux et portions alkylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant In the foregoing and the following: the radicals and alkyl portions contain 1 to 10 carbon atoms in straight or branched chain, and include in particular the radicals and portions methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and their isomers; iso, sec., tert; the radicals and alkylene portions define the divalent hydrocarbon radicals, the free valences of which are borne by the same carbon atom or two carbon atoms different from the alkylene portion, in a straight or branched chain, containing

de 1à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - les radicaux alkènylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents possédant au moins une liaison double insaturée, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkènylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux éthènylène, propènylène, butènylène, pentènylène, hexènylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préférentiellement fluor, chlore ou brome ; - le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons ; il représente de préférence le radical cyclohexyle, cyclopentyle ; - le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ; - le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ainsi que les radicaux résultants de la fusion de ces cyles cidessus mentionnés avec le groupe phényle ; - hétérocyclyle définit un radicalcyclique mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons dont au moins un des cycles est non aromatique, contenant 1, 2,3 ou 4 hétéroatomes, identiques ou différents choisis parmi les atomes de N, 0, S ; de préférence hétérocyclyle désigne morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuryle ; - cyclyle définit un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons, dont au moins un des cycles est non aromatique ; - le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, from 1 to 10 carbon atoms, and include in particular the methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and hexylene radicals, as well as their isomers, iso, sec, tert; the alkenylene radicals define the divalent hydrocarbon radicals having at least one unsaturated double bond, the free valencies of which are borne by the same carbon atom or two carbon atoms different from the alkylene moiety, in a straight or branched chain, containing from 1 to 10 carbon atoms, and include especially ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, and their isomers iso, sec, tert; the term halogen defines the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferentially fluorine, chlorine or bromine; the term cycloalkyl defines a saturated hydrocarbon cyclic radical of 3 to 6 members; it preferably represents the cyclohexyl or cyclopentyl radical; the aryl term of the aryl or aralkyl radicals defines a 6- to 10-membered mono or bicyclic hydrocarbon aromatic system, unless otherwise indicated aryl preferably represents phenyl or naphthyl radicals; aralkyl is preferably benzyl; the term heteroaryl defines a 5- to 10-membered mono or bicyclic aromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, pyrrolyl, imidazolyl and pyrazolyl radicals; triazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl and the radicals resulting from the melting of these aforementioned cyles with the phenyl group; heterocyclyl defines a mono- or bicyclic cyclic radical of 5 to 10 members, at least one of which is nonaromatic, containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, which are identical or different and are chosen from N, O, S atoms; preferably heterocyclyl means morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl; - Cyclyl defines a mono- or bicyclic hydrocarbon radical of 5 to 10 members, at least one of which is nonaromatic rings; the term BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical,

- le terme Ph définit le radical phényle, - le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode. the term Ph defines the phenyl radical; the term Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine or Iodine.

Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique. The products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon may have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) may have 2 asymmetric carbons, and may therefore be in the form of 4 stereoisomers: diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture.

Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. All stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) are also part of the invention.

Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme. In what precedes and what follows, the expression "stereoisomer", defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of "enriched" stereoisomers, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.

Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical méthylène; Z représente un radical méthylène ; Ar représente un radical phényle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, tel que méthyle - aryle, tel que phényle ou hétéroaryle, tel que pyridyle, thiazolyle, isoxazolyle, thiényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle; - aryloxy, tel que phényloxy Among the products of general formula (I), those for which R1 represents a radical chosen from radicals of formula -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 in which: Y represents a methylene radical; Z represents a methylene radical; Ar represents a phenyl radical; R 9 represents an atom or radical selected from halogen atoms and / or alkyl radicals, such as methyl-aryl, such as phenyl or heteroaryl, such as pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, thienyl, optionally substituted by one or more atoms or radicals selected from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals; aryloxy, such as phenyloxy

- un radical -Ri1-CO-Ri2. pour lequel : Ri, représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène ; Ri2 représente un radical méthoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy et R10 représente un atome d'hydrogène ou 2. Soit : n est égal à 1 :
R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy et
R5 représente un radical , -Z-Ri6 , ou un radical -C(O)-Ris ou -Z-O-CO-
R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ; soit n est égal à 1
R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et
Ri4 représente : a radical -Ri1-CO-Ri2. for which R 1 represents a methylene, ethylene, ethenylene radical; R12 represents a methoxy, amino radical; R2 represents a hydrogen atom; R3 represents a hydrogen atom; R10 represents a hydrogen atom or a radical -ZOR; 1. Let R4 and R5 together with the carbon to which they are attached form a cyclyl radical, such as indanyl or cycloalkyl, such as cyclopentyl, optionally substituted with a hydroxy radical and R10 represents a hydrogen atom or 2. Let: n is equal to 1:
R4 represents a - (CH2) -Ri4 radical and R14 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy and aralkoxy radicals; and
R5 represents a radical, -Z-Ri6, or a radical -C (O) -Ris or -ZO-CO-
Wherein Z is alkylene, R is alkyl and R15 is alkyl, R6 is hydroxy or halogen; let n is equal to 1
R4 represents a radical - (CH2) -Ri4 and
Ri4 represents:

# un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aralkyle, sulfamoyle, -Z-OR,-Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, ou # un radical alkyle, cycloalkyle, ou # un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NHC02R, -OZOR pour lesquels
R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Z représente un radical alkylène ;
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR, -C(O)-Ris, -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, , alkylamino ; soit n est égal à 0,2, 3, 4, 5
R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-O-CO-R, -Z-
CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyleéventuellement substitué par =0, alkyle # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR',-OZOR, -NHC02R pour lesquels
R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Z représente un radical alkylène ; # an aryl radical, heteroaryl, substituted with one or more radicals chosen from aralkyl, sulfamoyl, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR 'radicals, or # a heterocyclyl radical optionally substituted by a radical = 0, alkyl, or # an alkyl radical, cycloalkyl, or # a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR ', -NHC02R, -OZOR for which
R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical,
Z represents an alkylene radical;
R5 represents a hydrogen atom, or a radical -ZO-COR, -C (O) -Ris, -Z-R16 in which R represents an alkyl radical, Z represents an alkylene radical, R16 represents a hydrogen atom, of halogen or a hydroxyl radical, and Ris represents a radical chosen from the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino; n is 0.2, 3, 4, 5
R4 represents a radical - (CH2) n -R14 and R14 represents # an aryl radical, heteroaryl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, aralkyl, hydroxy, nitro, amino radicals, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyl, -Z-OR, -ZO-CO-R, -Z-
CO-NRR ', or # a heterocyclyl radical optionally substituted with = 0, alkyl # a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', - OZOR, -NHC02R for which
R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical,
Z represents an alkylene radical;

etR5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri6 , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ri5, dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy R6 représente un atome d'hydrogène ; R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ainsi que leurs sels. andR5 represents a hydrogen atom, or a radical -Z-Ri6, or a radical -ZO-CO-R, -C (O) -Ri5, in which Z represents an alkylene radical, R represents an alkyl radical and Ris represents a radical selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals;
R16 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy radical; R6 represents a hydrogen atom; R7, R8 represent a hydrogen atom; in racemic form and their salts.

A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi :

énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol- 5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lHimidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4-méthylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide

8N-[ 1 -(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[ [ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5ylméthylJ-amino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 -hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazot-5ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl) 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide

8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-( 4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylaminoJ-chroman-8-carboxamide By way of nonlimiting illustration of the claimed compounds, mention may be made especially of any compound of general formula (I), selected individually from:

dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide enantiomeric laevorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [ 1- (4-Phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide enantiomeric levorotatory of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- {1- [4- (1,3-thiazol-5-yl)} 8N- [1- (S) -acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-methylbenzyl) -benzyl] -1H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8 N- [1 - (S) -Acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[[1- (4-phenylbenzyl) -H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 8 N- [1-Hydroxy-3-phenyl-2 (S) propyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) -H-imidazot-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1-acetyloxy-3- 2-phenyl (S) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4- hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8 N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide

8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ l-(4-phénylbenzyl)-1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ l -(4-phénylbenzyl)-1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ l-fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-( 1-pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide

8N- [2-( 1-pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N- [ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H- imidazol-Sylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide SN-[2-( 4-pyridyl)éthyl]-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthytamino]chroman-8-carboxamide 8N-benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8carboxamide 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide

8N-(2-hydroxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide

8N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1-heidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-carbamoylmethyl) phenylethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1-heidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1-fluoro-3 2-phenyl-2- (S) -propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -4- [1- (4-Phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- (1-hydroxy-3-methyl-2-butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N- [2- (1-Piperidinyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- [1-hydroxymethyl-1-cyclopentyl] - 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-Sylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H- 8-Cyclohexylmethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide SN-[2- (4-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide] pyridyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -4- [1 - (4 phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8- 8N-Benzyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide carboxamide 8N- (4-Fluorobenzyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H- imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N- (2-hydroxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide

8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide

8N-(4-hydroxybutyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide

8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)- I H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide

8N- (2-phenylethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (3-methylbutyl) -4- [1- (4- (4-phenylethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H- imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [3- (N-methylanilino) propyl] - 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [4- (tert-butyloxycarbonylamino) butyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) - 1H-Imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [2- (2-Hydroxyethoxy) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8- carboxamide

8N- (4-hydroxybutyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (6-hydroxyhexyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -4- (4-hydroxybutyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide ) -1H-Imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-ethyl-8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-acetylaminoethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H- 8N- (1-Hydroxy-4-methylsulfanyl-2 (S) -butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide; 8N - [(2-tetrahydrofuryl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-pyridyl) methyl-8-chroman-8-carboxamide - [1- (4-Phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide

8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 R-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide

8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[(2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-l (S)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.

8N- (3-Pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- (2-hydroxy-1R-phenyl) ethyl-4- 1- [4-phenylbenzyl] -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-methoxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8-carboxamide

8N- (3-hydroxypropyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N - [(2-benzimidazolyl) methyl] -4- [1- 4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-Hydroxy-1 (S) -phenyl) ethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazole- 8 N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-methylamino] -chroman-8-carboxamide carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form and their salts.

La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales. The present invention also relates to the preparation of new products of general formula (I). Various operating protocols as well as reaction intermediates that can be used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed. Of course, are included in the present invention the analogous methods in order to lead to these same compounds: it is within the abilities of those skilled in the art to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs , Rio sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (lia) According to the present invention, the products of general formula (I) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rio are as defined in general formula (I), can be obtained from the product of general formula (IIa)

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur. par action d'un réactif de formule générale (III) :
HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I).

in which R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 10 are as defined in general formula (I) and G 1 represents a hydrogen atom, in the form of a mixture of diastereoisomers and / or enantiomers, or else form of diastereoisomer or pure enantiomer. by action of a reagent of general formula (III):
HCO-Y'-Imidazolyl-Z-Ar-R9 (III) for which Z, Ar, R9 are as defined in general formula (I) and Y 'represents an alkylene radical such as Y' and the carbon atom of carbonyl group to which it is attached form the radical Y as defined in general formula (I).

La réaction du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (lia) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 , puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) 3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. The reaction of the product of general formula (III) with the product of general formula (IIa) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as acetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on molecular sieve 3, then by action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride (NaBH3CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH3) 3) or the BH3 pyridine complex, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 C and the reflux temperature of the solvent.

Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J. Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387- 3401. The products of general formula (III) can be obtained commercially or by functionalization of carboxaldehydes commercially available according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J. Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.

En particulier, les produits de formule générale (III) dans lesquels R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2 pour lequel Ri, représente un radical alkénylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIa) :

HCO- Y' -Imidazolyle-Z-Ar-Hal (IlIa) dans laquelle Y', Z, Ar, sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, par action d'un réactif de formule générale (IIIb) : HRi1-CORi2, dans laquelle Ri1 représente un radical alkénylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) par réaction de Heck. Notamment, cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, telle qu'une amine, comme la triéthyle amine, de palladium (tel que l'acétate de palladium), de tri-o-tolylphosphine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, éventuellement en chauffant au reflux du solvant. In particular, the products of general formula (III) in which R 9 represents a radical -Ri 1 -CO-Ri 2 for which R 1 represents an alkenylene radical and R 2 is defined as in general formula (I) can be obtained from the compounds of general formula (IIIa):

HCO-Y '-Imidazolyl-Z-Ar-Hal (IIIa) in which Y', Z, Ar, are as defined above and Hal represents a halogen atom such as bromine, by the action of a reagent of formula general (IIIb): HRi1-CORi2, wherein Ri1 represents an alkenylene radical and R12 is defined as the general formula (I) by Heck reaction. In particular, this reaction can be carried out in the presence of a base, such as an amine, such as triethyl amine, palladium (such as palladium acetate), tri-o-tolylphosphine, in an organic solvent such as dimethylformamide, optionally by heating at the reflux of the solvent.

Lorsque Ri, représente un radical alkylène, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) pour lesquels Ri1 représente un radical alkènylène par réduction, en présence d'agents réducteurs tels que le borohydrure de sodium éventuellement en présence de chlorure de nickel éventuellement hexahydraté, ; puis éventuellement suivie dans le cas où l'aldéhyde à été réduit en alcool, par une réaction d'oxydation de l'alcool intermédiairement formé en l'aldéhyde désiré, par réaction en présence d'un ou plusieurs agents oxydants, connus en soi, tels que l'oxyde de manganèse, le trioxyde de chrome, le réactif de Swem, le permanganate de potassium, etc... When R 1 represents an alkylene radical, the compounds of general formula (III) can be obtained from compounds of general formula (III) for which R 1 represents an alkylene radical by reduction, in the presence of reducing agents such as borohydride of sodium optionally in the presence of nickel chloride, optionally hexahydrate,; and optionally followed in the case where the aldehyde has been reduced to alcohol, by an oxidation reaction of the alcohol intermediate formed to the desired aldehyde, by reaction in the presence of one or more oxidizing agents, known per se, such as manganese oxide, chromium trioxide, Swem reagent, potassium permanganate, etc.

Eventuellement, lorsque Ri2 représente un radical amino, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) dans lesquels Ri2 représente un radical alkoxy, par réaction de l'ammoniac dans un alcool tel que le méthanol. Optionally, when R12 represents an amino radical, the compounds of general formula (III) can be obtained from compounds of general formula (III) in which R12 represents an alkoxy radical, by reaction of ammonia in an alcohol such as methanol.

Les composés de formule générale (Illa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIc) :
HCO-Y'-Imidazolyle (nie) The compounds of general formula (IIIa) can be obtained from compounds of general formula (IIIc):
HCO-Y'-Imidazolyl (nie)

par action d'un halogénure benzylique de formule (IIId) :
Hal-Z-Ar-Hal (IIId) dans lesquelles Y', Z, Ar sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium. by action of a benzyl halide of formula (IIId):
Hal-Z-Ar-Hal (IIId) in which Y ', Z, Ar are as defined above and Hal represents a halogen atom such as bromine, in an organic solvent, such as acetonitrile, in the presence of a mineral base, such as potassium carbonate.

Et éventuellement, dans le cas où : a) R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ri5 représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Ri=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6, R7, Rs , Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant And optionally, in the case where: a) R5 represents a -CORis radical, where R15 represents an amino radical, the products of general formula (I) can be obtained from the products of general formula (I) for which Ris represents a alkoxy radical by action of ammonia in an organic solvent such as toluene or methanol; b) R15 represents a hydroxyl radical, the products of general formula (I) can be obtained by saponification compounds of formula (I) for which R 1 = -CORi 5 and R 5 represents an alkoxy radical. c) R2 represents an alkylcarbonyl radical, the products of general formula (I) in which R1, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rio are as defined in general formula (I) can be obtained from the compounds of corresponding general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by the action of the corresponding acid of formula R 2 OH, in which R 2 represents an alkylcarbonyl radical, or of an activated form of this acid such as a halide acyl, or the anhydride of this acid, optionally in the presence of an organic base, such as triethylamine, or a mineral base such as potassium carbonate, in an organic solvent such as dichloromethane. d) R2 represents an alkyl radical, the products of general formula (I) in which R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio are as defined in general formula (I) can be obtained from the compounds of corresponding general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde

en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut. generally operating by reductive amination under the conditions as described above.

Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse C18 ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. The products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention may have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization. For the diastereoisomers, preference will be given to high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, reverse phase C18 or chiral phase, and for the enantiomers, chiral column chromatography, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. Asymmetry Synthesis, Volume 1, Academic Press (1983)), or by synthesis from chiral precursors.

Il en est de même pour les produits de formule (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés. It is the same for the products of formula (IIa), in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in general formula (I) and G1 represents a hydrogen atom, the steps subsequent synthesis can then be made from the isomers (enantiomers, diastereoisomers) separated and purified.

Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg, Rio sont tels que définis en formule générale (I) et G1 représente un atome d'hydrogène. The compounds of general formula (IIa) in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in general formula (I) and G1 represents a hydrogen atom are also part of the present invention.

Les produits de formule générale (lia) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont définis comme précédemment, et G, représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IIb)

The products of general formula (IIa) in which R3, R4, R5, R6, R7, R8 are defined as above, and G, represents a hydrogen atom can be obtained from compounds of general formula (IIb)

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, Rg , Rio sont définis comme précédemment, et G, représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G1 représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; préférentiellement selon l'invention, G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20 C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus. wherein R3, R4, R5, R6, R7, R6, R10 are defined as above, and G, represents a protecting group of an amino function selected from benzyloxycarbonyl radicals, tert. butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl, by application or adaptation of conventional deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, when G1 represents a benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in acidic medium when G1 represents a tert.butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical; preferentially according to the invention, G1 represents a tert.butoxycarbonyl radical (BOC) which may be deprotected, in particular by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) or in the presence of hydrochloric acid, by operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably in the region of 20 C. This reaction can optionally be followed a separation step of the isomers, diastereoisomers and / or enantiomers, according to the methods described above.

Les produits de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont définis comme précédemment et G, représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IV)

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant The products of general formula (IIb) in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are defined as above and G, represents a protective group defined as above can be obtained from compounds of general formula (IV )

in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above, by the action of a corresponding compound of general formula (V)

dans laquelle R4, R5, R6, R10 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.

wherein R4, R5, R6, R10 are as defined above, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can be carried out advantageously by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) hydrochloride) propyl] carbodiimide, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluorophosphate benzotriazol-1-oxytris (dimethylamino) phosphonium, optionally in the presence of an activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 C and the reflux temperature of the solvent.

Le composé de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv. Chim.Acta, (1994), 77,2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'amines fonctionnalisées. The compound of general formula (V) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example by using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, by W.Oppolzer Helv. Chim.Acta, (1994), 77, 236-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.

De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ris est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction. Preferably, when R 5 represents a radical -C (O) -Ris for which Ris is as defined in the general formula (I), it is preferred to use an amino acid (or a derivative of this amino acid) of natural series, being It should be understood that the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.

Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), les produits de formule générale (IIb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (IV) par action d'un composé de formule générale (V) Optionally, when R5 represents the -CORis radical for which Ris represents an amino, alkylamino or aralkylamino radical as defined in general formula (I), the products of general formula (IIb) can also be obtained from compounds of general formula ( IV) by action of a compound of general formula (V)

dans laquelle R4, R6, R10 sont tels que définis en formule générale (1) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.

in which R4, R6, R10 are as defined in general formula (1) and R5 represents the -CORi5 radical for which R15 represents an alkoxy radical, under the same conditions as those used for the preceding amidification, and is then followed by action of the ammonia, in an organic solvent such as an alcohol, methanol preferably, optionally in the presence of catalytic amounts of sodium cyanide, at a temperature preferably between 0 C and the reflux temperature of the solvent, optionally by autoclaving, or is followed, after hydrolysis of the -CORis radical to the carboxy radical, of the action of an alkylamine, an aralkylamine (with the alkyl radical corresponding to the desired radical Ris) or methionine, in the coupling conditions described above.

Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (VI) :

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre -78 C et la température ambiante, suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de CO2 gazeux. The compounds of general formula (IV) in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above can be obtained in particular from the compounds of general formula (VI):

in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above, by the action of a base such as an alkali metal salt, such as an alkyl lithium, optionally in the presence of a complexing diamine such as N, N, N ', N tetramethylethylenediamine, in particular by operating in an organic solvent such as an ether such as diethyl ether, at a temperature of preferably between -78 ° C. and room temperature, followed by carboxylation carried out for example by means of carbon dioxide, by example in the form of dry ice or CO2 gas.

Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) :

dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chlorofonniate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. The compounds of general formula (VI) in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above can be obtained from compounds of general formula (VII):

in which R3, R7, R8 are defined as above, by the action of an ammonia salt such as ammonium acetate, in the presence of sodium cyanoborohydride, in particular by operating in an organic solvent, such as an alcohol , such as methanol, at temperatures preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, followed by the protection of the amino group by application or adaptation of the conventional protection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley -interscience (1991), and more particularly by reaction with chloroformate or terbutoxycarbonyl anhydride, in the presence of a base for example such as triethylamine or sodium hydrogencarbonate in an organic solvent such as an alcohol, such as ethanol, at a temperature preferably between 0 C and the boiling point of the solvent.

Les produits de formule générale (VII) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977. The products of general formula (VII) are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described by I. M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.

En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R10 sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (VIII) In addition, according to another embodiment of the invention, the novel products of general formula (I), in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R10 are defined as above, can be obtained from the product of general formula (VIII)

dans laquelle RI, R2, R3, R7, Rs et R10 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)

dans laquelle R4, R5, R6, R10 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.

in which R 1, R 2, R 3, R 7, R 5 and R 10 are defined as above, by the action of a compound of general formula (V)

wherein R4, R5, R6, R10 are as defined above, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can be carried out by operating according to the corresponding amidification conditions described above, and taking into account the same stereochemical considerations.

Avantageusement, la réaction d'amidification des composés de formule générale (VIII) par les composés de formule générale (V) peut être effectuée sur résine : Notamment, la réaction peut être effectuée sur une résine de type fluorophénol de formule générale :

dans laquelle 3 est un support solide A représente le radical -CH2-NRi-CO-, dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que méthyle, Advantageously, the amidification reaction of the compounds of general formula (VIII) with the compounds of general formula (V) may be carried out on resin: In particular, the reaction may be carried out on a fluorophenol type resin of general formula:

in which 3 is a solid support A represents the radical -CH 2 -NR 1 -CO-, in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical such as methyl,

Par support solide, on entend support habituellement utilisé pour effectuer des réactions chimiques, pouvant être choisi parmi les substrats inorganiques tel que le gel de silice ; les polymères organiques tels que les polystyrène, comme 1-2 % copolystyrène divinyl benzène (gel) et 20-40 % copolystyrène divinyl benzène (forme macroporeuse), polypropylène, polyéthylène glycol, polyacrylamide, cellulose, et leurs dérivés, et les composites inorganiques/compositions polymériques tels que polyacrylamide supporté dans une matrice de particules de gel de silice (voir J.M. By solid support is meant support usually used to perform chemical reactions, which may be selected from inorganic substrates such as silica gel; organic polymers such as polystyrene, such as 1-2% copolystyrene divinyl benzene (gel) and 20-40% copolystyrene divinyl benzene (macroporous form), polypropylene, polyethylene glycol, polyacrylamide, cellulose, and their derivatives, and inorganic composites / polymeric compositions such as polyacrylamide supported in a matrix of silica gel particles (see JM

Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)). Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)).

Egalement, "support solide" inclut un support solide tel que décrit ci-dessus qui est fixé sur un second support tel que les dispositifs décrits dans Technical Manual, MultipinTM SPOC, Chiron Technologies (1995), comprenant une tête en polyéthylène- ou polypropylène greffée avec un copolymère amino fonctionnalisé méthacrylate, et un système inerte. Also, "solid support" includes a solid support as described above which is attached to a second support such as the devices described in Technical Manual, Multipin ™ SPOC, Chiron Technologies (1995), including a grafted polyethylene or polypropylene head. with an amino functionalized methacrylate copolymer, and an inert system.

Egalement, "support solide" inclut des supports polymériques tels que les supports polyéthylène glycol , décrits par Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) et S. Brenner, WO 95/16918, qui sont solubles dans de nombreux solvants mais peuvent être précipités par addition d'un solvant précipitant. Also, "solid support" includes polymeric carriers such as polyethylene glycol carriers, described by Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) and S. Brenner, WO 95/16918, which are soluble in many solvents but can be precipitated by the addition of a precipitating solvent.

La préparation de la résine tétrafluorophénol de formule générale 3 est illustrée au Schéma 1 :

The preparation of the tetrafluorophenol resin of general formula 3 is illustrated in Scheme 1:

<tb>
<tb> Schéma <SEP> 1
<tb> F <SEP> F <SEP> F <SEP> F <SEP>
<tb> <Tb>
<tb> Scheme <SEP> 1
<tb> F <SEP> F <SEP> F <SEP> F <SEP>
<Tb>

S #NHRi + HOOC# - />~0H -- S -A-0-OH 1 F F F F

S #NHRi + HOOC # - /> ~ 0H - S -A-0-OH 1 FFFF

où @, Ri sont définis tels que précédemment.

where @, Ri are defined as previously.

Selon le schéma I, la résine amino 1 est couplée avec le dérivé de l'acide 4hydroxyfluorobenzoique 2 dans un solvant organique convenable tel que le dichlorométhane, DMF, DMSO ou THF pour former la résine tétrafluorophénol 3. According to Scheme I, the amino resin 1 is coupled with the 4-hydroxyfluorobenzoic acid derivative 2 in a suitable organic solvent such as dichloromethane, DMF, DMSO or THF to form the tetrafluorophenol 3 resin.

Les temps de couplage sont compris entre 2 à 24 heures, selon la résine aminée et le dérivé de l'acide 4-hydroxyfluorobenzoique à coupler, l'agent activant, le solvant, et la température. Le couplage est effectué à température comprise entre -10 C à 50 C, de préférence à température ambiante. Le dérivé de l'acide carboxylique est activé avec un agent activant approprié (comme par exemple ceux listés dans Arrieta et al., Synth. Commun. 13, 471,1983) tel que le chloroformiate d'isopropyle en présence de N-méthylmorpholine, le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonyle (BOP-CI) en présence de triéthylamine, l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) en présence de triéthylamine (TEA), le

tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) en présence de diisopropyléthyl amine, le N-hydroxysuccinimide en présence de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le sel de pyridinium -Bu3N, le dichloro- phosphate de phényle PhOPOCl2, le 2-chloro-l,3,5-trinitrobenzène et pyridine, les esters de polyphosphate, le chlorosulfonyl isocyanate C1S02NCO, les chlorosilanes, MeS02CI-Et3N, PH3P-CC14-Et3N, et leurs dérivés. The coupling times are between 2 to 24 hours, depending on the amino resin and the derivative of the 4-hydroxyfluorobenzoic acid to be coupled, the activating agent, the solvent, and the temperature. The coupling is carried out at a temperature of between -10 ° C. and 50 ° C., preferably at room temperature. The carboxylic acid derivative is activated with a suitable activating agent (as for example those listed in Arrieta et al., Synth 13, 471, 1983) such as isopropyl chloroformate in the presence of N-methylmorpholine, diisopropylcarbodiimide (DIC) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), diisopropylcarbodiimide (DIC) in the presence of 4-dimethylaminopyridine (DMAP), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonyl chloride (BOP-Cl) in the presence of triethylamine, bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroPTM) in the presence of triethylamine (TEA),

2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) in the presence of diisopropylethylamine, N-hydroxysuccinimide in the presence of N, N '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), pyridinium salt -Bu3N, phenyl dichlorophosphate PhOPOCl2, 2-chloro-1,3,5-trinitrobenzene and pyridine, polyphosphate esters, chlorosulfonyl isocyanate C1SO2NCO, chlorosilanes, MeSO2CI-Et3N, PH3P-CC14- Et3N, and their derivatives.

De préférence, la résine amino 1 pour la préparation des résines 4-hydroxyfluorobenzamido est l'aminométhyle polystyrène. Selon la taille des particules, (200 ou 400 mesh), l'aminométhyle polystyrène a une capacité de greffage comprise entre 0. 5 et 1.2 mmol/g et entre 0.1et 0. 5 mmol/g, respectivement. Preferably, the amino resin 1 for the preparation of 4-hydroxyfluorobenzamido resins is aminomethyl polystyrene. Depending on the size of the particles (200 or 400 mesh), aminomethyl polystyrene has a grafting capacity of between 0.5 and 1.2 mmol / g and between 0.1 and 0.5 mmol / g, respectively.

La préparation des résines tétrafluorophénol ester activé 6 mettant en oeuvre les résines tétrafluorophénol 3. et les composés de formule générale (VIII) est illustrée au Schéma 2. The preparation of the activated tetrafluorophenol ester resins 6 using the tetrafluorophenol resins 3 and the compounds of general formula (VIII) is illustrated in Scheme 2.

où #, A, R1, R2 sont définis tels que précédemment et R3, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I).

where #, A, R1, R2 are as defined above and R3, R7, R8 are as defined in general formula (I).

Les composés de formule générale (VIII) peuvent porter des groupes fonctionnels qui peuvent être protéger pour éviter toute interférence avec la réaction de couplage et divage avec la résine. Ces groupes protecteurs appropriés ainsi que les réactions de protection et déprotection peuvent être choisis dans T. H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Compounds of the general formula (VIII) may carry functional groups that can be protected to avoid interference with the coupling reaction and divide with the resin. These suitable protecting groups as well as protection and deprotection reactions may be selected from T. H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).

Selon le Schéma 2, l'acide carboxylique (VIII) est couplé à la résine tétrafluorophénol 3 en mettant en oeuvre des conditions de couplage analogues à celles décrites au Schéma 1. Les temps de couplage sont compris entre 2 et 24 heures, selon la nature de la résine fluorophényle 3, l'acide carboxylique (VIII), le solvant, la température de réaction et l'agent activant. De préférence, le couplage est effectué en mettant en oeuvre le diisopropylcarbodiimide (DIC) éventuellement en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) catalytique, ou l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) en présence de triéthylamine (TEA). According to Scheme 2, the carboxylic acid (VIII) is coupled to the tetrafluorophenol 3 resin by implementing coupling conditions similar to those described in Scheme 1. The coupling times are between 2 and 24 hours, depending on the nature fluorophenyl resin 3, the carboxylic acid (VIII), the solvent, the reaction temperature and the activating agent. Preferably, the coupling is carried out using diisopropylcarbodiimide (DIC) optionally in the presence of catalytic 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroPTM) in the presence of triethylamine (TEA).

De préférence, la réaction de couplage est mise en oeuvre dans un solvant convenable Preferably, the coupling reaction is carried out in a suitable solvent

tel que le benzène, dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF or DMF à température ambiante pendant 18 heures. Préférentiellement, le solvant est le DMF anhydre. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 est ensuite lavée avec un ou plusieurs solvant (s) convenable (s) retirer les réactifs en excès. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures ou utilisée directement dans des réactions ultérieures. such as benzene, dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at room temperature for 18 hours. Preferably, the solvent is anhydrous DMF. The activated tetrafluorophenol ester resin 6 is then washed with one or more suitable solvent (s) to remove excess reagents. The activated tetrafluorophenol ester resin 6 can be dried and stored for subsequent uses or used directly in subsequent reactions.

Intermédiairement, on peut obtenir une résine tétrafluorophénol activé de formule générale 5, résultant de l'activation de la résine tétrafluorophénol par l'agent activant, avant de former la résine tétrafluorophénol ester activé 6.

Cette résine tétrafluorophénol activée 5 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures. Elle permet avantageusement d'utiliser un sel de l'acide VIII, par exemple un sel minéral tel qu'un sel de sodium, pour préparer la résine tétrafluorophénol ester activé 6. Intermediately, an activated tetrafluorophenol resin of the general formula 5 resulting from the activation of the tetrafluorophenol resin by the activating agent can be obtained before forming the activated tetrafluorophenol ester resin 6.

This activated tetrafluorophenol resin can be dried and stored for subsequent uses. It advantageously makes it possible to use a salt of acid VIII, for example a mineral salt such as a sodium salt, to prepare the activated tetrafluorophenol ester resin 6.

Le clivage de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 avec l'amine de formule générale (V) est illustrée au Schéma 3. Cleavage of the activated tetrafluorophenol ester resin 6 with the amine of the general formula (V) is illustrated in Scheme 3.

où #, A, R1, R2, R4, R5, R6, R10 sont définis tels que précédemment.

where #, A, R1, R2, R4, R5, R6, R10 are defined as above.

Tel qu'illustré au Schéma 3, la résine tétrafluorophénol ester activé 6 est clivée par une réaction avec une amine de formule (V) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF ou DMF à une température comprise entre 20 C et 60 C pour préparer l'amide (I). La température de réaction et la durée nécessaire pour le clivage dépendent de la nature des substituents R4, R5 et R6 et R10. Le clivage est généralement effectué à température ambiante pendant 2 à 48 heures. Un catalyseur tel que 4-diméthylaminopyridine est éventuellement ajouté pour accéléré la réaction de clivage. As illustrated in Scheme 3, the activated tetrafluorophenol ester resin 6 is cleaved by reaction with an amine of formula (V) in an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at a temperature between 20 ° C. and 60 C to prepare the amide (I). The reaction temperature and the time required for cleavage depend on the nature of the substituents R4, R5 and R6 and R10. Cleavage is generally performed at room temperature for 2 to 48 hours. A catalyst such as 4-dimethylaminopyridine is optionally added to accelerate the cleavage reaction.

La réactivité de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 vis-à-vis du clivage par les amines est comparable à la réactivité du réactif acylant correspondant non supporté. De nombreuses amines de réactivités variables, incluant les anilines désactivées telles que 4-nitroaniline, réagissent avec la résine tétrafluorophénol ester The reactivity of the activated tetrafluorophenol ester 6 resin with respect to amine cleavage is comparable to the reactivity of the corresponding unsupported acylating reagent. Many amines of varying reactivity, including deactivated anilines such as 4-nitroaniline, react with the tetrafluorophenol ester resin.

activé 6 pour former des amides. Généralement, moins d'un équivalent de nucléophile est nécessaire pour permettre une acylation quantitative de nucléophile. activated 6 to form amides. Generally, less than one nucleophilic equivalent is required to allow quantitative nucleophilic acylation.

Les résines précédemment décrites peuvent être avantageusement utilisées pour préparer des composés par synthèse parallèle, tel qu'illustré par le schéma 4 suivant :
Schéma 4

Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (VU!) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs et RIO sont définis comme en formule générale (I). The previously described resins can be advantageously used to prepare compounds by parallel synthesis, as illustrated by the following scheme 4:
Figure 4

Also included in the present invention are compounds of the general formula (VU1) wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R5 and R10 are defined as those of the general formula (I).

Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et Rio sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé. Generally, the new products of general formula (I) in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 10 are defined as above can be obtained after a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process. .

Généralement, les acides de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R7, Rg, RIO sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) : Generally, the acids of general formula (VIII) in which R 1, R 2, R 3, R 7, R 6, R 10 are defined as above can be obtained from the corresponding esters of general formula (IX):

dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (IX) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium.

in which R1, R2, R3, R7, R8 are defined as above and R represents an alkyl radical, preferably methyl, by application or adaptation of the known saponification methods, described in particular by J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley- Interscience (1992); advantageously, the saponification of the ester of general formula (IX) may be carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol, optionally aqueous, using a mineral base such as sodium hydroxide or sodium hydroxide; potash or sodium carbonate.

Généralement, les composés de formule générale (IX) dans laquelle R, R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) :

dans laquelle R, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Y', Z, Ar, R9 sont définis comme précédemment. Generally, the compounds of general formula (IX) in which R, R 1, R 2, R 3, R 7, R 8 are defined as above can be obtained from compounds of general formula (X):

in which R, R3, R7, R8 are defined as above, by the action of a reagent of general formula HCO-Y'-Imidazolyl-Z-Ar-R9 (III) for which Y ', Z, Ar, R9 are defined like before.

Cette réaction au moyen des composés de formule générale (III) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se rapportant aux composés de formules générales (III), et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). This reaction using the compounds of general formula (III) can be carried out under the same corresponding experimental conditions, referring to the compounds of general formulas (III), and previously described for the preparation of the compounds of general formula (I).

Généralement, les esters de formule générale (X) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) :

dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et G1 représente un groupe protecteur défmi comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formule générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20 C et le reflux du solvant. Generally, the esters of general formula (X) can be obtained from the corresponding acids of general formula (IV):

wherein R3, R7, R8 are defined as above and G1 represents a protecting group defined above, by esterification of the carboxylic acid and deprotection of the amino group; can be carried out according to any known esterification method, chosen in particular from those described by J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992); the deprotection of the amino group can be carried out by application or adaptation of the conventional deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by hydrolysis in an acid medium when G1 represents a tert.butoxycarbonyl radical; ; advantageously according to the invention, these reactions can be carried out simultaneously, by operating in acidic medium, preferably in the presence of hydrochloric acid, using as solvent the alcohol of general formula R-OH in which R is defined as above, and at a temperature of preferably between 20 ° C. and the reflux of the solvent.

Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés comme décrit plus haut. The compounds of general formula (IV) can be prepared as described above.

Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical methods (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization for example) or chemical methods (formation of salts for example).

Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels The compounds of formula (I) may optionally be converted into addition salts with an inorganic or organic acid by the action of such an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine. These salts

font également partie de l'invention ; notamment,les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate, ou oxalate. are also part of the invention; in particular, the products of general formula (I) can be in the form of ditrifluoroacetate, or oxalate.

La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. The subject of the present invention is also any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in association with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants that they are inert or biologically active.

Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisb-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. The new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable. As examples of pharmaceutically acceptable salts, mention may be made of addition salts with inorganic or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylenebisboxynaphthoate, hydrochloride. , sulfate, nitrate and phosphate.

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. The present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions related to cellular signaling pathways, associated with famesyl transferase, or their consequences or symptoms.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. The present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase, and more particularly for inhibiting the farnesylation of Ras proteins produced by ras oncogenes.

Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants. In particular, the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases related to cell proliferation by inhibition of farnesyl transferase and in particular for the treatment cell proliferative diseases, overexpressing any of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation of any of the corresponding ras oncogenes.

L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. The invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases related to cellular, malignant or benign proliferations, cells of various tissues and / or or organs, including muscle, bone or connective tissues, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive tract, colon, pancreas and thyroid or adrenal glands, including the following conditions: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms' tumor, Hodgkin's disease, melanoma, teratocarcinoma, glioma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, acute or chronic granulocytic lymphoma, and cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicular cancers.

L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. The invention particularly relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as pancreatic, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes.

Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé. The said treatment may be carried out in particular by inhibition of tumor growth, in particular by inhibition of farnesyl transferase, or by inhibition of the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.

Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de Another subject of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or a radiotherapy treatment; said compounds being preferably active ingredients known for their inhibitory activity of cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferentially be antiproliferative compounds acting at any stage of the ras oncogene signaling pathway such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another farnesyl transferase inhibitor, or an inhibitor of

HMG-Co-réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer. HMG-Co-reductase, or a gene therapy treatment resulting for example from the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds usually used in the treatment of cancer.

Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons ([alpha],ss ou #) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le In particular, the other treatments and / or therapeutic products that can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. The modifiers of the responses include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ([alpha], ss or #) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in treating disorders due to abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustine and streptozocine, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogues such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogues such as mercaptopurine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine and vendesine, taxoid derivatives, topoisomerase inhibitors such as derivatives of camptothecin, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, antibiotics such as inomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes such as L-asparaginase, various agents such as platinum coordination complexes such as cisplatin, substituted ureas such as hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocorticoid suppressors such as mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists such as adrenocorticosteroids such as prednisone, progestins such as hydroxyprogesterone caproate, methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate , estrogen like

diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. diethylstilbestrol and ethynylestradiol, antiestrogens such as tamoxifen, androgens such as testosterone propionate and fluoxymesterone.

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. The products according to the invention can be used to prevent or delay the appearance or reappearance of pathological conditions or to treat these pathological conditions.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, telle que intraveineuse, ou intrapéritonéale ou rectale. The products according to the invention can be administered orally, parenterally, such as intravenously, or intraperitoneally or rectally.

Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules. In these compositions the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. These compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. As liquid compositions for oral administration may be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.

Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions according to the invention for parenteral administration may be sterile aqueous or nonaqueous solutions, suspensions or emulsions. As a solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. The sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum of therapeutic response. The doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those that are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation, including cytostatic treatment. The products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to achieve the desired therapeutic effect.

Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. Generally, the doses are, in humans, between 0.1 and 10000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2000 mg / kg per day. It is understood that, in selecting the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, general health, age, and all factors that may affect the efficacy of the treatment should be taken into account. .

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the appropriate dosage depending on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

L'exemple 48 illustre des compositions selon l'invention. Example 48 illustrates compositions according to the invention.

Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The following examples are presented by way of illustration and not limitation of the present invention.

Lorsque 2 carbones asymétriques sont présents, les produits de formule générale (I) possèdent 2 diastéréoisomères diastéréoisomères A et B. When 2 asymmetric carbons are present, the products of general formula (I) have 2 diastereoisomers diastereoisomers A and B.

Exemple 1

Enantiomère dextrogyre du 8N-(4-pvridylméthvl?-4-fl-(4-phénylbenzvl)-1Himidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide
262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 moles) à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis Example 1

Dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-dimethylaminol-chroman-8-carboxamide
262 g (3.4 moles) of ammonium acetate are added to 550 ml of a methanolic solution of 4-chromanone (50 g, 0.337 mol) at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 hours. hours at the same temperature then

traité par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20 C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50 C. Le produit brut est repris dans
1 litre d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C. Le produit brut (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune. treated by the gradual addition of sodium cyanoborohydride (15.1 g, 0.24 mol). The reaction is continued for 15 hours at 20 ° C., and then the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mmHg, 2.6 kPa) at 50 ° C. The crude product is taken up in
1 liter of distilled water brought to pH = 10 by addition of ION sodium hydroxide and the organic phase extracted with 3 times 300 ml of dichloromethane, then washed with distilled water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure at C. The crude product (46 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman is thus obtained in the form of a brown oil.

A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyldicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis ajouté à 1,5 litre d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 60 C. On obtient 40,3 g (95,3 %) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114 C. To 25 g (0.17 mol) of 4-amino-chroman dissolved in 450 ml of ethanol is added 35.3 g (0.42 mol) of sodium hydrogencarbonate and then 41.5 g (0.19 mol). mole) of di-tert-butyldicarbonate. The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then added to 1.5 liters of a mixture of distilled water and ice. The precipitate formed is filtered, then washed with water and dried under reduced pressure at 60 ° C. 40.3 g (95.3%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman are obtained in the form of a beige powder which is 114 C.

Une solution de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane et de 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63 C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20 C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=I) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 C. On obtient 7,8 g (53,2 %) d' acide 4-tertbutoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-187 C. A solution of 12.45 g (0.05 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman and 10.45 g (0.09 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine in 250 ml of anhydrous diethyl ether cooled to -63 ° C. is treated dropwise with 85 ml of a 1.3 M solution in sec-butyllithium cyclohexane (0.11 mol). The reaction is continued for 1 hour at the same temperature, then to the brown-orange suspension are added a few sticks of dry ice (previously washed in diethyl ether and wiped). The suspension quickly become beige is brought to a temperature of 20 C and the reaction medium is acidified (pH = 1) with 4N hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under reduced pressure at 50 ° C. 7.8 g (53.2%) of 4-tertbutoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder. at 185-187C.

A une solution de 2,5 g (8,52 mmole) d'acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 1,01 g (9,38 mmole) de
4-aminométhyl-pyridine, 1,27 g (9,38 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,92 g (0,019 mole) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,8 g (9,38 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une température voisine de 20 C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin
50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le mélange des deux énantiomères est séparé sur colonne CHIRACEL OJ en utilisant un mélange d'heptane et d'éthanol (80/22 en volumes) comme éluant . On obtient :1,36 g (43,8 %) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylméthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 91,8 1,5 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : (s : 9H) ; de
1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; 4,53(d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H). To a solution of 2.5 g (8.52 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, 1.01 g (9.38 mmol) of
4-aminomethyl-pyridine, 1.27 g (9.38 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 1.92 g (0.019 mole) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane, 1.8 g (9.38 mmol) are added. ) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature. The reaction medium is then washed with twice 40 ml of distilled water, then 40 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and finally
50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulphate, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The mixture of the two enantiomers is separated on a CHIRACEL OJ column using a mixture of heptane and ethanol (80/22 by volume) as eluent. 1.36 g (43.8%) of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a cream solid whose characteristics are the following: following: Rotation: [alpha] D20 = + 91.8 1.5 (CH30H, c = 0.5) 1H NMR Spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 ppm): (s: 9H) ; of
1.90 to 2.05 (mt: 1H); from 2.05 to 2.20 (mt: 1H); 4.39 (mt: 2H); 4.53 (d, J = 6 Hz: 2H); 4.80 (mt: 1H); 6.99 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.40 (mt: 3H); 7.44 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.65 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 8.52 (mt: 2H); 8.77 (t, J = 6 Hz: 1H).

1,26g (40,6%) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = - 89,9 1,4 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : (s : 9H) ; 1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H). 1.26 g (40.6%) of the levorotatory enantiomer of 8 N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino chroman-8-carboxamide in the form of a cream solid whose characteristics are as follows: Rotatory power : [alpha] D20 = - 89.9 1.4 (CH30H, c = 0.5) NMR spectrum H (300 MHz, (CD3) 2 SO d6, # in ppm): (s: 9H); 1.90 to 2.05 (mt: 1H); from 2.05 to 2.20 (mt: 1H); 4.39 (mt: 2H); (d, J = 6 Hz: 2H); 4.80 (mt: 1H); 6.99 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.40 (mt: 3H); 7.44 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.65 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 8.52 (mt: 2H); 8.77 (t, J = 6 Hz: 1H).

Une solution de 1,36g (3,5mmole) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dans un mélange de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique est agitée 48 heures à température ambiante. On obtient après essorage sur verre fritté, lavage au méthanol et séchage 1,29 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : (mt : 1H) ; 2,34 (mt : 1H) ; 4,63 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 4,90 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 8,16 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,20 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,29 (d,

J = 7 Hz : 2H) ; 9,27 (mf: 3H) ; 9,35 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,57 (t, J = 7 Hz : 1H). A solution of 1.36 g (3.5 mmol) of the dextrorotatory enantiomer of 8 N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in a mixture of 5 cm 3 of methanol and 50 cm 3 of an IN solution of hydrogen chloride in diethyl ether is stirred for 48 hours at room temperature. After extraction with sintered glass, methanol washing and drying, 1.29 g (100%) of the hydrochloride of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-aminochroman-8-carboxamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows: NMR spectrum H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): (mt: 1H); 2.34 (mt: 1H); 4.63 (mt: 2H); (mt: 1H); 4.90 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.48 (t, J = 8 Hz: 1H); 8.16 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 8.20 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 8.29 (d,

J = 7 Hz: 2H); 9.27 (mf: 3H); 9.35 (d, J = 7 Hz: 2H); 9.57 (t, J = 7 Hz: 1H).

A une solution de 4 g (0,041 mole) de IH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 9,3 g (0,046 mole) de chlorure de 4-phénylbenzyle dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 11,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 1,5 % de méthanol. On obtient 2,9 g (26 %) de

1-(4-phényl-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune fondant à 68 C, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C du mélange de 0,14 g (0,44 mmoles) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,44 mmole) 1-(4phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 , on ajoute 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression To a solution of 4 g (0.041 mol) of 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 9.3 g (0.046 mol) of 4-phenylbenzyl chloride in 500 cm3 of acetonitrile, 11.5 g of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred for 2 hours under reflux of acetonitrile, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 400 cm3 of ethyl acetate, washed twice with 100 cm3 of water and then 100 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing 1.5% methanol. 2.9 g (26%) of

1- (4-phenyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde as a yellow solid melting at 68 ° C., the characteristics of which are as follows:
After stirring for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. of the mixture of 0.14 g (0.44 mmol) of the dextrorotatory enantiomer of 8 N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, of 0.degree. 12 g (0.44 mmol) 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in 0.2 cm 3 of acetic acid and 30 cm 3 of methanol in the presence of molecular sieve 4, 0.04 is added. g (0.6 mmol) of sodium cyanoborohydride and stirring was continued overnight. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated to dryness under pressure

réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,11 g (48 %) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-

(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 51,2 1,1 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 530 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : de1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz: 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : 1 H). scaled down. The residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with 2 times 20 ml of distilled water, 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. dry under reduced pressure. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), 0.11 g (48%) of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) is obtained by purification with dichloromethane containing a mixture of 0 to 10% methanol. ) -4- [1-

(4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a cream meringue having the following characteristics: Rotary: [alpha] D20 = + 51.2 1.1 ( CH 3 OH, c = 0.5) Mass Spectrum: DCI m / z = 530 MH + 1 H NMR Spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, # in ppm): 1.85 to 2.05 (mt: 2H) ; 2.27 (mt: 1H); from 3.60 to 3.85 (mt: 3H); from 4.25 to 4.50 (mt: 2H); (d, J = 6 Hz: 2H); 5.38 (brs: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.92 (s wide: 1H); 7.20 (broad d, J = 8 Hz: 2H); from 7.25 to 7.45 (mt: 4H); 7.48 (t broad, J = 7.5 Hz: 7.55 to 7.70 (mt: 5H), 7.80 (s wide: 1H), 8.51 (dd, J = 5 Hz: 2H), 8.78 (t, J = 6 Hz: 1H).

Exemple 2

Enantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridvlméthvl)-4-(1-(4-phénylbenzyl)-1Himidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (3,2 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique, on obtient 1,2 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Example 2

Lévogyre enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- (1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-dimethylaminol-chroman-8-carboxamide
By operating as in Example 1 for the preparation of hydrochloride of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from 1.26 g (3.2 mmol ) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 5 cm3 of methanol and 50 cm3 of a 1N solution of hydrogen chloride in diethyl ether, 1.2 g (100%) of the hydrochloride of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide are obtained, the characteristics of which are as follows:

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,20 à 2,30 (mt : 1H) ; de 2,30 à 2,40 (mt : IH) ; 4,47 (mt : 2H) ; 4,60 (mt : 1H) ; 4,74 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,10 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,75 (mt : 2H) ; 7,90 (d, J = 7 Hz : 8,83 (mf : 3H) ; 8,86 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,05 (t, J = 6 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. 1H (400MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 2.20 to 2.30 (mt: 1H); 2.30 to 2.40 (mt: 1H); 4.47 (mt: 2H); 4.60 (mt: 1H); 4.74 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.10 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.75 (mt: 2H); 7.90 (d, J = 7 Hz: 8.83 (mf: 3H), 8.86 (d, J = 7 Hz: 2H), 9.05 (t, J = 6 Hz: 1H).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère

dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,14 g (0,44 mmole) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide,

de 0,12 g (0,44 mmole) 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,13 g (56 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[I-(4-

phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = - 52,2 1,0 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 530 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 8,78 (t, J = 6 Hz : 1 H). The procedure is as in Example 1 for the preparation of the enantiomer

dextrorotatory 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but from 0.14 g (0, 44 mmol) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide,

0.12 g (0.44 mmol) 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared in Example 1, 0.04 g (0.6 mmol) of cyanoborohydride; sodium, 0.2 cm3 of acetic acid and 30 cm3 of methanol in the presence of molecular sieve 4. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), 0.13 g (56%) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) is eluted with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% of methanol. ) -4- [I- (4-

phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue having the following characteristics: Rotary power: [alpha] D20 = - 52.2 1.0 (CH30H, c = 0.5) Mass spectrum: DCI m / z = 530 MH + 1H NMR Spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.27 (mt: 1H); from 3.60 to 3.85 (mt: 3H); 4.25 to 4.50 (mt: 2H); (d, J = 6 Hz: 2H); 5.38 (brs: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.92 (s wide: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.25 to 7.45 (mt: 4H); (t wide, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.80 (brs: 1H); 8.51 (broad d, J = 5 Hz: 8.78 (t, J = 6 Hz: 1H).

Exemple 3

Enantiomère lévoevre du 8N-(4-DvndYtméthvD-4-M-f4-(L3-thiazot-5-vn-benzy!)lH-imidazol-5-vlméthyIamino}-chroman-8-carboxamide 0,45 g (1,7 mmole) de 1-(4-bromo-benzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé comme dans l'exemple 1, 0,25 g (2,5 mmoles) d'acétate de potassium, 0,6 ml (8,3 mmoles) de thiazole, 0,098 g (0,08 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans 18 cm3 de N, N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G. Bold et al. (J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401). On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, 0,38 g (84 %) de 1-[4-(1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,56(s : 2H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 7,67 (d, J = 8,5 Hz : 7,96 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,29 (s: 2H) ; 9,08 (s large : 1H) ; 9,53 (d, J = 1 Hz : 1H). Example 3

8N- (4-Dimethyl-4-M) -4- (1,3-thiazoth-5-yl) benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide levodense enantiomer 0.45 g (1.7 g) mmol) of 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared as in Example 1, 0.25 g (2.5 mmol) of potassium acetate, 0.6 ml (8.3 mmol) thiazole, 0.098 g (0.08 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium dissolved in 18 cm3 of N, N dimethylacetamide are treated according to the method described by G. Bold et al (J. Med Chem, (1998), 41, 3387-3401) After purification by flash column chromatography on silica eluting with dichloromethane, 0.38 g (84%) of 1- [4- Thiazol-5-yl) benzyl] -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde as a yellow oil having the following characteristics: 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm ): 5.56 (s: 2H); 7.27 (d, J = 8.5 Hz: 7.67 (d, J = 8.5 Hz: 7.96 (d, J = 1 Hz: 1H); 8.29 (s: 2H) 9.08 (bs: 1H) 9.53 (d, J = 1 Hz) 1H).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère

dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,2 g (0,62 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide,

de 0,17 g (0,631 mmole) de 1-[4-(1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-1H-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,06 g (0,94 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,3 cm3 d'acide acétique et de 35 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de

méthanol, 0,13 g (39 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{1-[4- ( 1,3-thiazol-5-yl)benzyl]-1 H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = - 52,3 1,0 (CH30H, c = 0,5) The procedure is as in Example 1 for the preparation of the enantiomer

dextrorotatory of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.2 g (0.62 g) mmol) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide,

0.17 g (0.631 mmol) of 1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde, 0.06 g (0.94 mmol) sodium cyanoborohydride, 0.3 cm3 of acetic acid and 35 cm3 of methanol in the presence of 4'-molecular sieve. After purification, it is obtained by high performance liquid chromatography (Si phase 60), eluting with dichloromethane containing a mixture of 0 to 10%

methanol, 0.13 g (39%) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- {1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-imidazol -5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide as a cream meringue having the following characteristics: Rotary power: [alpha] D20 = - 52.3 1.0 (CH30H, c = 0.5)

Spectre de masse : DCI m/z = 537 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H) : de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,63 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 4,33 (mt : 1 H) ; 4,40 (mt : 1 H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz :2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,31(d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 7,61 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,66 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,31 (s : 1H) ; 8,51 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 8,77 (t, J = 6,5 Hz : 1H); 9,10 (s : 1H). Mass Spectrum: DCI m / z = 537 MH + NMR Spectrum H (400 MHz, (CD3) 2 SO d6, # in ppm): 1.85 to 2.05 (mt: 2H): 2.15 to 2.35 (mw spread: 1H); 3.63 (d, J = 14 Hz: 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); 4.33 (mt: 1H); 4.40 (mt: 1H); 4.52 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.25 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.31 (d, J = 5.5 Hz: 2H); 7.61 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.66 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.78 (s: 1H); 8.31 (s: 1H); 8.51 (broad d, J = 5.5 Hz: 2H); 8.77 (t, J = 6.5 Hz: 1H); 9.10 (s: 1H).

Exemple 4

Mélange des diastéréoisomères du 8N-fl-(S)-acétvI-2-(4-chloro-phénvl)éthvIl-4fl-(4-méthvlbenzvn-lH-imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,88 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 0,7 g de chlorhydrate de 3-amino-4-(4-chloro-phenyl)-butan-2-one préparé selon le procédé cité par S.Fittkau (Biomed. Biochim. Acta (1984), 43(7), 897-903), 0,41 g (3 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole,de 1,01 g (0,02 mole) de triéthylamine, de 0,58 g (3 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide dans 25 ml de dichlorométhane, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,36 g (25 %) de N-[l(S)-acétyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; 1,85 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,15 (mt : 1H) ; 2,21 (s : 3H); 2,98 (mt : 1H) ; 3,20 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; Example 4

Mixture of 8N-α- (S) -acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl-4β- (4-methylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide diastereoisomers
Operating as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from 0.88 g (3 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino acid. 6-amino-4- (4-chloro-phenyl) -butan-2-one hydrochloride, prepared according to the method cited by S. Fittkau (Biomed, Biochim, Acta 1984), 43 (7), 897-903), 0.41 g (3 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, 1.01 g (0.02 mole) of triethylamine, 0.58 g (3 mmol), ) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 25 ml of dichloromethane is obtained after purification by column chromatography on silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume) 0.36 g (25%) of N- [1 (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a white solid of which the characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers in the proportions 50-50: 1.45 (s: 9H); 1.85 to 2.05 (mt: 1H); from 2.00 to 2.15 (mt: 1H); 2.21 (s: 3H); 2.98 (mt: 1H); 3.20 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H);

4,78 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,50 (mt : 6H) ; 7,59 (mt : 1 H) ; 8,43 (d, J = 7 Hz : 1H). 4.78 (mt: 1H); 6.97 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.20 to 7.50 (mt: 6H); 7.59 (mt: 1H); 8.43 (d, J = 7 Hz: 1H).

En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir

de 1,0 g de 8N-[ 1 (S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane, on obtient 0,82 g (95 %) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[1(S)- acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une huile épaisse orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,79 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 3H) ; (s : 3H) ; (dd, J = 14 et 9 Hz :

1 H) ; 3,19 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1 H) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : 1 H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; de7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,45 (d, J = 7,5 Hz : 1H). By operating as in Example 1 for the preparation of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but from

1.0 g of 8N- [1 (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 10 cc of a 3N solution of Hydrogen in dioxane gives 0.82 g (95%) of the mixture of 8N- [1 (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-amino-chroman diastereoisomers. carboxamide in the form of a thick orange oil whose characteristics are as follows: NMR spectrum H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, # in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers in the proportions 50-50: 1.79 (mt: 1H); from 1.95 to 2.10 (mt: 3H); (s: 3H); (dd, J = 14 and 9 Hz:

1H); 3.19 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.93 (t, J = 5 Hz: 1H); from 4.15 to 4.40 (mt: 2H); 4.66 (mt: 1H); 6.94 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.30 (mt: 2H); (mt: 2H); from 7.50 to 7.60 (mt: 2H); 8.45 (d, J = 7.5 Hz: 1H).

A une solution de 2 g (0,021 mole) de IH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 4,24 g (0,023 mole) de bromure de 4-méthylbenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,75 g (0,042 mole) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu (5,15 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant 2 % de méthanol. On obtient 1,6 g (38 %) de 1-(4-méthylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige fondant à 91-93 C. To a solution of 2 g (0.021 mol) of 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 4.24 g (0.023 mol) of 4-methylbenzyl bromide in 100 cm3 of acetonitrile was added 5.75 g ( 0.042 moles) of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred for 4 hours under reflux of acetonitrile, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue (5.15 g) is purified by flash column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing 2% methanol. 1.6 g (38%) of 1- (4-methylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde are obtained in the form of a beige solid melting at 91-93 C.

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère

dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,79 g (2,1mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[ l(S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide, de 0,46 g (2,3 mmoles) de 1-(4-méthylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl- The procedure is as in Example 1 for the preparation of the enantiomer

dextrorotatory of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.79 g (2, 1 mmol) of the mixture of 8N- [1 (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide diastereoisomers, 0.46 g (2.3 mmol) of 1- (4-methylbenzyl) -IH-imidazol-5-yl

carboxaldéhyde, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 0,30 g (19 %) du mélange de diastéréoisomères du 8N-[I-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[I-(4-

méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI m/z = 557 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,20 et 2,21 (2 s : en totalité) ; 2,27 et 2,28 (2 s : en totalité) ; 2,97 (mt : 1H) ; 3,21 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,75 (mt : 3H) ; 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,25 (s : 2H) ; (s : 1H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,00 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; 7,36 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 7,71 (s : 1H) ; 8,42 (d large, J = 7 Hz : 1H). carboxaldehyde, 0.22 g (3.5 mmol) of sodium cyanoborohydride, 1 cm3 of acetic acid and 50 cm3 of methanol in the presence of 4'-molecular sieve. After purification by chromatography on a column of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume), 0.30 g (19%) of the mixture of diastereoisomers of 8N- [I- (S) - acetyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [I- (4-

methylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a beige meringue, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum: DCI m / z = 557 MH + NMR spectrum (400 MHz) MHz, (CD3) 2SO d6, 8 ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.10 to 2.30 (mf spread: 1H); 2.20 and 2.21 (2 s: in full); 2.27 and 2.28 (2 s: in full); 2.97 (mt: 1H); 3.21 (mt: 1H); from 3.55 to 3.75 (mt: 3H); 4.15 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.25 (s: 2H); (s: 1H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.00 (mt: 2H); (mt: 2H); (mt: 1H); 7.30 (mt: 2H); 7.36 (mt: 2H); (mt: 1H); 7.71 (s: 1H); 8.42 (broad d, J = 7 Hz: 1H).

Exemple 5

Préparation du diastéréoisomére A 8N-fl-(S)-Acétvl-2-(4-chloro-phénvl)éthvll-4- {(1-(4-phénvlbenzvD-1H-imidazol-5-vlméthvll-amino)-chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, mais à partir de 0,95 g (2,5 mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[1 (S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de

0,72 g (2,75 mmoles) de l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 . On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,18 g (12 %) Example 5

Preparation of the diastereoisomer A 8 N- (S) -Acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl-4- {(1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl-amino) -chroman-8 -carboxamide The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.95 g (2.5 mmol) of the mixture of 8N- [1 (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide diastereoisomers,

0.72 g (2.75 mmol) of 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde prepared in Example 1, 0.22 g (3.5 mmol) of sodium cyanoborohydride , 1 cm3 of acetic acid and 50 cm3 of methanol in the presence of molecular sieve 4. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 0.18 g (12%)

du diastéréoisomère A du 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4- phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = 0 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 619 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); 2,21 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 9 Hz : 1H) ; 3,18 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,62 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,71 (mt : 1 H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1 H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,17 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,30 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) , 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H); 7,80 (s : 1H) ; 8,41 (d, J = 7,5 Hz : 1H).

8N- [1- (S) -acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 diastereoisomer A -carboxamide, in the form of a white meringue having the following characteristics: Rotary power: [alpha] D20 = 0 (CH30H, c = 0.5) Mass spectrum: DCI m / z = 619 MHz + 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 ppm): 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.21 (s: 3H); 2.96 (dd, J = 14 and 9 Hz: 1H); 3.18 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1H); 3.62 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.71 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.15 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.37 (s: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); 7.17 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.25 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.30 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (t, J = 8 Hz: 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); 7.80 (s: 1H); 8.41 (d, J = 7.5 Hz: 1H).

Exemple 6

Préparation du diastéréoisomère A du 8N-fl-hvdroxv-3-phenvl-2(S)propyll-4-H- (4-uhénvlbenzyn-1H-imidazol-5-vImethvlaminol-chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir 4,4 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 2,27 g (0,015 mole) de (S) -phénylalaninol, 2,03 g (0,015 mole) de 1-hydroxybenzotriazole, de 1,67 g (0,0165 mole) de triéthylamine, de 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 300 ml de dichlorométhane. On obtient sans purification 6,6 g (100 %) de 8N-[ 1 (S)- hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,46 (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,20 (mt : 1H) ; 2,84 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,95 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,35 à 3,55 (mt : 2H) ; 4,17(mt : Example 6

Preparation of 8N-α-hydroxy-3-phenyl-2 (S) propyl-4-H- (4-uhenylbenzyn-1H-imidazol-5-vinylmethyl) chroman-8-carboxamide diastereoisomer A
The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from 4.4 g (3 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino acid. chroman-8-carboxylic acid, 2.27 g (0.015 mol) of (S) -phenylalaninol, 2.03 g (0.015 mol) of 1-hydroxybenzotriazole, 1.67 g (0.0165 mol) of triethylamine, 2.88 g (0.015 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 300 ml of dichloromethane. 6.6 g (100%) of 8N- [1 (S) -hydroxymethyl-2-phenylethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide are obtained without purification in the form of a white solid, the characteristics of which are the following: 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers in the proportions 50-50: 1.46 (s: 9H); from 1.90 to 2.05 (mt: 1H); from 2.00 to 2.20 (mt: 1H); 2.84 (dd, J = 14 and 7.5 Hz: 1H); 2.95 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.35 to 3.55 (mt: 2H); 4.17 (mt:

1H) ; 4,34 (mt : 2H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 4,93 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,22

(mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,42 (mt : 1 H) ; 7,67 (mt : 1 H) ; 8,04 (mt : 1 H). 1H); 4.34 (mt: 2H); 4.78 (mt: 1H); 4.93 (mt: 1H); 6.97 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.22

(mt: 1H); from 7.25 to 7.40 (mt: 5H); 7.42 (mt: 1H); 7.67 (mt: 1H); 8.04 (mt: 1H).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (7 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,95 g (41 %) du diastéréoisomère A du 8N-[I(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6,8 en ppm) : de 1,70 à 1,85 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,40 (mf étalé : 2H) ; 2,83 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : IH) ; 2,94 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz : IH) ; 4,15 (mt : IH) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,91 (mt : 1H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,06 (d, J = 8 Hz : IH). The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from 3 g (7 mmol) of 8N- [1 (S) -hydroxymethyl-2 -phenylethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 10 cm3 of a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane. After purification by chromatography on a column of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 0.95 g (41%) of the diastereoisomer A of 8N- [I (S) -hydroxymethyl) 2-phenylethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of a yellow lacquer whose characteristics are as follows: NMR spectrum H (300 MHz, (CD3) 2SO d6.8 ppm): 1.70 to 1.85 (mt: 1H); from 1.95 to 2.10 (mt: 1H); from 2.00 to 2.40 (mf spread: 2H); 2.83 (dd, J = 14 and 7.5 Hz: 1H); 2.94 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.30 to 3.55 (mt: 2H); 3.94 (t, J = 5 Hz: 1H); 4.15 (mt: 1H); from 4.25 to 4.40 (mt: 2H); 4.91 (mt: 1H); 6.93 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.35 (mt: 5H); (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.65 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 8.06 (d, J = 8 Hz: 1H).

En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du diastéréoisomère A du

8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,43 g (1,3 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de

0,38 g (1,4 mmole) de 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,28 g (37 %) du

diastéréoisomère A du 8N-[1-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[1-(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : By operating as in Example 1 for the preparation of the diastereoisomer A of

8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide, but from 0.43 g (1.3 mmol) of 8 N- [1 (S) -hydroxymethyl-2-phenylethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide diastereoisomer A,

0.38 g (1.4 mmol) of 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde prepared in Example 1, 0.13 g (2 mmol) of sodium cyanoborohydride, 0.5 cm3 of acetic acid and 30 cm3 of methanol in the presence of molecular sieve 4. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 0.28 g (37%) of

8N- [1-hydroxy-3-phenyl-2 (S) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide diastereoisomer A, in the form of a white meringue whose characteristics are as follows:

Pouvoir rotatoire : aD20 = + 4,6 0,6 (CH30H, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 573 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35(mf étalé : 1H) ; 2,82 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,93 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,05 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,90 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; (t, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,03 (d, J = 8 Hz : 1H). Rotatory power: aD20 = + 4.6 0.6 (CH30H, c = 0.5) Mass spectrum: DCI m / z = 573 MH + NMR spectrum. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, δ in ppm): 1.85 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); 2.82 (dd, J = 14 and 7.5 Hz: 1H); 2.93 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1H); from 3.30 to 3.55 (mt: 2H); from 3.55 to 3.80 (mt: 3H); from 4.05 to 4.40 (mt: 3H); 4.90 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.36 (brs; 2H); 6.83 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 9H); (t, J = 7.5 Hz: 7.60 to 7.70 (mt: 5H), 7.77 (s wide: 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz: 1H).

Exemple 7

Préparation du diastéréoisomére A du 8N-il-acétyloxy-3-phényl-2(S)Propyll-4f 1-(4-uhénylbenzvl)-1H-imidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide
A une solution de 3 g (7 mmoles) de 8N-[I(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]- 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 3 cm3 de pyridine et de 0,030 g (0,025 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 40 cm3 de dichlorométhane refroidi à une température voisine de 0 C, on ajoute 3 cm3 d'anhydride acétique. Après retour à une température voisine de la température ambiante et agitation pendant 24 heures, le mélange réactionnel est lavé successivement par 20 cm3 d'eau, 80 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène décinormale et enfin 100 cm3 d'eau. Example 7

Preparation of Diastereoisomer A of 8N-11-acetyloxy-3-phenyl-2 (S) -propyl-4H-1- (4-uhenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
To a solution of 3 g (7 mmol) of 8N- [I (S) -hydroxymethyl-2-phenylethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 3 cm3 of pyridine and 0.030 g (0.025 mmol ) of 4-dimethylaminopyridine in 40 cm3 of dichloromethane cooled to a temperature in the region of 0 ° C., 3 cm3 of acetic anhydride are added. After returning to a temperature close to room temperature and stirring for 24 hours, the reaction mixture is washed successively with 20 cm3 of water, 80 cm3 of a decinormal aqueous solution of hydrogen chloride and finally 100 cm3 of water.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C pour donner 3,1 g (94,5 %) de 8N-[l(S)-acétyloxy- méthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sans purification supplémentaire, sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; 1,85 à 2,15 (mt : 2H) ; et 2,05 (2 s : en totalité) ; (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4,10 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; de 4,35à 4,50 (mt : 1H) ; The organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C. to give 3.1 g (94.5%) of 8N- [1 (S) -acetyloxymethyl-2-phenylethyl] -4. -tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide without further purification, in the form of a thick pale yellow oil, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum H (300 MHz, (CD3) 2 SO d6, # in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers in the proportions 50-50: 1.45 (s: 9H); 1.85 to 2.15 (mt: 2H); and 2.05 (2 s: in full); (d, J = 7 Hz: 2H); 4.10 (mt: 2H); from 4.25 to 4.40 (mt: 2H); from 4.35 to 4.50 (mt: 1H);

4,77 (mt : 1H) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 6H) ; 7,41(mt : 1H) ; 7,55 (mt : 1 H) ; 8,08 (d, J = 8 Hz : 1 H). 4.77 (mt: 1H); 6.96 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.20 to 7.40 (mt: 6H); 7.41 (mt: 1H); 7.55 (mt: 1H); 8.08 (d, J = 8 Hz: 1H).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (6,4 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 25 cm3 d'une solution 3N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting with 3 g (6.4 mmol) of 8N- [1 (S) -acetyloxymethyl). -2-phenylethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 25 cm3 of a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane.

On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes), 1,3 g (50 %) du

diastéréoisomère A du 8N-[1(S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : de 1,70 à 1,85 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,20 (mt : 3H) ; 2,05 et 2,06 (2 s : en totalité); 2,90 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 4,09 (mt : 2H) ; 4,20 à 4,50 (mt : 3H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; (mt : 2H) ; (d large, J = 8 Hz : 1 H).

After purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume), 1.3 g (50%) of

8 N- [1 (S) -acetyloxymethyl-2-phenylethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide diastereoisomer A in the form of a thick pale yellow oil, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum ( 300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers in the proportions 50-50: from 1.70 to 1.85 (mt: 1H); from 1.95 to 2.20 (mt: 3H); 2.05 and 2.06 (2 s: in full); 2.90 (d, J = 7 Hz: 2H); 3.94 (t, J = 5 Hz: 1H); 4.09 (mt: 2H); 4.20 to 4.50 (mt: 3H); 6.93 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.20 to 7.40 (mt: 5H); (mt: 2H); (broad d, J = 8 Hz: 1H).

On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1- (4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,48 g (1,4 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[l(S)-acétyloxyméthyl-2- phényléthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,38 g (1,4 mmole) de 1-(4phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), 0,37 g (46 %) du

diastéréoisomère A du 8N-[l-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyI)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.48 g (1.4 mmol) of 8N- [1 (S) -acetyloxymethyl-2-phenylethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide diastereoisomer A, 0.38 g (1.4 mmol) 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde prepared in Example 1, 0.13 g (2 mmol) of sodium cyanoborohydride, 0.5 cm3 of acetic acid and 30 cm3. of methanol in the presence of molecular sieve 4A. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), 0.37 g (46%) of

8N- [1-acetyloxy-3-phenyl-2 (S) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide diastereoisomer A, in the form of a pale yellow meringue whose characteristics are as follows:

Spectre de masse : IE m/z = 614 M+ Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; et 2,03 (2 s : en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,88 (mt : 2H) ; 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,08(mt : 2H) ; de 4,15 à 4,50 (mt : 3H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,60 (mt : 12H) ; 7,63 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 8,07 (d, J = 8 Hz : 1H). Mass spectrum: IE m / z = 614 M + NMR Spectrum H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); and 2.03 (2 s: in full); from 2.15 to 2.30 (mf spread: 1H); 2.88 (mt: 2H); 3.55 to 3.80 (mt: 3H); 4.08 (mt: 2H); from 4.15 to 4.50 (mt: 3H); 5.36 (brs; 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); from 7.15 to 7.60 (mt: 12H); 7.63 (mt: 4H); (s wide: 1H); 8.07 (d, J = 8 Hz: 1H).

Exemple 8

Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-éthoxvcarbonvl-2-f4hvdroxvméthvnphénvl-éthvll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lH-imidazol-5vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C du mélange de 8 g (0,39 mole) de 4-amino-chroman-8-carboxylate de méthyle, de 11,2 g (0,42 mole) de 1-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 4 cm3 d'acide acétique et 500 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4 , on ajoute 3,62 g (0,58 mole) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 700 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis 2 fois par de l'eau distillée, suivie d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 13,7 g

(78 %) de 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylate de méthyle sous forme d'une meringue crème. Example 8

Preparation of the mixture of 8N-fl (S) -ethoxycarbonyl-2-yl) hydroxymethylphenyl-ethyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide diastereoisomers
After stirring for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. of the mixture of 8 g (0.39 mol) of methyl 4-amino-chroman-8-carboxylate, 11.2 g (0.42 mol) of (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylcarboxaldehyde in 4 cm3 of acetic acid and 500 cm3 of methanol in the presence of molecular sieve 4, 3.62 g (0.58 mol) of sodium cyanoborohydride are added. and stirring is continued overnight. The reaction medium is filtered through Celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 700 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with distilled water, followed by a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After purification by flash column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 13.7 g

(78%) methyl 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylate as a cream meringue.

A une solution de 10 g de 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylate de méthyle dans 100 cm' de tétrahydrofurane, on ajoute 33 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 4 heures d'agitation au reflux du solvant, le To a solution of 10 g of methyl 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylate in 100 cm 3 of tetrahydrofuran is added 33 cm 3 of sodium hydroxide. IN. After stirring for 4 hours under reflux of the solvent, the

mélange réactionnel est refroidi pauis additionné de 11 cm3 d'acide chlorhydrique N, et concentré à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 40 C. On obtient 10,95 g de 4-[1- (4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de sodium sous la forme d'une meringue beige, qui est utilisée telle quelle. The reaction mixture was cooled with water and added with 11 cm 3 of N hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure (0.7 kPa) at 40 ° C. 10.95 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) - Sodium 1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylate in the form of a beige meringue, which is used as it is.

1 g (2,17 mmoles) de sel de sodium d'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5ylméthylamino] -chroman-8-carboxylique, 0,62 g (2,4 mmoles) de chlorhydrate de (4-hydroxyméthyl) phénylalaninate d'éthyle, qui peut être préparé selon la méthode décrite par Morera, Enrico et coll. (Synth. Commun. (1998), 28 (22), 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide et 0,95 ml (5,2 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane sont agités pendant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le produit brut obtenu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et une proportion croissante de méthanol (1 à 3 %) comme éluant. On obtient 0,8 g

(57 %) de [ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'huile jaune. 1 g (2.17 mmol) of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium salt, 0.62 g (2.4 mmol) of ethyl (4-hydroxymethyl) phenylalaninate hydrochloride, which may be prepared according to the method described by Morera, Enrico et al. (Synth.Commun (1998), 28 (22), 0.5 g (2.6 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.95 ml (5.2 mmol). ) of N-ethyl-diisopropylamine in 50 ml of dichloromethane are stirred for 48 hours at room temperature The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the crude product obtained is purified by flash column chromatography using dichloromethane and an increasing proportion of methanol (1 to 3%) as eluent, 0.8 g

(57%) of [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide in the form of of yellow oil.

Spectre de masse : DCI m/z = 645 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (mt : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,63 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,05 à 4,20 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; de 5,10 à 5,20 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H); de 7,10 à 7,35 (mt : 7H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; (s : 1H) ; 8,36 (mt : 1H). Mass spectrum: DCI m / z = 645 MH + NMR Spectrum. H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: 1.20 (mt: 3H); from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); from 3.05 to 3.20 (mt: 2H); 3.63 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.75 (d, J = 14 Hz: 1H); from 4.05 to 4.20 (mt: 2H); from 4.20 to 4.45 (mt: 2H); (mt: 2H); (mt: 1H); from 5.10 to 5.20 (mt: 1H); 5.36 (s: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); from 7.10 to 7.35 (mt: 7H); 7.38 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.48 (t, J = 8 Hz: 7.60 to 7.75 (mt: 5H), (s: 1H), 8.36 (mt: 1H).

Exemple 9

Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-éthoxvcarbonyl-2-(4- éthoxvcarbonvlméthvl)phénvl-éthyll-4-ll-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 1 g (2,17 mmoles) de sel de

sodium d'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 1 g (2,87 mmoles) de chlorhydrate de (4-éthoxycarbonylméthyl) phénylalaninate d'éthyle préparé selon les procédures décrites par Vieweg, H. et Wagner, G. (Pharmazie (1983), 38(3), 170-1), 0,575 g (3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,1 ml (7,7 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on obtient 0,9 g (60 %) de

8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-l H-imidazol-5-ylméthylamino ]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Example 9

Preparation of 8N-fl (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl-ethyl-4-11- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide diastereoisomeric mixture operating as in Example 8, but from 1 g (2.17 mmol) of sodium salt.

4- [1- (4-Phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium, 1 g (2.87 mmol) ethyl (4-ethoxycarbonylmethyl) phenylalaninate hydrochloride prepared according to the procedures described by Vieweg, H. and Wagner, G. (Pharmazie (1983), 38 (3), 170-1), 0.575 g (3 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -hydrochloride. ethylcarbodiimide and 1.1 ml (7.7 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine in 50 ml of dichloromethane give 0.9 g (60%) of

8N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as meringue white.

Spectre de masse : DCI m/z = 701 MH+ Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,10 à 1,25 (mt : 6H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 6H) ; 4,71 (mt : 1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 7H) ; (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : 1H) ; 8,36 (d large, J = 6,5 Hz : 1H). Mass spectrum: DCI m / z = 701 MH + NMR Spectrum. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.10 to 1.25 (mt: 6H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.40 (mf spread: 1H); from 3.05 to 3.20 (mt: 2H); from 3.55 to 3.80 (mt: 5H); from 4.00 to 4.40 (mt: 6H); 4.71 (mt: 1H); 5.37 (brs: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); from 7.10 to 7.35 (mt: 7H); (t wide, J = 7.5 Hz: 1H); 7.48 (t broad, J = 7.5 Hz: 7.60 to 7.75 (mt: 5H), 7.79 (s wide: 1H), 8.36 (d wide, J = 6.5 Hz: 1H).

Exemple 10

Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S>carbamovl-2-(4hydroxyméthvl)iphényl-éthyll-4-[I-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide 0,7 g de [ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthylJ-4-[ 1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de Example 10

Preparation of the mixture of 8N-α (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxymethyl) -iphenyl-ethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide diastereoisomers 0.7 g [1 (S) -Ethoxycarbonyl-2- (4-hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide and 35 ml of

méthanol ammoniacal sont chauffés en autoclave à 55 C pendant 15heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et un porcentage croissant de 0 à 10 % de méthanol. On obtient 0,5 g (75 %) de mélange de diastéréoisoméres du 8N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-

hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche : Spectre de masse : IE m/z = 615 M+ Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,25(mf : 1 H) ; 2,96 (dd large, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,09 (mt : 1 H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,46(mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,11 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,12 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 7H) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : 1H) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H). Ammonia methanol is heated in an autoclave at 55 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on a silica column using dichloromethane and a percentage increasing from 0 to 10% of methanol. 0.5 g (75%) of 8N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-diastereoisomeric) mixture is obtained.

hydroxymethyl) phenylethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as white meringue: Mass spectrum: IE m / z = 615M + 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.25 (mf: 1H); 2.96 (broad dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.09 (mt: 1H); from 3.55 to 3.80 (mt: 3H); from 4.15 to 4.40 (mt: 2H); 4.46 (mt: 2H); 4.66 (mt: 1H); 5.11 (mt: 1H); 5.37 (s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.91 (s: 1H); 7.12 (brs: 1H); from 7.15 to 7.30 (mt: 7H); 7.38 (broad t, J = 8 Hz: 1H); 7.47 (t, J = 8 Hz: 2H); 7.53 (brs: 1H); from 7.60 to 7.75 (mt: 5H); 7.78 (mt: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).

Exemple 11

Préparation du mélange de diastéréoisoméres du 8N-fl(S)-carbamoyl-2-(4carbamo-ylméthvl)phényl-éthyll-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide En opérant de la même façon que dans l'exemple 10 à partir de 0,85 g (1,2 mmole) de 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-( 4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4phénylbenzyl)-l H-imidazol-5-ylméthylamino ]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de méthanol ammoniacal, on obtient 0,47 g (61%) de mélange de diastéréoisomères de 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Example 11

Preparation of the mixture of 8N-fl (S) -carbamoyl-2- (4-carbamoyl-methyl) phenyl-ethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide diastereoisomers in the same manner as in Example 10 from 0.85 g (1.2 mmol) of 8N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl-ethyl] -4- [1 (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide and 35 ml of ammoniacal methanol, 0.47 g (61%) of mixture of 8N- [1 (S) - diastereoisomers are obtained. carbamoyl-2- (4-carbamoylmethyl) phenylethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a white meringue.

Analyse élémentaire : C38H38N6O4, 0,2 H20 Elemental analysis: C38H38N6O4, 0.2 H2O

Calculé (%) : C = 71,01 ; H = 5,96 ; N = 13,08
Trouvé (%) : C = 71,01 H = 6,11 ; N = 13,03 Exemple 12

Préparation du 8N-11-fluoro-3-phényl-2(S)-propvlt-4-11-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 0,46 g (1 mmole) de sel de

sodium d'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 0,19 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de 1-fluoro-3-phényl-2(S)- propylamine préparé selon le procédé décrit par Coutts, R. T. et coll. (J. Fluorine Chem. (1980), 16 (3), 0,23 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 10 mg d'hydroxybenzotriazole et 0,53 ml (3 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 35 ml de dichlorométhane, on obtient

0,35 g (61 %) de 8N-[I-fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamidesous forme de meringue blanche. Calculated (%): C = 71.01; H = 5.96; N = 13.08
Found (%): C = 71.01 H = 6.11; N = 13.03 Example 12

Preparation of 8N-11-fluoro-3-phenyl-2 (S) -propyl-4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide By operating as in Example 8 but from 0.46 g (1 mmol) of

4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium, 0.19 g (1.2 mmol) of 1-fluoro-3-phenyl hydrochloride -2 (S) -propylamine prepared according to the method described by Coutts, RT et al. (J. Fluorine Chem. (1980), 16 (3), 0.23 g (1.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 10 mg of hydroxybenzotriazole and 0.53 ml. (3 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine in 35 ml of dichloromethane,

0.35 g (61%) of 8N- [1-fluoro-3-phenyl-2 (S) -propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman- 8-carboxamidesous form of white meringue.

Analyse élémentaire : C36H35FN4O2 , 0,09 CH2C12
Calculé (%) : C = 75,24 ; H = 6,14 ; F = 3 ,31 ; N = 9,75
Trouvé (%) : C = 75,04 ; H = 6,32 ; F = 2,88 ; N = 9,92 Exemple 13

Préparation du 8N-12-(1-pyrrolidinvlléthvll-4-I1-(4-nhénvlbenzvl)-1H-imidazol- 5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
A 0,200 g de résine 4-tri-pyrrolidinium-o-phosphonium-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl copoly-(styrène 1 % divinylbenzène) à 0,77 umol/mg [nommée résine tétrafluorophénol activée (5) ] on ajoute 4 cm3de N,N-diméthylformamide. Après 2 minutes d'agitation, on ajoute 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4- phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique, et 0,130 cm3 de N-éthyl diisopropylamine. Après 2 heures d'agitation à 20 C, la suspension est filtrée, la résine lavée, en agitant 2 minutes pour chaque lavage, avec 2 fois 2 cm 3 de Elemental analysis: C36H35FN4O2, 0.09 CH2Cl2
Calculated (%): C = 75.24; H, 6.14; F = 3.31; N = 9.75
Found (%): C = 75.04; H, 6.32; F = 2.88; N = 9.92 Example 13

Preparation of 8N-12- (1-pyrrolidinyl) -ethyl-4- [1- (4-n-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
To 0.200 g of 4-tri-pyrrolidinium-o-phosphonium-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl copoly (styrene 1% divinylbenzene) resin at 0.77 μmol / mg [named activated tetrafluorophenol resin (5)] is added 4 cm3 of N, N-dimethylformamide. After stirring for 2 minutes, 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium salt and 0.130 cm 3 of N are added. ethyl diisopropylamine. After stirring for 2 hours at 20 ° C., the suspension is filtered and the resin washed, stirring for 2 minutes for each wash, with 2 times 2 cm 3 of

N,N-diméthylformamide, puis avec 2 fois 3 cm3de dichlorométhane, puis essorée et ensuite reprise avec 5 cm3 de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 19,5 mm3de 1-(2-aminoéthyl)-pyrrolidine, et 21,6 mm3 de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré, la résine lavée par 3 fois 3 cm3de dichlorométhane. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 60 C. On obtient 0,066 g de 8N-[2-(l -pyrrolidinyl)éthyl]-

4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la formede gomme. N, N-dimethylformamide, then with 2 times 3 cm3 of dichloromethane, then drained and then taken up with 5 cm3 of dichloromethane. After stirring for 5 minutes, 19.5 mm 3 of 1- (2-aminoethyl) -pyrrolidine and 21.6 mm 3 of triethylamine are added. After stirring for 20 hours at 20 ° C., the reaction mixture is filtered and the resin washed 3 times with 3 cm 3 of dichloromethane. The combined filtrates are concentrated to dryness under reduced pressure (0.7 kPa) at 60 ° C. to give 0.066 g of 8N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]

4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, as gum.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,71 (mt : 4H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 6H) ; 3,38(mt : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,37 (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,30 (t, J = 5,5 Hz : 1H).

1H NMR Spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.71 (mt: 4H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.30 (mf spread: 1H); from 2.40 to 2.60 (mt: 6H); 3.38 (mt: 2H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); 4.20 to 4.45 (mt: 2H); 5.37 (s: 2H); (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 7.26 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.38 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.47 (t broad, J = 7.5 Hz: 7.60 to 7.75 (mt: 5H), 7.78 (s wide: 1H), 8.30 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

La résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-1 %-divinylbenzène).à 0,77 umol/mg peut être préparée en opérant de la façon suivante : A une suspension de résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-1 %-divinylbenzène) (1. 0 g, 0. 97 mmole) dans le CH2CI2 (40 ml), on ajoute de l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroPTM) (0. 904 g, 1. 94 mmole) et de la triéthylamine (TEA) (0. 272 ml, 1. 94 mmole) et le mélange est agité pendant 15heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée avec CH2C12 (10 x 10 ml) et séchée in vacuo à 20 C pour donner la résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhylcopoly(styrène-l %-divinylbenzène). 1HNMR #: 2. 00 (s, CH2,12H); 3. 30 (s, NCH2, 12H); 4. 50 (NCH2Ar). IR 3082,2977, 1651,1452, 1317,1220, 1108, 991, 847, 758. The 4- (tripyrrolidinium-O-phosphonium) -2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly (styrene-1% -divinylbenzene) resin at 0.77 μmol / mg can be prepared by operating as follows: A suspension of 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly (styrene-1% -divinylbenzene) resin (1.0 g, 0.97 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 ml) was added. bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroPTM) (0. 904 g, 1.94 mmol) and triethylamine (TEA) (0.272 ml, 1.94 mmol) and the mixture is stirred for 15 hours at room temperature and filtered. The resin is washed with CH 2 Cl 2 (10 × 10 ml) and dried in vacuo at 20 ° C. to give 4- (tripyrrolidinium-O-phosphonium) -2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethylcopoly (styrene-1% -divinylbenzene) resin . 1HNMR #: 2.00 (s, CH 2,12H); 3. (s, NCH 2, 12H); 4.50 (NCH 2 Ar). IR 3082, 2977, 1651, 1452, 1317, 1220, 1108, 991, 847, 758.

19F NMR d: -75 (3F) ; -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F). 19F NMR d: -75 (3F); -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F).

La résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidomethyl-copoly(styrène-l %divinylbenzène) appelée résine tétrafluorophénol (3) peut être préparée de la façon suivante : L'aminométhyl polystyrène (0. 39 mmole/gm) ; 2.0gm ; 0. 78 mmole) est trempée dans du DMF (15 ml) pendant 5 minutes dans une cartouche de seringue en polypropylène. A la suspension de résine, est ajouté le diisopropylcarbodiimide (492 mg ; mmole), l'acide 2,3,5,6,-tétrafluoro-4-hydroxybenzoïque (819. 35 mg ; 3. 9 mmoles) et le 4-diméthylaminopyridine (50 mg). Le mélange réactionnel est agité doucement à température ambiante pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec du DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 mL), et CH2C12 (3 x 20 mL). The 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly (styrene-1-divinylbenzene) resin, called tetrafluorophenol resin (3) can be prepared in the following manner: Aminomethyl polystyrene (0.39 mmol / gm) ; 2.0gm; 0.88 mmol) is soaked in DMF (15 ml) for 5 minutes in a polypropylene syringe cartridge. To the resin suspension is added diisopropylcarbodiimide (492 mg, mmol), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzoic acid (819, 35 mg, 3.9 mmol) and 4-dimethylaminopyridine. (50 mg). The reaction mixture is stirred gently at room temperature overnight. Then, the reaction mixture was filtered and washed with DMF (3 x 20 mL), THF (3 x 20 mL), and CH2Cl2 (3 x 20 mL).

La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 C. IR 1764,1691, 1653 cm-1. The resin is dried in vacuo overnight at 40 ° C. IR 1764, 1691, 1653 cm -1.

Analyse élémentaire : N, 0.46 ; 2. 51. Found : 0. 57, 0.56 ; F,3.65 3.68. Elemental analysis: N, 0.46; 2. 51. Found: 0.55, 0.56; F, 3.65 3.68.

La résine est ensuite placée dans une cartouche en polypropylène et traitée avec une solution de pipéridine à 10 % dans le DMF (3 ml) et agitée doucement pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 mL), etCH2Cl2 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 C. Le spectre IR de la résine montre la perte du signal du carbonyle à 1764 cm-1, du à la formation de l'ester de phénol. The resin is then placed in a polypropylene cartridge and treated with a solution of 10% piperidine in DMF (3 ml) and stirred gently overnight. Then, the reaction mixture was filtered and washed with DMF (3 x 20 mL), THF (3 x 20 mL), and CH 2 Cl 2 (3 x 20 mL). The resin is dried in vacuo overnight at 40 ° C. The IR spectrum of the resin shows the loss of the carbonyl signal at 1764 cm -1, due to the formation of the phenol ester.

Exemple 14

Préparation du 8N-(l-hvdroxv-3-méthvl-2-butvn-4-[l-(4-phénvlbenzvn-lHimidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17 mm3 de 2-amino-3-méthyl-1-butanol, on obtient 0,066 g de 8N-(1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 14

Preparation of 8 N- (1-hydroxy-3-methyl-2-butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt, and 17 mm3 of 2-amino-3-methyl- 1-butanol gives 0.066 g of 8N- (1-hydroxy-3-methyl-2-butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide in the form of a white solid.

Exemple 15

Préparation du 8N-[2-(1-pipéridinyl)éthvll-4-[1-(4-phénvlbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthvlamino l-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 19,7 mg de 2-aminoéthyl-1-pipéridine, on obtient 0,074 g de 8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 15

Preparation of 8N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -1-chroman-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but with from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, sodium salt and 19.7 mg of 2-aminoethyl-1-piperidine 0.074 g of 8N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a solid. yellow.

Exemple 16

Préparation du 8N-[l-hvdroxvméthvl-l-cvclopentyll-4-fl-(4-phénvlbeiizvn-lHimidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 17,7 mg de 1-cyclopentylméthanol, on obtient 0,077 g de

8N-[ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 16

Preparation of 8 N- [1-hydroxy-methyl-1-cyclopentyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 17.7 mg of 1-cyclopentylmethanol, 0.077 g of

8N- [1-hydroxymethyl-1-cyclopentyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a white solid.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,45 à 1,80 (mt : 6H); de 1,80 à 2,05 (mt : 4H) ; de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 3,52 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,95 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H); de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,04 (s : 1H). Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): from 1.45 to 1.80 (mt: 6H); from 1.80 to 2.05 (mt: 4H); from 2.10 to 2.30 (mf spread: 1H); 3.52 (d, J = 5.5 Hz: 2H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); from 4.15 to 4.45 (mt: 2H); 4.95 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.36 (brs; 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.60 to 7.70 (mt: 5H); 7.77 (s: 1H); 8.04 (s: 1H).

Exemple 17

Préparation du 8N-(U-dihvdroxv-2-DroDvi)-4-fl-(4-phénvIbenzvt)-lH-imidazot- 5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Example 17

Preparation of 8 N- (1-dihydroxv-2-dihydro) -4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazot-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide

Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de

sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 14 mg de 2-amino-1,3-propanediol, on obtient 0,064 g de

8N-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of

sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 14 mg of 2-amino-1,3-propanediol, 0.064 is obtained g of

8N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a white solid.

Exemple 18

Préparation du 8N-cyclohexylméthyl-4-îl-f4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 20 mm3de cyclohexylméthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 18

Preparation of 8 N -cyclohexylmethyl-4-yl-4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of the 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid and 20 mm3 of cyclohexylmethylamine give 0.062 g of 8N-cyclohexylmethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) 1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a white solid.

Exemple 19

Préparation du 8N-(2-(4-uyridvl)éthvll-4-(1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5Ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 16,9 mm3 de 2-(4-pyridyl)éthylamine, on obtient 0,060 g

de 8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Example 19

Preparation of 8N- (2- (4-uyridyl) ethyl-4- (1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium salt and 16.9 mm3 of 2- (4-pyridyl) ethylamine give 0.060 g

8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a yellow oil.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,86 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (dt, J = 7 et 6 Hz : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,19 (mt : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,29 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.30 (mf spread: 1H); 2.86 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (dt, J = 7 and 6 Hz: 2H); from 3.55 to 3.80 (mt: 3H); 4.19 (mt: 1H); 4.29 (mt: 1H); 5.35 (brs: 2H); 6.84 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); 7.18 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.23 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.29 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (t wide, J =

7,5 Hz : 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 8,16 (t, J = 6 Hz : 1H) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H). 7.5 Hz: 7.58 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); (s wide: 1H); 8.16 (t, J = 6Hz: 1H); 8.49 (d, J = 6 Hz: 2H).

Exemple 20

Préparation du 8N-12-(4-morpholinvl)éthyll-4-(1-(4-phénylbenzvl)-1H-imidazol- 5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylaminol- chroman-8-carboxylique, et 20,2 mm3 de 2-(4-morpholinyl)éthylamine, on obtient 0,071 g de 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Example 20

Preparation of 8N-12- (4-morpholinyl) ethyl-4- (1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide According to the same protocol as in Example 13, but with from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxylic acid sodium salt, and 20.2 mm3 of 2- (4-morpholinyl) ethylamine gives 0.071 g of 8N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of yellow oil.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 2,35 à 2,55 (mt : 6H) ; 3,39 (mt : 2H) ; 3,60(mt : 4H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et
1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,33 (t, J = 5,5 Hz : 1H). 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.80 to 2.05 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); from 2.35 to 2.55 (mt: 6H); 3.39 (mt: 2H); 3.60 (mt: 4H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); from 4.25 to 4.50 (mt: 2H); 5.37 (brs: 2H); 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.25 (dd, J = 7.5 and
1.5 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.78 (brs: 1H); 8.33 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 21

Préparation du 8N-(4-pyridvl)méthvl-4-11-(4-nhénvlbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3de 4-pyridylméthylamine, on obtient 0,060 g de

8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue jaune. Example 21

Preparation of 8N- (4-pyridyl) methyl-4-11- (4-nhenylbenzyl) -1H-imidazol-5-dimethylaminol chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 15.6 mm3 of 4-pyridylmethylamine give 0.060 g of

8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as yellow meringue.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H); 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; (d, J = 6 Hz: Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.27 (mt: 1H); from 3.60 to 3.85 (mt: 3H); from 4.25 to 4.50 (mt: 2H); (d, J = 6 Hz:

2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 a 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : 1 H) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz :1H). 2H); 5.38 (brs: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.92 (s wide: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.25 to 7.45 (mt: 4H); 7.48 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.79 (brs: 1H); 8.50 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.78 (t, J = 6Hz: 1H).

Exemple 22

Préparation du 8N-benzvl-4-fl-(4-phénvIbenzvn-lH-imidazol-5-vIméthvIaminol- chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de

sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 16,8 mm3 de benzylamine, on obtient 0,056 g de 8N-

benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Example 22

Preparation of 8 N -benzyl-4-fl- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of

sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 16.8 mm 3 of benzylamine, 0.056 g of 8N-

benzyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as yellow oil.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,49 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 9H) ; (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,64 (t, J= 6 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.85 to 2.05 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); 4.25 to 4.45 (mt: 2H); 4.49 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.37 (brs: 2H); 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); from 7.15 to 7.45 (mt: 9H); (t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.60 to 7.70 (mt: 5H); 7.78 (brs: 1H); 8.64 (t, J = 6Hz: 1H).

Exemple 23

Préparation du 8N-(4-fluorobenzvl)-4-11-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17,6 mm3 de 4-fluorobenzylamine, on obtient 0,068 g de 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Example 23

Preparation of 8N- (4-fluorobenzyl) -4-11- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 17.6 mm3 of 4-fluorobenzylamine, 0.068 g of 8N- (4) is obtained. Fluorobenzyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a yellow oil.

Exemple 24

Préparation du 8N-(2-hydroxyéthyl)-4-f t-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 9,3 mm3 de 2-aminoéthanol, on obtient 0,054 g de 8N-(2-

hydroxyéthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de meringue blanche. Example 24

Preparation of 8N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 9.3 mm3 of 2-aminoethanol, 0.054 g of 8N- (2-

hydroxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, as white meringue.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mt : 1H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; (q, J = 5,5 Hz : de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,69 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large :

1 H) ; 8,19 (t, J = 5,5 Hz : 1H). 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mt: 1H); from 3.25 to 3.40 (mt: 2H); (q, J = 5.5 Hz: 3.55 to 3.80 (mt: 3H), 4.25 to 4.45 (mt: 2H), (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.36 (bs: 2H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H), 6.90 (bs: 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.25 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H), 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz); 2H), 7.60 to 7.70 (mt: 4H), 7.69 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H), 7.78 (brs:

1H); 8.19 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 25 Préparation du 8N-(2-phénvléthyl)-4-f1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 19,3 mm3 de 2-phényléthylamine, on obtient 0,066 g de 8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. EXAMPLE 25 Preparation of 8N- (2-phenylethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, sodium salt and 19.3 mm 3 of 2-phenylethylamine give 0.066 g of 8N- (2-phenylethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a yellow oil.

Exemple 26

Préparation du 8N-(3-méthvlbutvl)-4-n -( 4-phénvlbenzvl)-1 H-imidazoI-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Example 26

Preparation of 8 N- (3-methyl-butyl) -4-n - (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide

Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de

sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 17,9 mm3 de 3-méthylbutylamine, on obtient 0,064 g de 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of

sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 17.9 mm 3 of 3-methylbutylamine, 0.064 g of 8N- ( 3-methylbutyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a yellow oil.

Exemple 27

Préparation du 8N-f3-( 4-méthvl-l-oioérazinvl)oroovll-4-fl-( 4-ohénvlbenzvl)- 1H-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 24,2 mm3de 3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propylamine, on

obtient 0,061 g de 8N-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue beige. Example 27

Preparation of 8 N- [3- (4-methyl-1-oioerazinyl) -5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide) -N- (4-methyl-1-oiperazinyl) -5-ylmethylaminol-4- (4-methylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 24.2 mm3 of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) propylamine,

0.061 g of 8N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide (0.061 g) is obtained in the form of of meringue beige.

Exemple 28

Préparation du 8N-f2-(4-sulfamovlphénvl)éthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lHimidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 30,8 mg de 2-(4-sulfamoylphényl)éthylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Example 28

Preparation of 8 N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 30.8 mg of 2- (4-sulfamoylphenyl) ethylamine give 0.070 g of 8N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5. - methylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of white powder.

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,54 (dt, J = 7 et 5,5 Hz : 2H); 3,64 (d, J = 14 Hz : 1 H) ; 3,69 (mt : 1 H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 4,31(mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Spectrum of R.M.N. 1H (400MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.35 (mf spread: 1H); 2.92 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.54 (dt, J = 7 and 5.5 Hz: 2H); 3.64 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1H); 4.21 (mt: 1H); 4.31 (mt: 1H); 5.37 (s: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); 7.19 (d, J = 8

Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,31 (mf: 2H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 5H); de 7,55à7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 3H) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : 1H) Exemple 29

Préparation du 8N-f3-(N-méthvlaniIinolprouvll-4-[1-(4-phénylbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 23,4 mm3de 3-(N-méthylanilino)propylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Hz: 2H); 7.23 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.31 (mf: 2H); from 7.35 to 7.50 (mt: 5H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.78 (mt: 3H); 8.16 (t, J = 5.5 Hz: 1H) Example 29

Preparation of 8N- [3- (N-Methylamino) imin-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 23.4 mm3 of 3- (N-methylanilino) propylamine give 0.070 g of 8N- [3- (N-methylanilino) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5- ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a white powder.

Exemple 30

Préparation du 8N-f4-(tert-butvloxvcarbonvlaminolbutyll-4-[1-(4phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-viméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 29,5 mm3de 4-(tert-butyloxycarbonylamino)butylamine,

on obtient 0,070 g de 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[1-(4phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 30

Preparation of 8N- (4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-dimethylaminol-chroman-8-carboxamide-N- (4- (4-tert-butyloxycarbonylamino) -benzyl)
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 29.5 mm3 of 4- (tert-butyloxycarbonylamino) butylamine,

0.070 g of 8N- [4- (tert-butyloxycarbonylamino) butyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,30 à 1,55 (mt : 4H); 1,38 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,05 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,94 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; de 3,20 à 3,35(mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt:

1H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 4,36 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,79 (t large, J = 5,5 Hz : 1H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,64 (mt : 4H) ; (s large : 1 H) ; 8.08 (t, J = 5,5 Hz : 1H). 1H NMR Spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.30 to 1.55 (mt: 4H); 1.38 (s: 9H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.05 to 2.35 (mf spread: 1H); 2.94 (dt, J = 6.5 and 6 Hz: 2H); from 3.20 to 3.35 (mt: 2H); 3.65 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt:

1H); 3.75 (d wide, J = 14 Hz: 1H); 4.29 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H); 5.36 (s: 2H); 6.79 (broad t, J = 5.5 Hz: 1H); 6.84 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.23 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (broad t, J = 8 Hz: 1H); 7.48 (broad t, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.64 (mt: 4H); (s wide: 1H); 8.08 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 31

Préparation du 8N-(2-(2-hydroxyéthoxv)éthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,4 mm3de 2-(2-hydroxyéthoxy)éthylamine, on obtient

0,066 g de 8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Example 31

Preparation of 8N- (2- (2-hydroxyethoxy) ethyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 15.4 mm3 of 2- (2-hydroxyethoxy) ethylamine are obtained

0.066 g of 8 N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a white powder.

Exemple 32

Préparation du 8N-(4-hydroxYbutvD-4-ri-(4-phénvlbenzvl>lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 14,2 mm3 de 4-hydroxybutylamine, on obtient 0,066 g de

8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 32

Preparation of 8N- (4-Hydroxybutyl) -4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 14.2 mm3 of 4-hydroxybutylamine, 0.066 g of

8N- (4-hydroxybutyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 4H); de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23(mf : 1H) ; 3,26 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 3,42 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1 H) ; 3,75 (d large,

J = 14 Hz : 1 H) ; 4,29 (mt : 1 H) ; 4,37 (mt : 1 H) ; 4,41 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,59 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,79 (s large : 1H) ; 8,11 (t, J = 6 Hz: 1H). 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 4H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.23 (mf: 1H); 3.26 (dt, J = 6.5 and 6 Hz: 3.42 (dt, J = 6.5 and 5.5 Hz: 2H), 3.65 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H), 3.75 (d

J = 14 Hz: 1H); 4.29 (mt: 1H); 4.37 (mt: 1H); 4.41 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.37 (s: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.48 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.59 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); 7.79 (brs: 1H); 8.11 (t, J = 6 Hz: 1H).

Exemple 33

Préparation du 8N-(6-hvdroxvhexvO-4-[l-(4-phényIbenzvO-lH-imidazol-5Ilméthylaminol -ch rom an-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 18 mg de 6-hydroxyhexylamine, on obtient 0,067 g de

8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 33

Preparation of 8N- (6-hydroxyhexyl) -4- [1- (4-phenyl) benzo] -1H-imidazol-5-methylmethylol-ch roman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 18 mg of 6-hydroxyhexylamine, 0.067 g of

8N- (6-hydroxyhexyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 1,20 à 1,55 (mt : 8H); de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mf : 1H) ; 3,24 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; 3,38(dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,64 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 4,28 (mt : 1H) ; de 4,30 à 4,40 (mt : 1H) ; 4,33 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,89 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,22 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,63 (mt : 4H) ; 7,77 (s large : 1H); 8. 08 (t, J = 6 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.20 to 1.55 (mt: 8H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.30 (mf: 1H); 3.24 (dt, J = 6.5 and 6 Hz: 2H); 3.38 (dt, J = 6.5 and 5.5 Hz: 2H); 3.64 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 4.28 (mt: 1H); from 4.30 to 4.40 (mt: 1H); 4.33 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.36 (s: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.89 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.22 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.58 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.63 (mt: 4H); 7.77 (brs: 1H); 8. 08 (t, J = 6 Hz: 1H).

Exemple 34

Préparation du 8N-éthvl-8N-(4-pvridyl)méthyl-4-fl-(4-phénvlben IzY )-1Himidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 21 mg de N-éthyl-N-(4-pyridyl)méthylamine, on obtient 0,074 g de 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 34

Preparation of 8N-Ethyl-8N- (4-pyridyl) methyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but with 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt and 21 mg of N-ethyl-N- (4- pyridyl) methylamine, 0.074 g of 8N-ethyl-8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide is obtained. the yellow solid form.

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, d en ppm) : de 0,90 à 1,10 (mf : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 3H) ; de 3,05 à 3,40 (mf étalé : 2H) ; de 3,75 à 3,80 (mt : 1H) ; 3,78 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,84 (d, J = 14 Hz : 1H) ; Spectrum of R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3) 2SO d6 at a temperature of 383 K, d in ppm): from 0.90 to 1.10 (mf: 3H); from 1.85 to 2.05 (mt: 3H); from 3.05 to 3.40 (mf spread: 2H); from 3.75 to 3.80 (mt: 1H); 3.78 (d, J = 14 Hz: 1H); 3.84 (d, J = 14 Hz: 1H);

4,19 (mt : 1 H) ; 4,29 (mt : 1 H) ; de 4,40 à 4,80 (mf étalé : 2H) ; 5,34 (s large : 2H) ; 6,86 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,92 (s large : 1 H) ; 7,06 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15à 7,40 (mt : 6H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; de 8,45 à 8,55 (mt : 2H). 4.19 (mt: 1H); 4.29 (mt: 1H); from 4.40 to 4.80 (mf spread: 2H); 5.34 (brs: 2H); 6.86 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.92 (brs: 1H); 7.06 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 6H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); from 8.45 to 8.55 (mt: 2H).

Exemple 35

Préparation du 8N-13-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyll-4-(1-(4-uhénylbenzyl)-1Himidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 21,6 mm3 de 3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylamine, on obtient 0,068 g de 8N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propylJ-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 35

Preparation of 8N-13- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyll-4- (1- (4-uhenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt, and 21.6 mm3 of 3- (2- oxo-1-pyrrolidinyl) propylamine, 0.068 g of 8N- [3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman is obtained 8-carboxamide, in the form of a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,66(mt : 2H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,23 (mt : 3H) ; 3,23(mt : 4H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,28 (t, J = 5,5 Hz: IH). Spectrum of R.M.N. 1H (300MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.66 (mt: 2H); from 1.85 to 2.00 (mt: 4H); 2.23 (mt: 3H); 3.23 (mt: 4H); from 3.25 to 3.40 (mt: 2H); 3.65 (d, J = 14 Hz: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.75 (d wide, J = 14 Hz: 1H); from 4.25 to 4.45 (mt: 2H); 5.36 (brs; 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (t wide, J = 7.5 Hz: 7.55 to 7.70 (mt: 5H), 7.77 (s wide: 1H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz) : IH).

Exemple 36

Préparation du 8N-(2-acétylaminoéthvl)-4-fl-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5- vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,7 mg de 2-acétylaminoéthylamine, on obtient 0,062 g

de 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune. Example 36

Preparation of 8 N- (2-Acetylaminoethyl) -4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 15.7 mg of 2-acetylaminoethylamine, 0.062 g is obtained

8N- (2-acetylaminoethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a yellow oil.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,87 (s : 3H) ; del,90 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,17 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,30 (mt : 2H) ; 3,57 (d large, J = 14 Hz : 1 H) ; de 3,60 à 3,65 (mt : 1H) ; 3,67 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,10 à 4,35 (mt : 2H) ; 5,18 (s :2H) ; 6,56 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,61 (s large : 1H) ; 6,89 (d, J = 7,5 Hz : 6,94 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,15(t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,43 (s large : 1H) ; 7,58 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 7,84 (t, J = 5 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.87 (s: 3H); del, 90 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); 3.17 (mt: 2H); from 3.20 to 3.30 (mt: 2H); 3.57 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 3.60 to 3.65 (mt: 1H); 3.67 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 4.10 to 4.35 (mt: 2H); 5.18 (s: 2H); 6.56 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.61 (brs: 1H); 6.89 (d, J = 7.5 Hz: 6.94 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H), 7.06 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.15 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.25 to 7.35 (mt: 5H), 7.43 (s wide: 1H), 7.58 (t, J = 5 Hz) : 1H), 7.84 (t, J = 5 Hz: 1H).

Exemple 37

Préparation du 8N-(1-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-(1-(4phénvlbenzvl)-lH-imidazol-5-vlméthvlaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 20,8 mg de (S)-méthioninol, on obtient 0,064 g de 8N-(1hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Example 37

Preparation of 8N- (1-hydroxy-4-methylsulfanyl-2 (S) -butyl) -4- (1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt, and 20.8 mg of ( S) -methioninol gives 0.064 g of 8N- (1hydroxy-4-methylsulfanyl-2 (S) -butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman- 8-carboxamide as a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,65 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,06 et 2,07 (2 s : en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : 1H) ; 3,52 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,04 (mt : 1H) ; 4,29 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 1H) ; 4,81 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,38(t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1 H) ; 7,98 (d, J = 8 Hz : 1 H). Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2 SO d6, # in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.65 to 2.00 (mt: 4H); 2.06 and 2.07 (2 s: in full); from 2.15 to 2.30 (mf spread: 1H); from 2.45 to 2.60 (mt: 2H); 3.40 (mt: 1H); 3.52 (mt: 1H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); 4.04 (mt: 1H); 4.29 (mt: 1H); 4.39 (mt: 1H); 4.81 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.38 (brs: 2H); 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); from 7.15 to 7.30 (mt: 3H); 7.38 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.48 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.60 to 7.70 (mt: 5H); 7.78 (brs: 1H); 7.98 (d, J = 8 Hz: 1H).

Exemple 38

Préparation du 8N-f(2-tétrahydrofuryl)méthvll-4-f 1-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-vlméthylamino-]-chroman-8-carboxamide Example 38

Preparation of 8N- (2-tetrahydrofuryl) methyl-4-f 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de

sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 15,9 mm3 de (2-tétrahydrofuryl)méthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of

sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 15.9 mmol of (2-tetrahydrofuryl) methylamine, 0.062 g of 8N - [(2-tetrahydrofuryl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide as a white solid.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de1,50 à 1,65 (mt : 1H); de 1,75 à 2,00 (mt : 5H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,30 à 3,40 (mt : 2H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 5H) ; (mt : 1H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): from 1.50 to 1.65 (mt: 1H); from 1.75 to 2.00 (mt: 5H); from 2.10 to 2.35 (mf spread: 1H); from 3.30 to 3.40 (mt: 2H); from 3.65 to 3.85 (mt: 5H); (mt: 1H); from 4.20 to 4.45 (mt: 2H); (s: 2H); (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 7.26 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.47 (t broad, J = 7.5 Hz: 7.60 to 7.70 (mt: 5H), 7.77 (s wide: 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 39

Préparation du 8N-(2-pvridvI)méthyI-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-lH-imidazoI-5viméth-vlaminoi-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3 de 2-pyridylméthylamine, on obtient 0,064 g de 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue jaune. Example 39

Preparation of 8 N- (2-pyridyl) methyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-dimethylaminomethyl-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt and 15.6 mm 3 of 2-pyridylmethylamine give 0.064 g of 8N. (2-Pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as yellow meringue.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de1,85 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : 1 H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1 H) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,77 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,91 (s large : 1 H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,37 (mt : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 7,63 (mt : 4H) ; 7,70 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,77 (dt, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,53 (d large, J = 4,5 Hz : 1H) ; 8,92 (t, J = 5,5 Hz : 1H). Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); from 2.10 to 2.40 (mf spread: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.66 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.77 (broad d, J = 14 Hz: 1H); from 4.30 to 4.50 (mt: 2H); 4.60 (d, J = 5.5 Hz: 2H); 5.37 (brs: 2H); 6.88 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.25 to 7.35 (mt: 2H); 7.37 (mt: 2H); (t, J = 7.5 Hz: 7.63 (mt: 4H), 7.70 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H), 7.77 (dt, J = 8 and 1); , 5 Hz: 1H), 7.78 (s wide: 1H), 8.53 (broad d, J = 4.5 Hz: 1H), 8.92 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 40

Préparation du 8N-(3-pyridyl)méthvl-4-[1-(4-phénylbenzvl)-1H-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3de 3-pyridylméthylamine, on obtient 0,062 g de

8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 40

Preparation of 8N- (3-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 15.6 mm3 of 3-pyridylmethylamine give 0.062 g of

8N- (3-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a white solid.

*Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,85 à 2,00 (mt : 2H); de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,45 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,55 (d, J = 1,5 Hz : IH) ; 8,72 (t, J = 6 Hz : 1H). * Spectrum of R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.85 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.30 (mf spread: 1H); from 3.60 to 3.80 (mt: 3H); 4.25 to 4.45 (mt: 2H); 4.51 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.36 (brs; 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.26 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.40 (mt: 2H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.72 (broad, J = 7.5 Hz: 1H); 7.77 (brs: 1H); 8.45 (dd, J = 5 and 1.5 Hz: 1H); 8.55 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 8.72 (t, J = 6 Hz: 1H).

Exemple 41

Préparation du 8N-(2-hvdrQxv-l(R)-phénvI)éthvl-4-fl-(4-phénvlbenzyl)-lHimidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phényIbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 21,1 mg de R-phénylglycinol, on obtient 0,067 g de 8N- 2-hydroxy-1 (R)-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 41

Preparation of 8N- (2-hydroxy-1 (R) -phenyl) ethyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminol chroman-8-carboxamide According to the same procedure as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid sodium salt, and 21.1 mg of R-phenylglycinol, 0.067 g of 8N-2-hydroxy-1 (R) -phenyl) ethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a solid. White.

Exemple 42

Préparation du 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-f 1-(4-nhénvlbenzyl)-1H-imidazot-Svlméthvlamino l-chroman-8-carboxamide Example 42

Preparation of 8N- (2-methoxyethyl) -4- [1- (4-n-phenylbenzyl) -1H-imidazot-s-methyl-llamamino] -chroman-8-carboxamide

Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de

sel de sodium de l'acide 4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 13,4 mm3de 2-méthoxyéthylamine, on obtient 0,058 g de 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of

sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid, and 13.4 mmol of 2-methoxyethylamine gives 0.058 g of 8N- ( 2-methoxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a yellow solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,28 (s : 3H) ; (mt : 4H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 1H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,19 (mt : 1H). Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.85 to 2.00 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); 3.28 (s: 3H); (mt: 4H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.65 (d, J = 14Hz: 1H); 3.75 (d, J = 14Hz: 1H); from 4.20 to 4.45 (mt: 2H); 5.36 (s: 2H); 6.86 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.90 (brs: 1H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.26 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.60 to 7.70 (mt: 5H); 7.77 (d, J = 1 Hz: 1H); 8.19 (mt: 1H).

Exemple 43

Préparation du 8N-(3-hvdroxvpropyl)-4-fl-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 11,8 mm3 de 3-hydroxypropylamine, on obtient 0,059 g

de 8N-(3-hydroxypropyl)-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 43

Preparation of 8N- (3-hydroxypropyl) -4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 11.8 mm 3 of 3-hydroxypropylamine, 0.059 g is obtained

8N- (3-hydroxypropyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a white solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,67 (qt, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,35 (mt : 2H) ; 3,50 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,76 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,54 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; (d, J =1 Hz : 1H) ; 8,25 (t, J = 5,5 Hz: IH). Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.67 (qt, J = 6.5 Hz: 2H); from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); from 2.10 to 2.35 (mf spread: 1H); 3.35 (mt: 2H); 3.50 (dt, J = 6.5 and 5.5 Hz: 2H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.66 (broad d, J = 14 Hz: 1H); 3.76 (d, J = 14Hz: 1H); from 4.20 to 4.45 (mt: 2H); 4.54 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.37 (s: 2H); (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.38 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.48 (t broad, J = 7.5 Hz: 7.60 to 7.70 (mt: 5H), (d, J = 1 Hz: 1H), 8.25 (t, J = 5.5 Hz: 1H).

Exemple 44

Préparation du 8N-f(2-benzimidazolvl)méthyll-4-fl-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-ylméthylaminoi-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 33,9 mg de chlorhydrate de 2-benzimidazolyl) méthylamine, on obtient 0,099 g de 8N-[2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[I-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 44

Preparation of 8N- (2-benzimidazolyl) methyl-4-flu- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylaminoi-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. and 33.9 mg of 2-benzimidazolyl) methylamine hydrochloride give 0.099 g of 8N- [2-benzimidazolyl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8-carboxamide, in the form of a white solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,90 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; 3,66 (d, J = 15 Hz : 1H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 1H) ; 3,77 (d, J = 15 Hz : 1H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,72 (d, J = 6 Hz :2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,14 (mt : 2H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,64 (mt : 4H) ; (mt : 2H) ; 8,88 (t, J = 6 Hz : 1H) ; de 9,40 à 9,80 (mf étalé : 1H) ; de 12,00 à 12,40 (mf étalé : 1 H). Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm): 1.90 to 2.05 (mt: 2H); from 2.10 to 2.40 (mf spread: 1H); 3.66 (d, J = 15 Hz: 1H); from 3.70 to 3.80 (mt: 1H); 3.77 (d, J = 15 Hz: 1H); from 4.30 to 4.50 (mt: 2H); 4.72 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.37 (brs: 2H); 6.90 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.92 (s wide: 1H); 7.14 (mt: 2H); 7.20 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.30 (broad, J = 7.5 Hz: 1H); 7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.45 to 7.60 (mt: 2H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.64 (mt: 4H); (mt: 2H); 8.88 (t, J = 6 Hz: 1H); from 9.40 to 9.80 (mf spread: 1H); from 12.00 to 12.40 (spread mf: 1H).

Exemple 45

Préparation du 8N-(2-hvdroxv-1(S)-phénvl)éthvl-4-11-(4-phénvlbenzvl)-1Himidazol-5-ylméthvlaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 21,1 mg de (S) -phénylglycinol, on obtient 0,069 g de 8N-

2-hydroxy-l(S)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 45

Preparation of 8N- (2-hydroxy-1 (S) -phenyl) ethyl-4-11- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxylic acid sodium salt. , and 21.1 mg of (S) -phenylglycinol, 0.069 g of 8N-

2-hydroxy-1 (S) -phenyl) ethyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide as a white solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50:

de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,99 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,04 (mt : 1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,50 (mt : 11 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1 H) ; 8,61 (d large, J = 7,5 Hz : 1H). from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); from 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); from 3.60 to 3.80 (mt: 5H); from 4.30 to 4.50 (mt: 2H); 4.99 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 5.04 (mt: 1H); 5.37 (brs: 2H); 6.87 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 6.91 (brs: 1H); from 7.15 to 7.50 (mt: 11H); from 7.60 to 7.70 (mt: 5H); 7.77 (brs: 1H); 8.61 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H).

Exemple 46

Préparation du 8N-f2(R)-hvdroxv-lfS)-indanv!)-4-fl-f4-Dhénvtbenzv!)-ÏHimidazol-5-vlméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylméthylamino]-

chroman-8-carboxylique, et 23 mg de 2(R)-hydroxy-1(S)-indanylamine, on obtient
0,071 g de 8N-(2(R)-hydroxy-I(S)-indanyl)-4-[I-(4-phénylbenzyl)-IH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Example 46

Preparation of 8N-f2 (R) -hydroxyl-1-yl) -indanyl) -4-yl-4-phenylbenzyl) -imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -

chroman-8-carboxylic acid, and 23 mg of 2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanylamine,
0.071 g of 8N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of of white solid.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; de 2,70 à 3,00 (mt : 2H) ;
3,14 (mt : 1H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) 4,26 (mt : IH) ; 4,38 (mt : 1H) ; 4,51 (mt :
1H) ; de 5,30 à 5,45 (mt : 3H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,50 (mt : 1H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 4H) ; (s large : 1H) ; 7,93 (mt : 1H) ;
8,75 (mt : 1H). 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.15 to 2.35 (mf spread: 1H); from 2.70 to 3.00 (mt: 2H);
3.14 (mt: 1H); from 3.55 to 3.80 (mt: 3H) 4.26 (mt: 1H); 4.38 (mt: 1H); 4.51 (mt:
1H); from 5.30 to 5.45 (mt: 3H); 6.90 (brs: 1H); 6.93 (t, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.10 to 7.50 (mt: 1H); 7.55 to 7.70 (mt: 4H); (s wide: 1H); 7.93 (mt: 1H);
8.75 (mt: 1H).

EXEMPLE 47A Evaluation de l'activité famésyle transférase de composés selon l'invention
L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité famésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP). EXAMPLE 47A Evaluation of the famesyl transferase activity of compounds according to the invention
The farnesyl transferase activity is measured by the famesylated amount of K-ras substrate or substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal portion, the farnesyl group being provided by farnesyl pyrophosphate (FPP).

Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT-(PA)3 -S-K-D-G- (K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes Specifically, the biotinylated substrate used, representative of K-ras: BIOT- (PA) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [3H] farnesylated on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [3H] FPP . It is then put in contact with balls

PVT*-streptavidine (AMERSHAM), et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. PVT * -streptavidin (AMERSHAM), and is quantified by proximity scintillation (SPA assay) between tritium and PVT beads, through the streptavidin / biotin interaction.

Expérimentalement, la famésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 l dans un volume final de 100 l du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton XI00 0. 01 %. Experimentally, the famesyl transferase purified according to the protocol attached, is diluted for this assay at a concentration such that a substrate consumption of less than 30% is obtained. The final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated K ras peptide and 120 nM for the FPP, brought to 20 l in a final volume of 100 l of the reaction mixture based on 50 mM HEPES buffer pH 7.5, 5 mM MgCl 2, 40 mM KCl, 5 mM dithiothreitol, 0.1% Triton XI.

Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de
10 l, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale. Inhibitors to be tested, initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DMSO), are diluted in the assay buffer and added in the form of
10 l, in triplicate, in the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.

La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 l de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3P04 0,2 M, MgCl2 1. 5 mM, BSA 0. 5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 g de billes PVT-streptavidine. The reaction, carried out in OPTIPLATES 96 microtiter plates, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. It is stopped by adding 150 μl of a mixture of a pH 4 stop buffer consisting of H 3 PO 4 , 2M, 1.5mM MgCl 2, 0.5% (w / v) BSA, 0.05% (w / v) sodium azide containing 200g PVT-streptavidin beads.

Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (" quenching "). After stirring slowly for thirty minutes (to remove chemiluminescence), the plates are read in [3H] CPM in a TOP COUNT microplate scintillation counter (PACKARD) where they are transformed into [3H] DPM from a range. of a quenching agent.

Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon. The inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtraction of all the values of that of a blank containing only the substrates and the buffer.

Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1nM et 100 uM. IC50's are calculated or measured from the inhibitions obtained at nine different concentrations with Enzfitter or Grafit software. The products according to the invention have IC 50s of between 0.1 nM and 100 μM.

EXEMPLE 47B
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 g/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 l, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 37 C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5 % de C02. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10,1, 0,1 0,01 et 0,001 ug/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration. EXAMPLE 47B
The activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the ability of said compounds to inhibit agar growth of clones derived from human tumor lines. For example cells of the human colonic carcinoma line HCT116, provided by the ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM L-glutamine, 200 U / ml penicillin, 200 g / ml of streptomycin supplemented with 10% by volume heat-inactivated fetal calf serum. The exponentially growing cells are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium. The inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 l, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, then 0.4 ml of agar solution, Noble, are added. Difco, kept at 45 C then mixed. The medium thus obtained is immediately discarded in Petri dishes, held for five minutes at 4 ° C. and then incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO 2. The number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2. Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10.1, 0.1 0.01 and 0.001 μg / ml. The results are expressed as percentage inhibition of clonogenicity compared to untreated controls. The IC50 inhibitory doses are determined graphically from the semi-logarithmic averages of the values obtained for each concentration.

Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1nM et 100 M. The products according to the invention inhibit by 50% the formation of clones at concentrations of between 0.1 nM and 100 M.

EXEMPLE 48
EXEMPLE 48A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Cellulose............................................................................... 18 mg EXAMPLE 48
EXAMPLE 48A The capsules are prepared, according to the usual technique, at 50 mg of active product having the following composition: active ingredient ....................... ................................................. 50 mg - Cellulose ............................................... ................................ 18 mg

- Lactose.................................................................................. 55 mg - Silice colloïdale...................................................................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg - Talc....................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg
EXEMPLE 48B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actifayant la composition suivante : - Produit actif ....................................................................... 50 mg - Lactose.................................................................................. 104 mg - Cellulose............................................................................... 40 mg - Polyvidone............................................................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 22 mg - Talc...................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 2 mg - Silice colloïdale...................................................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE 48C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Acide benzoïque.................................................................... 80 mg - Alcool benzylique.................................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium............................................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium............................................................ 24 mg - Propylène glycol.................................................................... 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml- Lactose ................................................ .................................. 55 mg - Colloidal Silica ........... .................................................. ......... 1 mg - Sodium carboxymethyl starch .................................... ......... 10 mg - Talc ..................................... .................................................. 10 mg - magnesium stearate ............................................ ............ 1 mg
EXAMPLE 48B Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique: - Active product .......................... ............................................. 50 mg - Lactose. .................................................. ............................... 104 mg - Cellulose ............... .................................................. .............. 40 mg - Polyvidone ................................ ............................................. 10 mg - Sodium carboxymethyl starch ............................................. 22 mg - Talc. .................................................. ................................... 10 mg - magnesium stearate ......... ............................................... 2 mg - Colloidal silica ................................................ ...................... 2 mg - Mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, titanium oxide (72-3,5-24,5) qs 1 film-coated tablet completed 245 mg
EXAMPLE 48C An injectable solution containing 50 mg of active product having the following composition is prepared: active ingredient ............................. ........................................... 50 mg - Benzoic acid .. .................................................. ................ 80 mg - Benzyl alcohol ............................. ..................................... 0.06 ml - Sodium Benzoate ..... .................................................. ...... 80 mg - 95% Ethanol ..................................... ................................. 0.4 ml - Sodium hydroxide ......... .................................................. 24 mg - Propylene glycol ............................................ ........................ 1.6 ml - Water .................... .................................................. .... qsp 4 ml

Claims

dans laquelle : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical alkylène; Z représente un radical alkylène ; Ar représente un radical aryle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle ; - aralkyle, aryloxy, - un radical -Ri[-CO-Ri2. pour lequel : Ri, représente un radical alkylène, alkènylène; Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) <Desc/Clms Page number 76> Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle ;in which: R 1 represents a radical chosen from radicals of formula -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 in which: Y represents an alkylene radical; Z represents an alkylene radical; Ar represents an aryl radical; R 9 represents an atom or radical chosen from halogen atoms and / or alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, aryl or heteroaryl radicals, optionally substituted with one or more atoms or radicals selected from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals; aralkyl, aryloxy, a radical -Ri [-CO-Ri2. wherein: R1 represents an alkylene, alkylene radical; R12 represents a hydroxy, alkoxy, amino radical; CLAIMS 1 - Compounds of the general formula (I) R 1 represents a hydrogen atom or a radical -ZOR; and R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom; R2 represents a hydrogen atom, an alkyl, alkylcarbonyl radical;

1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un radical hydroxy,1. Let R4 and R5 together with the carbon to which they are attached form a cyclyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by a hydroxyl radical,

2. Soit R4 représente un radical -(CH2)n-Ri4 et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ris, -Z-Ri6 ,-Z-O-CO-R dans lesquels Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-CO-OR,-Z-CO-NRR', ou # hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, # un radical alkyle, cycloalkyle ; # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NH-C02R, -0-Z-OR pour lesquels R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle Z représente un radical alkylène ; n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri6 représente un radical hydroxy, ou un atome d'halogène, hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R7, R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément : 2. Let R4 represent a - (CH2) n -R14 radical and R5 represent a hydrogen atom, or a -C (O) -Ris, -Z-Ri6, -ZO-CO-R radical in which Ri4 represents # an aryl radical, heteroaryl, optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, aralkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyl, -Z-OR, -Z radicals -CO-OR, -Z-CO-NRR ', or # heterocyclyl optionally substituted with a radical = O, alkyl, # an alkyl radical, cycloalkyl; a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR ', -NH-CO 2 R, -O-Z-OR for which R, R' independently represent a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical; Z represents an alkylene radical; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 R 5 represents a radical selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino; R16 represents a hydroxy radical, or a halogen atom, hydrogen; R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; R7, R8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers and their salts, with the exception of compounds for which simultaneously:

n = 1 et Ri4 représente un radical aryleou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3indolyle, ou phényle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy et R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino. n = 1 and R14 represents an aryl or heteroaryl radical. Preferably, said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3indolyl, or phenyl, which may optionally be substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl radicals. hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy and R5 represents a hydrogen atom, or a -C (O) -Ri5 radical, and R15 represents a radical chosen from hydroxyl, alkoxy, amino and aralkylamino radicals, alkylamino.

2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication1 pour lesquels : R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel : Y représente un radical méthylène ; Z représente un radical méthylène ; Ar représente un radical phényle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux - alkyle, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle; - aryloxy, - un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène; Ri2 représente un radical méthoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; 2 - Compounds of general formula (I) according to claim 1 wherein: R1 represents a radical chosen from radicals of formula -Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 wherein: Y represents a methylene radical; Z represents a methylene radical; Ar represents a phenyl radical; R 9 represents an atom or radical chosen from halogen atoms and / or alkyl, aryl or heteroaryl radicals, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy and alkyl radicals; aryloxy; a radical -Ri1-CO-R12, for which R1 represents a methylene, ethylene or ethenylene radical; R12 represents a methoxy, amino radical; R2 represents a hydrogen atom;

Ri4 représente : . un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aralkyle, sulfamoyle, -Z-OR,-Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou * un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =0, alkyle, ou # un radical alkyle, cycloalkyle, ou # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -NHC02R, -OZOR Ri4 represents: an aryl radical, heteroaryl, substituted with one or more radicals chosen from aralkyl, sulfamoyl, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR 'radicals, or * a heterocyclyl radical optionally substituted by a radical; = 0, alkyl, or # an alkyl radical, cycloalkyl, or # a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR ', -NHC02R, -OZOR

R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 etR4 represents a radical - (CH2) -Ri4 and

R5 représente un radical , -Z-Ri6, ou un radical -C(O)-Ris ou -Z-O-CO-R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ; soit n est égal à 1R5 represents a radical, -Z-Ri6, or a -C (O) -Ris or -ZO-CO-R radical in which Z represents an alkylene radical, R represents an alkyl radical and Ris represents an alkyl radical, Ri6 represents an hydroxy radical or a hydrogen atom, halogen; let n is equal to 1

R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy etR4 represents a - (CH2) -Ri4 radical and R14 represents an aryl or heteroaryl radical, optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy and polyfluoroalkoxy radicals, aralkoxy and

R3 représente un atome d'hydrogène ; Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et 1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy , et RIO représente un atome d'hydrogène ; ou 2. Soit : n est égal à 1 : R3 represents a hydrogen atom; Rio represents a hydrogen atom or a radical -ZOR; and 1. Let R4 and R5 together with the carbon to which they are attached form a cyclyl or cycloalkyl radical, optionally substituted with a hydroxy radical, and R10 represents a hydrogen atom; or 2. Let n be 1:

Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy R6 représente un atome d'hydrogène ; R16 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy radical; R6 represents a hydrogen atom;

Z représente un radical alkylène ; etR5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri6 , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ris, dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;Z represents an alkylene radical; andR5 represents a hydrogen atom, a radical -Z-Ri6, or a radical -ZO-CO-R, -C (O) -Ris, in which Z represents an alkylene radical, R represents an alkyl radical and Ris represents a radical selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals;

R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical,

R4 représente un radical -(CH2)n-RÎ4 et Ri4 représente # un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z-O-CO-R, -Z-CO-NRR', ou # un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par =0, alkyle, # un radical -OR, -SR,-NH-CO-R, -NRR', -OZOR, -NHC02R pour lesquelsR4 represents a radical - (CH2) n -R14 and R14 represents # an aryl radical, heteroaryl, optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, aralkyl, hydroxy, nitro, amino radicals, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyl, -Z-OR, -ZO-CO-R, -Z-CO-NRR ', or # a heterocyclyl radical optionally substituted with = 0, alkyl, # a radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR ', -OZOR, -NHC02R for which

R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR, -C(O)-Ri5, -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; soit n est égal à 0, 2, 3,4, 5R5 represents a hydrogen atom, or a radical -ZO-COR, -C (O) -Ri5, -Z-R16 in which R represents an alkyl radical, Z represents an alkylene radical, R16 represents a hydrogen atom, halogen or hydroxy radical, and R15 represents a radical selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino; let n is 0, 2, 3,4, 5

Z représente un radical alkylène ;Z represents an alkylene radical;

pour lesquels for which

R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ainsi que leurs sels. R7, R8 represent a hydrogen atom; in racemic form and their salts.

8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 Himidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[l-fluoro-3-phényl-2(S)-propyI]-4-[l -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-carbamoylmethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1-heidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [ 1-Fluoro-3-phenyl-2 (S) -propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4- phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl-ethyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) -1-en 1H-Imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazole -5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol- 5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyI)-lH-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmémyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lHimidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1-(4-méthylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[1-(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[ 1 -( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)- Dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide enantiomeric levorotatory [1- (4-Pyridylmethyl) -4- {1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) levorotatory enantiomeric [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide; 8N- [1- (S) -acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- [1- (4-methylbenzyl) -benzyl] -1H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide 8N- [1- (S) -Acetyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1 - (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1-hydroxy-3-phenyl-2 (S) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -amidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide 8N- [1-Acetyloxy-3-phenyl-2 (S) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-propan-8-carboxamide 8N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-2- (4-hydroxymethyl) phenyl-ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) carboxamide)

3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis individuellement parmi : Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims, chosen individually from:

8N-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propylJ-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8 N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

SN -(2-hydroxyéthyI)-4-[ 1-( 4-phénylbenzyI)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide SN - (2-hydroxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-phenylethyl) -4- [1- (4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (3-methylbutyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8- carboxamide

8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-benzyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide 8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N-benzyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) - 1 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (4-fluorobenzyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-[2-( 1-pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-( 1-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[ 1-hydroxyméthyl-1-cyclopentyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-Sylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-cyclohexylméthyl-4-[1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- (1-hydroxy-3-methyl) -N 2-butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl 1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [1-hydroxymethyl-1-cyclopentyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-Sylmethylamino] -chroman-8- 8N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N-cyclohexylmethyl-4- [1- (carboxamide) carboxamide; 4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5- 8N- [2- (4-Morpholinyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, 1-methylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 R-phényl)éthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N- (3-Pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- (2-hydroxy-1R-phenyl) ethyl-4- 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-methoxyethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] ] - chroman-8-carboxamide

8N-( -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyI)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[1-( 4-phénylbenzyl)- H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8 N- (-hydroxy-4-methylsulfanyl-2 (S) -butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N - [(2-tetrahydrofuryl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H) -imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8 N- [3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-acetylaminoethyl) 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide

SN-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[1 -( 4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]chroman-8-carboxamide 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide SN- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (4-hydroxybutyl) -4- [1- (4-Phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide 8N- (6-hydroxyhexyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] 8N-ethyl-8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide chroman-8-carboxamide

8N-[3-(N-méthylanilino )propyl]-4-[ 1-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-S- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8 N- [3- (N-methylanilino) propyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- [4- (tert-butyloxycarbonylamino) butyl] ] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8 N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide

8N-[(2-benzimidazoIyl)méthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2-hydroxy-1 (S)-phényl)éthyl-4-[I-( 4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. 8 N - [(2-benzimidazolyl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2-hydroxy-1 (S) -phenyl) ethyl) 4- [1- (1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide 8N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -4- [1- (4- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form and their salts.

8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1-(4-phénylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8 N- (3-hydroxypropyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] chroman-8-carboxamide

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale par action d'un réactif de formule générale (III) : HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination réductrice. in which R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio are as defined in claim 1 and G1 represents a hydrogen atom, with a reagent of general formula by action of a reagent of general formula (III): HCO-Y'-Imidazolyl-Z-Ar-R9 (III) for which Z, Ar, R9 are as defined in general formula (I) and Y 'represents an alkylene radical such as Y' and the carbon atom of The carbonyl group to which it is attached forms the radical Y as defined in general formula (I), operating under reductive amination conditions.

4 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule générale (lia) 4 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 characterized in what is condensed the product of general formula (IIa)

5 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) pour lesquels RI, R2, R3, R4, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri5 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac. 5 - Preparation process according to claim 4 compounds of general formula (I) wherein RI, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 and R5 represents a radical -CORi5, where Ri5 represents an amino radical, characterized in that one proceeds from the products of general formula (I) for which Ri5 represents an alkoxy radical by action of ammonia.

6 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 3, pour lesquels RI, R2, R3, R4, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxy. 6 - Preparation process according to claim 4 compounds of general formula (I) according to any one of claims1 to 3, wherein RI, R2, R3, R4, R6, R7, Rg, R10 are as defined in claim 1 and R5 represents a -CORis radical, where R15 represents a hydroxyl radical, characterized in that saponification is carried out compounds of formula (I) for which R5 = -CORi5 and Ris represents an alkoxy radical.

7 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R20H, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide. 7 - Preparation process according to claim 4 compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 3 wherein R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 and R2 represents an alkylcarbonyl radical, characterized in that one proceeds from the corresponding compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R20H, in which R2 represents an alkylcarbonyl radical, or an activated form of this acid.

8 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkyle caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant. 8 - Preparation process according to claim 4 compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 and R2 represents an alkyl radical characterized in that one proceeds from the corresponding compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde.

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino. wherein R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 and G1 represents a hydrogen atom or a protecting group of the amino function.

9 - Composés de formule générale (lia) 9 - Compounds of general formula (IIa)

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont définis comme précédemment, et G1 représente un groupe protecteur d'une fonction amino. wherein R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are defined as above, and G1 represents a protecting group of an amino function.

10 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 9 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 sont tels que définis en revendication 9 et G, représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (IIb) 10 - Process for the preparation of the compounds of general formula (IIa) according to claim 9 wherein R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 9 and G, represents a hydrogen atom characterized in that the compounds of general formula (IIb) are deprotected

11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) tels que définis en revendication 10 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, G1sont définis comme en revendication 10 sont obtenus à partir de composés de formule générale (IV) 11 - Process according to claim 10 characterized in that the compounds of general formula (IIb) as defined in claim 10 for which R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, G1 are defined as in claim 10 are obtained from compounds of general formula (IV)

dans laquelle R4, R5, R6, RIO sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. wherein R4, R5, R6, R10 are as defined above, operating according to the amidation methods.

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above, by the action of a corresponding compound of general formula (V)

dans laquelle R4, R6, R10 sont tels que définis précédemment et R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical alkoxy, in which R4, R6, R10 are as defined above and R5 represents the -CORis radical for which Ris represents an alkoxy radical,

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) in which R3, R7, R8 and G1 are defined as above, by the action of a compound of general formula (V)

12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) pour lesquels R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ris représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (IV) 12 - Process according to claim 10, characterized in that the compounds of general formula (IIb) for which R5 represents the -CORi5 radical for which Ris represents an amino, alkylamino or aralkylamino radical, characterized in that the compounds of formula General (IV)

dans des conditions d'amidification, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac, d'une alkylamine, ou d'une aralkylamnie correspondant(e). under amidification conditions, then followed by the action of ammonia, or is followed, after hydrolysis of the -CORis radical to carboxy radical, the action of ammonia, an alkylamine, or a corresponding aralkylamnie (e).

dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino. wherein R3, R7, R8 are defined as above by the action of an ammonia salt, in the presence of sodium cyanoborohydride, followed by protection of the amino group.

dans laquelle R3, R7, Rg et G, sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VI) étant obtenus à partir des composés de formule générale (VII) : in which R3, R7, Rg and G, are defined as above, by action of a base, followed by carboxylation, the compounds of general formula (VI) being obtained from the compounds of general formula (VII):

13 - Procédé selon les revendications 11 ou 12 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IV) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) : 13 - Process according to claims 11 or 12 characterized in that the compounds of general formula (IV) are obtained from the compounds of general formula (VI):

14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la base est un sel de métal alcalin. 14 - Process according to claim 13 characterized in that the base is an alkali metal salt.

15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R10 sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir du produit de formule générale (VIII) 15 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 are as defined in claim 1 characterized in that one proceeds from the product of general formula (VIII)

dans laquelle IL , R5, R6, R10 sont tels que définis en opérant selon les méthodes d'amidification. wherein IL, R5, R6, R10 are as defined by amidation methods.

dans laquelle R1, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) in which R1, R2, R3, R7, R8 are defined as above, by the action of a compound of general formula (V)

16 - Procédé selon les revendications 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est mise en oeuvre à partir des composés de formule générale (VIII) greffés sur une résine. 16 - Process according to claims 15 characterized in that the amidification reaction is carried out from the compounds of general formula (VIII) grafted onto a resin.

dans laquelle # est un support solide A représente le radical -CH2-NRi-CO- dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. in which # is a solid support A represents the radical -CH 2 -NR 1 -CO- in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.

17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que la résine est de type fluorophénol de formule générale : 17 - Process according to claim 16 characterized in that the resin is of the fluorophenol type of general formula:

où #, A sont définis comme en revendication 17 et R1, R2, R3, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1. where #, A are defined as in claim 17 and R1, R2, R3, R7, R8 are as defined in claim 1.

18 - Composé de formule générale 6 : 18 - Compound of general formula 6:

dans laquelle R1, R2, R3, R7, Rs sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, par saponification. in which R 1, R 2, R 3, R 7, R 5 are defined as above and R represents an alkyl radical, by saponification.

dans laquelle RI, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, sont obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) : in which R1, R2, R3, R7, R8 are defined as above, are obtained from the corresponding esters of general formula (IX):

19 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que les acides de formule générale (VIII) : 19 - Process according to claim 15, characterized in that the acids of general formula (VIII):

dans laquelle RI, R2, R3, R7, R8 sont définis en revendication 1. wherein R1, R2, R3, R7, R8 are defined in claim 1.

20 - Composés de formule générale (VIII) : Compounds of general formula (VIII)

HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (m) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est HCO-Y'-Imidazolyl-Z-Ar-R9 (m) for which Z, Ar, R9 are as defined in general formula (I) and Y 'represents an alkylene radical such as Y' and the carbon atom of carbonyl group it is

dans laquelle R3, R7, R8 et R sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale in which R3, R7, R8 and R are defined as above, by action of a reagent of general formula

dans laquelle RI, R2, R3, R7, Rs et R sont définis comme en revendication 19 caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (X) : in which R 1, R 2, R 3, R 7, R 5 and R 5 are as defined in claim 19, characterized in that the compounds of general formula (X) are used:

21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IX) selon la revendication 19 : 21 - Process for the preparation of the compounds of general formula (IX) according to claim 19:

attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination. attached form the radical Y as defined in general formula (I), operating under amination conditions.

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme en revendication 12 par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino. wherein R3, R7, R8 and G1 are defined as in claim 12 by esterification of the carboxylic acid and deprotection of the amino group.

22 - Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les esters de formule générale (X) sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) : 22 - Preparation process according to claim 21, characterized in that the esters of general formula (X) are obtained from the corresponding acids of general formula (IV):

23 - Procédé selon la revendication 10 pour laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle 24 - Procédé selon les revendications 11,12, 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation et éventuellement en présence d'un agent d'activation. 23 - Process according to claim 10 wherein G1 represents a protecting group of an amino function selected from benzyloxycarbonyl radicals, tert. butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl 24 - Process according to claims 11, 12, characterized in that the amidification reaction is carried out by operating in the presence of a condensing agent and optionally in the presence of an activating agent.

25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, 26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi l'hydroxybenzotriazole. 25 - Process according to claim 24 characterized in that the condensing agent is chosen from 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate. -1-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium, 26 - Process according to claim 24, characterized in that the activating agent is chosen from hydroxybenzotriazole.

27 - Procédé selon les revendications 4 et 21 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur. 27 - Process according to claims 4 and 21 characterized in that the reaction is carried out by operating in an organic solvent in the presence of acid and then by action of a reducing compound.

28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) 3) ou le complexe BH3.pyridine. 28 - Process according to claim 27 characterized in that the reducing compound is sodium cyanoborohydride (NaBH3CN) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH3) 3) or the complex BH3.pyridine.

1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. 1 to 3 in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants whether inert or biologically active.

29 - Composition pharmaceutique contenant au moins un composé des revendications29 - Pharmaceutical composition containing at least one compound of the claims

30 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. 30 - Use of the compounds of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions related to cellular signaling pathways, associated with farnesyl transferase, or their consequences or symptoms.

31 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase. Use of the compounds of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase.

32 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 32 - Use of the compounds of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases related to cell proliferation.

33 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers. 33 - Use of the compounds of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers.

34 - Association d'un composé des revendications 1 à 3 avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.34 - Association of a compound of claims 1 to 3 with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment.