CA2299149A1 - Procede d'isolation et de purification du paclitaxel a partir de sources naturelles - Google Patents

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Abstract

Procédé d'extraction et de purification du paclitaxel à partir d'une source naturelle de taxanes contenant le paclitaxel à extraire, ledit procédé comportant les étapes suivantes: 1) extraction, à l'aide d'un solvant organique, d'une matière première comportant du paclitaxel à partir de ladite source naturelle de taxanes; 2) première précipitation de la biomasse contenue dans ladite matière première, à l'aide d'une base ou d'un acide, suivie de l'isolation de ladite biomasse et de son séchage ; 3) percoloration par l'enlèvement de la résine et des pigments naturels contenus dans la biomasse isolée dans l'étape précédente, par préparation d'un mélange par mise en solution dans l'acétone de ladite biomasse puis par ajout d'un ou de plusieurs solvants non polaires, jusqu'à l'obtention d'une phase huileuse enrichie en paclitaxel; 4) deuxième précipitation par une base ou par un acide de la biomasse contenue dans la phase huileuse enrichie en paclitaxel récupérée dans l'étape précédente, suivie de l'isolation du précipité et de son séchage; 5) d'au moins une étape de purification chromatographique de la solution dans un solvant volatil du précipité isolé dans l'étape précédente et d'au moins une étape de cristallisation à partir de la solution purifiée obtenue par chromatographie. Ce procédé comporte un nombre limité d'étapes et permet, après filtrage et séchage des cristaux, de recueillir un mélange de cristaux de paclitaxel constitué de: - 53% de cristaux d'une pureté > 99%, - 22% de cristaux d'une pureté > 98%, et - 23% de cristaux d'une pureté > 92%.

Claims (57)

1. Procédé d'extraction et de purification du paclitaxel à partir d'une source naturelle de taxanes contenant le paclitaxel à extraire, ledit procédé
comportant les étapes suivantes:
1) extraction, à l'aide d'un solvant organique, d'une matière première comportant du paclitaxel à partir de ladite source naturelle de taxanes;
2) première précipitation de la biomasse contenue dans ladite matière première, à l'aide d'une base ou d'un acide, suivie de l'isolation de ladite biomasse et de son séchage;
3) percoloration par l'enlèvement de la résine et des pigments naturels contenus dans la biomasse isolée dans l'étape précédente, par préparation d'un mélange par mise en solution dans l'acétone de ladite biomasse puis par ajout d'un ou de plusieurs solvants non polaires, jusqu'à l'obtention d'une phase huileuse enrichie en paclitaxel;
4) deuxième précipitation par une base ou par un acide de la biomasse contenue dans la phase huileuse enrichie en paclitaxel récupérée dans l'étape précédente, suivie de l'isolation du précipité et de son séchage;
5) d'au moins une étape de purification chromatographique de la solution dans un solvant volatil du précipité isolé dans l'étape précédente et d'au moins une étape de cristallisation à partir de la solution purifiée obtenue par chromatographie.

2. Procédé d'extraction et de purification du paclitaxel à partir d'une source naturelle de taxanes contenant le paclitaxel à extraire, ledit procédé
comportant les étapes suivantes:

1) extraction, à l'aide d'un solvant organique, d'une matière première comportant du paclitaxel à partir de ladite source naturelle de taxanes;
2) première précipitation de la biomasse contenue dans ladite matière première, à l'aide d'une base ou d'un acide, suivie de l'isolation de ladite biomasse et de son séchage;
3) percoloration par l'enlèvement de la résine et des pigments naturels contenus dans la biomasse isolée dans l'étape précédente, par préparation d'un mélange par mise en solution dans l'acétone de ladite biomasse puis par ajout d'un ou de plusieurs solvants non polaires, jusqu'à l'obtention d'une phase huileuse enrichie en paclitaxel;
4) deuxième précipitation par une base ou par un acide de la biomasse contenue dans la phase huileuse enrichie en paclitaxel récupérée dans l'étape précédente, suivie de l'isolation du précipité et de son séchage;
5) première étape de purification chromatographique par mise en solution dans un solvant volatil du précipité isolé dans l'étape précédente, la préparation d'un mélange de la solution ainsi obtenue avec du gel de silice, traitement dudit mélange sur une colonne chromatographique contenant le même type de gel, et récupération de fractions enrichies en paclitaxel;
6) deuxième étape de purification chromatographique par évaporation à
sec des fractions enrichies en paclitaxel récupérées dans l'étape précédente jusqu'à obtention d'un résidu et préparation d'un mélange par solubilisation dudit résidu dans un solvant volatil, ledit mélange étant repurifié par chromatographie dans les mêmes conditions que dans l'étape précédente pour fournir de nouvelles fractions enrichies en paclitaxel;
7) première cristallisation par évaporation à sec des fractions enrichies en paclitaxel recueillies dans l'étape précédente jusqu'à obtention d'un résidu, préparation d'un mélange dudit résidu dans l'acétone et cristallisation du paclitaxel contenu dans le mélange par un solvant non polaire;
8) deuxième cristallisation par solubilisation des cristaux de paclitaxel obtenus dans l'étape précédente dans de l'acétone et par recristallisation du paclitaxel dans les mêmes conditions que dans l'étape précédente;
9) troisième purification chromatographique par préparation d'une solution par solubilisation des cristaux obtenus par recristallisation dans l'étape précédente dans un solvant volatil, puis par préparation d'un mélange de ladite solution avec du gel de silice et par traitement dudit mélange sur une colonne chromatographique contenant le même type de gel, pour obtenir à l'aide d'un solvant d'élution des fractions enrichies en paclitaxel; et
10) troisième cristallisation par l'évaporation à sec des fractions enrichies en paclitaxel obtenues dans l'étape précédente, par préparation d'un mélange par solubilisation du résidu résultant de ladite évaporation dans un alcool ou dans une cétone ou dans un mélange alcool-cétone, et par cristallisation du paclitaxel contenu dans le mélange par de l'eau.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la source naturelle de taxanes est du genre Taxus.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la source naturelle du genre Taxus est une espèce de conifères contenant du paclitaxel.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'espèce de conifères contenant du paclitaxel est choisie dans le groupe constitué par Taxus brevifolia, Taxus baccata, Taxus canadensis, Taxus walichiana, Taxus yunnanensis, Taxus densiformis, Taxus hicksii, Taxus wardii, Taxus cuspidata, Taxus capitata, Taxus brownii.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans l'étape 1 d'extraction, toutes les parties constitutives de la source naturelle de taxanes qui contiennent du paclitaxel sont traitées.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans l'étape 1 d'extraction, les écorces de la source naturelle de taxanes sont traitées.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les branches et les aiguilles de la source naturelle de taxanes sont simultanément traitées.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans l'étape 1 d'extraction, le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les hydrocarbures halogénés et les mélanges d'alcools et d'hydrocarbures halogénés.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant est un mélange de méthanol et de dichlorométhane ou un mélange de méthanol et de trichlorométhane.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le rapport volumique du mélange alcool-hydrocarbure halogéné varie de 9:1 à 1:9.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le rapport volumique du mélange alcool-hydrocarbure halogéné est d'environ 1:1.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que dans l'étape 2, la précipitation de la biomasse est réalisée en milieu basique.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le milieu basique est constitué par une solution d'un sel basique.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le sel basique est sélectionné dans le groupe constitué par un acétate de sodium, un acétate de potassium, un hydroxyde de sodium ou du tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le sel basique est l'hydroxyde de sodium.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la concentration en hydroxyde de sodium de la solution basique est comprise entre 10 mM et 80 mM
par litre de solution.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la concentration en hydroxyde de sodium est comprise entre 20 mM et 50 mM par litre de solution.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisé en ce que le pH du milieu est compris entre 8,5 et 11.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le pH du milieu est compris entre 9 et 10.
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que dans l'étape 2, la précipitation est réalisée en milieu acide.
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le milieu acide est constitué par une solution d'un acide minéral ou organique.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'acide est choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, acétique et citrique.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 23, caractérisé en ce que la concentration en acide de ladite solution est comprise entre 10 mM
et 50 mM par litre de solution.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que la concentration en acide est comprise entre 20 mM et 30 mM par litre de solution.
26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisé en ce que le pH du milieu acide est compris entre 2 et 4.
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisé en ce que dans l'étape 2, le volume de la solution basique ou acide ajoutée pour provoquer la précipitation de la biomasse est compris entre 1 à 20 fois le volume de l'extrait obtenu dans l'étape 1.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le volume de la solution basique ajoutée est compris entre 1 à 15 fois le volume de l'extrait obtenu dans l'étape 1.
29. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le volume de la solution acide ajoutée est compris entre 1 à 10 fois le volume de l'extrait obtenu dans l'étape 1.
30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, caractérisé en ce que la biomasse obtenue par précipitation dans l'étape 2 est en outre relarguée avant isolation et séchage par ajout de chlorure de sodium jusqu'à une concentration comprise entre 25 et 200 g par litre de solution acide ou basique résultant de la précipitation.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le chlorure de sodium est ajouté jusqu'à une concentration comprise entre 50 et 100 g par litre de solution acide ou basique résultant de la précipitation.
32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que la biomasse précipitée dans l'étape 2, est séparée de la solution par filtration ou par centrifugation puis séchée par ventilation ou par lyophilisation.
33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, caractérisé en ce que le ou les solvant(s) non polaire(s) utilisé(s) dans l'étape 3 de percoloration est (sont) choisi(s) dans le groupe constitué par les hydrocarbures.
34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que le solvant non polaire est l'hexane ou l'heptane.
35. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que dans l'étape 3, la biomasse séchée obtenue dans l'étape 2 est remise en solution sous forme d'un mélange obtenu par addition d'acétone jusqu'à un volume égal à 2 volumes de la matière première extraite dans l'étape 1 et avant précipitation.
36. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que la biomasse séchée est remise en solution sous forme d'un mélange obtenu par ajout d'acétone puis par ajout d'eau.
37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'eau est ajoutée à
raison de 2 à 10 volumes pour 100 volumes d'acétone ajouté.
38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que l'eau est ajoutée à
raison de 5 à 7 volumes pour 100 volumes d'acétone ajouté.
39. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 38, caractérisé en ce que dans l'étape 4, la phase enrichie en paclitaxel obtenue dans l'étape 3 est évaporée à sec et remise en solution dans le méthanol, ladite solution de méthanol est alors précipitée en milieu basique lorsque la première précipitation décrite dans l'étape 2 a été réalisée en milieu acide, ou en milieu acide lorsque la première précipitation décrite dans l'étape 2 a été réalisée en milieu basique, pour donner une biomasse contenant du paclitaxel, et dans laquelle le paclitaxel est sous forme de précipité.
40. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 39, caractérisé en ce que la biomasse obtenue par précipitation dans l'étape 4 est en outre relarguée avant isolation et séchage par ajout de chlorure de sodium jusqu'à une concentration comprise entre 30 et 200 g par litre de solution acide ou basique résultant de la précipitation.
41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que le chlorure de sodium est ajouté jusqu'à une concentration comprise entre 50 et 100 g par litre de solution acide ou basique résultant de la précipitation.
42. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 41, caractérisé en ce que dans l'étape 5, la biomasse obtenue dans l'étape 4, est remise en solution dans un solvant volatil et la solution de solvant volatil est mélangée avec un gel de silice et séchée sous ventilation, puis le gel de silice recouvert de la biomasse est déposé sur une colonne chromatographique contenant le même type de gel, la biomasse est alors purifiée à l'aide d'un mélange d'élution comprenant de 30%
à
40% d'acétone et de 60% à 70% d'hexane.
43. Procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce que le mélange d'élution comprend environ 40% d'acétone et environ 60% d'hexane.
44. Procédé selon la revendication 42 ou 43, caractérisé en ce que dans l'étape 6, les fractions enrichies contenant du paclitaxel, obtenues par chromatographie selon l'étape 5, sont regroupées et évaporées à sec, remises en solution dans un solvant volatil, puis la solution obtenue est mélangée avec un gel de silice et séchée sous ventilation, le gel de silice recouvert de la biomasse est déposé sur une colonne de chromatographie contenant le même type de gel, puis le paclitaxel est repurifié par un mélange de solvant organique comprenant de à 40% d'acétone et de 60 à 70% d'hexane.
45. Procédé selon la revendication 44 caractérisé en ce que le mélange de solvant organique contient environ 40% d'acétone et 60% d'hexane.
46. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 45, caractérisé en ce que dans l'étape 7, les fractions contenant du paclitaxel, obtenues par chromatographie dans l'étape 6, sont regroupées et évaporées à sec, remises en solution dans l'acétone, la quantité d'acétone étant ajustée de façon à
obtenir une absorbance de ladite solution ayant une valeur de 1,0 à 1,5 D.O., pour le pic correspondant au paclitaxel selon l'analyse par HPLC, puis le paclitaxel est cristallisé en ajoutant de 3 à 4 volumes d'hexane dans la solution d'acétone.
47. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 46, caractérisé en ce que dans l'étape 8, les cristaux obtenus dans l'étape 7 sont séparés par filtration, remis en solution dans l'acétone, le volume d'acétone étant ajusté de façon à
obtenir une absorbance de ladite solution variant de 1,0 à 1,5 D.O. pour le pic correspondant au paclitaxel selon l'analyse par HPLC, puis le paclitaxel est recristallisé en ajoutant de 3 à 4 volumes d'hexane dans la solution d'acétone.
48. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 47, caractérisé en ce que dans l'étape 9, les cristaux obtenus dans l'étape 8, sont filtrés, puis remis en solution dans le chlorure de méthylène, la solution ainsi obtenue est alors mélangée avec un gel de silice et séchée sous ventilation, le gel de silice est recouvert de paclitaxel est déposé sur une colonne chromatographique contenant le même type de gel, le paclitaxel est alors repurifié pour la troisième fois par un mélange d'élution à base de solvants organiques.
49. Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que le mélange d'élution comprend de 95 à 98% de chlorure de méthylène et de 2 à 5%
d'isopropanol.
50. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 49, caractérisé en ce que dans l'étape 10, les fractions enrichies contenant du paclitaxel, obtenues par chromatographie dans l'étape 9, sont regroupées selon leur pureté et évaporées à
sec et puis remise en solution dans le méthanol, le volume de méthanol étant ajouté de façon à obtenir une absorbance variant de 1,0 à 1,5 D.O. pour le pic correspondant au paclitaxel selon l'analyse par HPLC, puis le paclitaxel est recristallisé pour la troisième fois par ajout de 2 à 10 volumes d'eau dans la solution de méthanol.
51. Procédé selon la revendication 50, caractérisé en ce que le paclitaxel est recristallisé pour la troisième fois par ajout de 4 à 7 volumes d'eau dans la solution de méthanol.
52. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 51, caractérisé en ce que l'eau utilisée est purifiée.
53. Procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que l'eau est purifiée par désionisation et/ou par distillation.
54. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 53, caractérisé en ce que le solvant volatil utilisé dans les étapes 5, 6 et 9 est choisi dans le groupe constitué par les cétones, les alcools légers en C1-C3, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène et les mélanges de ces solvants.
55. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 54, caractérisé en ce que, dans l'étape 10, après cristallisation du paclitaxel dans l'eau, un mélange de cristaux de paclitaxel est obtenu après filtration puis séchage.
56. Mélange de cristaux de paclitaxel obtenus par l'un des procédés définis dans l'une quelconque des revendication 2 à 55.
57. Mélange de cristaux de paclitaxel selon la revendication 56 caractérisé en ce que, après filtrage et séchage des cristaux, ledit mélange est constitué de:
- 53% de cristaux d'une pureté > 99%, - 22% de cristaux d'une pureté > 98%, et - 23% de cristaux d'une pureté > 92%.
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