CA1253149A - Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermantInfo
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- CA1253149A CA1253149A CA000428315A CA428315A CA1253149A CA 1253149 A CA1253149 A CA 1253149A CA 000428315 A CA000428315 A CA 000428315A CA 428315 A CA428315 A CA 428315A CA 1253149 A CA1253149 A CA 1253149A
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Abstract
La présente invention concerne des composés de formule générale I: <IMG> dans laquelle X1 et X2 sont des substituants; K est le reste d'une fonction cétone libre ou bloquée; Y est choisi dans le groupe constitue par un radical ZR5 (R5 est un radical alcoyle inférieur) et un reste amine; n et n' sont des paramètres variant de 0 à 3, lesquels composés ont des propriétés anti-hypertensives et vasodilatatrices associées à une action sédative sur le SNC.
Description
S3~
PROCEPE 9'0BTE~TInN OE NOUVELLES PUENYLOXOhLCOYL PIPERlDI~S
ET PES ~OMPOSI~IONS PHAR~lACEUtIaUES EN ~ENfERMANT
___ La pr~sente invention a pour obj~t d~ nou~ell~s piperidines ~u~s~itu~as ~ l'azote par un ~roupe phényloxo~lcoyle ainsi que les procedés pour le~ obtenir.
~ 'invention a plus particulibrement psur o~jet de nou~elles ph~nyloxoalcoyl pip~ridines dont le cycle pip~ridine est en outre subs~it~é par un groupe alcDylguanidine ou alcoyl-isauree.
Elle ~ spécifiquement pour s~jet un pro~d~ d'o~tention des ph~nyloxoalcoyl pip~ri~ines de for~ule gén~rale I
Y ~ (G~l~).N ~ ~ ~Cl~l2)n~ ~Y ~I) ~ans laquelle Xl e~. X~, iden~i~ues ou diff~rents~ repr~sentent de 7 ~hydrog~ne, un radicsl alcoyle inf~rieur, un radical alcoxy inf~rieur, un h~lo~ene ou un radical trifluorom~thyle ou for~ent ensemhle un re~te alcoylène dioxy.
K repr~s~nte l'oxy~ène ~'une fonction c~tone ûu le ~roupe <
Oh~
~5 dans lequel Rl et R2 50nt des radicaux alcoyle in~rieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ~nf~rieur, Y est choisi d~ns le ~roupa constitu~ par un r~dical ~R5 ~dans lequel Z est de l'oxygène ou du suufre et R5 st un radical alcoyle inf~ribur) et par un r~dic~ 3 ~4
PROCEPE 9'0BTE~TInN OE NOUVELLES PUENYLOXOhLCOYL PIPERlDI~S
ET PES ~OMPOSI~IONS PHAR~lACEUtIaUES EN ~ENfERMANT
___ La pr~sente invention a pour obj~t d~ nou~ell~s piperidines ~u~s~itu~as ~ l'azote par un ~roupe phényloxo~lcoyle ainsi que les procedés pour le~ obtenir.
~ 'invention a plus particulibrement psur o~jet de nou~elles ph~nyloxoalcoyl pip~ridines dont le cycle pip~ridine est en outre subs~it~é par un groupe alcDylguanidine ou alcoyl-isauree.
Elle ~ spécifiquement pour s~jet un pro~d~ d'o~tention des ph~nyloxoalcoyl pip~ri~ines de for~ule gén~rale I
Y ~ (G~l~).N ~ ~ ~Cl~l2)n~ ~Y ~I) ~ans laquelle Xl e~. X~, iden~i~ues ou diff~rents~ repr~sentent de 7 ~hydrog~ne, un radicsl alcoyle inf~rieur, un radical alcoxy inf~rieur, un h~lo~ene ou un radical trifluorom~thyle ou for~ent ensemhle un re~te alcoylène dioxy.
K repr~s~nte l'oxy~ène ~'une fonction c~tone ûu le ~roupe <
Oh~
~5 dans lequel Rl et R2 50nt des radicaux alcoyle in~rieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ~nf~rieur, Y est choisi d~ns le ~roupa constitu~ par un r~dical ~R5 ~dans lequel Z est de l'oxygène ou du suufre et R5 st un radical alcoyle inf~ribur) et par un r~dic~ 3 ~4
2~ dans lequel R~ repr~ente un radi~ol alcoyle inf~rieur, un radical alc~nyl~ inf~rieur, un radical ~yclealcoyle in~rieur ou un radi¢al het~rocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 cha~nons.
...~...
~b~
'~,~
- 2 - ~25~1~49 R4 repr~sente de l'hydro~ène, un r~dic~l alcoyle inf~rieur ou le restP ~cyle d'un acide organique carboxylique ou ~ et R4 ~orment ensemble le re~te alcoylene d'on hétéro-eycle azoté pouvant comporter un ~utre hétéroatome.
n est ~gal ~ ou 3 et n' ~st ~qal ~ ~ o~ ~ 1 carackeri~ 0n ce que l'on fait r~a~ir un~ 4-~mino-pipéridine de formule ~enérale lI
~Y2 ~ C ~ (C~l2)n_ ~ ~C~ N~2 tII) (Il) dans laquelle l~ substituants Xl, X2, n et n' ont les signi-fications fournies ant~rieuremen~.
Rl et R~ scnt des radicaux alcoyle inférieur o~ fo~ment ensemble une cha~ne alcoylène inférieur avec un r~actif de cy~no imination ohoisi dans le ~roupe consti~u~ pa~mi le~ eyanD-imin~ isadithiocarbonates d'alcoyle de formule ~énérale lII
?C N- CN (III~
R~
dans laquelle Rs et ~ ~ont des radic~ux ~lcoyle inf~rie~r et les cyanoiminD isothiocarbonates mixtes d'alcoyl~ de formule gén~rale ~V
~ ~,N-CN ~IV) dans laquelle Rs et ~ sont d~inic comme pr~c~demment pour former l'i~othiour~e ou l'i~ouree ~e formule g~n~le (I~) ~ N~C~N ( I C ) X,~ ~C~2 ) ~ 12 ) ~ N~
X2~ F~ V Of~
` 3 _ 1~53~49 dans laQuelle les s~bstituants Xl, Xe, ~, kz, ~s, n et n' son~ définis comme préc~demment et Z efit de 1 ~oxy~he ou du soufre, que 1 ' ~n peut si desiré, faire r~a~ir avec un~ amine primaire ou secondaire de for~ule R3 NH ~ pour obtenir S ~uanidine de formule gén~rale Id X ~ ~ O ~ R2 (C~2)- N~l C/~ R3 (IO) dann~ laquelle X~, X2, fl~, R~, R3l n Bt n' aont d~finis comme pr&cédemment st R4 ast de l'hydrogene ou un r~dical alcoyle inf~rieur ou bien ~ et R4 forment ensemble le reste alccy] ~ne d'un h~térocycle ~zoté
que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le d~riv~ carbonyl~ de formule gén&ral~ ~A
X' ~ ~ 2n ~ Znl ~N ~R3 dans laquslle X~l X~, R3, R4, n et n' ont les siynifications ant~ieures 1~ ~ue ~'on peut, ~i d~sir~, lorsque R~ est de l'hydrogène, acyler par e~tion dlun d~rivé fonc~ionnel d'acide carbo-xylique pour for~r un~ N'- ~cyl N-oyano-guani~ine d~
~ormule ~n~rale IA
X~ CH2)n, NH C ~ < ~3 (IA) j~
4 ~ ~5~
dans laquelle R3, n et n' ont les d~finitions ant~rieures et R~ le reste acyl~ d'un acide carboxylique ayant de 1 3 lZ
atomes de carbone ou bien encore dédoubler par ac~ion d'un ~cide organique opti~uement actif en se~ ~omères optiques ou bien enc~re sallfier par addition d' vn acide min~ral ou organique.
Les composés de formule Ic peuvent ais~men~ ~tre hydrolye~s cn deriv~s c~toniques ~b par un acide minéral ou or~aniq~e de pré~érence en pr~sence d'un d~riv~
carbonyl~
Les 4~amino pipéridines de formule génera~e II peuvent être abtenue~ - lorsque n' est ~gal ~ z~ro - par un proced~
qui consiste ~ conden~er un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule g~n~rale V
~ R ~V) dans laquelle X~, X2, Rl, R2 et n ont les significations fournie~ ànterieuremsnt et Zl est un ester aisbment c]ivable~
avec une pip~ridone bloqu~e de formule ~n~r~le VI
OR~
~ OR7 dans laquelle R6 et R7 son~ ~e~ re~ic~ux alcoyls infkrieur, identiques DU diff~rents, ou ~ien forment en6emble une chaine slcoyl~ne ayant de 2 ~ 4 atomes de Carbone ~, pour former une ph~nyl ~oxo~lcoyle) pip~ridone bloqu~e dont on libere ~élective~ent la fonction Cétbn~ d~ l~ pip~ridone 2S par ~chan~e ~on~tionnel avec un acide ~-c~tonique pour forMer une pipéridone d formule VII
X1 ~3 (c~21~--o (vII
~ l QR2 ~2S;~4~
d~n~ la~uelle les substitu~nts X~, X~, Rl, R2 et n ont les mêmes significations que ci-d~ssus, er"l~ense celle-c;. avee J'hy~roxylalnine ou un de ses s~ls pour former une oxime que l'on r~it au moyen d'un hydrure mixte en S l'amine corre5pondante, L~s 4-amino pip~ridine~ de formule ~bn~rale II
peuvent etre ob~enus - lorsque n' est e~al ~ 1 - par un pro~d~ qui consiste ~ condenser un ester r~actif de phenyloxoalcoylè V avec la 4-e~rboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin 1a ph~nyloxoalcoyl - pipbridino-carboxamide en (alcoy~) pipéridinyl m~thylamine de formule ~néra~e lI~
Xl ~ C _ t~2) _ N ~ (~H2)-,NH2 (III) dans laquelle la d~finition des substituants X, X2, Rl, R2, et n demeure inchangee.
L'est~r réactif de ph~nyloxoalcoyle est de prbf~ren~e un chlo~ure, vn bromura, un iodure, un méth~ne sulfonate ou un p. tolubne sulfonate.
La r~ackion db condensation ~vec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'e~fectue en milieu polaire, de préférence en pre~en~e d'un iodure de ~tal alcalin, Le solvant polaire es~ en g~n~ral la pyridine, lo dim~hyl formamide, la m~hyl ~thyl cétone ou l'hex~m~thyl phosphoro~riamide~
~'hydrure mixte ~e rn~t~l elçalin est url alumino-~5 hy~rure de sodium ou de lithium, le borohyd~ure de sodiumou de pota~ium, le trim~thoxy borohydrure de lithium ou le cy~no-borohydrure de lithium.
...I...
~253~4~
L'hydrulyse de la pipéridone oloqu~e est e~fectu~e par échange de fonction avec ~n acide ~-e~tonique oom~c l~a~idc pyruvique, l'acide tartIoni4ue, l'acide m6soxaliq~e ou ~'acid~ ~céto~lutsriquo.
R~
Lorsque Y repr~sente un radjca] amino ~ C
F~4 la formule ~énérale I représente une ~es struetures possib~es des cyano~uanidines. En milieu acide l'un que~conque de5 azotes de la fonction ~uanidine peut être protoné. Il en r~sulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister so~s les deux fDrmes tau~om~res imino-eyanoamine çt (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un coté
ou de l'aùtre du plan détermi~é par la double liaison - C _ N. Il en résulte une possibilit~ d'isomérie syn et anti Les formes tau~Dmèreæ ~t les formes isomeres font partie de l'invention.
l'invention se rapporte aussi avx sels d'additon avec un aci~e min~ral ou or~nique, de preférenc~ un acide thérapeutiquement compa~ible, d'un composb de ~ormule ~nerale I.
L'invention se rapporte encore aux formes o~tiquement aotives des composes de formule ~énéra~e I ainsi qu'aux diastéréoisnmbres des composés dP formu~e ~en~rale ~.
P~rmi les sels d'addition de~.cnm~h~ ~ fnr~ul~
~en~ra~e I, on pourra citer, plus p~rticu]ibrement, les chlorhyd~ates, bromhydratesl sulfates, nitrates, phosphates, thiosu~fates, les formiates, ~c~ta~es, ma~ates, ~umarate~, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (m~thoxy salicylates), 3, 4, 5 ~ trim~thoxy henzoates, les vanillates, 16g 0-carb~thoxy syrin~oates, les naphtoates, los ~ ,, ~1 i3~L49 ben2~ne sulfonate~ s m~thane sulfonat~s, ~es isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embon~tcs et les o]uoose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment en~mble le reste alcoylène d'un hétérocycle a~oté, ils peuvent ~ormer ~vec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pip~ri~inyl, hexaméthylène imino, héptaméthy]ène imino ou lorsqu'il~ englobent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, p~razolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est derivé d'un acide organique c~rboxylique ayant de 1 ~ 1~ atomes de Ca~bone, comme par exemple un acide a~coy] carboxylique, un acide ~rylca~boxy-li~ue, un acide arylalcoyl c~rboxylique, un acide GycloalGoyl-car~oxy~ique ou un acide hétéroaryl carboxy3ique.
On pourra cit~r a cet ~gard un ac~tyl~, un butyryle, un benzoylel un 3, 4, 5 - trimbthoxy-~en~oyle, un cyclopro~yl-carbonylc ou un nicot~noyle.
La si~nification des paramètres n et n' est importante ZO et joue un rale si~nificatif dans les proprietes pharm~cn-lo~iques des comp~s~s de formu~e génbrale 1. L'intcnsite ou la dur~e d'action des composés, se~on l'invention, peut ~tre modul~e en modi~iant l~ lcn~ueur ~e la chaîne carhonée de l'une ou l'autre pcrtie de 1~ molbcule.
Pour autant que l'invention soit concern~el un ~adical ~coy~e inf~rieur est unc ehalne hydrocarbon~e ayant ds ~
à ~ atomes de ~arbone, en cha~ne droite ou ramifiée, comme par exemple le mé~hyle, 3.'bthylc, l'isopropyle, le secbutyle, le teroutyle, le penty3e, le néopentyle et le n-hexyle.
~\~
~ ~ ~5 3a~
Un radical alcDxy in~rieur ~ de 1 ~ ~ stomes d~7 ~a~one dans lfl cha~ne alcoyle qui peut etre droite ~u ramifi~e comme un m~thoxy, un ~thoxy, un isopropoxy, un ~erbutoxy ou un pentyloxy.
P~rmi les compos~s de formule ~n~r~l~ I on distingue, plus pr~cisément, ~ustre sous-groupes actuellement pr~f~r~s :
- les (N-cyano ~'-al~oylguanidinyl~ pip~ridines de formule ~n~rale IA
C_ (C~ a(a~ N~l ~C~ ~3 (IA) dans laquelle les ~ubetituants X~ ~ X2 ~ ~3, ~4, n et n ' son~
d~finis cemme pr~c~demment - les N-cyano isour~es et isothiour~es de formule ~n~rale IB
X ~ ~ H~)~ N ~ (CH~)n,_ N~C ~
dans laquelle les ~ubstituants X~7 X2, Rs, n et n' ont les significations ~ourniss ~nterisurement et ~7 est de l'oxy~bne ou du soufre.
~5 - 1BS c~t818 de N cysnD Z-Rs i~70ureyl pip~Sridine aysnt la formule a~n~rale IC
X~ OF~2 (CH2 ) n ,_NH ~C ~ ( I C ) .
. . .1 . . .
~L2~
dsns ~aquelle R~ et R~ sont de& radic~ux aleoyle inf~rieur ou formen~ ensem~e une oh~Ine alcoylbne infkrieur et les aubstituants Xl, X2, Z, R5, n et n' ont les m~mes significa-tions que ci-des~u~
- les cét~ls de ~y~noguanidinyl pip~ridines de fermule g~n~rale l~
X, ~ C -~C~ C~2)- N~ 3 (l~) ~2 ~1 R2 dans laquelle les aubstituants Xl, X~, RJ, R2, ~3~ R~
n et n' ont les si~nifice~ions fournies ant~rieurement.
Parmi les compos~s de l'inven~ion, on citer~ plus particulie-roment :- la 1-~4-p.fluoroph~nyl 4- ~xo'outyl -1) 4-[(N-cyano N'-m~thyl guanidinyl)m~thyl~ pip~ridine - la l-L4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4- [IN-cybno N'-allyl guanidinyl) m~thyl] piperidine lS - la 1- ~4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-[ ~N-cy~no N' cyclo-propyl guanidinyl) ~thyl~pip~ridine - la 1-[(4-p.~luoroph~nyl 4-~thyl~nedioxy) b4tyl-l}
~ N ~Y~n~ N~ Y1 g-u~nidanyl~ m~thYl~ ~iP~ ine~
- la 1-[l4-p.fluorophényl 4^~thylenedioxy) butyl-l~
~(N-cyano s-m~thylisothiour6ido~m~thylJ pip~ridine.
Les compDs~a sPlon l~inYention ~e diatin~uen~ par leura propri~t~& ph~rma~olo~iq~es int~re~santet et not~mment p~r ~eurs propri~t~ anti~hyperten6ive~ et va~o-dil~t~trices associee~ ~ une action a~dativ~ sur l~ SN~. Du fait de lsur haut nivsau d'activit~, les cDmpos~s de formule y~n~rale I nu leurs sels ~ladditlon trouvent un empl~i en th~rapeutique humaine o~ ~nim~le co~me princinP~s.~if~ m~i..r.~,.~.. _ destin~s 3 combattr~ ou b r~duire les effets de la msladie `~ hypertensiv6, DU ~ trait~r des aff~ctions va~culaires p~ri-ph~riques ou c~r~ral~s.
. I -- ln ~LZ5i3~49 A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de compositions pharma~eutiques ~estinées a l'administration psr voie parent~rsle~ buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe s~tif, au moins un compose de ~ormule général~ I
ou un de ses sels d'addition flvec un acide min~ral ou or~anique, en asso~iation ou en mélan~e avec un excipient ou un v~hicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
~n pourra citer comme formes d'administra~ion préfére~
lQ les comprimss nus ou enrobés, 1BS ~ap~ules, les ~élules, les dragbes, les ç~mp~imés ~ noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buv~b~es ; ]es solutés ou ~u~n~ s in~ct~ p~r~i~ en ~mp~ules~ en fl~eons mul~idoses ou en serin~ues auto-injectables ; les supposi-toires : Jes comprimbs sublinc~u~ux.
Les compositi~ns pharmaceuti~uesl selon ~'inventiorl,peuventl en outre ranfsrmor un ou d'autres prin~ipes ~c~ifs d'action similaire, comp~émentaire ou syn2rgique. On pourrs ainsi ~jouter un diurétique ou typ~ thiazidiclue ou du type triaminopteridine ; ou un ~gent beta bloqueur comme le prop~nololl le pindolol ou l~atenolol.
~ a posol~gie journalière peut varier entre d~s limites larges sn fonction de l'indieation thé~ap~utique, de ~a voie d'3dministration, du malade et de l'anc;ienneté de la 2S maladie hypertensiv~. En rb~e g~nerale, ehez lla~ul~
la posolDgi2 s'~chelonne entre ~ t SO mg p~r prisç et ~ntre 0,1 et lSO m~ par ,j our.
P'une manière pr~f~rée, les compositions ph~maceutiques, s~lon l'inventionl renferment entre O,l et 20 mg par priæe 3n l,nit~ir~.
;3~
~ es exe~ples ~uivants illustrent l'inventian. Il~ ne la limitsnt en aucune fa~on.
Exemple 1-~(4~p. fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1 _ . .... .. _~ _. . .., ," ., _ 4~[(N-cyano S-m~thylthiourédo) méthyl] pipéridine Stad~ ~
1-[( ~ yl 4-éthylenedioxy)butyl - ~ pipéridine 4- carboxamide On port~ 18 h~urw~ à ]'~bul~ition ~ou~ ~it~tinn lln mélange de 66 grammes de pipéridine -~ carboxamide, 130 grammes de 4-p.fluorophényl 4,4-ethyl~nedioxy 1-chloro butan~l 75 grammes de ca~bon~e de potassium et dc 1~00 ml d'éthanol.
Aprbs filtration, la so]ution est cnncentr~e à sec et la pate obtenu~ est traitée aYec de l'acétonitrile.
Les cristaux obt~nus sont ensuite lavés abondamment a l'eau et séchés 80us vide, On obtient ainsi 82 grammes d~
produit pur sous forme de cri~taux blancs, assez purs pour et~e utii1ses sans autre traitement dans la suite de la synthèse, Fi - ~45.
S~ade ~
1-[~4-p,~lu~roph~nyl ~-éthylanedioxy)buty~ 4-aminu m~thyl _.. ,.. ~ _. ~
pil~rid.ir,~
On met en suspansion ~S g d'hydrur~ de lithiu~ e~
d'aluminium dan~ 300 ml de t~t~ahydrofur~nn ; on y coule sous a~itation Bt ~ ~a temp~rature ordinaire, une solution de ao grammes de 1-[4~p. fluoroph~nyl 4-~ yl~n~ioxy) ~ut-lyl] pip~ridine 4-earbGx~mido dan~ 600 ml de t~trahydrofurann.
~ e m~lange est ensuitc porté une heu~e ~ 1'6bullition du so]Yant.
Apr~s refroidi.ssement, on hydrolyse ~lexces d~ réactif par addition ména~ée d'eau et filtre sur Célite le préoipité
d'alumine. La solution olaire est coneentrée a sec ; le r~sidu ~st repris ~ ther, séch~ sur sulfate de sodium et ~apor~ ~ sec.
On obtient ~insi 6~ ~rammes de ]'amine cherchbe sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la 6uite de la ~ynthbse.
Stade C
1-[(4-fluorophényl 4-~hylènedioxy~ butyl -1~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pip~ridine _ _ __............. _ _ _ _ . .. ...... ... ... _.. ........ . . .
~n port~ 2h30 à l'~bullition du solvant une soluti.on de 66 ~rammes de 1-{(4-p.~luorophényl 4-éthylènedioxy) buty]-11 4-~minométhyl pipéridine et de ~9 ~rammes de cyano-imi.do dithiocarbonate de diméthyle dans 5G~ ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélan~e réactionne] a seo et le produit huileux obtenu est tr~it~ par l'ether isopro-pylique pour la faire cristalliser.
Apr~s filtrati.on des cristaux, lavage à l'~ther isopro-py.1 1 n1!P ~t ~.r..h.~ n~ n.t.. ~ P~ lL .~ 11.t.. .. ......
cherché sous forme de cri.staux b]ancs. Fi = lZ4.
~xemple II
1- L (4 fluorophényl 4-ethylbnodioxy) butyl J 4- L ~N-oyano N' - méthyl) guanidinylm~thyl] pip~ridine On prépare une ~olution de 10 grammes de 1- ~4-fluoro-phényl 4-ethyl~nsdioxy) bu~yl ~- ~N-oyano S-mé~hyliso-thiouréido) m~thyl pipéridine dans 100 ml de m~thano~ ot on y fsit barbotter de la mé~hylamine ~Rzeuse en maintenant la tem~rature V~ t z5~.
~ .. .1. ~ .
~ 2~ 3~
Apr~s absorption de 25 9 de méthyl~mine, on agit~ à ~a temp~rature a~biante le m~lange réactionne~.
Il es~ ,oossible de sui~re la réaction par chroma~ogr~phie en couohe minoe en eluant dans le mblange ch].oro~o~me-isopropylamine ~
Après 3 heures, la r~action est terminée et on concentra à ~eo pour obtenir une pate ép~isse qui crista1~i.se par traitement à l'~ther éthyliqu~. On laiss~ reposer unc nuit puis on sépare les cristaux p~r filtration, on les rince à
l~ther et on les sèche sous vide On obtient ainsi ~,5 ~rammes de ~rist~ux blancs qui peuYent ~tre recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthylo. Fi - 152.
Exemple III
. _ _ 1-~4-p.fluoroph~nyl 4-ùxo)-1 butyl~ 4-[(N-cy~no N' méthyl) ~u~ni.d7nométhyl] pip~ridine et son ch~rhydrate On utilise une solution faite de 3,5 gramm~s de 1-~(4-fluorophényl 4 éthyl~nedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' methyl~ guanidirlu~ yl] pip~ridi~e dsns ~0 ml d'acido chlorhydriqu~ normal et on ~aisse rcposer le m~larlge à la tompérature ordinaire.
Après environ ~ houre, il y a cri$tallisation.
Les crist~ux sont s~par~s par filtration, lavés av~e ~5 le minimum d'eau puis au cy~lohexane.
Apr~s r~cristallisation dans l'ac~tPnitrile on obtient ~,~ grammes de cristaux blanc~.
Le chlorhydrate de l~ luoroph~ny~ 4-oxo) 1 butyl 4-[N-~cy~no ~'-m~thyl) guanidinylm~thy~ pip~ridine ~n cristalli~e avec une molécul~ d'eau.
Il fond ~ 214~.
.,.~...
~ ~5 3 ~9 Il peut ~tre ais~ment transformé en base par dissolu~ion dans l'e~, a~c~ nisati.~n..d.~ tinn..a.quells~...p~r. ...
addition ~e carbonate de soud~ et ~puisement à l'éther. La phsse éthér~e est séparee, séch~e sur sulfate de ma~nésium, d6co~orée au ~harbon, filtrbe et évapor~e a sec.
La ~ 4-p.fluoI~oph~nyl 4-oxo) - 1 butyl) 4-~N-cyano N' - méthyl) guanidinyl~thyl~ pipéridine se prés~nto sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV
1-~(4-p.fluo~oph~nyl 4-oxo) -l bu~yl ) 4- [ ~N-cyano N' - propyl) gu3nidinyJméthyl~ pipéridine Stad~ Q
On porte 17 heures b l'~bullition 5 ~rammes de 1-[ (4-p.f]uorophényl 4- éthy]ènedioxy) - l butyl~ q-[N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyll pipéridine avec ~0 m~ de pip~ridine et 40 ml de n. propylamine.
Après conoentr3tion ~ sec et traitement à lléther isopropylique, on obtient 4, a 9 de 1~ p. ~luoroph~nyl 4- éthylbnedioxy ~utyJ-1) 4-~N-~yano N'- propyl~uanidiny~) m~thyll pipéridine sous forme de cristsux PFi 85, Stade_B
Les cristaux snnt chauffés rapidement à l'é~u]]ition pendant 1 minute avec 50 ml d'~ ormal et 5~ ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On ehasse l'éthanol, refroidi par ~'eau, rend la solution alcaline par la soude et extrait au chloroformc.
On obtient ainsi un produit hui]eux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallisc et fournit 3,2 gr~mmes du produit cherche sous forme de cristaux b]ancs ~i ~ 84~.
~ 2~ 3 Exemple V
1-[~4-p.~luoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-~N- cyano N' - ~llyl) guanidinylmethyl] piperidine __ _. _ . .... . . . .. ... . .. . .
Stade A
_ _ 1-~4_p. fluqrophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-~(N-cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] pip~ridinç
On porte 3h30 ~ l'ébvllition un mé]an~e de 5 ~r~mmes dR~ 4-~ ~t l uo~Q~h~ -et~l~y Li3n~dLc~ hllty ~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiourél~o~ méthyl] pipéri~in~
10 ~rammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentr~tion, on obtient une huile qui cristallise psr t~ituration avec de l'éther isorprop~lique.
Aprbs filtra~ion de la solution éth~rée puis ]ava~e et séchage des oristaux, on obtient 4l7 ~ammes d~éthylène c~tal sous forme de cristaux blancs. Fi = ~5 ~ade_@
1 [(4-p. fluo~ophényl 4- oxo~- 1 bvtyl] 4-[(N-cyanû
N'-al~y~) guanidinylméthyl~ pipéridine _ . _ On met en $olution b froid 5 ~rammes de 1-[(4-p. fluoroph~nyl 4-~thylènedioxy) - 1 bu~y]~
4-~(N- cyano N' - allyl~ ~uanidinométhyJ~ pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer 17 hevres à la temperature ~mbian~e.
~n traite ensuite par la soude la solution ré~ctionnelle jusqu'~ r~action ~agique et ~pvise au chloroforme la so~ution aqueuse~
Apres lavage ~ au et concentration de ~a so]ution chloroformique, on obtient un produit huileux qui cst oristall~sé ~e l~ther isopropylique pour fo~rnir 2,5 granlmes de cristaux blancs Fi - 90.
~; /
~5;~49 Exemple VI
1-L(4- p. flurophényl 4~oxo) - 1 bu~yl] 4- ltN- cyano N' - cyclopropyl) ~u~nidinylméthylJ pipéridine Sta~ A
_ _ _ _ 1~[(4-p. ~luo~oph~nyl 4~ ~thylenedioxy) butyl -1~
4-~-cyano N'-cyclopropyl) 0uanidinylméthyl] pip~ridine ûn porte 17 he~rPs à ~ 'ébullition un mblan~e de 6 ~rammes de ~-L`~4-P. fluorophenyl 4-~thylbnedioxy~ - ~ buty~14-~(N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamin~.
On concentre ensuite ~ s~c et tr~ite p~ 3'~ther isopr~pylique c~ qui donne des cristaux qui sunt fil~r~, la~es 8 l'~ther i~opropylique et séchés. Fi - 120.
Stade_E~
~5 L'hydrolyse sélective du ~étal est réa~is~e p~r dissolution de ce pro~uit dans 15~ ml d'un~ solution normale d'~cide chlorhydrique et 5û ml d'eau. On laissE
reposer 17 heures à tempbrature ambiante.
APres 81calini~ation du milieu e~ extr~ction ~
2n l'acetate d'~thylc, on obtient 3,5 grammes de 1~ (p.
fluorophényl~ 4-oxo buty~ -1] 4-(N-cyano Nl-CYC10PI~OPY1 ~uanidinyl~ méthyl] pip~ridine cherchée qui peut etre recrist~llisé~ d~ns ]'ac~toni~rile.
~:1 = 1r3~4~.
2r, Exemple V~I
1-[(4-p f3~oroph~ny~ 4-oxo butyl -1] 4-l(N-cyano N'~morpholyl gu~nidinyl) m~thyl] pip&ridine.
S~de A
_ _ _ _ _ 1-[~4-p.fluoroph~nyl 4-éthylbn~ u~yl-11 -~(N-c~ano N'-morphnlyl yuanidlnyl) m~thyl]_pip~ridine .
~253~
On prépa~e un m~lan~e d~ 6 g de 1-l~4-p. f]uorophény] 4-ethyl~nedioxy~ ou~yl-1~ 4-~N- cyano S-m~thylis~thioureido) m~thy~ pipéridine, 5 ml de dim~thyl formamide et de 30 m~ de morpholine que l'on porte a 100 pendant ~ heures, Au bout de ce del~i on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'exc~s de reae~if et le solvant sous pression reduite. Le residu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on ~morce ]a cristallisation par yrat~a~e.
Après une nvit de repos en ~lacière on sép3ra lcs cristaux 10 par filtr~tion, on les lave à l~éther isopropy~iQue et on les ~chc .
~ n obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpho]yl guanidine fondant à ~07.
Stade B
1-[~4-p~ flu~oph~nyl 4-oxo)_butyl -1] 4 ~t (N cyano N' -~orphol = 1 méthyl] pipé~idine On dissout 3 ~ de 1-L4~p. fluorophényl 4-~thyl~nedioxy) butyl - 1] 4[(N cyano N' - morpholyl~ guanidiny~) mé~hyll pip~ridine dan~ lû0 ml d'eau et 0~95 d'acide oxalique. On l~isse en contact à temperature oroinaire pendant 12 hcurcs.
L'o~alate de l-L (4-p,fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4- ~- cyano N' morphQlyl suani~inyl~ méthyl] pipéridine pr~cipi~e. On ~e rec~eille par filtration, le lav~ ~ l'eau froide et ~e seche s~us Yide. Il ond vnra 225 ~7.
L'oxal~te est converti en ~a~e par redissolution dans le dioxane, a]calinisation par addition de car~onate de sodium et ~puisement au chlorure ~e méthylène. La solution dans ~e ch~orure de m~thylèna est s~parée, lavée à ]'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ~ se~.
' - 1 8 ~ ;;3~4~
Le résidu huileux est ~epris par l'~thanol chaud. I~
crist~llise par refr~idissement La 1~ p. fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-L(N-cy3no N' ~ morpholyl gu~nidinyl) m~thyl~ pipéridine se préSente 50US fo~me de c~istaux ~lancs fondant a 121-12~, Exemp].e VIII
~ 4-p. flunroph~nyl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N~cyr~lohe~yl~.
guanidinyl~ méthyl J pipéridine et son chlorhydIate.
~,tad~ A
_ _ _ _ _ _ (4-p~ fluorophényl 4-_~thylènedioxy) butyl - 1]
4-~N-cyano N' - cyelohr~xyl guanidinyl) méthy~ pipéridlne On chauffe un m~lan~e de 5 g de 1~(4 - p. ~luerPphenyl 4- éthylenedioxy) butyl - lJ 4-~(N- cyano S- méthyl isothiou-reido) m~thyl~ pip~ridine, 10 ~ de py~idine et ~5 ml de cyclo-hexylamine au reflux pendant 6 hcures. Après di~tillation de ]'e~c~ d'~ine an recu~illc un produ~t hui]oux qui ~ristallise par rcpris~ par le minimum d'éther is~pI~pyli~u~.
On laisse repos~ quelques heures puis on sépare l~s cristaux par filtration, on les essore, le~ rinces ~vec un p~u d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on ~es s~che sou~ vide.
~ n obtient ainsi 2gB5 de 1[4-fluoroph~nyl 4-éthylène-dioxy) butyl~1] 4~ yano N'- cyc~ohexyl guanidinyl) méthyl~ pip~ridine que l'on recristallise du méth~nol par ~l~dud ~L ~ , F ~ 131-13~n.
Stad~ B
1-[(4-p,fluoroph~nyl 4-oxo~ butyl-1] 4 ~(N-cyano ~-cyclohex~ uanidinyl) m~thyl] pip~ridine _, ......
On dissout 294 de 1-[t4-p. ~luo~oph~nyl 4~thy~nedioxy)
...~...
~b~
'~,~
- 2 - ~25~1~49 R4 repr~sente de l'hydro~ène, un r~dic~l alcoyle inf~rieur ou le restP ~cyle d'un acide organique carboxylique ou ~ et R4 ~orment ensemble le re~te alcoylene d'on hétéro-eycle azoté pouvant comporter un ~utre hétéroatome.
n est ~gal ~ ou 3 et n' ~st ~qal ~ ~ o~ ~ 1 carackeri~ 0n ce que l'on fait r~a~ir un~ 4-~mino-pipéridine de formule ~enérale lI
~Y2 ~ C ~ (C~l2)n_ ~ ~C~ N~2 tII) (Il) dans laquelle l~ substituants Xl, X2, n et n' ont les signi-fications fournies ant~rieuremen~.
Rl et R~ scnt des radicaux alcoyle inférieur o~ fo~ment ensemble une cha~ne alcoylène inférieur avec un r~actif de cy~no imination ohoisi dans le ~roupe consti~u~ pa~mi le~ eyanD-imin~ isadithiocarbonates d'alcoyle de formule ~énérale lII
?C N- CN (III~
R~
dans laquelle Rs et ~ ~ont des radic~ux ~lcoyle inf~rie~r et les cyanoiminD isothiocarbonates mixtes d'alcoyl~ de formule gén~rale ~V
~ ~,N-CN ~IV) dans laquelle Rs et ~ sont d~inic comme pr~c~demment pour former l'i~othiour~e ou l'i~ouree ~e formule g~n~le (I~) ~ N~C~N ( I C ) X,~ ~C~2 ) ~ 12 ) ~ N~
X2~ F~ V Of~
` 3 _ 1~53~49 dans laQuelle les s~bstituants Xl, Xe, ~, kz, ~s, n et n' son~ définis comme préc~demment et Z efit de 1 ~oxy~he ou du soufre, que 1 ' ~n peut si desiré, faire r~a~ir avec un~ amine primaire ou secondaire de for~ule R3 NH ~ pour obtenir S ~uanidine de formule gén~rale Id X ~ ~ O ~ R2 (C~2)- N~l C/~ R3 (IO) dann~ laquelle X~, X2, fl~, R~, R3l n Bt n' aont d~finis comme pr&cédemment st R4 ast de l'hydrogene ou un r~dical alcoyle inf~rieur ou bien ~ et R4 forment ensemble le reste alccy] ~ne d'un h~térocycle ~zoté
que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le d~riv~ carbonyl~ de formule gén&ral~ ~A
X' ~ ~ 2n ~ Znl ~N ~R3 dans laquslle X~l X~, R3, R4, n et n' ont les siynifications ant~ieures 1~ ~ue ~'on peut, ~i d~sir~, lorsque R~ est de l'hydrogène, acyler par e~tion dlun d~rivé fonc~ionnel d'acide carbo-xylique pour for~r un~ N'- ~cyl N-oyano-guani~ine d~
~ormule ~n~rale IA
X~ CH2)n, NH C ~ < ~3 (IA) j~
4 ~ ~5~
dans laquelle R3, n et n' ont les d~finitions ant~rieures et R~ le reste acyl~ d'un acide carboxylique ayant de 1 3 lZ
atomes de carbone ou bien encore dédoubler par ac~ion d'un ~cide organique opti~uement actif en se~ ~omères optiques ou bien enc~re sallfier par addition d' vn acide min~ral ou organique.
Les composés de formule Ic peuvent ais~men~ ~tre hydrolye~s cn deriv~s c~toniques ~b par un acide minéral ou or~aniq~e de pré~érence en pr~sence d'un d~riv~
carbonyl~
Les 4~amino pipéridines de formule génera~e II peuvent être abtenue~ - lorsque n' est ~gal ~ z~ro - par un proced~
qui consiste ~ conden~er un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule g~n~rale V
~ R ~V) dans laquelle X~, X2, Rl, R2 et n ont les significations fournie~ ànterieuremsnt et Zl est un ester aisbment c]ivable~
avec une pip~ridone bloqu~e de formule ~n~r~le VI
OR~
~ OR7 dans laquelle R6 et R7 son~ ~e~ re~ic~ux alcoyls infkrieur, identiques DU diff~rents, ou ~ien forment en6emble une chaine slcoyl~ne ayant de 2 ~ 4 atomes de Carbone ~, pour former une ph~nyl ~oxo~lcoyle) pip~ridone bloqu~e dont on libere ~élective~ent la fonction Cétbn~ d~ l~ pip~ridone 2S par ~chan~e ~on~tionnel avec un acide ~-c~tonique pour forMer une pipéridone d formule VII
X1 ~3 (c~21~--o (vII
~ l QR2 ~2S;~4~
d~n~ la~uelle les substitu~nts X~, X~, Rl, R2 et n ont les mêmes significations que ci-d~ssus, er"l~ense celle-c;. avee J'hy~roxylalnine ou un de ses s~ls pour former une oxime que l'on r~it au moyen d'un hydrure mixte en S l'amine corre5pondante, L~s 4-amino pip~ridine~ de formule ~bn~rale II
peuvent etre ob~enus - lorsque n' est e~al ~ 1 - par un pro~d~ qui consiste ~ condenser un ester r~actif de phenyloxoalcoylè V avec la 4-e~rboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin 1a ph~nyloxoalcoyl - pipbridino-carboxamide en (alcoy~) pipéridinyl m~thylamine de formule ~néra~e lI~
Xl ~ C _ t~2) _ N ~ (~H2)-,NH2 (III) dans laquelle la d~finition des substituants X, X2, Rl, R2, et n demeure inchangee.
L'est~r réactif de ph~nyloxoalcoyle est de prbf~ren~e un chlo~ure, vn bromura, un iodure, un méth~ne sulfonate ou un p. tolubne sulfonate.
La r~ackion db condensation ~vec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'e~fectue en milieu polaire, de préférence en pre~en~e d'un iodure de ~tal alcalin, Le solvant polaire es~ en g~n~ral la pyridine, lo dim~hyl formamide, la m~hyl ~thyl cétone ou l'hex~m~thyl phosphoro~riamide~
~'hydrure mixte ~e rn~t~l elçalin est url alumino-~5 hy~rure de sodium ou de lithium, le borohyd~ure de sodiumou de pota~ium, le trim~thoxy borohydrure de lithium ou le cy~no-borohydrure de lithium.
...I...
~253~4~
L'hydrulyse de la pipéridone oloqu~e est e~fectu~e par échange de fonction avec ~n acide ~-e~tonique oom~c l~a~idc pyruvique, l'acide tartIoni4ue, l'acide m6soxaliq~e ou ~'acid~ ~céto~lutsriquo.
R~
Lorsque Y repr~sente un radjca] amino ~ C
F~4 la formule ~énérale I représente une ~es struetures possib~es des cyano~uanidines. En milieu acide l'un que~conque de5 azotes de la fonction ~uanidine peut être protoné. Il en r~sulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister so~s les deux fDrmes tau~om~res imino-eyanoamine çt (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un coté
ou de l'aùtre du plan détermi~é par la double liaison - C _ N. Il en résulte une possibilit~ d'isomérie syn et anti Les formes tau~Dmèreæ ~t les formes isomeres font partie de l'invention.
l'invention se rapporte aussi avx sels d'additon avec un aci~e min~ral ou or~nique, de preférenc~ un acide thérapeutiquement compa~ible, d'un composb de ~ormule ~nerale I.
L'invention se rapporte encore aux formes o~tiquement aotives des composes de formule ~énéra~e I ainsi qu'aux diastéréoisnmbres des composés dP formu~e ~en~rale ~.
P~rmi les sels d'addition de~.cnm~h~ ~ fnr~ul~
~en~ra~e I, on pourra citer, plus p~rticu]ibrement, les chlorhyd~ates, bromhydratesl sulfates, nitrates, phosphates, thiosu~fates, les formiates, ~c~ta~es, ma~ates, ~umarate~, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (m~thoxy salicylates), 3, 4, 5 ~ trim~thoxy henzoates, les vanillates, 16g 0-carb~thoxy syrin~oates, les naphtoates, los ~ ,, ~1 i3~L49 ben2~ne sulfonate~ s m~thane sulfonat~s, ~es isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embon~tcs et les o]uoose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment en~mble le reste alcoylène d'un hétérocycle a~oté, ils peuvent ~ormer ~vec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pip~ri~inyl, hexaméthylène imino, héptaméthy]ène imino ou lorsqu'il~ englobent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, p~razolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est derivé d'un acide organique c~rboxylique ayant de 1 ~ 1~ atomes de Ca~bone, comme par exemple un acide a~coy] carboxylique, un acide ~rylca~boxy-li~ue, un acide arylalcoyl c~rboxylique, un acide GycloalGoyl-car~oxy~ique ou un acide hétéroaryl carboxy3ique.
On pourra cit~r a cet ~gard un ac~tyl~, un butyryle, un benzoylel un 3, 4, 5 - trimbthoxy-~en~oyle, un cyclopro~yl-carbonylc ou un nicot~noyle.
La si~nification des paramètres n et n' est importante ZO et joue un rale si~nificatif dans les proprietes pharm~cn-lo~iques des comp~s~s de formu~e génbrale 1. L'intcnsite ou la dur~e d'action des composés, se~on l'invention, peut ~tre modul~e en modi~iant l~ lcn~ueur ~e la chaîne carhonée de l'une ou l'autre pcrtie de 1~ molbcule.
Pour autant que l'invention soit concern~el un ~adical ~coy~e inf~rieur est unc ehalne hydrocarbon~e ayant ds ~
à ~ atomes de ~arbone, en cha~ne droite ou ramifiée, comme par exemple le mé~hyle, 3.'bthylc, l'isopropyle, le secbutyle, le teroutyle, le penty3e, le néopentyle et le n-hexyle.
~\~
~ ~ ~5 3a~
Un radical alcDxy in~rieur ~ de 1 ~ ~ stomes d~7 ~a~one dans lfl cha~ne alcoyle qui peut etre droite ~u ramifi~e comme un m~thoxy, un ~thoxy, un isopropoxy, un ~erbutoxy ou un pentyloxy.
P~rmi les compos~s de formule ~n~r~l~ I on distingue, plus pr~cisément, ~ustre sous-groupes actuellement pr~f~r~s :
- les (N-cyano ~'-al~oylguanidinyl~ pip~ridines de formule ~n~rale IA
C_ (C~ a(a~ N~l ~C~ ~3 (IA) dans laquelle les ~ubetituants X~ ~ X2 ~ ~3, ~4, n et n ' son~
d~finis cemme pr~c~demment - les N-cyano isour~es et isothiour~es de formule ~n~rale IB
X ~ ~ H~)~ N ~ (CH~)n,_ N~C ~
dans laquelle les ~ubstituants X~7 X2, Rs, n et n' ont les significations ~ourniss ~nterisurement et ~7 est de l'oxy~bne ou du soufre.
~5 - 1BS c~t818 de N cysnD Z-Rs i~70ureyl pip~Sridine aysnt la formule a~n~rale IC
X~ OF~2 (CH2 ) n ,_NH ~C ~ ( I C ) .
. . .1 . . .
~L2~
dsns ~aquelle R~ et R~ sont de& radic~ux aleoyle inf~rieur ou formen~ ensem~e une oh~Ine alcoylbne infkrieur et les aubstituants Xl, X2, Z, R5, n et n' ont les m~mes significa-tions que ci-des~u~
- les cét~ls de ~y~noguanidinyl pip~ridines de fermule g~n~rale l~
X, ~ C -~C~ C~2)- N~ 3 (l~) ~2 ~1 R2 dans laquelle les aubstituants Xl, X~, RJ, R2, ~3~ R~
n et n' ont les si~nifice~ions fournies ant~rieurement.
Parmi les compos~s de l'inven~ion, on citer~ plus particulie-roment :- la 1-~4-p.fluoroph~nyl 4- ~xo'outyl -1) 4-[(N-cyano N'-m~thyl guanidinyl)m~thyl~ pip~ridine - la l-L4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4- [IN-cybno N'-allyl guanidinyl) m~thyl] piperidine lS - la 1- ~4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-[ ~N-cy~no N' cyclo-propyl guanidinyl) ~thyl~pip~ridine - la 1-[(4-p.~luoroph~nyl 4-~thyl~nedioxy) b4tyl-l}
~ N ~Y~n~ N~ Y1 g-u~nidanyl~ m~thYl~ ~iP~ ine~
- la 1-[l4-p.fluorophényl 4^~thylenedioxy) butyl-l~
~(N-cyano s-m~thylisothiour6ido~m~thylJ pip~ridine.
Les compDs~a sPlon l~inYention ~e diatin~uen~ par leura propri~t~& ph~rma~olo~iq~es int~re~santet et not~mment p~r ~eurs propri~t~ anti~hyperten6ive~ et va~o-dil~t~trices associee~ ~ une action a~dativ~ sur l~ SN~. Du fait de lsur haut nivsau d'activit~, les cDmpos~s de formule y~n~rale I nu leurs sels ~ladditlon trouvent un empl~i en th~rapeutique humaine o~ ~nim~le co~me princinP~s.~if~ m~i..r.~,.~.. _ destin~s 3 combattr~ ou b r~duire les effets de la msladie `~ hypertensiv6, DU ~ trait~r des aff~ctions va~culaires p~ri-ph~riques ou c~r~ral~s.
. I -- ln ~LZ5i3~49 A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de compositions pharma~eutiques ~estinées a l'administration psr voie parent~rsle~ buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe s~tif, au moins un compose de ~ormule général~ I
ou un de ses sels d'addition flvec un acide min~ral ou or~anique, en asso~iation ou en mélan~e avec un excipient ou un v~hicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
~n pourra citer comme formes d'administra~ion préfére~
lQ les comprimss nus ou enrobés, 1BS ~ap~ules, les ~élules, les dragbes, les ç~mp~imés ~ noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buv~b~es ; ]es solutés ou ~u~n~ s in~ct~ p~r~i~ en ~mp~ules~ en fl~eons mul~idoses ou en serin~ues auto-injectables ; les supposi-toires : Jes comprimbs sublinc~u~ux.
Les compositi~ns pharmaceuti~uesl selon ~'inventiorl,peuventl en outre ranfsrmor un ou d'autres prin~ipes ~c~ifs d'action similaire, comp~émentaire ou syn2rgique. On pourrs ainsi ~jouter un diurétique ou typ~ thiazidiclue ou du type triaminopteridine ; ou un ~gent beta bloqueur comme le prop~nololl le pindolol ou l~atenolol.
~ a posol~gie journalière peut varier entre d~s limites larges sn fonction de l'indieation thé~ap~utique, de ~a voie d'3dministration, du malade et de l'anc;ienneté de la 2S maladie hypertensiv~. En rb~e g~nerale, ehez lla~ul~
la posolDgi2 s'~chelonne entre ~ t SO mg p~r prisç et ~ntre 0,1 et lSO m~ par ,j our.
P'une manière pr~f~rée, les compositions ph~maceutiques, s~lon l'inventionl renferment entre O,l et 20 mg par priæe 3n l,nit~ir~.
;3~
~ es exe~ples ~uivants illustrent l'inventian. Il~ ne la limitsnt en aucune fa~on.
Exemple 1-~(4~p. fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1 _ . .... .. _~ _. . .., ," ., _ 4~[(N-cyano S-m~thylthiourédo) méthyl] pipéridine Stad~ ~
1-[( ~ yl 4-éthylenedioxy)butyl - ~ pipéridine 4- carboxamide On port~ 18 h~urw~ à ]'~bul~ition ~ou~ ~it~tinn lln mélange de 66 grammes de pipéridine -~ carboxamide, 130 grammes de 4-p.fluorophényl 4,4-ethyl~nedioxy 1-chloro butan~l 75 grammes de ca~bon~e de potassium et dc 1~00 ml d'éthanol.
Aprbs filtration, la so]ution est cnncentr~e à sec et la pate obtenu~ est traitée aYec de l'acétonitrile.
Les cristaux obt~nus sont ensuite lavés abondamment a l'eau et séchés 80us vide, On obtient ainsi 82 grammes d~
produit pur sous forme de cri~taux blancs, assez purs pour et~e utii1ses sans autre traitement dans la suite de la synthèse, Fi - ~45.
S~ade ~
1-[~4-p,~lu~roph~nyl ~-éthylanedioxy)buty~ 4-aminu m~thyl _.. ,.. ~ _. ~
pil~rid.ir,~
On met en suspansion ~S g d'hydrur~ de lithiu~ e~
d'aluminium dan~ 300 ml de t~t~ahydrofur~nn ; on y coule sous a~itation Bt ~ ~a temp~rature ordinaire, une solution de ao grammes de 1-[4~p. fluoroph~nyl 4-~ yl~n~ioxy) ~ut-lyl] pip~ridine 4-earbGx~mido dan~ 600 ml de t~trahydrofurann.
~ e m~lange est ensuitc porté une heu~e ~ 1'6bullition du so]Yant.
Apr~s refroidi.ssement, on hydrolyse ~lexces d~ réactif par addition ména~ée d'eau et filtre sur Célite le préoipité
d'alumine. La solution olaire est coneentrée a sec ; le r~sidu ~st repris ~ ther, séch~ sur sulfate de sodium et ~apor~ ~ sec.
On obtient ~insi 6~ ~rammes de ]'amine cherchbe sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la 6uite de la ~ynthbse.
Stade C
1-[(4-fluorophényl 4-~hylènedioxy~ butyl -1~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pip~ridine _ _ __............. _ _ _ _ . .. ...... ... ... _.. ........ . . .
~n port~ 2h30 à l'~bullition du solvant une soluti.on de 66 ~rammes de 1-{(4-p.~luorophényl 4-éthylènedioxy) buty]-11 4-~minométhyl pipéridine et de ~9 ~rammes de cyano-imi.do dithiocarbonate de diméthyle dans 5G~ ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélan~e réactionne] a seo et le produit huileux obtenu est tr~it~ par l'ether isopro-pylique pour la faire cristalliser.
Apr~s filtrati.on des cristaux, lavage à l'~ther isopro-py.1 1 n1!P ~t ~.r..h.~ n~ n.t.. ~ P~ lL .~ 11.t.. .. ......
cherché sous forme de cri.staux b]ancs. Fi = lZ4.
~xemple II
1- L (4 fluorophényl 4-ethylbnodioxy) butyl J 4- L ~N-oyano N' - méthyl) guanidinylm~thyl] pip~ridine On prépare une ~olution de 10 grammes de 1- ~4-fluoro-phényl 4-ethyl~nsdioxy) bu~yl ~- ~N-oyano S-mé~hyliso-thiouréido) m~thyl pipéridine dans 100 ml de m~thano~ ot on y fsit barbotter de la mé~hylamine ~Rzeuse en maintenant la tem~rature V~ t z5~.
~ .. .1. ~ .
~ 2~ 3~
Apr~s absorption de 25 9 de méthyl~mine, on agit~ à ~a temp~rature a~biante le m~lange réactionne~.
Il es~ ,oossible de sui~re la réaction par chroma~ogr~phie en couohe minoe en eluant dans le mblange ch].oro~o~me-isopropylamine ~
Après 3 heures, la r~action est terminée et on concentra à ~eo pour obtenir une pate ép~isse qui crista1~i.se par traitement à l'~ther éthyliqu~. On laiss~ reposer unc nuit puis on sépare les cristaux p~r filtration, on les rince à
l~ther et on les sèche sous vide On obtient ainsi ~,5 ~rammes de ~rist~ux blancs qui peuYent ~tre recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthylo. Fi - 152.
Exemple III
. _ _ 1-~4-p.fluoroph~nyl 4-ùxo)-1 butyl~ 4-[(N-cy~no N' méthyl) ~u~ni.d7nométhyl] pip~ridine et son ch~rhydrate On utilise une solution faite de 3,5 gramm~s de 1-~(4-fluorophényl 4 éthyl~nedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' methyl~ guanidirlu~ yl] pip~ridi~e dsns ~0 ml d'acido chlorhydriqu~ normal et on ~aisse rcposer le m~larlge à la tompérature ordinaire.
Après environ ~ houre, il y a cri$tallisation.
Les crist~ux sont s~par~s par filtration, lavés av~e ~5 le minimum d'eau puis au cy~lohexane.
Apr~s r~cristallisation dans l'ac~tPnitrile on obtient ~,~ grammes de cristaux blanc~.
Le chlorhydrate de l~ luoroph~ny~ 4-oxo) 1 butyl 4-[N-~cy~no ~'-m~thyl) guanidinylm~thy~ pip~ridine ~n cristalli~e avec une molécul~ d'eau.
Il fond ~ 214~.
.,.~...
~ ~5 3 ~9 Il peut ~tre ais~ment transformé en base par dissolu~ion dans l'e~, a~c~ nisati.~n..d.~ tinn..a.quells~...p~r. ...
addition ~e carbonate de soud~ et ~puisement à l'éther. La phsse éthér~e est séparee, séch~e sur sulfate de ma~nésium, d6co~orée au ~harbon, filtrbe et évapor~e a sec.
La ~ 4-p.fluoI~oph~nyl 4-oxo) - 1 butyl) 4-~N-cyano N' - méthyl) guanidinyl~thyl~ pipéridine se prés~nto sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV
1-~(4-p.fluo~oph~nyl 4-oxo) -l bu~yl ) 4- [ ~N-cyano N' - propyl) gu3nidinyJméthyl~ pipéridine Stad~ Q
On porte 17 heures b l'~bullition 5 ~rammes de 1-[ (4-p.f]uorophényl 4- éthy]ènedioxy) - l butyl~ q-[N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyll pipéridine avec ~0 m~ de pip~ridine et 40 ml de n. propylamine.
Après conoentr3tion ~ sec et traitement à lléther isopropylique, on obtient 4, a 9 de 1~ p. ~luoroph~nyl 4- éthylbnedioxy ~utyJ-1) 4-~N-~yano N'- propyl~uanidiny~) m~thyll pipéridine sous forme de cristsux PFi 85, Stade_B
Les cristaux snnt chauffés rapidement à l'é~u]]ition pendant 1 minute avec 50 ml d'~ ormal et 5~ ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On ehasse l'éthanol, refroidi par ~'eau, rend la solution alcaline par la soude et extrait au chloroformc.
On obtient ainsi un produit hui]eux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallisc et fournit 3,2 gr~mmes du produit cherche sous forme de cristaux b]ancs ~i ~ 84~.
~ 2~ 3 Exemple V
1-[~4-p.~luoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-~N- cyano N' - ~llyl) guanidinylmethyl] piperidine __ _. _ . .... . . . .. ... . .. . .
Stade A
_ _ 1-~4_p. fluqrophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-~(N-cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] pip~ridinç
On porte 3h30 ~ l'ébvllition un mé]an~e de 5 ~r~mmes dR~ 4-~ ~t l uo~Q~h~ -et~l~y Li3n~dLc~ hllty ~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiourél~o~ méthyl] pipéri~in~
10 ~rammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentr~tion, on obtient une huile qui cristallise psr t~ituration avec de l'éther isorprop~lique.
Aprbs filtra~ion de la solution éth~rée puis ]ava~e et séchage des oristaux, on obtient 4l7 ~ammes d~éthylène c~tal sous forme de cristaux blancs. Fi = ~5 ~ade_@
1 [(4-p. fluo~ophényl 4- oxo~- 1 bvtyl] 4-[(N-cyanû
N'-al~y~) guanidinylméthyl~ pipéridine _ . _ On met en $olution b froid 5 ~rammes de 1-[(4-p. fluoroph~nyl 4-~thylènedioxy) - 1 bu~y]~
4-~(N- cyano N' - allyl~ ~uanidinométhyJ~ pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer 17 hevres à la temperature ~mbian~e.
~n traite ensuite par la soude la solution ré~ctionnelle jusqu'~ r~action ~agique et ~pvise au chloroforme la so~ution aqueuse~
Apres lavage ~ au et concentration de ~a so]ution chloroformique, on obtient un produit huileux qui cst oristall~sé ~e l~ther isopropylique pour fo~rnir 2,5 granlmes de cristaux blancs Fi - 90.
~; /
~5;~49 Exemple VI
1-L(4- p. flurophényl 4~oxo) - 1 bu~yl] 4- ltN- cyano N' - cyclopropyl) ~u~nidinylméthylJ pipéridine Sta~ A
_ _ _ _ 1~[(4-p. ~luo~oph~nyl 4~ ~thylenedioxy) butyl -1~
4-~-cyano N'-cyclopropyl) 0uanidinylméthyl] pip~ridine ûn porte 17 he~rPs à ~ 'ébullition un mblan~e de 6 ~rammes de ~-L`~4-P. fluorophenyl 4-~thylbnedioxy~ - ~ buty~14-~(N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamin~.
On concentre ensuite ~ s~c et tr~ite p~ 3'~ther isopr~pylique c~ qui donne des cristaux qui sunt fil~r~, la~es 8 l'~ther i~opropylique et séchés. Fi - 120.
Stade_E~
~5 L'hydrolyse sélective du ~étal est réa~is~e p~r dissolution de ce pro~uit dans 15~ ml d'un~ solution normale d'~cide chlorhydrique et 5û ml d'eau. On laissE
reposer 17 heures à tempbrature ambiante.
APres 81calini~ation du milieu e~ extr~ction ~
2n l'acetate d'~thylc, on obtient 3,5 grammes de 1~ (p.
fluorophényl~ 4-oxo buty~ -1] 4-(N-cyano Nl-CYC10PI~OPY1 ~uanidinyl~ méthyl] pip~ridine cherchée qui peut etre recrist~llisé~ d~ns ]'ac~toni~rile.
~:1 = 1r3~4~.
2r, Exemple V~I
1-[(4-p f3~oroph~ny~ 4-oxo butyl -1] 4-l(N-cyano N'~morpholyl gu~nidinyl) m~thyl] pip&ridine.
S~de A
_ _ _ _ _ 1-[~4-p.fluoroph~nyl 4-éthylbn~ u~yl-11 -~(N-c~ano N'-morphnlyl yuanidlnyl) m~thyl]_pip~ridine .
~253~
On prépa~e un m~lan~e d~ 6 g de 1-l~4-p. f]uorophény] 4-ethyl~nedioxy~ ou~yl-1~ 4-~N- cyano S-m~thylis~thioureido) m~thy~ pipéridine, 5 ml de dim~thyl formamide et de 30 m~ de morpholine que l'on porte a 100 pendant ~ heures, Au bout de ce del~i on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'exc~s de reae~if et le solvant sous pression reduite. Le residu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on ~morce ]a cristallisation par yrat~a~e.
Après une nvit de repos en ~lacière on sép3ra lcs cristaux 10 par filtr~tion, on les lave à l~éther isopropy~iQue et on les ~chc .
~ n obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpho]yl guanidine fondant à ~07.
Stade B
1-[~4-p~ flu~oph~nyl 4-oxo)_butyl -1] 4 ~t (N cyano N' -~orphol = 1 méthyl] pipé~idine On dissout 3 ~ de 1-L4~p. fluorophényl 4-~thyl~nedioxy) butyl - 1] 4[(N cyano N' - morpholyl~ guanidiny~) mé~hyll pip~ridine dan~ lû0 ml d'eau et 0~95 d'acide oxalique. On l~isse en contact à temperature oroinaire pendant 12 hcurcs.
L'o~alate de l-L (4-p,fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4- ~- cyano N' morphQlyl suani~inyl~ méthyl] pipéridine pr~cipi~e. On ~e rec~eille par filtration, le lav~ ~ l'eau froide et ~e seche s~us Yide. Il ond vnra 225 ~7.
L'oxal~te est converti en ~a~e par redissolution dans le dioxane, a]calinisation par addition de car~onate de sodium et ~puisement au chlorure ~e méthylène. La solution dans ~e ch~orure de m~thylèna est s~parée, lavée à ]'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ~ se~.
' - 1 8 ~ ;;3~4~
Le résidu huileux est ~epris par l'~thanol chaud. I~
crist~llise par refr~idissement La 1~ p. fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-L(N-cy3no N' ~ morpholyl gu~nidinyl) m~thyl~ pipéridine se préSente 50US fo~me de c~istaux ~lancs fondant a 121-12~, Exemp].e VIII
~ 4-p. flunroph~nyl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N~cyr~lohe~yl~.
guanidinyl~ méthyl J pipéridine et son chlorhydIate.
~,tad~ A
_ _ _ _ _ _ (4-p~ fluorophényl 4-_~thylènedioxy) butyl - 1]
4-~N-cyano N' - cyelohr~xyl guanidinyl) méthy~ pipéridlne On chauffe un m~lan~e de 5 g de 1~(4 - p. ~luerPphenyl 4- éthylenedioxy) butyl - lJ 4-~(N- cyano S- méthyl isothiou-reido) m~thyl~ pip~ridine, 10 ~ de py~idine et ~5 ml de cyclo-hexylamine au reflux pendant 6 hcures. Après di~tillation de ]'e~c~ d'~ine an recu~illc un produ~t hui]oux qui ~ristallise par rcpris~ par le minimum d'éther is~pI~pyli~u~.
On laisse repos~ quelques heures puis on sépare l~s cristaux par filtration, on les essore, le~ rinces ~vec un p~u d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on ~es s~che sou~ vide.
~ n obtient ainsi 2gB5 de 1[4-fluoroph~nyl 4-éthylène-dioxy) butyl~1] 4~ yano N'- cyc~ohexyl guanidinyl) méthyl~ pip~ridine que l'on recristallise du méth~nol par ~l~dud ~L ~ , F ~ 131-13~n.
Stad~ B
1-[(4-p,fluoroph~nyl 4-oxo~ butyl-1] 4 ~(N-cyano ~-cyclohex~ uanidinyl) m~thyl] pip~ridine _, ......
On dissout 294 de 1-[t4-p. ~luo~oph~nyl 4~thy~nedioxy)
3~ butyl-1l 4-i~N-cyano N' - ~yclahexyl gu~nidinyl) methyl]
pip~ridine dans ~00 ml d'eau et lS ml d'aoide ac~ti~uc. Dn lsisse en cont~t b temp~rature ambi~nte pendant 1~ heur~s.
.,.I,..
`:
1g ~ 253~49 ~ n neutr~lise 2nsuite le mi~ieu r~actionne] puis ~ll l'epuise au chl~rure de méthylène. Les phases méthyl~niques sont s~par~e~, lav~es ~ l'e~u puis s~chées sur sulfate de sodium, filtrée~ et évaporé~s a sec.
Le ~sidu es~ repris p~r de ~'acétate d'é~hyle a ch~ud. Il cris~allise par refroidis~ement, On recueillc apr~s essorage et s~hage lgg5 de 1-L~4-p. fluoroph~ny]
pip~ridine dans ~00 ml d'eau et lS ml d'aoide ac~ti~uc. Dn lsisse en cont~t b temp~rature ambi~nte pendant 1~ heur~s.
.,.I,..
`:
1g ~ 253~49 ~ n neutr~lise 2nsuite le mi~ieu r~actionne] puis ~ll l'epuise au chl~rure de méthylène. Les phases méthyl~niques sont s~par~e~, lav~es ~ l'e~u puis s~chées sur sulfate de sodium, filtrée~ et évaporé~s a sec.
Le ~sidu es~ repris p~r de ~'acétate d'é~hyle a ch~ud. Il cris~allise par refroidis~ement, On recueillc apr~s essorage et s~hage lgg5 de 1-L~4-p. fluoroph~ny]
4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano N' - cyelohexyl guanidinyl) m~thyll pip~ridine ~ous forme de cristaux inco~ores fon~ant ~ 145-146a.
Ex~mpl~ IX
.. _ .... ... ~___ pe la m~e mani~re on ~ pr~par~ Jes composes suivants :
a) 1-(4-ph~nyl 4-oxobutyl) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pip~ridine ~solvat~e avec une mol~culc d'c~u) 1~ F _ lln~
Spectre IR conforme à la structure (4-p.fluoroph~nyl 4-oxobuty~ 4-(N-cyano N'-~llyl guani~inyl) pip~rid~ne) pi~idine o a ~O SpectFe IR confo~me b l~ struc~ure c) 1-(4-p.f~uuroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyann N'-méthyl guani~inyl) pip~ridine Spectre IR conforme ~ la structu~e 2n~ ~53~9 Fxemple X
Comprim~s à 5 ~g de 1-[4-p. fluor~pheny] 4-oxo ~utyl) -1]
4-[(N-cyano N'~ m~thylguanidiny1~ m~thyl] pipéridine Principe cctif 5 ~
S Amidon de bl~ 47 g 50 Laçto~e 40 g Phosphate tric~lcique 3S
Ethyl Cellulose 5 ~
~alc lo g Sté~rate de ma~nésium 7 9 50 pour 1000 comprimés terminés à Dgl50 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacol~o~ique des composés selon 1'invention a) ~ r~miQ~tlOD_de~ Q~lÇi~ 9Y~
Uno dose l~thale moyenne ~DL 5 o) appro~hée a été
d~terminée aprbs administr~tion par voie ora]e des composés, selon l'invention, b d~ses cr4iss~ntes ~ des lots ~ d~s lots de 10 souris fem~lles EOPS d'él~v~e CESAL, par la méthod~ de D.E.J. C~mpbell et W. Richter ~Acta Pharm~col.
2n and Toxicol. 25 (~967) 345).
les animaux ont ét~ gardés en observation pendan~ 5 jours.
Les morts quand il y en a sont d~nom~r~s. Les ~oses ~bthales moyennes s'~chelonnent entre ~00 et 1780 mg/k~
se]on les produits ~ssayé~, Recherche ~un effet sur le sy~t~me nerveux ccntr~1 .. . .... ~ .
Aux doses ~lev~es (~0 mg/k~) on con~tate chez les couris une hypothermie i.mport~ntc, une ptose des paupieres, une diminution de la m~tricité et dcs réactions d'~vei].
-C~? ~
53~L~9 ~étermination de l'effet anti-hypertensif _._ . ~ . . _ _ . . .. . .
~1 essai a ~té réali~ sur des lnts d¢ rsts males vigil~s rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
S -Les produits, selon l'invention t ont éte ~dmini.stres par voi~ or~le aux doses de 2,5 ~u 10 mg/k~. Ils entra~nent une baisse de pression nett~ et prolongée.
Par ailleurs, ces m~mes compos~s entrainent en outre une ~rès nette hypotension pour des dos~s de 100 et 500 ~g/kg lorsqu'ils sont administr~s par voie intraveineuse ~ dcs rats normotendus ou ~ des chiens normotendus ~nesthési~s.
Mise en évidence d'un effet vasodilat~teur ~es composes, selon l'invention, provoquent un eff~t vasodilatateur p~riph~rique que l'on constat~ chez le r~t, par~iculibrement au niveau d~s p~ttes pestérieures pour lesquelles on observe parall~lement une au~mentation de la tempersture cutan~e de 3 ~ 4~ C. Cet effet se manifeste, sclon le. produits, pour ~es doses variant de 10 a 20 mg/kg.
Cet e~fet vaso-dilatateur s'~cc~mp~gne d'un eff~ inhihiteur trbs marqu~ sur 13 diurèse.
r
Ex~mpl~ IX
.. _ .... ... ~___ pe la m~e mani~re on ~ pr~par~ Jes composes suivants :
a) 1-(4-ph~nyl 4-oxobutyl) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pip~ridine ~solvat~e avec une mol~culc d'c~u) 1~ F _ lln~
Spectre IR conforme à la structure (4-p.fluoroph~nyl 4-oxobuty~ 4-(N-cyano N'-~llyl guani~inyl) pip~rid~ne) pi~idine o a ~O SpectFe IR confo~me b l~ struc~ure c) 1-(4-p.f~uuroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyann N'-méthyl guani~inyl) pip~ridine Spectre IR conforme ~ la structu~e 2n~ ~53~9 Fxemple X
Comprim~s à 5 ~g de 1-[4-p. fluor~pheny] 4-oxo ~utyl) -1]
4-[(N-cyano N'~ m~thylguanidiny1~ m~thyl] pipéridine Principe cctif 5 ~
S Amidon de bl~ 47 g 50 Laçto~e 40 g Phosphate tric~lcique 3S
Ethyl Cellulose 5 ~
~alc lo g Sté~rate de ma~nésium 7 9 50 pour 1000 comprimés terminés à Dgl50 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacol~o~ique des composés selon 1'invention a) ~ r~miQ~tlOD_de~ Q~lÇi~ 9Y~
Uno dose l~thale moyenne ~DL 5 o) appro~hée a été
d~terminée aprbs administr~tion par voie ora]e des composés, selon l'invention, b d~ses cr4iss~ntes ~ des lots ~ d~s lots de 10 souris fem~lles EOPS d'él~v~e CESAL, par la méthod~ de D.E.J. C~mpbell et W. Richter ~Acta Pharm~col.
2n and Toxicol. 25 (~967) 345).
les animaux ont ét~ gardés en observation pendan~ 5 jours.
Les morts quand il y en a sont d~nom~r~s. Les ~oses ~bthales moyennes s'~chelonnent entre ~00 et 1780 mg/k~
se]on les produits ~ssayé~, Recherche ~un effet sur le sy~t~me nerveux ccntr~1 .. . .... ~ .
Aux doses ~lev~es (~0 mg/k~) on con~tate chez les couris une hypothermie i.mport~ntc, une ptose des paupieres, une diminution de la m~tricité et dcs réactions d'~vei].
-C~? ~
53~L~9 ~étermination de l'effet anti-hypertensif _._ . ~ . . _ _ . . .. . .
~1 essai a ~té réali~ sur des lnts d¢ rsts males vigil~s rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
S -Les produits, selon l'invention t ont éte ~dmini.stres par voi~ or~le aux doses de 2,5 ~u 10 mg/k~. Ils entra~nent une baisse de pression nett~ et prolongée.
Par ailleurs, ces m~mes compos~s entrainent en outre une ~rès nette hypotension pour des dos~s de 100 et 500 ~g/kg lorsqu'ils sont administr~s par voie intraveineuse ~ dcs rats normotendus ou ~ des chiens normotendus ~nesthési~s.
Mise en évidence d'un effet vasodilat~teur ~es composes, selon l'invention, provoquent un eff~t vasodilatateur p~riph~rique que l'on constat~ chez le r~t, par~iculibrement au niveau d~s p~ttes pestérieures pour lesquelles on observe parall~lement une au~mentation de la tempersture cutan~e de 3 ~ 4~ C. Cet effet se manifeste, sclon le. produits, pour ~es doses variant de 10 a 20 mg/kg.
Cet e~fet vaso-dilatateur s'~cc~mp~gne d'un eff~ inhihiteur trbs marqu~ sur 13 diurèse.
r
Claims (7)
1. Un procédé d'obtention des phényloxoalcoyl pipéridines de formule générale I :
(I) dans laquelle K représente un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe dans lequel R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et l'oxygène d'un carbonyle;
X1 et X2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un halogène ;
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur - et un radical amino N dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical morpholine ;
R4 représente l'hydrogène ;
ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical morpholine ;
n est égal à 3, et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active caractérisé en ce que :
a) lorsque Y est ZR5, l'on fait réagir une 4-amino-pipéridine de formule générale II :
(II) dans laquelle les substituants X1, X2, R1, R2, n et n' ont les significations fournies antérieurement avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III :
(III) dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV :
(IV) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment, pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment, puis on soumet un éthylène cétal de formule générale IC à
l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IB :
(IB) dans laquelle X1, X2, R5, Z, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
b) lorsque Y est . l'on fait réagir l'isourée ou l'isothiourée de formule générale IC obtenue dans l'étape précédente avec une amine primaire ou secondaire de formule :
dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement, pour former les cyanoguanidines de formule générale ID :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
puis soumet l'éthylène cétal de formule générale ID à l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IA :
(IA) dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
(I) dans laquelle K représente un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe dans lequel R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et l'oxygène d'un carbonyle;
X1 et X2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un halogène ;
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur - et un radical amino N dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical morpholine ;
R4 représente l'hydrogène ;
ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical morpholine ;
n est égal à 3, et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active caractérisé en ce que :
a) lorsque Y est ZR5, l'on fait réagir une 4-amino-pipéridine de formule générale II :
(II) dans laquelle les substituants X1, X2, R1, R2, n et n' ont les significations fournies antérieurement avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III :
(III) dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV :
(IV) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment, pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment, puis on soumet un éthylène cétal de formule générale IC à
l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IB :
(IB) dans laquelle X1, X2, R5, Z, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
b) lorsque Y est . l'on fait réagir l'isourée ou l'isothiourée de formule générale IC obtenue dans l'étape précédente avec une amine primaire ou secondaire de formule :
dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement, pour former les cyanoguanidines de formule générale ID :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
puis soumet l'éthylène cétal de formule générale ID à l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IA :
(IA) dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
2. Un procédé selon la revendication 1 qui comporte l'étape supplémentaire de dédoublement d'un composé de formule générale I par action d'un acide organique optiquement - actif.
3. Un procédé selon la revendication 1 qui comporte l'étape supplémentaire de salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
4. Les cétals de N-cyano -ZR5 isouréyl pipéridine de formule générale IC selon la revendication 1 :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment.
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment.
5. Les cyanoguanidines de formule générale ID selon la revendication 1 :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
6. Les N-cyano N'-ZR5 isouréyl pipéridines de formule générale IB selon la revendication 3 :
(IB) dans laquelle les substituants X1, X2, n et n' sont définis comme précédemment Z représente de l'oxygène ou du soufre, et R5 représente un radical alcoyle inférieur.
(IB) dans laquelle les substituants X1, X2, n et n' sont définis comme précédemment Z représente de l'oxygène ou du soufre, et R5 représente un radical alcoyle inférieur.
7. Les (N-cyano N'-alcoylguanidinyl) pipéridines de formule générale IA selon la revendication 4 :
(IA) dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
(IA) dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
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