CA1106763A - Compositions zootechiniques - Google Patents

Compositions zootechiniques

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CA1106763A
CA1106763A CA302,063A CA302063A CA1106763A CA 1106763 A CA1106763 A CA 1106763A CA 302063 A CA302063 A CA 302063A CA 1106763 A CA1106763 A CA 1106763A
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zootechnical
lot
zootechnical composition
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Jean A. Grandadam
Jean-Pierre Scheid
Alain Jobard
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

Nouvelle composition zootechnique renfermant d'une part le zéranol et, d'autre part, un stéroide de formule (I): (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente de l'hydrogène, un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, ou X représente encore un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone. Cette composition est destinée à promouvoir la prise de poids chez les animaux d'élevage.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions zootechniques, caractérisées en ce qu'elles renferment d'une part le zéranol, et d'autre part, un stéroide de formule (I):
R oX
~: : r ~

O
dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente de l'hydrogène, un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé
par un atome d'oxygène, ou X représente encore un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
Lorsqùe X représente un radical alcoyle saturé, il .
s'agit de préférence d'un radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.

Lorsque X représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radicaI 2-methyl allyle ou 3-méthyl
2-butenyle.
Lorsque X représente un radical alcoyle saturé dont l'un des atomes peut 8tre remplace par un atome d'oxygène, il s'agit de préférence du radical methylméthoxy.
Lorsque X représente un radical acyle, il s'agit de - , .:
préférence d'un reste acyle dérivé d'un acide alcanoïque, tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique ou undecyIique, du reste acyle d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcoylalcanolque, tel que par exemple l'acide cyclo- -propyl, cyclopentyl, ou cyclohexylcarboxylique, cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylacétique ou propionique, ou le reste . j :
~: , , : . - , . . . :

de l'acide benzoique ou le reste de l'acide ph~nylacétique ou phénylpropionique ou le reste de l'acide formique.
L'invention a notamment pour objet les compositions zootechniques définies ci-dessus, caractérisées en ce qu'elles renferment un stéroïde de formule (I) dans laquelle R représente un radical methyle, et les compositions zootechniques caractéri-sées en ce qu'elles renferment un stéroide de formule (I) dans laquelle X représente un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
L'invention a plus particulièrement pour objet les compositions définies ci-dessus, dans lesquelles le stéroïde de formule (I) est le 3-oxo-17~-acétoxy estra 4,9,11-triène.
Les compositions de l'invention sont destinees à
promouvoir la prise de poids chez les animaux d'élevage tels que les bovins et les porcins.
La présence simultan.e des deux principes actifs ;
renforce de faon inattendue l'action favorable sur la croissance des animaux de l'un et de l'autre cles principes actifs, de sorte qu'il en résulte une prise de poids sensiblement plus élevée que celle à laquelle on aurait pu s'attendre, compte tenu des propriétés connues des constituants. Pour les bovins et plus particulièrement le boeuf, les compositions peuvent contenir entre 10 et 100 mg de zéranol et de préférence entre 20 et 60 mg et entre 50 et 400mg du produit de formule (I) et de préférence entre 100 et 300 mg. En vue de leur administration au bétail, les compositions de l'invention peuvent être déposées sous forme d'implant dans le derme, de préférence à la base de l'oreille. Ces implants peuvent être administrés également dans le cou des animaux ou dans les muscles fessiers. Ils sont déposés par exemple dè 20 jours à 4 mois avant l'abattage, de préférence de l à 3 mois avant celui-ci.

Les compositions de l'invention peuvent être également, '.'': ' '' ' '763 soit injectées sous forme de solutions ou de suspensions, soit ingérées, les implants présentent l'avantage d'être mieux résorbés.
Selon une autre caractéristique préfcSrentielle de l'invention, les compositions peuvent comporter, en outre, d'autres principes actifs intervenant pour améliorer la résorption des compositions.
Parmi les composés qui améliorent la résorption .`
des compositions en cas d'implantation notamment, on citera : . .
tout particulièrement les substances anti-inflammatoires et notamment les substances cortisoniques. On entend sous ce vocable, un composé possédant les propriétés anti-inflammatoires de la cortisone et caractérisé par une structure stéroide portant une fonction cétone en 3, un hydroxyle ou une cétone ~.
en position 11, une chaîne cétolique libre ou estérifiée en position 17~, un hydrogène ou un hydroxyle en position 17~ `:.
et une ou deux doubles liaisons dans le cycle A; les cycles .
peuvent porter, en outre, d'autres substitùants comme par .. :-exemple un chlorure où un fluor en 4, un méthyle ou un trifluoro~
méthyle ou un halogène tel que le fluor en 6, un h`alogène tel ~ .`
que le fluor en 9, un méthyle en 16~ ou en 16~ ou un méthylène . ~;~
en 16, un pont méthylénique ou difluorométhylène en 6-7.
Parmi tous les stéroi'des cortisoniques, le composé
. préféré est le (~-éthoxy ~-éthoxy) éthoxy acétate de dexamétha-sone.
L'invention s'étend donc aux compositions renfermant, outre le zéranol et un stéroïde de formule (I), un composé
cortisonique.
L'invention s'étend notamment aux compositions renfermant, outre le zéranol et un stéroïde de formule (I), le .
(~-éthoxy ~-éthoxy) éthoxy acétate de dexaméthasone.

Les compositions selon l'invention pourront contenir, :
-3 - . .

par exemple, de 0,05 à 5 mg de composé cortisonique.
Les compositions zootechniques de l'invention manifestent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment des propriétés anabolisantes et plus particulièrement des propriétés anabolisantes protidiques. Ces propriétés rendent les compositions zootechniques de l'invention aptes ; à être utilisées comme médicaments vétérinaires, notamment pour augmenter la résist-ance générale organique aux agressions de toutes sortes, pour lutter contre les retards de croissance, l'amaigrissement, les troubles organiques généraux liés à un état de sénescence et également pour lutter à titre secondaire contre les maladies infectieuses, parasitaires et nutrition-nelles.
L'invention vise donc é~alement à titre de médicament vétérinaire, les compositions zootechniques définies ci-dessus, et notamment les composltions zootechniques dans lesquelles le composé de formule (I) est le 3-oxo-17~-acétoxy estra 4,9,11 ~ -triène. L'invention concerne également les compositions ~ -pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis précédemment. Les teneurs en principe actif des compositions et médicaments de l'invention peuvent varier selon l'espèce animale.
Les composés utilisés dans les compositions de ` l'invention sont des produits connus. Le zéranol ou zéaralanol (voir MercK Index 1976, 9 édition 9781) peut être préparé
par exemple selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3239345. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les brevets ; fran~ais 1 380 414 et 1 492 985, ainsi que dans le brevet belge 696084. ~;
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiterO -., '' : .
- 4 -;

7~3 Exemple 1 : Composition zootechni~ue sous forme d'implant a) On a préparé un implant renfermant : , Zéranol ................... '........................ 36 mg 3-oxo 17~-acétoxy estra 4,9,11-triène .............. 200 mg b) On a préparé un implant renfermant : ' Zéranol ................... ..........~.............. 36 mg 3-oxo 17~-acétoxy estra 4,9,,11-triène ............. 140 mg Exemple 2 : Composition renfermant un anti-inflammato re On,a préparé un implant renfermant : ~
Zéranol ,........................................... 36 mg - 3-oxo 17~-acétoxy estra 4,9,11-triène .............. 140 mg ,t~-éthoxy ~-éthoxy)'éthoxy acétate de dexaméthasone 70 ~r Exemple 3 : Effet sur le bétail des compositions zootechniques L'essai a été effectué sUr des baby beef de race pie - rouge. Les animaux sont divisés en 4 lots :
1,- un lot témoin 2 - un lot d'animaux auxquels on implante un comprimé, 'renfermant la composition'de l'exemple la.
3 - un lot d'animaux auxquels on implante'un comprimé
20 ' renfermant 36 mg ~e zéranol.
, 4 - un lot d ' anlmaux auxquels on implante un comprimé
renfermant 200 mg de composé de 3-oxo 17~-acétoxy estra-4,9,11-triène. , Les implants sont-introduits dans le tissu sous-cutané
situé derri,~re l'oreille.
Tous les animaux reçoivent la même nourriture pendant ; 90 jours,,les~résultats sont réunis dans le tableau suivant:
. . . __ _ . . .. .. .. ., . _ . _ _ _ :

~ 6~63 , .. _ _ - . _ _ . , l Temoins LOT 2 LOT 3 LOT 4 .. nombre d'animaux39 39 38 39 . ._ nombre de jours moyen d'engraissement 90 85 90 90 .
. . ___ _. _ .
poids moyen à
l'implantation en KG 441,59 442,49 439 439,61 ._ .............. .
. poids moyen à : . .. ~
l'abattage 533,05 549,85 540,60530,65 10 ~ _ . . _. . . .
gain de poids en kg 91,46107,36 101,60 91,03 ,_ ._ . . ,, gain de poids quotidien . .
moyen en kg 1,016 . 1,263 1,142 1,034 .__ ~ .
Conclusion : Le gain de poids moyen des animaux du Lot 2 est ; nettement supérieur à celui des autres lots. ~a différence entre le gain du poids du lot 2 et celui du lot 1 (témoin) . est supérieure à la somme des différences entre les gains du poids des lots 3 et 4 et celui du lot 1.
Gain du poids du lot 2 - gain du poids.du lot 1 >
~ ~ (gain de poids du lot 3 - gain de poids du lot 1) ~ (gain de `. poids du lot 4 - gain de poids du lot 1).
Conclusion : Le gain de poi.ds moyen quotidien des animaux du lot 2 est nettement supérieur à celui des.autres lots.
Exemple 4 : L'expérience décrite à l'exemple 3 a été répétée sur des baby beef de race pie rouge, pour une période comprise entre O et 28 jours apras l'implantation, les résultats sont les - suivants :

~67163 _ Lr: 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Nombre d'animaux 39 39 ¦ 38 35 galn de poids en kg 93,~l 42,59 37,21l 35,1a gain de poids moyen quotidien en kg 1,190 1,521 1,33C 1,256 Conclusion : Le gain de poids moyen des animaux du lot 2 est nettement supérieur à celui des autres lots.
La différence entre le gain de poids du lot 2 et celui du lot lot 1 (témoin) est supérieure à la somme des différences entre les gains de poids des lots 3 et 4 et celui du lot 1.
Gain de poids du lot 2 - gain de poids du lot 1 ~
(gain de poids du lot 3 - gain de poids du lot 1) + (gain de poids du lot 4 - gain de poids du lot 1).
Exemple S : h'expérience décri-te à l'exemple 3 a été répétée .
sur des veaux mâles de race Normande.

Les animaux sont divisés en 2 lots ^

1 - un lo-t témoin 2 - un lot d'animaux auxquels on implante un comprimé renfer-mant la composition de l'exemple 2.

L'expérience a été arrêtée 49 jours.

Les résultats sont réunis dans le tableau suivant _ _ _ _ (Lot 1) I Lot 2 Nombre d'animaux 12 13 Nombre de jours d'engraissement49 49 ~oids moyen le jour du traitement en kg 105,17 105,84 Poids moyen à la fin de l'essai (en kg)180,25 189,77 ~ Gain de poids moyen (kg) 75,08 83,93 Gain de poids quotidien moyen (en kg~1,532 1,713 ' ' ':

'" ' ~ 6~63 Conclusion: Le gain de poids des animaux du lot 2 est tras supérieur à celui du lot témoin.
Exemple 6 : L'expérience décrite à l'exemple 5 a été répétée sur des veaux femelles de races croisées.
Les animaux sont divisés en 3 lots:
1 - un lot témoin ;
2 - un lot d'animaux auxquels on implante un comprimé
renfermant la composition de l'exemple 1 b , -3 - un lot d'animaux auxquels on implan-te un comprimé
10 - renfermant la composition de l'exemple 2.
Les résultats sont réunis dans le tableau suivant :

_ _ _ Temoins) Lot 2 Lot 3 Nombre d'animaux 18 18 18 Nombre de jours d'engraissement 77 77 77 -Poids moyen le jour du traitement en kg 103,44 103,22 102,83 Poids moyen à la fin de l'essai (en kg) 198,22 209,83 218,50 Gain de poids moyen (kg)94,78 106,61 115,67 ~-20 Gain de poids moyen quotidien (en kg) 1,231 1,385 Conclusion : Le gain de poids des animaux du lot 2 est nette-ment supérieur à celui des animaux du lot 1 (témoin).

Le gain de poids des animaux du lot 3 est tras supérieur à celui des animaux du lot 2. L'adjonction du ' (~-éthoxy ~-ethoxy) éthoxy acétate de dexaméthasone a permis d'améliorer encore les résultats obtenus avec la composition zéranol - 3-oxo 17~-acétoxy estra 4,9,11-triène.

Exemple 7 ~
L'essai a été effectué sur des veaux mâles de race fran~aise frisonne pie noire.

: . . ' .. . ' :, .: ' ' ,. ., ,. :,, .~, .

Les animaux sont divisés en 3 lots : :
1 - un lot témoin ~
2 - un lot d'animaux auxquels on implante un comprimé
renfermant 36 mg de zéranol, 3 - un lot d'animaux auxquels on implante un comprimé
renfermant 36 mg de zéranol et 140 mg de 3-oxo 17~-acétoxy estra 4,9,11-triène (composition de . l'exemple 1 b).
Les résultats sont réunis dans le tableau suivant :
_ _ , ~
(Lot 1) Lot 2 Lot 3 -.

. Nombre d'animaux 14 14 13 Nombre de jours . d'engraissement 57 57 57 :

Poids moyen le jour .
du traitement ~ 91,36 91,57 90,77 Poids moyen à la fin . :~
de l'essai (kg) 164,86 173,43 181,08 . ~Gain de poids moyen (kg) 73,50 81,86 90,31 Gain:de poids moyen :

quotidien (en kg) 1,233 1,436 1,584 -~
.
Conclusion : Les animaux~du lot 3 présentent un gain de poids ~: très supérieur à celui des animaux du lot 2, clest-à-dire à
celui des animaux n'ayant reçu que du zéranoI. - .
.:: : : :
.,: - . -i~ ': ~ , .:

:, .

,: - ` ' :

Claims (11)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :
1. Composition zootechnique, caractérisé en ce qu'elle renferme d'une part le zéranol et, d'autre part, un stéroïde de formule (I) :

(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente de l'hydrogène, un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé
par un atome d'oxygène, ou X représente encore un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
2. Composition zootechnique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme un stéroïde de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle.
3. Composition zootechnique selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle renferme un stéroïde de formule (I) dans laquelle X représente un radical acyle dérivé
d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
4. Composition zootechnique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le steroïde de formule (I) est le 3-oxo 17.beta.-acétoxy estra 4,9,11-triène.
5. Composition zootechnique selon les revendications 1, 2 ou 4, caractérisée en ce qu'elle renferme entre 10 et 100 mg de zéranol et entre 50 et 400 mg de composé de formule (I).
6. Composition zootechnique selon les revendications 1, 2 ou 4, caractérisée en ce qu'elle renferme entre 20 et 60 mg de zéranol et entre 100 et 300 mg du composé de formule (I).
7. Composition zootechnique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme, en outre, au moins un principe intervenant pour améliorer la résorption des composi-tions.
8. Composition zootechnique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe intervenant pour améliorer la résorption des compositions est une substance anti-inflamma-toire.
9. Composition zootechnique selon la revendication 8, caractérisée en ce que la substance anti-inflammatoire est le (.beta.-éthoxy .beta.-éthoxy) éthoxy acétate de dexaméthasone.
10. Composition zootechnique selon les revendications 1, 4 ou 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé destiné à être déposé dans le derme des animaux.
11. A titre de composition pharmaceutique vétérinaire, une composition zootechnique telle que définie à la revendica-tion 1, 4 ou 9.
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