LU87777A1 - NEW ORAL GALENIC FORM IMPROVING BIOAVAILABILITY - Google Patents
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Description
L'invention concerne une forme galénique nouvelle» permettant de maîtriser la biodisponibilité de médicaments, et en particulier de ceux qui constituent la classe des inhibiteurs calciques.The invention relates to a new galenical form which makes it possible to control the bioavailability of drugs, and in particular of those which constitute the class of calcium channel blockers.
Parmi ceux-ci, des dérivés de dihydropyridine doués de précieuses propriétés cardiovasculaires voient leur utilisation limitée par des problèmes de dissolution in vivo, donc en milieu aqueux.Among these, dihydropyridine derivatives endowed with precious cardiovascular properties see their use limited by problems of dissolution in vivo, therefore in aqueous medium.
La demanderesse a donc cherché à obtenir une forme galénique particulière, pour adapter la libération in vivo de tels principes actifs à l'obtention de taux plasmatiques suffisants pour une prise quotidienne, quelle que soit la solubilité de ces principes actifs. L'essentiel de l'invention réside dans le choix d'un substrat protéique spécifique permettant d'atteindre cet objectif.The Applicant has therefore sought to obtain a particular dosage form, in order to adapt the in vivo release of such active ingredients to the obtaining of plasma levels sufficient for daily intake, whatever the solubility of these active ingredients. The essence of the invention lies in the choice of a specific protein substrate enabling this objective to be achieved.
Il est connu d'associer un principe actif à un substrat cristallin soluble dans l'eau, tel que le polyéthylèneglycol ou la polyvinylpyrrolidone, sous forme d'agent dispersant, pour obtenir des formes retard, comme il est décrit par exemple dans le brevet français 2.565.822. Mais la dispersion qui en résulte, transformée en comprimés ou gélules avec des excipients classiques, subit, comme cela est indiqué dans le brevet précité, "une décharge rapide du médicament pendant le passage dans l'estomac", à moins d'être protégée par un ester glycérique d'acide gras, ou par un enrobage entérique, pour une absorption gastrointestinale. Cette décharge rapide entraîne généralement des effets secondaires tels que céphalées, rougeurs... etc... L'expérience a démontré que l'obtention de ces dispersions, dans des conditions physico-chimiques connues conduisait généralement à un produit sous forme de blocs solides, difficilement broyables. Le broyage entraînant un effet de chauffage, le principe actif devient instable, et risque au minimum une décomposition partielle. Dans les autres cas, on obtient des substances collantes, difficiles à récupérer, et donc peu exploitables industriellement.("Stability Problems under special consideration of solid dispersion of drugs", S.T.P. Pharma 1 (7) 660-665 (1985)).It is known to combine an active ingredient with a water-soluble crystalline substrate, such as polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone, in the form of a dispersing agent, to obtain retarded forms, as described for example in the French patent. 2,565,822. But the resulting dispersion, transformed into tablets or capsules with conventional excipients, undergoes, as indicated in the aforementioned patent, "a rapid discharge of the drug during passage through the stomach", unless it is protected by a glycerol fatty acid ester, or by an enteric coating, for gastrointestinal absorption. This rapid discharge generally causes side effects such as headache, redness, etc. The experience has shown that obtaining these dispersions, under known physico-chemical conditions, generally leads to a product in the form of solid blocks. , hardly crushable. The grinding causing a heating effect, the active principle becomes unstable, and risks at least partial decomposition. In the other cases, sticky substances are obtained, difficult to recover, and therefore not industrially exploitable. ("Stability Problems under special consideration of solid dispersion of drugs", S.T.P. Pharma 1 (7) 660-665 (1985)).
Les nombreuses solutions proposées dans la littérature n'avaient pas» à ce jour, réussi à satisfaire aux conditions d'absorption capables d'offrir une couverture immédiate après l'ingestion du médicament, et de se poursuivre régulièrement sur 24 heures. L'objet de cette invention est de proposer une forme orale de tels médicaments, offrant une couverture constante sur 24 heures avec une seule prise quotidienne, y compris lorsque ces composés sont peu ou pas solubles dans l'eau. La maîtrise de la biodisponibilité implique, selon le cas, de ralentir ou accélérer la diffusion, mais surtout, de la rendre régulière. L'exemple suivant en illustre l'intérêt pratique. L'oxodipine (ou 1,4-dihydro 4-(2\ 3'-methylènedioxyphényl) 3,5-pyridine dicarboxyl ate de méthyle et d'éthyle) décrite dans le brevet français n° 2.562.069 a révélé une activité inhibitrice calcique puissante, susceptible d'application dans le traitement des troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension. Cependant, sa faible solubilité dans l'eau semblait limiter ses possibilités d'utilisation dans des compositions pharmaceutiques.The numerous solutions proposed in the literature have so far failed to satisfy the absorption conditions capable of offering immediate coverage after the ingestion of the drug, and of continuing regularly over 24 hours. The object of this invention is to provide an oral form of such drugs, offering constant coverage over 24 hours with a single daily intake, including when these compounds are poorly or not soluble in water. Controlling bioavailability means, depending on the case, slowing down or speeding up diffusion, but above all, making it regular. The following example illustrates the practical interest. Oxodipine (or 1,4-dihydro 4- (2 \ 3'-methylenedioxyphenyl) 3,5-pyridine dicarboxyl ate of methyl and ethyl) described in the French patent n ° 2.562.069 revealed a calcium inhibiting activity powerful, capable of application in the treatment of cardiovascular disorders such as hypertension. However, its low solubility in water seemed to limit its possibilities of use in pharmaceutical compositions.
Or, l'emploi de moyens usuels de solubilisation, tels que des solvants non aqueux (ethanol par exemple) ou l'adjonction de mouillants n'est pas toujours compatible avec une administration in vivo. L'étude de la cinétique de dissolution in vitro, réalisée d'une part dans l'eau distillée et d'autre part dans du suc intestinal, montre que l'on obtenait déjà une amélioration, en utilisant un coprécipité oxodipine-polyvinylpyrrolidone, par rapport à l'oxodipine pure dont la dissolution est lente et limitée, ce qui se traduit par une absorption lente et limitée in vivo.However, the use of conventional means of solubilization, such as non-aqueous solvents (ethanol for example) or the addition of wetting agents is not always compatible with administration in vivo. The study of the kinetics of dissolution in vitro, carried out on the one hand in distilled water and on the other hand in intestinal juice, shows that an improvement was already obtained, using an oxodipine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate, by compared to pure oxodipine, the dissolution of which is slow and limited, which results in slow and limited absorption in vivo.
Mais cette dispersion solide présente les insuffisances déjà soulignées dans l'art connu, c'est-à-dire qu'elle libère de façon très rapide et intense la presque totalité du principe actif, ce qui ne permet pas une bonne maîtrise de la biodisponibilité sur une journée.However, this solid dispersion has the shortcomings already highlighted in the known art, that is to say that it very quickly and intensely releases almost all of the active principle, which does not allow good control of the bioavailability. on a day.
La figure 1 montre la cinétique de dissolution intestinale in vivo chez l'homme, de deux préparations d'oxodipine administrées par voie orale : "poudre" d'oxodipine pure, et "solution solide" d'oxodipine dans la polyvinylpyrrolidone, par rapport à une solution hydro alcoolique orale de référence, donnant 100% d'absorption, chaque forme étant dosée à 20 mg de principe actif. On voit que la "poudre" libère au maximum 20% des 20 mg administrés tandis que la "solution solide" en libère 100% qui sont totalement absorbés, presque immédiatement.FIG. 1 shows the kinetics of intestinal dissolution in vivo in humans, of two preparations of oxodipine administered orally: "powder" of pure oxodipine, and "solid solution" of oxodipine in polyvinylpyrrolidone, relative to a reference oral hydroalcoholic solution, giving 100% absorption, each form being dosed with 20 mg of active principle. We see that the "powder" releases a maximum of 20% of the 20 mg administered while the "solid solution" releases 100% which are completely absorbed, almost immediately.
La demanderesse a découvert, en poursuivant ses recherches, que l'association d'une solution solide (d'oxodipine avec la polyvinylpyrrolidone par exemple) et de protéines permettait l'obtention d'un système thérapeutique satisfaisant, assurant le contrôle de l'absorption et de la biodisponibilité. Parmi ces protéines, deux ont été spécifiquement distinguées car elles permettent d'atteindre, au sein de cette association, les objectifs suivants : - mettre en solution les insolubles - contrôler la libération des solubles - mettre à la disposition de l'organisme une dose rapide (de charge) et une dose contrôlée - améliorer la dissolution, l'absorption et la biodisponibilité in vivo, chez l'homme.The Applicant has discovered, by continuing its research, that the combination of a solid solution (of oxodipine with polyvinylpyrrolidone for example) and of proteins makes it possible to obtain a satisfactory therapeutic system, ensuring the control of absorption. and bioavailability. Among these proteins, two have been specifically distinguished because they make it possible to achieve, within this association, the following objectives: - to dissolve the insolubles - to control the release of the solubles - to make available to the body a rapid dose (loading) and a controlled dose - improve dissolution, absorption and bioavailability in vivo in humans.
Ces protéines naturelles sont extraites du lait écrémé frais et sont commercialisées sous l'appellation PR0S0BEL - L 85 et PR0S0BEL - L 60.These natural proteins are extracted from fresh skimmed milk and are marketed under the name PR0S0BEL - L 85 and PR0S0BEL - L 60.
Des comprimés et des gélules ont été réalisés, avec l'oxodipine ou d'autres dihydropyridines comme principe actif. Puis, ils ont été administrés oralement à des volontaires sains; les taux plasmatiques de principe actif ont été contrôlés à intervalles réguliers.Tablets and capsules have been produced, with oxodipine or other dihydropyridines as active ingredient. Then, they were administered orally to healthy volunteers; the plasma levels of active principle have been checked at regular intervals.
Exemple 1Example 1
Préparation d'un co-précipité oxodipine - polyvinyl pyrrolidonePreparation of an oxodipine - polyvinyl pyrrolidone co-precipitate
Dans un réacteur de 20 litres on a introduit 5800 ml d'éthanol absolu puis, par portions, en agitant, 2600 g de polyvinylpyrrolidone. On a chauffé jusqu'à environ 30°C pour tout dissoudre et ajouté 650 g d'oxodipine. On a chauffé doucement jusqu'à environ 80° C de façon à obtenir une solution totale et laissé reposer.5800 ml of absolute ethanol were introduced into a 20 liter reactor and then, in portions, with stirring, 2600 g of polyvinylpyrrolidone. Was heated to about 30 ° C to dissolve everything and added 650 g of oxodipine. It was gently heated to about 80 ° C to obtain a total solution and allowed to stand.
Quelques cristaux sont réapparus sur les parois du ballon. On a ajouté 1 litre d'éthanol et porté à nouveau à 80°C pour dissoudre le produit. On a laissé reposer 24 heures à température ambiante (environ 20°C) puis la solution a été évaporée. Le produit obtenu a été séché plusieurs heures à 80°C et broyé puis tamisé sur tamis de 400μ.Some crystals have reappeared on the walls of the balloon. 1 liter of ethanol was added and brought to 80 ° C again to dissolve the product. It was left to stand for 24 hours at room temperature (about 20 ° C.) and then the solution was evaporated. The product obtained was dried for several hours at 80 ° C. and ground and then sieved through a 400 μ sieve.
Le dosage par spectrométrie UV a donné les résultats suivants : (360nm) 0X0DIPINE : 19,9¾ PVP : 77,6%The assay by UV spectrometry gave the following results: (360nm) 0X0DIPINE: 19.9¾ PVP: 77.6%
Ethanol résiduel 1200 ppmResidual ethanol 1200 ppm
Exemple 2Example 2
Préparation de gélules à 10 mq d'OxodipinePreparation of 10 mq capsules of Oxodipine
Dans la cuve d'un mélangeur "Turbula", on introduit les composants (A) et on homogénéise pendant 10 minutes.In the tank of a "Turbula" mixer, the components (A) are introduced and homogenized for 10 minutes.
On mélange avec les composants (B) lubrifiants, et on emplit des gélules n° 1 de ce mélange.Mix with the lubricant components (B), and fill No. 1 capsules with this mixture.
Gélules références F (A) Oxodipine coprëcipité 0,050g (à 20% soit 10mg d'oxodipine) H P M C 15000 0,018g (hydroxy-propylmethyl cellulose) PR0S0BEL - L 60 0,113g AMIDON DE MAIS 0,014g LACTOSE 0,032g 0,227g (B) TALC (2301 - ZA) 0,0022gCapsules references F (A) Oxodipine coprecipitate 0.050g (at 20% or 10mg of oxodipine) HPMC 15000 0.018g (hydroxy-propylmethyl cellulose) PR0S0BEL - L 60 0.113g CORN STARCH 0.014g LACTOSE 0.032g 0.222g (B) TALC (2301 - ZA) 0.0022g
Stéarate de Mg (2493-SW) 0,0022gMg stearate (2493-SW) 0.0022g
Pour une gélule contenant 0,2314gFor one capsule containing 0.2314g
Gélule référence GCapsule reference G
On reprend les mêmes quantités et les mêmes composants, mais le PROSOBEL L 60 est remplacé par du PROSOBEL - L 85.The same quantities and the same components are used, but PROSOBEL L 60 is replaced by PROSOBEL - L 85.
Exemple 3Example 3
On réalise un comprimé unique à double couche, constitué par l'association physique (collage) de deux "sous-comprimés" (C), à libération rapide et (D) à libération lente, contenant le principe actif associé à des excipients usuels, et à du PROSOBEL - L85 ou L60 (qui donnent des résultats similaires). L'ensemble constitue un système thérapeutique qui permet la libération contrôlée des doses de charge et d'entretien.A single double-layer tablet is produced, consisting of the physical association (bonding) of two "sub-tablets" (C), rapid release and (D) slow release, containing the active ingredient associated with usual excipients, and PROSOBEL - L85 or L60 (which give similar results). The whole constitutes a therapeutic system which allows the controlled release of loading and maintenance doses.
Les proportions préférées de ces sous-comprimés sont : sous-comprimé C (en pourcentage de poids)The preferred proportions of these sub-tablets are: sub-tablet C (in percentage by weight)
Coprëcipité d'oxodipine 23,4 ELCEMA - G250 70,1 PRIMOJEL (carboxymëthylamidon) 6,5 100 sous-comprimé D (en pourcentage de poids)Oxodipine coprecipitate 23.4 ELCEMA - G250 70.1 PRIMOJEL (carboxymethyl starch) 6.5 100 sub-tablet D (as a percentage by weight)
Coprécipité d'oxodipine 22 PROSOBEL (L85 ou L60) 50 H P M C 8Co-precipitate of oxodipine 22 PROSOBEL (L85 or L60) 50 H P M C 8
Amidon 6Starch 6
Lactose 4 C0MPRIT0L 8Lactose 4 C0MPRIT0L 8
Talc 1Talc 1
Stéarate de Mg 1 100 A titre d'exemple, on dose le sous-comprimé C à 5mg d'oxodipine et le sous-comprimé D à 10,15, 20mg d'oxidipine, ce qui permet de disposer de dosages unitaires contenant 15, 20, et 25mg d'oxodipine.Mg 1,100 stearate By way of example, the sub-tablet C is 5 mg of oxodipine and the sub-tablet D is 10.15, 20 mg of oxidipine, which makes it possible to have unit dosages containing 15, 20, and 25mg of oxodipine.
Les formes pharmaceutiques nouvelles selon l'invention ont fait l'objet d'études in vitro et in vivo.The new pharmaceutical forms according to the invention have been the subject of in vitro and in vivo studies.
La figure 1 exprime, pour une même dose, le pourcentage de principe actif absorbé dans l'organisme humain (suc intestinal), pour l'oxodipine pure (poudre) et en solution solide de coprécipité oxodipine-polyvinylpyrrolidone (contenant 20% d'oxodipine). On voit que dans le cas de la solution solide, il y a libération immédiate et massive d'oxodipine (ce qui entraîne les réactions secondaires déjà décrites) tandis que dans le cas de l'oxodipine pure, on ne dépasse pas 20% d'absorption, ce qui est insuffisant.Figure 1 expresses, for the same dose, the percentage of active principle absorbed in the human body (intestinal juice), for pure oxodipine (powder) and in solid solution of oxodipine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate (containing 20% oxodipine ). We see that in the case of the solid solution, there is immediate and massive release of oxodipine (which causes the side reactions already described) while in the case of pure oxodipine, it does not exceed 20% of absorption, which is insufficient.
Les gélules F et G (selon l'exemple 2) ont été administrées à 6 volontaires sains, et les taux plasmatiques d'oxodipine ainsi que les pourcentages d'oxodipine absorbés ont été suivis tout le long du nycthë-mère. Les résultats ont été comparés à ceux qui ont été obtenus avec les formes connues (solution hydroalcoolique, coprécipité, poudre d'oxodipine pure).Capsules F and G (according to Example 2) were administered to 6 healthy volunteers, and the plasma levels of oxodipine as well as the percentages of oxodipine absorbed were monitored throughout the mother-of-night. The results were compared with those obtained with the known forms (hydroalcoholic solution, coprecipitate, pure oxodipine powder).
La figure 2 présente les résultats éclatés à 3 heures, et met en évidence des concentrations maximales réduites de moitié par rapport au coprécipité.Figure 2 presents the results exploded at 3 hours, and highlights maximum concentrations halved compared to the coprecipitate.
La figure 3 montre que les pourcentages absorbés à partir des gélules contenant du PR0S0BEL sont intermédiaires entre une absorption trop rapide (coprécipité) ou trop lente (poudre), preuve d'un meilleur contrôle de l'absorption, avec le PR0S0BEL. D'autre part, on voit que la variété de PR0S0BEL choisie (L60 ou L85) n'influe pas sur le résultat in vivo, chez l'homme.Figure 3 shows that the percentages absorbed from the capsules containing PR0S0BEL are intermediate between an absorption which is too fast (co-precipitated) or too slow (powder), proof of better absorption control, with PR0S0BEL. On the other hand, we see that the variety of PR0S0BEL chosen (L60 or L85) does not influence the result in vivo, in humans.
Des comprimés selon l'exemple 3, dosés à 15, 20 et 25mg d'oxodipine, ont été administrés à 6 volontaires sains. La figure 4 et le tableau I représentent l'évolution des concentrations plasmatiques, suivie tout le long du nycthêmère. Les résultats sont comparés à ceux que l'on obtient après administration de la poudre et du coprécipité par voie orale.Tablets according to Example 3, dosed with 15, 20 and 25 mg of oxodipine, were administered to 6 healthy volunteers. Figure 4 and Table I represent the evolution of plasma concentrations, followed throughout the nyctheme. The results are compared with those obtained after administration of the powder and the oral co-precipitate.
Tableau ITable I
Concentrations plasmatiques observées après administration unique des comprimés 15. 20. 25 mg à ó sujets sains (moyenne). L'exemple du comprimé de 20mg est développé et comparé à la même dose dans les formes connues (tableau II).Plasma concentrations observed after single administration of the tablets 15. 20. 25 mg in ó healthy subjects (average). The example of the 20 mg tablet is developed and compared to the same dose in the known forms (Table II).
Tableau IITable II
Concentrations plasmatiques observées après administration orale unique de trois formes d'Oxodipine chez 6 sujets sains (moyenne)Plasma concentrations observed after single oral administration of three forms of Oxodipine in 6 healthy subjects (average)
Cette comparaison souligne que les taux contrôlés atteints sont bien intermédiaires entre ceux relevant des deux formes connues (figure 5), et sont parfaitement régularisés pendant la période de 24 heures. On remarquera en particulier qu'en moins d'une heure le coprécipité induit une concentration sanguine de 95 ng/ml de sérum et que la figure 5 ne trace la courbe correspondante qu'à partir de 1H50 (43 ng/ml) pour des raisons de clarté du dessin. L'analyse des résultats confirme (figure 6) le bon contrôle de la dissolution-absorption du principe actif à partir de la forme comprimés.This comparison highlights that the controlled rates achieved are indeed intermediate between those of the two known forms (Figure 5), and are perfectly regularized during the 24-hour period. It will be noted in particular that in less than an hour the coprecipitate induces a blood concentration of 95 ng / ml of serum and that FIG. 5 does not trace the corresponding curve until 1 h 50 (43 ng / ml) for reasons clarity of the drawing. The analysis of the results confirms (FIG. 6) the good control of the dissolution-absorption of the active principle from the tablet form.
Tableau IIITable III
% DE DOSE ENTRES DANS L'ORGANISME APRES ABSORPTION ET PASSAGE HEPATIQUE% OF DOSE ENTERED IN THE ORGANIZATION AFTER ABSORPTION AND HEPATIC PASSAGE
Les résultats indiqués dans le tableau III montrent que la biodisponibilité de chaque forme est totale pour le coprécipité (100%) faible pour la poudre d'oxodipine pure (31%) et excellente pour les comprimés (86 à 92%) au bout de 12 heures.The results indicated in Table III show that the bioavailability of each form is total for the coprecipitate (100%) weak for the pure oxodipine powder (31%) and excellent for the tablets (86 to 92%) after 12 hours.
Ces résultats ont été confortés par ceux que la demanderesse a obtenu, avec d'autres dihydropyridines, et notamment la NIFEDIPINE.These results have been confirmed by those which the Applicant has obtained, with other dihydropyridines, and in particular NIFEDIPINE.
Le figure 7 montre le comportement parallèle entre l'oxodipine et la Nifedipine. Les cinétiques de dissolution, très rapides pour ces deux dihydropyridines (à l'état brut pour la Nifedipine, très soluble dans l'eau, et à l'état de coprécipité pour l'oxodipine) sont maîtrisées par l'adjonction de PR0S0BEL, dans les mêmes formules qu'aux exemples 2 et 3.Figure 7 shows the parallel behavior between oxodipine and Nifedipine. The kinetics of dissolution, very rapid for these two dihydropyridines (in the crude state for Nifedipine, very soluble in water, and in the co-precipitated state for oxodipine) are controlled by the addition of PR0S0BEL, in the same formulas as in examples 2 and 3.
On peut en conclure que le PR0S0BEL, de façon très inattendue pour l'homme de métier, ralentit la dissolution en milieu aqueux, et permet l'obtention de formes pharmaceutiques originales et nouvelles, de dihydropyridines à biodisponibilité contrôlée.We can conclude that PR0S0BEL, unexpectedly for those skilled in the art, slows the dissolution in an aqueous medium, and makes it possible to obtain original and new pharmaceutical forms of dihydropyridines with controlled bioavailability.
Naturellement, les exemples donnés n'ont pas pour objet de limiter l'invention, celle-ci étant parfaitement applicable et efficace lorsque le mélange contenant le PR0S0BEL est présenté sous forme de granules, capsules ou toute forme orale solide ou semi-solide tel qu'un gel muco-adhésif ou une pâte, ou même une suspension. Selon-la forme considérée ou selon la solubilité aqueuse du principe actif mis en jeu, l'expérience a montré que l'adjonction de 10 à 70% de PR0S0BEL permettait d'adapter la biodisponibilité du médicament aux taux plasmatiques souhaités.Naturally, the examples given are not intended to limit the invention, the latter being perfectly applicable and effective when the mixture containing PR0S0BEL is presented in the form of granules, capsules or any solid or semi-solid oral form such as '' a muco-adhesive gel or a paste, or even a suspension. According to the form considered or according to the aqueous solubility of the active principle involved, experience has shown that the addition of 10 to 70% of PROSO5BEL made it possible to adapt the bioavailability of the drug to the desired plasma levels.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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