CA1051419A - Procede de preparation de nouveaux derives steroidiques - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I : (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical alcoyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCO-R3 de configuration .alpha. et R3 représentant un radical alcoyle, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles, et ou bien X et Y représentent un groupement : ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement : dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4. Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui permettent leur utilisation comme médicament, en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle et des insuffisances cardiaques.

Description

S~ ~ 9 ~ a présente invention a pour objet un pr~cédé de prépara-tion de nouveaux dérivé~ stéroYdes de formule I :

( I ) ' , O ~

dans laquelle R1 représente un atome d'hydro~ene ou le radical méthyle, R2 représente un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un a-tome d'hydrogène ou un radîcal -SCO-R~ de configuration~ et R3 représentant un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone, 1~9 traits pointlllés dans les cycles A et 8 représentent une ou deux doubles liaisons éven-tuelles en 1(2), si R1 représente le radical méthyle9 et en 6(7), si Z représente un atome d'hydrogène, et ou bien X et ~ represen-tent le groupement:.~, ~ O \ ~
.

ou bien ~ représente le groupement OH et Y un groupement:
'.'' ' ~ ..

CH2 ~H2 S OM
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal alcalin ou le groupement ~H4.
~orsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou n- propy:Le.
~0 ~orsque R1 représente un radical mé-thyle, R2 représente de pré~érence un radical méthyle.
.j ~'invention a plus partiGulièremen-t pour objet un procédé

~,;, ' ~, ~L~Si~

de préparation des composés de formule I dans laquelle R2 repré-sente le radical méthyle.
R3 représente, de préférence, UIl radical méthyle ou éthyle.
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit de préférence, d'un atome de lithium, de sodium ou de potassium.
~ 'invention a notamment pour objet un procédé de prépa-ration des composés de formule I, dans laquelle X et Y forment ensemble le groupement:

:
Parmi ceux-ci, on peu-t citer en particulier ceux portant une seule insaturation éthylénique en 4(5), et dans lesquels Z
représente un atome d'hydrogène, ceux portant 2 insaturations ; éthyléniques en 1(2) et 4(5) et dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux portant 2 insaturations éthyléniques en 4(5) et 6(7) et dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux portant une seule insaturation éthylénique en 4t5) et dans le~quels Z représente un groupement SCOR3, R3 représentant un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone.
~'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration des composés de formule I dans laquelle X représente un ~;~
groupement OH et Y un groupement:
. . .
~ o ., 11 '.

dans lequel M représente un atome d'h~drogène, un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement ceux por-tant une seule insaturation éthyléni~ue en 4(5), dans les~uels M et Z représentent un atome dghydrogène.
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment ., .
.

- 2 -~ . . . , . . , . . ~ . .

~ 5~
les sultines diastéréoisomères:
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4~ène 21-sulfinique~
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17~) prégn 4-ène 21-sulfini-que, - de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégna 1,4-diene 21-sulfinique, - de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégna 4,6~diène 21-sulfinique, - de l'acide 7 -acétylthiO 17~hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul:Einique, - de l'acide 17-h~droxy 3-oxo 19-nor (17~) prégna 4,6-diène 21-sulfinique 9 l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sulfinique, - le sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sulfinique.
~es composés de formule I présentent d'in-téressan-tes propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antago-nistes de l'aldostérone et augmentent la aiurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Ils peuvent donc ~tre utili-sés pour lutter notamment contre l'hypertension artérielle et les insuffi~ances cardiaques.
Ainsi, les composés de formule I peuvent 8tre employés comme médicaments.
; ~a posologie utile varie en fonctio~ de l'affection 3 tr~iter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 1Q0 mg à 1 g par jour chez l'adulte par ~oie orale.
~es composés de formule I sont utilisés par ~oie buccale, xectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent se présenter 90U~ forme de comprimé~, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
~es composés de formule I peuvent 8tre employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, comme prin-cipe actif, au moins un desdits composés.

~ , .

~5~
~ e ou les principes actifs peuvent y etre incorporés ~
des excipients non toxiaues h.ab1.tuellement employés dans ces compo-sitions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabi~ue, le lac-tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou v~-gétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
- ~e procédé de préparation des composés de formule.I, darls -:
laquelle X et Y forment ensemble le groupement ~ O \ ~ O
10 . ` I
`~7H2 CH2 objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un com- :.
posé de formule: .:.. :

~ ~ CH~

alclo dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que précé- :
; demment et alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 . 20 atomes de carbone, ~ l'action du méthylterbutyl sulfoxyde, en pré~
- sence de butyllithium, pour obtenir un composé de formule:
~ 2 OH

l ¦ ~ ~
" ~ ~ CH2-CH2-Sc(c~l3)3 alc10 ~ ' sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au nive~u de l'atome de soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères,puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréo- .

.. ..
'' ' , isomeres à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obteni.r les composés de formule:

",~ 2 01-1 c~ cH;~l-c(cll ~ (IV) . .
O

10 pUi8 soumet soit le mélange de diastéréoisomèrest soit chacun des diastéréoisomères, - ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir le compoqé de formule:

~ 1 S " J~ `J ( I ) '; ' :
` 20 sous forme d'un dia~stéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-.; mères~ sépare, le cas échéant, les ~iastéréoisomères, puis soumet, ; le caq échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'al-coyle de ~ormule HC ~ Oalc2 (~) Oalc2 . dans la~uelle alc2 représente un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de car~one, pour obtenir l'un ou l'autre des diasté
réoisomères correspondant au composé de formule:

., , . .

.,~ ~ , ' '.
, ~ . , . . .- - ~ , .. , - , . . , . . : . .... ...

R

~ (VI~

alc 0 2 : :

que l'on soumet à l'action d'un agent de cléshydr~génation pour obtenir le composé de formule: ~:

(r~

'' o ' ~: ' , ., , que l'on ~oumet, ~i désiré, à l'action d'un acide thioalcano~que ; de .~ormule~
. - .
. ::
R3-C-SH (VII) dan3 la~uelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ .
~, 4 atomes de carbone~ pour ob-tenir le composé de formule: ;

(Ic) , O `SCOR3- . ~

.,~ ' , ;.

3 - OU bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir ~ 30 un compo~é de formule:

. ~ .
' ;` ' . '.:

-- 6 .:

~S~.9 OH

O
que l'on soumet à l'action d'un réacti~ choisi dans le groupe constitué par le ~-chlorosuccinimide, le ~-bromosuccinimide et le chloxure de thionyle, pour obtenir le composé de formule:
"0 ~ ~ (ID) o ~` :
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydro-gén.ation pour obtenir le composé de formule:

1 ~ ~ (IE) ., O' .
Dans un mode d'exécution préféré du procédé~ Alc1 repré-sente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle~
. ~'agent d'hydrolyse utilisé est, de pré~érence, un agent acide comme l'acide chlorhydrique, ~ulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesulfonique. Cette hydrolyse peut être effectuée au i sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcooi comme le métha- ~
30 , nol, l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone comme l'acétone, un : -hydrocarbure com~e le benæène ou le toluène. :.
~'agent de ~ormation de la sultine est, de pré~érence, .
` 7 ' . . , , . . ~ .

~ 9 le N-chloro ou le N-brom~succiniMide.
~ 'acide thioalcano~'que de formule R3COSH est, de préfé--rence, un acide dans lequel R3 est un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
~ 'agent de déshydrogénation que l'on utilise pour trans-~ormer les produits de Iormule VI en produit de formule I~ et les produits de formule ID en produit de formule I~ est, de préférence, le chloranile; mais on peut également utiliser d!autres dérivés de la p-benzoquinone, comme la 2,3-dichloro 5,6-dicganoben~oquinone.
~'ortho~ormia-te d'alcoyle utilisé est, de préférence, l'orthoformia-te de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle et l'on opère au sein d'un alcool inferieur comme le méthanol ou l'éthanol.
~ a trans~ormat;ion du composé de formule IV en composé de ~ormule VIII se fait de préférence par voie biochimique.
~ 'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des composés de ~ormule I dans lesquels X représente un grou-pement OH et Y un groupement:

-CH CH li OM
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atorne de métal alcalin ou un groupement ~H4, caractérisé en ce que lton soumet l'un quelconque des composés de formule générale IA, IB, Ic~ ID ou X~ définis précédemment à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obte~nir le composé dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement ~H4, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le composé dans lequel M représen-te un atome d'hydrogene, et en~in soumet, si désiré9 le composé ainsi obtenu à ltaction d'une base alcaline pour obtenir le composé dans lequel M représen-te un atome de métal alcalin.
~ e procédé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre deproduits intermédiaires nouveaux, utiles pour la preparation des ~s~
compo~é~ de formule I, tels que définis précédemment, le~ composés de formules III, IV, VI et VIII, tels qu'ils sont définis précé-demment.
~ es composés de formule II utilisés comme produits de départ peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge No. 810 644, caractérisé en ce que l'o~ fait réagir en présence d'un agent basique, un produit de formule:

dans la~uelle 12 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes : de carbone avec un ha-ogénure de triméthylsulfonium de formule:

dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obte-nir un produit de formule:

. .
dans laquelle ~2 et I3 ont la signi~ication précitée; il sera donné dans la partie expérimentale des exemples de préparation de composés de formule II.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des : exemples de mise en oeuvre de l'invention.
.~,, ' , ' ,:

- g -.

~ 5~

Préparation 1 : 3-éthoxy s~iro 17~-oxiran~l 3,5-androstadiène On met enSvspension 45,2 g d'hydrure de sodium dans 1 500 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60C pendant deux heures et on laisse en contact à température ambiante pendant une nui-t. On ajoute alors à la solution noire obtenue 1 200 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit à -5C et ajoute 384 g d'iodure de tri- ' méthylsulfonium en suspension dans 1 350 cm3 de diméthylsulfoxyde.
On introduit dans le mélange précédent, re~roidi à -5C, ' -1~0 g de 3-éthoxy 3,5-and~ostadiène 17-one ~préparée a par-tir de la

4-and~tène 3,17-dione selon A. SERINI et ~. ~OS~ER, ~er., 1938, : 71, 1766) dissous dans 1 200 cm3 de tétrahydrofuran. On laisse revenir ~ température ambiante et agite pendant dix-sept heures.
On verse alors le mélange réactionnel da~s 15 litres d'eau glacée et agite pendant une heure. On es~ore le précipité ~ormé, on le l~ve à l'eau et on le sèche. On purifie le pxoduit par recristal-ation dans l'acétone, ce qui do~ne 139,7 g de 3-éthoxy spiro 17~-oxiranyl 3,5-androstadiène sous forme de cristaux incolores.
P. F. = 105C. /a/20= -161 (c = 1 %, éthanol à 1 p.' cent de pyri-dine~.
AnalySe : (C22H3202) Calculé : C % 80,4~ H % 9,82 , ~rouvé : 80,5 10,0 Préparation 2 : 3-éthoxy sPiro-17~-oxiranyl 3,5-estradiène On met en suspension 14,3 g de méthylate de sodium dans 125 cm3 de diméthyl~ul~oxyde. On chau~fe à 60C pendant deux heures puis on ramène la suspension à 7a. On ajoute 50 cm3 de ~-tétrahydrofuran, 26 g de bromure de triméthylsulfonium et 25 g de 3-éthoxy 3,5-estradiène 17-one (préparé selon C. DJ~RASSI, J.
amer. chem. Soc. 1953, 75, ~117) dissous dans 150 cm3 de tétra-hydrofuran. On laisse revenir à 20C et on agite à cette tempé
rature pendant deux heures~ On ajoute alors 1 litre d'eau glacée puis essore le précipité formé qu'on lave à l'eau. On recristal- ' ~' ., ' ' ' ' - 10 -lise da~ls de l'éthanol, ce qui donne 22~7 g de 3-éthoxy spiro-17~-oxiranyl 3,5-estradiène sous forme de cristaux incolore~. P. ~.
= 160C, /cz/2D0~ -~77~ (c = 1 %, pyridine).
A~alyse : ( 21 30 2) Calculé : C % 80,21 H ~0 9,62 ~rouvé : 79,9 997 xèmple I : Sultines de l'acide 17-h~droxy 3-oxo (17a) pré~n 4-ène 21-sulfinique (isomeres A et 3) Stade A : ~es ~+) et (-) 17-h~drox~ 21 terbutyl sulfin~l (170~) _______ ___________w_______ ____ ______.___ ________ _______ ~ré~n 4-ène 3-ones :
On introduit sous courant dtazote 43,2 g de terbutyl méthyl sulfoxide dans 650 cm3 de tétrahydrofura~. On introduit ~ ~5C, 180 cm3 d'une solution 2M de butyllithium dans le cyclo-hexane. On ajoute ensuite 29,6 g de 3-éthoxy spiro 17~-oxira~yrl 3,5-e~txadiène. Aprèa 9iX heures de réaction, à la tempéxature ordinaire, on dilue à l'eau et e}ctrait avec de l'acétate d'éthyle.
~'extrait dissous dans 380 c~3 d'acétone est soumis ~ l'action de 38 cm3 d'acide chlorhydrique au 1/2 pendant une heure. On lave et ~èche le précipité obtenu. On ohtient ainsi 27,65 g de produit fondant à 230-235C, que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (70-30). On obtient ainsi la (-) 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) prégn ~-~e 3-one fondant à 2550a, /a/2D=-223 (1 % chloroforme) et la (~) 17-hydroxy 21-terbutyi sulfinyl (1ja) prégn 4-ène 3-one fon-da~t à 215C /a/2D0~ ~1025 (1 7to chloroforme). -~
Stade B: Sultines de l'acide 17-h dro~ 3-oxo (17a2 ~e~ 4-ene 21-sulfini~ue (isomères A et ~
__________ ___ ______________ ~
On introduit 27,6 g du produit fondant ~ 230-235C pré-parés au stade A dans 300 cm3 de chlorure de méthylèneO Ia solu-tlon ainsi obtenue est traitée par 10,5 g de ~-chlorosuccinimide pendant une heure à la température ordinaire. ~a phase organigue est la~ée à l'eau et séchée. On obtient, après purificatio~ et , ~ .

-

5~
séparation par chromatographie, deux sultines diastéréoisomères de l'acide 17-hydroxy ~-oxo (170c) prégn 4-ène 21-sulfinique: l'une fondant à 220C (isomère A), /a/2D- ~-267 (1 % éthanol) et l'autre fondant à 175~176C (isomère B), /a/2D0- -69 (1 % éthanol).
Exemple II: Sultine de l'acide 17-hydrox;g 3-oxo (17a,) prégn ~-21-sulfinique (isomère A) Une solu-tion de 795 mg de (~) 17-hydroxy 21-terbutyl-sulfinyl (17a) prégn 4-ène 3-one dans 8 cm3 de tétrahydroIura~ et 4 cm3 d'eau distillée est traitée par 300 mg de N-chlorosuccini mide pendan t une heure à la température ordinaire. Par dilution à l'eau et distillation du té-trahydrofuran la sultine crist~llise.
Après recristallisation, on obtient 8795 % de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul~inique (isomère A) fon-dant à 220C.
xemple III: Sultine de l'acide 17 h;ydroxy 3-oxo (17a~ ærégn 4-èIle 21-sulfinique (isomère ~3) On dissout 360 mg de (-) 1 7-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) prégn 4-ène 3-one dans 6 cm3 de tétrahydrofuran et 3 cm3 d'eau et traite la solution par 137 mg de ~-chlorosuccinimide pendant 1/2 heure à la température ordinaire. Après dilution à
l'eau, extraction et cristallisation dans l'isopropanol aqueux, on obtient 77 % d'isomère 13 de la ~ultine de l'acide 17-hydroxy ~-oxo (17a) prégn 4-ène 21-sulIinique ~ondant à 175-176a, Exemple IV: Sultine de l'acide 17-hydrox,y 3-o.o (170~) prégna 1,4- ~-diène 21-sulfinique (isomère ~
Stade A: (-~ 17-h;~drox;y 21-terbut;~lsulfin;~l (17a) ~regna 1,4-diène , 3-on_:
On introduit sous agitation dans 500 cm3 d'eau distillée une solution renfermant 0,5 g de (-) 17-hydroxg 21-terbutylsulfinyl ,i 30 (17a) prégn 4-èrle 3-one (~ondant à 255C) et 15 cm3 de méthanol.
- On ajoute à la suspension ainsi obtenue 5 g de poudre acétoniq,ueArthrobac-ter Simplex ~UC 1047). On maintient le méla,nge réaction-_ 12 -.~ .

~ 5 nel &gi-té SOU9 aération à 34935C pendant dix huit heures. t~
extrait au chloroforme, décante et sèche. On chromatographie ~ur silice en éluant avec le mélange chloroforme acétone 80-20. On obtient a;près purification 355 mg de (-) 17-h;ydroxy 21-terbutyl-sul~inyl (17a) prégna 1,4-diène 3 one. ~ = 242C, /o~/2D0= -60 (0,65 7'0 chloroforme).
Stade B: Sultine d_ l'acide_17-hydIoxy 3-oxo_(17a)_;~regna_1L4-diène 21-sulfinigue (isomère ~
________________ ___~__________ .
On introduit 1,8 g de (-) 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17a) prégna 1t4-diène 3-o~e dans une solution renIermant 22 cm3 de tétrahydrofuran et 22 cm3 d'eau distillée. On refroidi-t la solu-tion au bain de glace et ajoute 627 mg de ~-chlorosuccinimide. On agite le mélange xéactionnel pendant une heure à la température ambiante. On chroma1;ographie sur silice (éluant: be~ène acétone,

6-4) el; isole 1,14 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17ct) prégna 1,4-diène 21-sul:Einique (isomère ~ = 180 puis 200oa après resolidifica-tion, /~/2D= -50,5(1 7~ chloroforme).
Exemple V: Sultine de l'ac--de17-hydroxy 3-oxo ~7a) prégna 1~4-diène 21-sulfinique (isomère A) Stade A: (+) 17_h~Edroxy 21--terbutylsulIin;yl (17a) ~re~na 1,4-diene 3-one:
On introduit SOU9 agitation dans deux litres d'eau dis-tillée une solution renfermant 2 g de (~) 17-hydroxy 21 ~erbutyl-sulIinyl (17a) prégn 4-ène 3-one (fondant à 215C) et 40 cm3 de méthanol. On aaoute ensuite 10 g de poudre acétonigue d'Arth~obacter Simplex (UC 1047). On maintient la suspension sous barbotage d'air 34C pendant 2 h 30. On ajoute 60 cm3 de méthanol. Au bout de 18 heures, on extrait du chloroforme. On décante la phase aqueuse et sèche. On obtient 2,2 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétone, 6-4). On isole la ~) 17-hydroxy 2~-terbutylsulfinyl ~17a) prégna 1,4-diène 3-one fonda~t à 170~, /a/2D0, ~64 ~0,8 ~o chloroforme).
--....

. ~. .... ,. ~. .. .. .... . ... . . . . .. . ...

Stade E~: Sultine de 1'acide 17-h;~;drox;y; 3-oxo ~17a) ;~ré~na 1 4 _______ ___________ _.~________ ____ _______ __~ _ __ ____~__ diène 21-sul~inique (,isomère 1~):
___________ ~________ ________~ ~
On dissout 1,9 g de (+) 17-hydrox;y 21-terbutylsulfinyl (~7a) prégna 1,4-diène 3-one dans vn méla~lge de 23 cm3 de tétra-hydrofuran et 23 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la solu-tion 668 mg de ~-chlorosuccinimide e-t laisse réagir une heure à la température ordinaire. On dis-tille le tétrahydrofuran ~ous pres-sion réduite. On essore, lave à l'eau e-t sèche le précipité ainsi obtenu. On obtient, après puri~icatiorL, 1,13 g de sultine de l'a-cide 17-hydroxy 3~oxo (17a) prégna 1,4-diène 21-sulfinique (isomère A) fondant à 175-176C, /a/2D0= -5 (1 % chloroforme).
~3xemple VI: Sultine de l'acide 17-h~d:roxy 3-oxo (17a) pré~na 4,6-diène 21-sulfinique_( i90m~. :
Stade_A : Sultine de 1'acide 3-é-l;hox;y 17-h;~drox2 (17a.) ~ré~na 3~5-diène 21- sulfi~i~ue (isomère 13):
-- ~ --____--__ _ __ .___ ______ .
On introduit 3 g de la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17a) prégna 4-ène 21-sulfinique (i~omère B), fondant 3.
175-176C, dan~ une solution renfermant 30 cm3 d'éthanol absolu et 3 cm3 d'orthoformiate dléthyleO On ajovte 0,6 cm3 d'une solu-tion ren~ermant 50 cm3 d'éthanol et 0,1 cm3 d'aoide sulfurique et porte la suspension obtenue au reflux pendant 5 minutes. On neu-trali~e avec de ia triéthylamine et dilue à l'eau. On obtient un précipité que l'on essoreJ lave et sèche. On obtient 3 g de la sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17a) prégrla 3,5-diène 21-sulfinique fondant à 192C (isomère ~3).
Stade B: Sultine de l'acide 17-h;y;droxy 3-oxo (17a) pré~na 4,6-______~ ___________________~ _ _ ____ _____________ __ ____ __ diene 21-sulfini~ue (isomère ~);
0~ introduit 3 g de sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17a) prégna 3,5-diène 21-sulfinique (isomère 13) dans 60 om3 d'acétone à 5 % d'eau. On ajoute à la suspension obtenue J
2,07 g de chloranile. On m~intient la suspension obtenue sous agitation pendant 3 h 30, verse da~s l'eau et extrc~t à l'acétate ' , . .

~1~5~ 3 d'éthyle. 01l lave les phases organiques et les sèche. On obtient après purification 2,2 g de sultine de l'acide 17--hydroxy 3-oxo (17a) prégna 4,6-di.ène 21-sulfinique (isomère B) fondant à 217C-2i8C, /a/D= -897 ~1 7'0 chloroforme).
Exemple VII: Sultine de l'acide 7a-acélylthio 17~hydrox~y 3-oxo (17a) prégn 4-ène 21-sulfi~gue~somère B~
On introduit 1,23 g de la ~ultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégna 4,6-diène 21-sulfinique (isomère B) dans une solution renfermant 9 cm3 de méthanol et 0,9 cm3 d'acide thio-acétique. On porte la solution au reflux pendant une heure et glace. On essore et lave le précipité ainsi obtenu. On obtient 1,024 g de sultine de l'acide 7a-acétylthio 17-hydroxy 3~oxo (17~) prégn 4-ène 21-sulfinique (isomère B) fondant a 268C, /a/D8 832 (1 ~0 chloroforme).
~: Sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17a;~ e~na 4,6-diène 21-sulfinique (isomère A) Stade A: Sultine de l'acide 3-éthox~ 17-h;zdrox~ (17a) pré~ 395-_______ ______________~___________ ___~_ ____ __~_~__ __ ____ __ diène 21-sulfinique (isomare A):
________~_______ _____________ On i~troduit 3,3 g de la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17a) prégn 4-ène 21-sulfinique, fondant à 220C (isomère A), dans une solution renfermant 16J5 cm3 d'éthanol absoiu et 3,3 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,6 cm3 d'une solution d'acide sulfu-rique dans l'éthanol a 0,2 %. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 5 minutes puis on ajoute quelques gouttes de triéthy lamine et de l'eau. On essore, lave et sèche le précipité obtenu.
On obtient, après purification, 3,08 g de sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17a) prégna 3,5-diène 21~sulfinique ~isomère A) fondant à 176~C.
Stade :B: Sultine de l'acide 17-h;ydrox~ 3-oxo (17a) ~ré~na 42.6-_______ ___________________ ~ __ ____ _____________ __ __._ ~_ diène 21-sul:Eini~ue (isomère A):
On introduit 2,84 g de sultine de l'acide 3-é-thoxy 17- hydro {y (170~) pré~na 3,5-diène 21-sulfinique (isornère A) da~s : : . , , .: . , ~S~

une solution xen:Eermant 28 cm3 d'acétone, 1,4 cm3 d~eau et 1,95gde chlora~ile. On maintient la suspension ~ous agitation 3 la -tem~
pérature ambiallte penda~t 3 heures 30, on extrait et lave le précipite obtenu. On obtient après purification 2,06 g de sul-tine de l'acide 17-hydroxy 3a oxo (17aj prégna 4,6-diène 21-sulfi--nique (isomere ~) fondant à 246C, /a/D = -41 (1 % chloroIorme).
Exemple IX: Sultine de l'acide 7a-acétylthio i7-h~drox~ 3-oxo , 7a) prégn 4-ane 21-sulfinique (isomère A~
On introduit 1,84 g de sultine de l'acide 17-hydroxy ~0 3-oxo (17~) prégna 4,6-diène 21-sulfinique tisomère ~) clans une solution renfermant 15 cm3 de méthanol et 1,5 cm3 d'acide thio-acétique. On porte la suspension obtenue pendant 1 heure 30 sous agitation. On obtient 2,4 g d'un préci~té que l'on purifie. On obtient après puriIication 1,71 g de aultine de l'acide 7a-acétyl-thio 17~hydroxy 3~oxo (17a.) prégn 4-ène 21-sulfinique (isomère A) Iondant à 234C, /a/20 - -49 (0,8 % chloroforme).
l~xemple X: Sultine de l'acide 17-h;~drox~ 3-oxo 19- nor (17~) pregn 4-ène 21-sulfinitlue (isomère ~
Stade A : (+) et ~-) 17-hydrox~v 21-terbut~lsulfin;~l 19-nor ~17c~) _______ _ ____ _ _____ ____ _____.____ _______ _____ __ ____ ~ré~n 4-ène 3-ones:
__ __ __ . _ ____ _ _ On introduit sou8 agitation et barbotage d'azote 2B,8 g de méthylterbutylsulfoxyde dans 300 cln3 de tétrahydrofuran ~nhydre.
On re:Eroidit la solution à 0C et introduit en 45 minute~ 120 cm3 d'une solution de ~-butyllithium dans le cyclohexane ~ 20 %. On a~oute ensuite 18,75 g de 3-éthoxy spiro 17,B-o}ciranyl 3,5-andros-tadiène et laisse réagir pendant 4 heures à la température ordi-naire. On verse le mélange réactionnel dans UIl mélallge d'eau et d'acide chlorhydrique. On extrait, laYe et sèche. On obtient 31,6 g d'une résine à laquelle on ajoute 100 cm~ d'acétone, et 20 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après 20 minute~, on dilue à
l'eau et on obtient 24,4 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorlre de methylène-acétone, 7-~3). On .~ ^ , .
_ 16 -, ~ ~5~
ob-tient ainsi 7,5 g de (~) 17 hydroxy 21-terbutyl~ulfinyl 19-nor (17a) prégn 4-ène 3-one fondant a 239~C -24CC, /c~/ DO = -68 (~,4,~
chloroforme) et 6,370 g de (~) 17-hydroxy 21-terbutyi sulfinyl 19-nor (17a) prégn 4-ène 3~one fonda2lt à 196~C, /a/D = ~635 (1,4 % chloroIorme).
Stade :3 Sultine de l'aciae 17-h~drox;2 3-oxo 19-nor (17a) ~ré~
_____ _______________._______ __._ ___________.______ . _ __ _ 4-ène 21-sulfinigue (isomère A):
________________ ______________ On introduit 4,06g de (~) 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl 19-nor (17a) prégn 4-ène 3-one fondant à 196C dans 25 cm3 de tétrahydxofuran. On dissout la suspension obtenue par addition de 50 cm3 d'eau. On ajoute alors 1,42 g de N-chlorosuccinimide.
Apres 1/2 heure de réaction, on ajoute 50 cm3 d'eau, essore, lave et seohe. On obtient après puri~ication 3,01 g de sultine de 1'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) pregn 4-ene 21-sul~ ique ~isomère A) fondant à 236-238C, /a/20 ~-235 (0,50 ~ chlorof`orme)O-Exemple XI: Sultine de l'acide 17-h;gdrox;y 3-oxo 19-nor (17a~
pre~_ 4-ene 21 -sul E.inique .~ .
On introduit 945 mg de (-) 17-hydroxy 21-terbut~lsulfinyl 19-nor (17c~) prégn 4-ène 3-one fondant à 239-240C dans un solutio renfermant 112,5 cm3 de tétrahydrofur~ et 11 ~25 cm3 d'eau. On aJoute à la solution ainsi obtenue 340 mg de N-chlorosuccinimide.
0[1 maintient le mélange réactionnel sous agita-tion, pendant 1 heure et concentre 90RS vide. On obtient après purification 775 mg de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-ène 21-sulfinique fondant à 194C (isomère :B), /a/ ~ = -455 ~0.8 % chloro-~oxme).
~xemple XII: Sulti~e de l'acide 17-hydroxy 3-o~co 19-nor (17a) pré~a 4~-diène 21-sulfinique (isomère B) ()n introduit 3,34 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-ène 21-qulfinique ~i~omère B) dans une solution renfermant 16 cm3 d'éthanol absolu7 3,3 cm3 cl'orthofor-miate d'éthyle et 0,6 cm3 d'une ~olu-tion d'acide s~lfurique da~s : . . . ..... .. . . . .
.

~ s~
l'éthanol à 0,2 %. On chauffe au re:lux pendant 5 minutes puis on ajoute 1 cm3 de -txiéthylamine. On refroidit et extrait. On ob-tient 4,2 g de résidu auquel on ajoute 80 cm3 d'acétone, 4 cm3 d'eau et 2,59 g de chloranile. On agite la suspension obtenue à
la température ambiante pendant 2 heures. On obtient, après puri-fication, 2,35 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19~nor (17a) prégna 4,6-diène 21-sulfinique fondaxlt à 268C (isomère B), /a/20 = -150 (1 ,~ chloroforme).
xemple ~ Sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a~
pr_~na 41!6-diene 21-sulfinique (i~omère A~
Stade A : Sultine de l'acide 3-éthox~ 17-hydroxy 19-~or (17a~. -_______ __________________________ _____ ____ ____________ - ~ré~na 3 5-diène 21-sulfinigue (isomère A):
__ ____L__._______________ ____.__________ Une suspensio~ de 1,82 g de sul-tine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-èxle 21-sul~inique (isom~xe A) :fondant 236-238C, dans 1~ dm3 d'éthanol absolu et 1,8 crn3 d'or-thofor-miate d'éthyle esl; agibée à la -température ordinaire en présence de 9 mg d'acide paratoluène sul:~onique monohydraté. Il y a dis-solution en 15 minutes, suivie de recristallisation de l'éther énolique. Après 3 heures, on neutralise avec 0,5 cm3 de triéthyl-20 amine, dilue à l'eau et essore les crist~ux. On obtient 1,42 gde sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy 1 9-nor (170~) prégna 3,5-diène 21-sulfinique (isomère A) fondant vers 170~, Stade B : Sultine de l'acide 17-h;ydrox~ 3-oxo 19-nor (17a) ~re~na 4~6-diene 21-sulfinig~e (isomère A) i Une suspension de 1,42 g de sultine de l'acide 3-étho~y - 17-hydrox~ 19-nor (17a) prégna 3,5-diène 21-sulfinique ~isomère A) et de 1,02 g de chloranile dans 28 cm3 d'acétone et 1,4 cm3 d'eau est agitée à la température ordinaire pendant 4 heures 30. On obtient après purificati on par chromatographie sur gel de silice 30 et recristallisation dan~ l~isopropanol la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégna 4,6-diène 2~-sulfinique (isomè-re A) fondant à 196 C, /a/20 = 1175 (0,7 % chloro:eorme). ~;
~ , . . . ~ . . ~

~p'~
Exemple XIV : Acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) préqn 4-ène 21-sulfinique On introduit 2,45 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul_inique (isomère A ou B) dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à la suspension ainsi obtenue 80 cm3 de soude normale. Après dissolution, on laisse encore deux heures à la température ordinaire puis concentre la solution obtenue pour chasser l'éthanol. On acidifie la solution avec 20 cm3 d'acide sulfurique N et filtre le précipité

obtenu. On obtient après recristallisation dans le méthanol et l'eau 1,93 g d'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul-finique monohydraté, /a/ = +49 (soude N ).
Exemple XV : Sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo ~17~) préqn 4-ène 21-sulfinique . .
On dissout 475 mg d'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sulfinique dans une solution renferman-t 5 cm3 d'isopro-panol et 1,05 cm3 de potasse méthanolique 1,2 N. On concen-tre e~ cristallise le résidu dans l'isopropanol à 10 % d'eau. On essore, lave et sbche à l'air le précipité obtenu. On obtient 330 mg de sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo ~17~) prégn 4-ène 21-sulfinique sous forme de cristaux hydratés renfer-mant environ 12 % dleau.
Exemple XVI : Exemple de comprimés On a préparé des comprinés à 50 mg de produit de l'exem-ple VI comme principe actif, répondant à la formule :
- composé de l'exemple VI .~ 50 mg - excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) : q.s.
pour un comprimé.
Etude ~harmacoloqique Etude de l'activité anti-aldostérone chez l'animal : -On surrénalectomise des rats mâles de souche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau .

. . . . . , , ~ .. , . , ,.,: .

de boisson du sérum physiologique. Au bout de 31 heures, les ani-maux sont mis à jeun, Ils reçoivent slors comme eau de boisson de l'eau glucosée ~ 5 %, Au bout de 47 heures, les produits des exemples VI, IX, VII, XIII (produi-ts ~, B, C et D) son-t adminis-trés par voie orale 90u9 forme de su~pension ou de solution dans le carboxym~thylcellulose à 0,25 ~0, Au bout de 48 heures, soit une heure après l'administration des produi-ts, les animau~ reçoivent d'une part une ~urcharge hydrosaline par voie intra-péritonéale ~
raison de 5 ml par 100 g de poids corporel de serum physiologique à
0 9 ~9 et d'autre part 1 ~g/Kg de monoacétate d'aldostérone en solu-tion alcoolique à 2,5 % par voie sous-cutanée, ~es animaux sont placés dans des cages à diurèse sans nourriture ni boisson pendant 4 heures. Au bout de ce te~ps, on r~alise une mic-tion forcée par pres~ion ~ur la ves3ie, On ramène le volume d'urine ainsi recueillie ~ 50 ml, On effectue le dosage du ~odium et du pota~sium sur auto-analyseur .
~ es résultats obtenus e~primés en pourcentage d'inhibition de l'activité de 1 ~g/Kg de monoacétate d'aldostéro~e injecté par voie sous-cutanée sur le rappor-t concentration en soaium ,............................................................... .
concentration en potassium du rat surrenalectomisé, sont les suivants :

) ~ Dose de produit : Pourcentage / ~ administre par :
~ ~ voie orale : d'inhibition .~_______------ . . . ~ , Produit A,.,.,.,, 5 mg/kg 30 Produit B.,,,,,,, . 10 mg/Kg . 36 %

~,__ _________________.~_____________________.___________________.
~ ~ Produit C,,,,,,,, 5 mg/Kg . 2~ ~
t .
30 ¦ Produit D,,,,,,., 5 mg/Kg , 24 %
.. ..

.
.
. , :
., , ~, ", . . .. . . . ..

Claims (16)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composés de formule I :
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical S-CO-R3, de configuration .alpha., R3 représentant un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits pointillés, dans les cycles A et B, représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2), si R1 représente le radical méthyle, et en 6(7), si Z re-présente un atome d'hydrogène, et ou bien X et Y représentent le groupement :
ou bien X représente le groupement OH et Y un groupement :

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, caractérisé en ce que :
a) Pour la préparation des composés de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle X et Y forment ensemble le groupe :

on soumet un composé de formule :
(II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée et alc1 re-présente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir un composé de formule :
(III) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères à
l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir des composés de formule :
(IV) puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, - ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule :

(IA) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomè-res, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet, le cas échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'alcoyle de formule :
(V) dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir l'un ou l'autre des diastéréoiso-mères correspondant au composé de formule :
(VI) que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un composé de formule :
(IB) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide thioalcanoïque de formule :
(VII) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule :

(Ic) - ou bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un composé de formule :
(VIII) que l'on soumet à l'action d'un réactif choisi dans le groupe con-stitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule :
(ID) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydrogé-nation pour obtenir un composé de formule :
(IE) b) Pour la préparation des composés de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente le groupement OH
et Y un groupement :
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, on soumet l'un quelconque des com-posés de formule générale IA, IB, IC, ID, ou IE définis ci-dessus, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir un composé de formule I dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir un com-posé de formule I, dans lequel M représente un atome d'hydrogène et, enfin, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir un composé de formule I, dans lequel M représente un atome de métal alcalin.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1,dans laquelle X et Y forment en-semble le groupe :

on soumet un composé de formule :
(II) dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1 et alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir un composé de formule :
(III) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, oit chacun des diastéréo-isomères à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir des composés de formule :

(IV) puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, - ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromisuccinimide et le chlorure de thionyle Pour obtenir un composé de formule :
(IA) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasteréoisomè-res, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet, le cas échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'alcoyle de formule :

(V) dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir l'un ou l'autre des diastéréoiso-mères correspondant au composé de formule :
(VI) que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un composé de formule :

(IB) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide thioalcanoïque de formule :
(VII) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule :
(Ic) - ou bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un composé de formule :
(VIII) que l'on soumet à l'action d'un réactif choisi dans le groupe con-stitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule :
(ID) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydro-génation pour obtenir un composé de formule :
(IE)

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle X représente le groupe-ment OH et Y un groupement :

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, on soumet l'un quelconque des composés de formule générale IA, IB, IC, ID, ou IE définis à la revendication 1, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour ob-tenir un composé de formule I dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, si désiré, le com-posé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour ob-tenir un composé de formule I, dans lequel M représente un atome d'hydrogène et, enfin, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à
l'action d'une base alcaline pour obtenir un composé de formule I, dans lequel M représente un atome de métal alcalin.

4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que R2 représente le radical méthyle.

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule I portent une seule insaturation éthylénique en 4(5) et Z représente un atome d'hydrogène.

6. Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que les composés de formule I portent deux insaturations éthy-léniques en 1(2) et 4(5) et Z représente un atome d'hydrogène.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule I portent deux insaturations éthyléniques en 4(5) et 6(7) et Z représente un atome d'hydrogène.

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule I portent une seule insaturation éthylénique en 4(5) et Z représente un groupe SCOR3, R3 ayant la signification donnée à la revendication 2.

9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composés de formule I portent une seule insaturation éthylénique en 4(5) et M et Z représentent un atome d'hydrogène.

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'orthoformiate d'alcoyle est le formiate de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle.

11. Procédé selon la revendication 2 de préparation de la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo(17.alpha.) prégna 4,6-diène 21-sulfinique (Isomère B) caractérisé en ce que l'on soumet la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna 4-ène 21-sulfinique (isomère B) à l'action de l'orthoformiate d'éthyle pour obtenir la sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17.alpha.) prégna 3,5-diène 21-sulfinique (isomère B) que l'on soumet ensuite à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna 4,6-diène 21-sulfinique (isomère B).

12. Procédé selon les revendications 2 ou 11, caracté-risé en ce que l'agent de déshydrogénation est le chloranile.

13. Les composés de formule I:

(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical S-CO-R3, de configuration , R3 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits pointillés, dans les cycles A et B, représentent une ou deux doubles liaisons éven-tuelles en 1(2), si R1 représente le radical méthyle, et en 6(7), si Z représente un atome d'hydrogène, et ou bien X et Y représen-tent le groupement:
ou bien X représente le groupement OH et Y un groupement:

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les composés de formule I tels que définis dans la revendication 13 dans laquelle X et Y forment ensemble le groupement:
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Les composés de formule I tels que définis dans la revendication 13 dans laquelle X représente le groupement OH
et Y un groupement:

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. La sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna 4,6-diène 21-sulfinique (isomère B) chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.