BRPI1008705B1 - Domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina, ligante multiespecífico compreendendo o dito domínio, proteína de fusão fundida ao dito domínio, composição, ácido nucleico e vetor compreendendo o dito ácido nucleico - Google Patents

Abstract

variantes de aglutinação de anti-soro albumina aperfeiçoadas. a presente invenção refere-se a variantes aperfeiçoadas do domínio variável único da imunoglobina anti-soro albumina dom7h-14, bem como ligantes e conjugados da droga compreendendo tais variantes, composições, ácidos nucleicos, vetores e hospedeiros.

Description

[001]A invenção se refere a variantes aperfeiçoadas do domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina DOM7h-14, bem como a ligantes e conjugados da droga compreendendo tais variantes, composições, ácidos nucleicos, vetores e hospedeiros.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]Os documentos WO04003019 e no documento WO2008/096158 reve-lam grupos de aglutinação da anti-soro albumina (SA), tais como os domínios de va-riável única da imunoglobulina anti-soro albumina (dAbs), que têm meias-vidas tera- peuticamente úteis. Esses documentos revelam dAbs anti-SA de monômero, bem como ligantes multiespecíficos compreendendo tais dAbs, por exemplo, ligantes com-preendendo um dAb anti-SA e um dAb que aglutina especificamente um antígeno alvo, comoTNFR1. São revelados grupos de aglutinação que aglutinam especifica-mente soro albuminas de mais de uma espécie, por exemplo, dAbs anti-SA de reação cruzada do ser humano/camundongo.

[003]Os documentos WO05118642 e no documento WO2006/059106 reve-lam o conceito de conjugar ou associar uma grupo de aglutinação anti-SA, como um domínio variável único de imunoglobulina anti-SA, a uma droga, a fim de aumentar a meia-vida da droga. Drogas à base de proteína, peptídeo e NCE (nova entidade quí-mica) são reveladas e exemplificadas. O documento WO2006/059106 revela o uso deste conceito para aumentar a meia-vida de agentes insulinotrópicos, por exemplo, hormônios incretina, como o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1.

[004]É ainda citado Holt et al, “Anti-Serum albumin domains antibodies for ex-tending the half-lives of short lived drugs”, Protein Engineering, Design & Selection, vol. 21, n° 5, pp. 283-288, 2008.

[005]O documento WO2008/096158 revela DOM7h-14, que é um dAb anti-SA satisfatório. Seria desejável proporcionar dAbs aperfeiçoados que sejam variantes do DOM7h-14 e que aglutinem especificamente a soro albumina, preferencialmente albuminas de espécies humanas e não humanas, que seriam de utilidade em modelos animais de doenças, bem como para diagnóstico e/ou terapia humana. Seria ainda desejável oferecer opções de escolha entre grupos de aglutinação anti-SA (dAbs) de alta afinidade e de afinidade relativamente modesta. Esses grupos poderiam ser ligados às drogas, o grupo de aglutinação anti-SA sendo escolhido de acordo com a aplicação final considerada. Isso permitiria aprimorar a individualização da droga para tratar e/ou prevenir indicações agudas ou crônicas, dependendo da escolha do grupo de aglutinação anti-SA. Seria desejável ainda proporcionar anti-dAbs que sejam mo- noméricas ou que substancialmente o sejam em solução. Isso seria especialmente vantajoso quando o dAb anti-SA estivesse ligado a um grupo de aglutinação, por exemplo, um dAb, que aglutinasse especificamente um receptor da superfície celular, como TNFR1, com o objetivo de antagonizar o receptor. O estado monomérico do dAb anti-SA é útil em reduzir a probabilidade de reticulação do receptor, visto que é menos provável a formação de multímeros, o que poderia aglutinar e reticular receptores (por exemplo, TNFR1) na superfície celular, aumentando desta forma a probabilidade de agonismo do receptor e sinalização prejudicial do receptor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006]Aspectos da presente invenção solucionam estes problemas.

[007]Nesse sentido, os presentes inventores constataram, para sua surpresa, que é possível direcionar mutações benéficas à região CDR3 92 a 96 (numeração da posição segundo Kabat) quando comparada ao DOM7h-14.

[008]Em um aspecto, portanto, a invenção fornece uma variante do domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA) do DOM7h-14, em que a variante compreende pelo menos uma mutação na região CDR3 92 a 96 (numeração da posição segundo Kabat) em comparação ao DOM7h-14, e em que a variante tem de 1 a 8 alterações em comparação à sequência de aminoácido de DOM7h-14. É, ademais, fornecida um grupo de aglutinação da anti-soro albumina (SA) compreen-dendo CDR3 de uma variante deste aspecto da invenção.

[009]Outro aspecto da invenção proporciona uma variante do domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA) de DOM7h-14, em que a variante compreende uma Ser na posição 22 e uma Glu na posição 42 (numeração segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14, e em que a variante tem de 0 a 4 alterações adicionais em comparação à sequência de aminoácido de DOM7h-14.

[010]Modalidades de qualquer aspecto da invenção proporcionam variantes do DOM7h-14 com afinidades satisfatórias em termos de anti-soro albumina. A esco-lha da variante pode permitir a individualização da meia-vida de acordo com a confi-guração terapêutica e/ou profilática desejada. Por exemplo, em uma modalidade, a afinidade da variante pelo soro albumina é relativamente alta, de modo que a variante seria útil para inclusão em produtos que tivessem utilidade no tratamento e/ou prevenção de doenças, condições, toxidez ou outras indicações crônicas. Em uma modalidade, a afinidade da variante pelo soro albumina é relativamente modesta, de modo que a variante seria útil para inclusão em produtos que tivessem utilidade no tratamento e/ou prevenção de doenças, condições, toxidez agudas ou outras indicações agudas. Em uma modalidade, a afinidade da variante pelo soro albumina é intermediária, de modo que a variante seria útil para inclusão em produtos que tivessem utilidade no tratamento e/ou prevenção de doenças, condições, toxidez aguda crônica ou outras indicações agudas ou crônicas.

[011]É concebível que uma molécula dotada de especificidade e afinidade adequadamente elevadas pelo soro albumina permanecesse em circulação por um período de tempo longo o suficiente para proporcionar o efeito terapêutico desejado. (Tomlinson, Nature Biotechnology 22, 521 - 522 (2004)). Aqui, uma variante anti-SA com alta afinidade permaneceria em circulação no soro vinculada àquela do soro al-bumina da espécie (WO2008096158). Uma vez em circulação, qualquer agente tera-pêutico fusionado à variante AlbudAb™ (um AlbudAb é um dAb anti-soro albumina ou domínio variável único da imunoglobulina), seja ele um NCE, peptídeo ou proteína, consequentemente, seria capaz de atuar por mais tempo em seu alvo e exibir um efeito terapêutico mais duradouro. Isso possibilitaria controlar doenças crônicas ou persistentes sem a necessidade de dosagem frequente.

[012]Uma variante com moderada afinidade (porém, com especificidade para SA) somente permaneceria em circulação no soro por um curto período de tempo (por exemplo, por umas poucas horas ou por poucos dias) permitindo o direcionamento específico de alvos terapêuticos envolvidos em doenças agudas pelo agente terapêutico fusionado.

[013]Desta forma é possível individualizar o produto contendo anti-SA em re-lação à área da doença terapêutica escolhendo uma variante anti-SA com a afinidade de aglutinação à albumina e/ou meia-vida do soro apropriada.

[014]Um aspecto da invenção proporciona um ligante multiespecífico compre-endendo qualquer variante anti-SA como descrito acima e um grupo de aglutinação que aglutina especificamente um antígeno alvo, exceto a SA.

[015]Um aspecto da invenção proporciona um produto de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão ou fusão com uma droga à base de peptídeo ou NCE (nova entidade química), compreendendo uma droga de polipeptídeo, proteína, peptídeo ou NCE fundida ou conjugada (para uma NCE) a qualquer variante como descrito acima, sendo que a variante é o DOM7h-14-10 (ou uma variante contendo um aminoácido que seja pelo menos 95, 96, 97, 98 ou 99% idêntica à sequência de aminoácido de DOM7h-14-10). O DOM7h-14-10 confere apenas uma parcela modesta de afinidade quando fundido ou conjugado a um parceiro, tornando-o útil em produtos de fusão.

[016]Um aspecto da invenção proporciona uma composição compreendendo uma variante, proteína de fusão ou ligante de qualquer aspecto anterior e um diluente, carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[017]Um aspecto da invenção proporciona um método de tratamento ou pre-venção de uma doença ou disfunção em um paciente, compreendendo administrar pelo menos uma dose de uma variante de acordo com qualquer aspecto ou modali-dade da invenção ao dito paciente.

[018]Um aspecto da invenção proporciona um conjugado ou fusão de polipep- tídeo compreendendo um dAb anti-soro albumina como revelado neste documento (por exemplo, DOM7h-14-10) e uma incretina ou agente insulinotrópico, por exemplo, Exendina-4, GLP-1(7-37), GLP-1(6-36) ou qualquer incretina ou agente insulinotrópico revelado no documento WO06/059106, sendo que estes agentes são explicitamente incorporados ao presente documento por meio de citação, como se aqui estivessem redigidos, para inclusão na presente invenção e reivindicações abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[019]Figura 1: Alinhamento da sequência de aminoácido para a variante do DOM7h-14 dAbs. Um “.” em uma posição particular indica o mesmo amino como en-contrado em DOM7h-14 naquela posição. As CDRs são indicadas por sublinhado e texto em negrito (a primeira sequência sublinhada é CDR1, a segunda sequência sublinhada é CDR2 e a terceira sequência sublinhada é CDR3).

[020]Figura 2: Parâmetros cinéticos das variantes do DOM7h-14. Unidades de KD = nM; unidades de Kd = seg-1; unidades de Ka = M-1 seg-1. A notação A e Bsignifica A x 10-B e C e D significa C x 10D. São indicadas as faixas totais de variação cinética em várias espécies, respaldadas segundo os exemplos abaixo. Faixas de variação opcionais também são proporcionadas para uso em estágios terapêuticos particulares (indicações agudas ou crônicas, condições ou doenças e “intermediária” para uso tanto em estágios crônicos quanto agudos). dAbs de alta afinidade e produtos que os compreendem são úteis nos estágios crônicos. dAbs de média afinidade e produtos que os compreendem são úteis para os estágios intermediários. dAbs de baixa afini-dade e produtos que os compreendem são úteis para os estágios agudos. A afinidade neste tocante é a afinidade pelo soro albumina. Vários dAbs e proteínas de fusão anti- soro são listadas, e servem de suporte para as faixas de variação descritas. Muitos dos exemplos têm cinética favorável no ser humano e em um ou mais animais não humanos (por exemplo, no homem e no macaco Cynomolgus e/ou camundongo). A escolha do dAb ou produto que o compreenda pode ser individualizado, de acordo com a invenção, dependendo da configuração (por exemplo, crônica ou aguda) a ser tratada terapeuticamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021]Neste relatório descritivo a invenção foi descrita fazendo referência às modalidades de modo a permitir uma redação clara e concisa do relatório descritivo. O objetivo é, e seria interessante, que as modalidades possam ser separadas ou combinadas de formas variadas sem se desmembrarem da invenção.

[022]Salvo definição em contrário, o conjunto de termos técnicos e científicos aqui empregados adota significado idêntico ao comumente entendido por um indivíduo versado na técnica básica (por exemplo, em cultura celular, genética molecular, química de ácidos nucleicos, técnicas de hibridização e bioquímica). Técnicas de uso padronizado são utilizadas para métodos moleculares, genéticos e bioquímicos (vide, para uma visão geral, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. e Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4a Ed, John Wiley & Sons, Inc. os quais são incorporados ao presente por meio de referência) e métodos químicos.

[023]Como utilizado no presente, a expressão “antagonista do Receptor do tipo 1 do Fator de Necrose Tumoral (TNFR1)” ou “antagonista anti-TNFR1” ou similar se refere a um agente (por exemplo, uma molécula, um composto) que aglutina TNFR1 e pode inibir uma (isto é, uma ou mais) função do TNFR1. Por exemplo, um antagonista do TNFR1 pode inibir a aglutinação do TNFα ao TNFR1 e/ou inibir a trans- dução de sinal mediada através do TNFR1. Do mesmo modo, os processos mediados pelo TNFR1 e as respostas celulares (por exemplo, morte celular induzida por TNFα em um ensaio de citotoxidez padronizado L929) podem ser inibidos com um antagonista do TNFR1.

[024]Um “paciente” é qualquer animal, por exemplo, um mamífero, por exem-plo, um primata não humano (como um babuíno, macaco rhesus ou macaco Cynomo- lgus), camundongo, humano, coelho, rato, cão, gato ou porco. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano.

[025]Como utilizado no presente, “peptídeo” se refere a cerca de dois a cerca de 50 aminoácidos que são ligados em conjunto por meio de ligações peptídicas.

[026]Como utilizado no presente, “polipeptídeo” se refere a pelo menos cerca de 50 aminoácidos que são ligados em conjunto por ligações peptídicas. Polipeptí- deos, de modo geral, compreendem estrutura terciária e enovelam-se em domínios funcionais.

[027]Como utilizado no presente, um anticorpo se refere à IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE ou a um fragmento (como um Fab, F(ab’)2, Fv, Fv com ligação dissulfídica, scFv, anticorpo multiespecífico de conformação fechada, scFv com ligação dissulfí- dica, diabody) quer derivado de qualquer espécie que naturalmente produza um anti-corpo, quer criado pela tecnologia de DNA recombinante; seja isolado do soro, células B, hibridomas, transfectomas, levedura ou bactérias.

[028]Como utilizado no presente, “formato do anticorpo” se refere a qualquer estrutura de polipeptídeo adequada na qual um ou mais domínios variáveis do anti-corpo podem ser incorporados para conferir especificidade de aglutinação pelo antí- geno na estrutura. Uma variedade de formatos de anticorpo adequados é conhecida na técnica, como, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos de cadeia única, anticorpos biespecíficos, cadeias pesadas de anticorpo, cadeias leves de anticorpo, homodímeros e heterodímeros de cadeias pe-sadas e/ou cadeias leves de anticorpo, fragmentos de aglutinação ao antígeno de qualquer dos já mencionados (por exemplo, um fragmento Fv (por exemplo, Fv de cadeia única (scFv), um Fv com ligação dissulfídica), um fragmento Fab, um fragmento Fab’, um fragmento F(ab’)2), um domínio variável de anticorpo único (por exemplo, um dAb, VH, VHH, VL), e versões modificadas de qualquer dos já mencionados (por exemplo, modificados pela anexação covalente de polietileno glicol ou outro polímero adequado ou um VHH humanizado).

[029]A expressão “domínio variável único da imunoglobulina” se refere a um domínio variável de anticorpo (VH, VHH, VL) que aglutina especificamente um antígeno ou epítopo independentemente de diferentes domínios ou regiões V. Um domínio va-riável único da imunoglobulina pode estar presente em um formato (por exemplo, ho- momultímero ou heteromultímero) com outras regiões variáveis ou domínios variáveis onde as outras regiões ou domínios não são requeridos para a aglutinação do antí- geno pelo único domínio variável da imunoglobulina (isto é, onde o domínio variável único da imunoglobulina aglutina o antígeno independentemente dos domínios variáveis adicionais). Um “anticorpo do domínio” ou “dAb” é o mesmo que um “domínio variável único da imunoglobulina” como a expressão é aqui empregada. Um “único domínio variável da imunoglobulina” é o mesmo que um “domínio variável único da imunoglobulina” como a expressão é aqui utilizada. Um “domínio variável de anticorpo único” ou um “domínio variável único do anticorpo” é o mesmo que um “domínio variável único da imunoglobulina” como a expressão é aqui utilizada. Um domínio variável único da imunoglobulina é, em uma modalidade, um domínio variável de anticorpo humano, mas também inclui domínios variáveis de anticorpo único de outra espécie como dAbs VHH de roedores (por exemplo, como revelado no documento WO 00/29004, cujos conteúdos são incorporados ao presente por meio de referência em sua totalidade), tubarão-enfermeiro e Camelídeos. VHH de Camelídeos são polipeptí- deos de domínio variável único da imunoglobulina que são derivados de espécies que incluem camelo, lhama, alpaca, dromedário, e guanaco, que produzem anticorpos de cadeia pesada naturalmente desprovidos de cadeias leves. O VHH pode ser humani-zado.

[030]Um “domínio” é uma estrutura de proteína enovelada que tem estrutura terciária independente do restante da proteína. De modo geral, os domínios são res-ponsáveis por propriedades funcionais discretas das proteínas, e em muitos casos podem ser adicionados, removidos ou transferidos a outras proteínas sem perda da função do restante da proteína e/ou do domínio. Um “domínio variável de anticorpo único” é um domínio de polipeptídeo enovelado compreendendo sequências caracte-rísticas de domínios variáveis do anticorpo. Portanto, inclui domínios variáveis do an-ticorpo completos e domínios variáveis modificados, por exemplo, em que uma ou mais alças foram substituídas por sequências que não são características dos domí-nios variáveis do anticorpo, ou domínios variáveis do anticorpo que foram truncados ou compreendem extensões de terminal N ou C, bem como fragmentos enovelados de domínios variáveis que preservam pelo menos a atividade aglutinante e especifici-dade do domínio de comprimento total.

[031]No presente pedido, os termos “prevenção” e “prevenir” envolvem a ad-ministração da composição protetora antes da indução da doença ou condição. “Tra-tamento” e “tratar” envolvem a administração da composição protetora depois que os sintomas da doença ou condição se manifestaram. “Supressão” ou “suprimir” se refere à administração da composição depois de um evento indutor, porém antes da manifestação clínica da doença ou condição.

[032]Como utilizado no presente, o termo “dose” se refere à quantidade total de ligante administrada a um indivíduo de uma só vez (dose unitária), ou em duas ou mais administrações ao longo de um intervalo de tempo definido. Por exemplo, uma dose pode se referir à quantidade de ligante (por exemplo, ligante compreendendo um domínio variável único da imunoglobulina que aglutina o antígeno alvo) administrada a um indivíduo ao longo do curso de um dia (24 horas) (dose diária), dois dias, uma semana, duas semanas, três semanas ou um ou mais meses (por exemplo, por uma administração, ou por duas ou mais administrações). O intervalo entre doses pode ser qualquer período de tempo desejado. A expressão “farmaceuticamente eficaz”, quando em referência a uma dose, significa um montante suficiente do ligante, domínio ou agente farmaceuticamente ativo para proporcionar o efeito desejado. O montante de caráter “eficaz” irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo de sua idade e condição geral, da droga particular ou do agente farmaceuticamente ativo e de outros fatores similares. Sendo assim, nem sempre é possível especificar um montante exato “eficaz” que seja aplicável a todos os pacientes. No entanto, uma dose “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um indivíduo versado na técnica usando experimentação de rotina.

[033]Métodos para análise farmacocinética e determinação da meia-vida do ligante (por exemplo, domínio variável único, proteína de fusão ou ligante multiespe- cífico) serão familiares aos indivíduos versados na técnica. Detalhes podem ser en-contrados em Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists e em Peters et al, Pharmacokinetic analysis: A Practical Approach (1996). Cita-se ainda “Pharmacokinetic”, M Gibaldi & D Perron, publicado por Marcel Dekker, 2a edição rev. e amp. (1982), que descreve parâmetros farmacocinéticos, como meias- vidas t alfa e t beta e área sob a curva (AUC). Opcionalmente, todos os parâmetros farmacocinéticos e valores citados neste documento devem ser interpretados como valores em um ser humano. Opcionalmente, todos os parâmetros farmacocinéticos e valores citados neste documento devem ser interpretados como valores em um camundongo ou rato ou macaco Cynomolgus.

[034]Meias-vidas (t% alfa e t% beta) e AUC podem ser determinadas a partir de uma curva de concentração de ligante no soro em relação ao tempo. O pacote de análise WinNonlin, por exemplo, versão 5.1 (disponível através de Pharsight Corp., Mountain View, CA94040, EUA) pode ser utilizado, por exemplo, para modelar a curva. Quando uma modelagem bicompartimental é utilizada, em uma primeira fase (a fase alfa) o ligante é submetido principalmente à distribuição no paciente, com alguma eliminação. Uma segunda fase (fase beta) é a fase em que o ligante foi distribuído e a concentração no soro se reduz à medida que o ligante é liberado do paciente. A meia-vida t alfa é a meia-vida da primeira fase e a meia-vida t beta é a meia- vida da segunda fase. Sendo assim, em uma modalidade, no contexto da presente invenção, o domínio variável, proteína de fusão ou ligante tem uma meia-vida tα na faixa (ou de aproximadamente) equivalente ou superior a 15 minutos. Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de (ou é aproximadamente) 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 10 horas, 11 horas ou 12 horas. Além disso, ou como alternativa, o domínio variável, proteína de fusão ou li- gante de acordo com a invenção terá uma meia-vida tα na faixa de até e inclusive 12 horas (ou aproximadamente 12 horas). Em uma modalidade, o limite superior da faixa é de (ou é aproximadamente) 11, 10, 9, 8, 7, 6 ou 5 horas. Um exemplo de uma faixa adequada é (ou é aproximadamente) 1 a 6 horas, 2 a 5 horas ou 3 a 4 horas.

[035]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona o domínio variá-vel, proteína de fusão ou ligante de acordo com a invenção que tem uma meia-vida tβ na faixa (ou de aproximadamente) equivalente ou superior a 2,5 horas. Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de (ou é aproximadamente) 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 10 horas, 11 horas, ou 12 horas. Além disso, ou como alternativa, a meia-vida tβ é (ou é aproximadamente) de até e inclusive 21 ou 25 dias. Em uma modalidade, o limite superior da faixa é igual a (ou é aproximadamente) 12 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias ou 22 dias. Por exemplo, o domínio variável, proteína de fusão ou ligante de acordo com a invenção terá uma meia-vida tβ na faixa de 12 a 60 horas (ou aproximadamente 12 a 60 horas). Em outra modalidade, estará na faixa de 12 a 48 horas (ou aproximada-mente 12 a 48 horas). Em uma modalidade mais, estará na faixa de 12 a 26 horas (ou aproximadamente 12 a 26 horas).

[036]Como alternativa ao uso da modelagem bicompartimental, o indivíduo versado estará familiarizado com o uso de modelagem não compartimental, que pode ser utilizada para determinar meias-vidas terminais (neste tocante, a expressão “meia- vida terminal” como utilizado no presente significa uma meia-vida terminal determinada por modelagem não compartimental). O pacote de análise WinNonlin, por exemplo, versão 5.1 (disponível através de Pharsight Corp., Mountain View, CA94040, EUA) pode ser utilizado, por exemplo, para modelar a curva deste modo. Neste exemplo, em uma modalidade, o domínio variável único, proteína de fusão ou ligante tem uma meia-vida terminal de pelo menos (ou de pelo menos aproximadamente) 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 28 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 7 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias ou 25 dias. Em uma modalidade, o limite superior desta faixa é de (ou é aproximadamente) 24 horas, 48 horas, 60 horas ou 72 horas ou 120 horas. Por exemplo, a meia- vida terminal está na faixa (ou é aproximadamente) de 8 horas a 60 horas, ou 8 horas a 48 horas ou 12 a 120 horas, por exemplo, no homem.

[037]Além disso, ou como alternativa aos critérios acima, o domínio variável, proteína de fusão ou ligante de acordo com a invenção tem um valor AUC (área sob a curva) na faixa equivalente ou superior a (ou de aproximadamente) 1 mg.min/ml. Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de (ou é aproximadamente) 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200 ou 300 mg.min/ml. Além disso, ou como alternativa, o domínio variável, proteína de fusão ou ligante de acordo com a invenção tem uma AUC na faixa de até (ou de aproximadamente) 600 mg.min/ml. Em uma modalidade, o limite superior da faixa é de (ou é aproximadamente) 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75 ou 50 mg.min/ml. Em termos vantajosos, o domínio variável, proteína de fusão ou ligante terá uma AUC (ou aproximadamente na) na faixa selecionada a partir do grupo formado pelos seguintes: 15 a 150 mg.min/ml, 15 a 100 mg.min/ml, 15 a 75 mg.min/ml, e 15 a 50mg.min/ml.

[038]“Ressonância de Plasma de Superfície”: Ensaios de competição podem ser usados para determinar se um epítopo ou antígeno específico, como a soro albu-mina humana, compete com outro antígeno ou epítopo, como soro albumina de Cyno- molgus, pela aglutinação a um ligante de aglutinação do soro albumina aqui descrito, como um dAb específico. De modo similar, ensaios de competição podem ser usados para determinar se um primeiro ligante, como dAb, compete com um segundo ligante, como um dAb, pela aglutinação a um antígeno ou epítopo alvo. A expressão “compete”, como utilizada no presente, se refere a uma substância, como uma molécula, composto, preferencialmente uma proteína, que é capaz de interferir em qualquer grau na interação de aglutinação específica entre duas ou mais moléculas. A expressão “não inibe de forma competitiva” significa que a substância, como uma molécula, composto, preferencialmente uma proteína, não interfere em qualquer grau mensurável ou significativo na interação de aglutinação específica entre duas ou mais moléculas. A interação de aglutinação específica entre duas ou mais moléculas inclui, preferencialmente, a interação de aglutinação específica entre um domínio variável único e seu parceiro ou alvo cognato. A molécula interferente ou concorrente pode ser outro domínio variável único ou pode ser uma molécula que seja similar no aspecto estrutural ou funcional a um parceiro ou alvo cognato.

[039]A expressão “grupo de aglutinação” se refere a um domínio que aglutina especificamente um antígeno ou epítopo independentemente de um domínio de aglu-tinação do epítopo ou antígeno diferente. O grupo de aglutinação pode ser um anti-corpo do domínio (dAb) ou pode ser um domínio que seja um derivado de um esque-leto de proteína não imunoglobulina, por exemplo, um esqueleto selecionado a partir do grupo formado por CTLA-4, lipocalina, SpA, um affibody, um avímero, GroEl, trans- ferrina, GroES e fibronectina, que aglutina a outro ligante, que não o ligante natural (no caso da presente invenção, o grupo aglutina soro albumina). Consulte o documento WO2008/096158, que revela exemplos de esqueletos de proteína e métodos para selecionar domínios de aglutinação específicos de antígeno ou epítopo de repertórios (vide os Exemplos 17 a 25). Essas descrições específicas do documento WO2008/096158 são expressamente incorporadas ao presente pedido por meio de citação, como se aqui estivessem explicitamente redigidas e para uso juntamente com a presente invenção, e considera-se que qualquer parte de tal descrição pode ser incorporada em uma ou mais das presentes reivindicações).

[040]Em um primeiro aspecto, a invenção proporciona uma variante do domí-nio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA) de DOM7h-14, em que a variante compreende pelo menos uma mutação na região CDR3 92 a 96 (numeração da posição segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14, e em que a variante tem de 1 a 8 alterações em comparação à sequência de aminoácido de DOM7h-14.

[041]Opcionalmente, a variante compreende um motivo AQG(X1)(X2)(X3)P(X4)T, em que A está na posição 89 (segundo Kabat), e pelo me-nos um entre (X1) a (X4) representa uma alteração de aminoácido em comparação à sequência de DOM7h-14.

[042]Em uma modalidade, a posição 95 (segundo Kabat) é Pro. Adicional-mente, ou como alternativa, em uma modalidade a posição 89 (segundo Kabat) é Ala. Adicionalmente, ou como alternativa, em uma modalidade a posição 90 (segundo Ka- bat) é Gln. Adicionalmente, ou como alternativa, em uma modalidade a posição 91 (segundo Kabat) é Gli. Adicionalmente, ou como alternativa, em uma modalidade a posição 97 (segundo Kabat) é Tr.

[043]Em uma modalidade, a variante compreende uma mutação em cada uma das posições 92, 93 e 94 e opcionalmente na posição 96 (numeração segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14.

[044]Opcionalmente, a variante compreende um ou mais resíduos de amino- ácidos selecionados entre Posição 92 = L ou F, Posição 93 = R, M ou K, Posição 94 = H ou K, e Posição 96 = K ou M (numeração segundo Kabat).

[045]Em uma modalidade, a variante compreende uma Lis ou Met na posição 96 (numeração segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14. Nesta modalidade, opcionalmente, a variante compreende um ou mais resíduos de aminoácidos selecionados entre Posição 92 = L ou F, Posição 93 = R, M ou K, e Posição 94 = H ou K (numeração segundo Kabat).

[046]Em uma modalidade, a variante compreende uma sequência de amino- ácido que é idêntica à sequência de aminoácido de um domínio variável único seleci-onado a partir de DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28 e DOM7h-14-36 ou tem até 4 alterações em comparação à sequência de aminoácido selecionada, em que a variante compreende pelo menos uma mutação na região CDR3 92 a 96 (numeração da posição segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14.

[047]Um aspecto da invenção proporciona um grupo de aglutinação anti-soro albumina (SA) compreendendo CDR3 de um variante de acordo com o primeiro as-pecto da invenção. Em uma modalidade, grupo de aglutinação SA compreende CDR1 da variante selecionada ou uma sequência de aminoácido que é pelo menos 50% idêntica à CDR1 da variante selecionada. Adicionalmente, ou como alternativa, em uma modalidade grupo de aglutinação SA compreende a CDR2 da variante selecio-nada ou uma sequência de aminoácido que é pelo menos 50% idêntica à CDR2 da variante selecionada.

[048]Em um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma variante do do-mínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA) de DOM7h-14, em que a variante compreende uma Ser na posição 22 e uma Glu na posição 42 (numeração segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14, e em que a variante tem de 0 a 4 alterações adicionais em comparação à sequência de aminoácido de DOM7h-14. Em uma modalidade, a variante compreende uma sequência de aminoácido que é idêntica à sequência de aminoácido de DOM7h-14-19 ou tem até 4 alterações em comparação à sequência de aminoácido de DOM7h-14-19, em que a variante compreende uma Ser na posição 22 e uma Glu na posição 42 (numeração segundo Kabat) em comparação a DOM7h-14.

[049]Em uma modalidade, a variante ou grupo de aglutinação de acordo com qualquer aspecto ou modalidade da invenção compreende um ou mais das seguintes características cinéticas: (a)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente a SA humana com uma constante de dissociação (KD) de (ou de cerca de) 0,1 a (ou a cerca de) 10000 nM, opcionalmente de (ou de cerca de) 1 a (ou a cerca de) 6000 nM, como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (b)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente a SA humana com uma constante para a taxa de dissociação (Kd) de (ou de cerca de) 1,5 x 10-4 a (ou a cerca de) 0,1 s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 3 x 10-4 a (ou a cerca de) 0,1 s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (c)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente a SA humana com uma constante para a taxa de associação (Ka) de (ou de cerca de) 2 x 106 a (ou a cerca de) 1 x 104 M-1s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 1 x 106 a (ou a cerca de) 2 x 104 M-1s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (d)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente a SA do macaco Cynomolgus com uma constante de dissociação (KD) de (ou de cerca de) 0,1 a (ou a cerca de) 10000 nM, opcionalmente de (ou de cerca de) 1 a (ou a cerca de) 6000 nM, como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (e)A variante ou grupo de qualquer reivindicação anterior, em que a variante compreende um sítio de aglutinação que aglutina especificamente a SA do macaco Cynomolgus com uma constante para a taxa de dissociação (Kd) de (ou de cerca de) 1,5 x 10-4 a (ou a cerca de) 0,1 s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 3 x 10-4 a (ou a cerca de) 0,1 s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (f)A variante ou grupo de qualquer reivindicação precedente, em que a vari-ante compreende um sítio de aglutinação que aglutina especificamente a SA do ma-caco Cynomolgus com uma constante para a taxa de associação (Ka) de (ou de cerca de) 2 x 106 a (ou a cerca de) 1 x 104 M-1s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 1 x 106 a (ou a cerca de) 5 x 103 M-1s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (g)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente SA de rato com uma constante de dissociação (KD) de (ou de cerca de) 1 a (ou a cerca de) 10000 nM, opcionalmente de (ou de cerca de) 20 a (ou a cerca de) 6000 nM, como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (h)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente SA de rato com uma constante para a taxa de dissociação (Kd) de (ou de cerca de) 2 x 10-3 a (ou a cerca de) 0,15 s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 9 x 10-3 a (ou a cerca de) 0,14 s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (i)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina especificamente SA de rato com uma constante para a taxa de associação (Ka) de (ou de cerca de) 2 x 106 a (ou a cerca de) 1 x 104 M-1s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 1 x 106 a (ou a cerca de) 3 x 104 M-1s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (j)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina espe-cificamente SA de camundongo com uma constante de dissociação (KD) de (ou de cerca de) 1 a (ou a cerca de) 10000 nM como determinado pela ressonância de plasma de superfície; (k)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina es-pecificamente SA de camundongo com uma constante para a taxa de dissociação (Kd) de (ou de cerca de) 2 x 10-3 a (ou a cerca de) 0,15 s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície; e/ou (l)A variante ou grupo compreende um sítio de aglutinação que aglutina espe-cificamente SA de camundongo com uma constante para a taxa de associação (Ka) de (ou de cerca de) 2 x 106 a (ou a cerca de) 1 x 104 M-1s-1 , opcionalmente de (ou de cerca de) 2 x 106 a (ou a cerca de) 1,5 x 104 M-1s-1 como determinado pela ressonância de plasma de superfície.

[050]Opcionalmente, a variante ou grupo tem I: uma KD de acordo com (a) e (d), uma Kd de acordo com (b) e (e), e uma Ka de acordo com (c) e (f); ou II: uma KD de acordo com (a) e (g), uma Kd de acordo com (b) e (h), e uma Ka de acordo com (c) e (i); ou III: uma KD de acordo com (a) e (j), uma Kd de acordo com (b) e (k), e uma Ka de acordo com (c) e (l); ou IV: cinética de acordo com I e II; ou V: cinética de acordo com I e III; ou VI: cinética de acordo com I, II e III.

[051]A invenção também proporciona um ligante compreendendo uma vari-ante ou grupo de qualquer modalidade ou aspecto precedente da invenção. Por exemplo, o ligante pode ser um ligante de dupla especificidade (vide o documento WO04003019 para exemplos de ligantes de dupla especificidade). Em um aspecto, a invenção proporciona um ligante multiespecífico compreendendo um grupo ou vari-ante anti-SA de qualquer modalidade ou aspecto precedente da invenção e um grupo de aglutinação adicional que aglutina especificamente um antígeno alvo, exceto a SA. A ou cada grupo de aglutinação pode ser qualquer grupo de aglutinação que aglutina especificamente um alvo, por exemplo, o grupo é um anticorpo, fragmento de anti-corpo, scFv, Fab, dAb ou um grupo de aglutinação compreendendo um esqueleto de proteína não imunoglobulina. Esses grupos são descritos em detalhes no documento WO2008/096158 (vide exemplos 17 a 25, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência). Exemplos de esqueletos não-imunoglobulina são CTLA-4, lipocalina, proteína A estafilocócica (spA), Affibody™, Avimers™, GroEL e fibronectina.

[052]Em uma modalidade, um filamento ligante é proporcionado entre o grupo de aglutinação anti-alvo e a variante ou grupo única anti-SA, o filamento ligante compreendendo a sequência de aminoácido AST, opcionalmente ASTSGPS, por exemplo, onde dAbs anti-SA e anti-alvo são utilizados. Filamentos ligantes alternativos são descritos no documento WO2007085814 (aqui incorporado a título de citação) e no documento WO2008/096158 (vide a passagem na página 135, linha 12, na página 140, linha 14, cuja descrição e todas as sequências de filamentos ligantes são aqui expressamente incorporadas a título de citação como se aqui estivessem explicitamente redigidas e para uso com a presente invenção, e considera-se que qualquer parte de tal descrição pode ser incorporada em uma ou mais das presentes reivindicações).

[053]Em uma modalidade de ligante multiespecífico, o antígeno alvo pode ser, ou ser parte de, polipeptídeos, proteínas ou ácidos nucleicos, os quais podem ser de ocorrência natural ou sintética. Neste tocante, o ligante da invenção pode aglutinar o antígeno alvo e agir como um antagonista ou agonista (por exemplo, agonista receptor de EPO). Um indivíduo versado na técnica apreciará que a escolha seja ampla e variada. Eles podem ser, por exemplo, proteínas humanas ou animais, citocinas, receptores de citocina, onde receptores de citocina incluem receptores para citocinas, enzimas, cofatores para enzimas ou proteínas de aglutinação do DNA. Citocinas e fatores de crescimento adequados incluem, mas preferencialmente estão restritos a: ApoE, Apo-SAA, BDNF, Cardiotrofina-1, EGF, EGF receptor, ENA-78, Eotaxina, Eotaxina-2, Exodus-2, EpoR, FGF-ácido, FGF-básico, fator de crescimento de fibroblasto-10, li- gante FLT3, Fractalcina (CX3C), GDNF, G-CSF, GM-CSF, GF-β1, insulina, IFN-y, IGF-I, IGF-II, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8 (72 a.a.), IL-8 (77 a.a.), IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 (IGIF), Inibina α, Inibina β, IP- 10, fator de crescimento de queratinócito-2 (KGF-2), KGF, Leptina, LIF, Linfotactina, substância inibidora Mulleriana, fator de inibição de colônia de monócito, proteína atrativa de monócito, M-CSF, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MCP-1 (MCAF), MCP-2, MCP-3, MCP-4, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MIG, MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α, MIP- 3β, MIP-4, fator de inibição de progenitor mielóide-1 (MPIF-1), NAP-2, Neurturina, fator de crescimento nervoso, β-NGF, NT-3, NT-4, Oncostatin M, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PF-4, RANTES, SDF1α, SDF1β, SCF, SCGF, fator de célula tronco (SCF), TARC, TGF-α, TGF-β, TGF-β2, TGF-β3, fator de necrose tumoral (TNF), TNF-α, TNF- β, receptor de TNF I, receptor de TNF II, TNIL-1, TPO, VEGF, receptor de VEGF 1, receptor de VEGF 2, receptor de VEGF 3, GCP-2, GRO/MGSA, GRO-β, GRO-y, HCC1, 1-309, HER 1, HER 2, HER 3 e HER 4, CD4, receptores da quimiocina humana CXCR4 ou CCR5, proteína não estrutural do tipo 3 (NS3) do vírus da hepatite C, TNF- alfa, IgE, IFN-gama, MMP-12, CEA, H. pylori, TB, Influenza, Hepatite E, MMP-12, receptores de internalização que são superexpressados em determinadas células, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor ErBb2 em células tumorais, receptor celular de internalização, receptor de LDL, receptor de FGF2, re-ceptor ErbB2, receptor de transferrina, receptor de PDGF, receptor de VEGF, PsmAr, uma proteína de matriz extracelular, elastina, fibronectina, laminina, antitripsina α1-, inibidor de protease do fator tecidual, PDK1, GSK1, Bad, caspase-9, forquilha (Forkhead), um antígeno de Helicobacter pylori, um antígeno de Mycobacterium tuberculosis, e um antígeno do vírus influenza. Seria interessante que essa lista não fosse de forma alguma definitiva.

[054]Em uma modalidade, o ligante multiespecífico compreende um grupo ou variante do dAb anti-SA da invenção e um grupo de aglutinação anti-TNFR1, por exemplo, um dAb anti-TNFR1. Opcionalmente, o ligante tem apenas um grupo de aglutinação anti-TNFR1 (por exemplo, dAb) para reduzir a chance de reticulação do receptor. Em uma modalidade, a variante do dAb anti-SA é DOM7h-14-10.

[055]Em uma modalidade, o grupo de aglutinação anti-TNFR1 é o DOM1h- 131-206 revelado no documento WO2008149148 (cuja sequência de aminoácido e sequência de nucleotídeo, como revelado naquele pedido PCT, são aqui expressa-mente incorporadas a título de citação como se aqui estivessem explicitamente redi-gidas e para uso com a presente invenção, e considera-se que qualquer parte de tal descrição pode ser incorporada em uma ou mais das presentes reivindicações). Em uma modalidade, o ligante multiespecífico compreende ou consiste da sequência de aminoácido do DOM1h-131-206 e da sequência de aminoácido do DOM7h-14-10.

[056]Em uma modalidade, o grupo de aglutinação anti-TNFR1 ou dAb é qual-quer um dentre esse grupo ou dAb revelado no pedido copendente USSN 61/153.746, cuja descrição é aqui incorporada a título de citação. Em uma modalidade, o grupo de aglutinação anti-TNFR1 compreende uma sequência de aminoácido que é pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido do DOM1h-574-156, DOM1h-574-72, DOM1h-574-109, DOM1h-574-138, DOM1h-574-162 ou DOM1h-574-180 ou à sequência de aminoácido de qualquer dAb anti-TNFR1 revelada no Quadro 3. Em uma modalidade, o ligante multiespecífico compreende ou consiste da sequência de ami- noácido de DOM1h-574-156 e da sequência de aminoácido de DOM7h-14-10.

[057]Em uma modalidade, o ligante da invenção é uma proteína de fusão compreendendo uma variante ou grupo da invenção fusionada direta ou indiretamente em um ou mais polipeptídeos. Por exemplo, a proteína de fusão pode ser uma “fusão de droga”, como revelado no documento WO2005/118642 (cuja descrição é aqui incorporada a título de citação), compreendendo uma variante ou grupo da invenção e uma droga de polipeptídeo, como definido naquele pedido PCT.

[058]Como utilizado no presente, "droga" se refere a qualquer composto (por exemplo, molécula orgânica pequena, ácido nucleico, polipeptídeo) que possa ser ad-ministrado a um indivíduo para produzir um benefício, efeito terapêutico ou diagnóstico através da aglutinação to e/ou alteração da função de uma molécula alvo biológica no indivíduo. A molécula alvo pode ser uma molécula alvo endógena codificada por um genoma do indivíduo (por exemplo, um receptor enzimático, fator de crescimento, citocina codificada pelo genoma do indivíduo) ou uma molécula alvo exógena codificada pelo genoma de um patógeno (por exemplo, uma enzima codificada pelo ge- noma de um vírus, bactéria, fungo, nematóide ou outro patógeno). Drogas adequadas ao uso em conjugados e proteínas de fusão compreendendo uma variante do dAb anti-SA da invenção são reveladas no documento WO2005/118642 e no documento WO2006/059106 (cujas descrições integrais são incorporadas ao presente por meio de referência, e incluindo a relação de drogas específicas, como se esta relação estivesse expressamente redigida no presente pedido, e considera-se que essa incorporação fornece a descrição das drogas específicas para inclusão nas presentes reivindicações). Por exemplo, a droga pode ser peptídeo similar ao glucagon 1 (GLP-1) ou uma variante, interferon alfa 2b ou uma variante ou exendina-4 ou uma variante.

[059]Em uma modalidade, a invenção proporciona um conjugado da droga como definido e descrito no documento WO2005/118642 e no documento WO2006/059106, em que o conjugado compreende uma variante ou grupo da inven-ção. Em um exemplo, a droga é ligada de forma covalente a uma variante ou grupo (por exemplo, a variante ou grupo e a droga são expressos como parte de um único polipeptídeo). Como alternativa, em um exemplo, a droga não é associada ou ligada de modo covalente à variante ou grupo. A droga pode ser ligada ou não de modo covalente à variante ou grupo diretamente ou indiretamente (por exemplo, através de um filamento ligante adequado e/ou ligação não covalente de parceiros de aglutinação complementares (por exemplo, biotina e avidina)). Quando são empregados parceiros de aglutinação complementares, um dos parceiros de aglutinação pode ser ligado de modo covalente à droga diretamente ou através de um grupo de filamento ligante adequada, e o parceiro de aglutinação complementar pode ser ligado de modo covalente à variante ou grupo diretamente ou através de um grupo de filamento ligante adequada. Quando a droga é um polipeptídeo ou peptídeo, a composição da droga pode ser uma proteína de fusão, em que o polipeptídeo ou peptídeo, a droga e o grupo de aglutinação de polipeptídeo são partes (grupos) distintas de uma cadeia de polipeptí- deo contínua. Como descrito no presente, os grupos de aglutinação de polipeptídeo e grupos da droga de polipeptídeo podem ser diretamente ligadas uma à outra por meio de uma ligação peptídica, ou ligadas através de um filamento ligante de aminoácido, ou peptídeo ou polipeptídeo adequado.

[060]Um ligante que contém uma variante ou grupo de domínio variável único (monômero) da invenção ou mais que um grupo ou domínio variável único (multímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definidos) que se aglutina especificamente à soro albumina, pode ainda compreender uma ou mais entidades selecionadas a partir de, mas preferencialmente não restritas a um identificador, um tag, um domínio variável único adicional, um dAb, um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um marcador e uma droga. Uma ou mais dessas entidades podem estar localizadas no terminal COOH ou no terminal N ou tanto no terminal N quanto no terminal COOH do ligante compreendendo o domínio variável único ou grupo, (seja imunoglobulina ou domínio variável único não-imunoglobulina). Uma ou mais dessas entidades podem estar localizadas no terminal COOH ou no terminal N, ou tanto no terminal N quanto no terminal COOH do domínio variável único ou grupo que aglutina especificamente soro albumina do ligante que contém um domínio variá-vel único (monômero) ou grupo ou mais que um domínio variável único ou grupo (mul- tímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definido). Exemplos não limitantes de tags que podem estar posicionadas em um ou mais destes terminais incluem a HA, his ou uma myc tag. As entidades, incluindo-se uma ou mais tags, identificadores e drogas, podem ser ligadas ao ligante que contém um domínio variável único (monômero) ou mais que um domínio variável único ou grupo (multímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definido), que aglutina soro albumina, quer diretamente ou quer através de filamentos ligantes como descrito acima.

[061]Um aspecto da invenção proporciona um produto de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão ou fusão com um peptídeo ou conjugado com uma droga NCE (nova entidade química), compreendendo uma droga de polipeptídeo fusionada ou conjugada (para uma NCE) a qualquer variante ou grupo como descrito acima, opcionalmente em que a variante ou grupo é DOM7h-14-10 (ou uma variante que tem um aminoácido que é pelo menos 95, 96, 97, 98 ou 99% idêntico à sequência de amino- ácido de DOM7h-14-10). O DOM7h-14-10 proporciona apenas uma modesta afinidade quando fusionado ou conjugado ao parceiro, tornando-o útil nos produtos de fusão.

[062]A invenção proporciona uma composição compreendendo uma variante, proteína de fusão, conjugado ou ligante de qualquer aspecto da invenção e um dilu- ente, carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[063]É ainda incluído no presente pedido um ácido nucleico isolado que codifica qualquer das variantes, grupos, proteínas de fusão, conjugados ou ligantes aqui descritos, por exemplo, um ligante que contém um domínio variável único (mo- nômero) da invenção ou mais que uma variante do domínio variável único (por exemplo, multímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definido) que se aglutina especificamente ao soro albumina, ou que aglutina especificamente tanto a soro albumina humana quanto pelo menos um soro albumina não humana, ou seus fragmentos funcionalmente ativos. É ainda incluído um vetor e/ou um vetor de expressão, uma célula hospedeira compreendendo o vetor, por exemplo, uma célula vegetal ou animal e/ou linhagem celular transformada com um vetor, um método de expressar e/ou produzir uma ou mais variantes, grupos, proteínas de fusão ou ligantes que contém uma variante ou grupo do domínio variável único (monômero) ou mais de uns variantes ou grupos de domínio variável único (por exemplo, multímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definido) que se aglutina especificamente ao soro albumina, ou seu(s) frag- mento(s) codificado pelos ditos vetores, incluindo, em alguns casos, a cultura da célula hospedeira para que uns ou mais variantes, grupos, proteínas de fusão ou ligantes ou seus fragmentos sejam expressos e opcionalmente recuperem o ligante que contém um domínio variável único ou grupo (monômero) ou mais que um domínio variável único ou grupo (por exemplo, multímero, proteína de fusão, conjugado, e ligante de dupla especificidade como ora definido) que se aglutina especificamente à soro albumina, do meio de cultura da célula hospedeira. São adicionalmente incluídos métodos de colocar em contato um ligante aqui descrito com a soro albumina, inclusive soro albumina e/ou soro albumina não humana(s), e/ou um ou mais alvos, à exceção do soro albumina, onde os alvos incluem moléculas biologicamente ativas, e incluem proteínas animais, citocinas como listado acima, e incluem métodos onde o contato é estabelecido in vitro, bem como a administração de qualquer das variantes, grupos, proteínas de fusão ou ligantes descritos neste pedido a uma célula ou animal hospedeiro individual in vivo e/ou ex vivo. Preferencialmente, a administração dos li- gantes aqui descritos que compreendem um domínio variável único (imunoglobulina ou não-imunoglobulina) direcionado à soro albumina e/ou soro albumina não hu- mana(s), e um ou mais domínios direcionados a um ou mais alvos, que não a soro albumina, elevarão a meia-vida, inclusive a meia-vida T beta e/ou terminal, do ligante anti-alvo. Moléculas de ácido nucleico que codificam as variantes, proteínas de fusão ou ligantes contendo domínio único ou seus fragmentos, inclusive seus fragmentos funcionais, são aqui contemplados. Vetores codificadores das moléculas de ácido nu- cleico, incluindo-se, porém preferencialmente não restritos a vetores de expressão, são contemplados nesse documento, como são células hospedeiras de uma linhagem celular ou organismo contendo um ou mais desses vetores de expressão. São ainda apreciados métodos de produção de qualquer variante, proteína de fusão ou ligante, incluindo-se, mas preferencialmente não restritos a qualquer dos ácidos nucleicos, vetores e células hospedeiras anteriormente mencionados.

[064]Um aspecto da invenção proporciona um ácido nucleico compreendendo uma sequência de nucleotídeo codificadora de uma variante de acordo com a inven-ção ou um ligante multiespecífico da invenção ou proteína de fusão da invenção.

[065]Um aspecto da invenção proporciona um ácido nucleico compreendendo a sequência de nucleotídeo de uma variante do DOM7h-14 selecionado a partir de DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28, DOM7h-14-36 e DOM7h-14-19 ou uma sequência de nucleotídeo que é pelo menos 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 ou 99% idêntica à dita sequência selecionada.

[066]Um aspecto da invenção proporciona um vetor compreendendo o ácido nucleico da invenção. Um aspecto da invenção proporciona uma célula hospedeira isolada compreendendo o vetor.

[067]É citado o documento WO2008/096158 para detalhes acerca dos siste-mas de vetor de biblioteca, combinando domínios variáveis únicos, caracterização dos ligantes de dupla especificidade, estrutura de ligantes de dupla especificidade, esque-letos para uso na construção de ligantes de dupla especificidade, usos dos dAbs anti- soro albumina e ligantes multiespecíficos e ligantes com meia-vida aprimorada, e composições e formulações que compreendem dAbs anti-soro albumina. Tais descrições são aqui incorporadas a título de citação para orientar o uso juntamente com a presente invenção, inclusive para variantes, grupos, ligantes, proteínas de fusão, conjugados, ácidos nucleicos, vetores, hospedeiros e composições da presente invenção.

[068]As sequências da variante do DOM7h-11, que não estão em conformi-dade com a invenção, são reveladas em um pedido de patente provisória dos Estados Unidos denominada IMPROVED ANTI-SERUM ALBUMIN BINDING VARIANTS, depositado na mesma data deste pedido. Essas sequências das variantes do DOM7h- 11 (N° ID DAS SEQS: 1-10 no pedido copendente) são aqui incorporadas a título de citação como se aqui estivessem explicitamente redigidas. SEQUÊNCIAS Quadro 1: Sequências de aminoácido dos dAbs da variante do DOM7h-14 DOM7h-14-10 (SEQ ID N°: 1) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-18 (SEQ ID N°: 2 ) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLMKPMTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-19 (SEQ ID N°: 3) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIMW RSSLQSGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-28 (SEQ ID N°: 4) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPKTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-36 (SEQ ID N°: 5) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGFKKPRTFGQGTKVEIKR Quadro 2: Sequências de nucleotídeo dos dAbs da variante do DOM7h-14 DOM7h-14-10 (SEQ ID N°: 6) GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGG AGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTA T CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TG GGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTAC GTACTA CTGTGCTCAG GGTTTGAGGC ATCCTAAGAC GTTCGGCCAA GGGAC CAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-18 (SEQ ID N°: 7) GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGG AGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTA T CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TG GGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTAC GTACTA CTGTGCTCAG GGTCTTATGA AGCCTATGAC GTTCGGCCAA GGGACC AAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-19 (SEQ ID N°: 8) GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGG AGA CCGTGTCACC ATCTCTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTA T CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGGAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TG GGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTAC GTACTA CTGTGCTCAG GGTGCGGCGT TGCCTAGGAC GTTCGGCCAA GGGAC CAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-28 (SEQ ID N°: 9) GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGG AGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTA T CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TG GGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACA TACTA CTGTGCTCAG GGTGCGGCGT TGCCTAAGAC GTTCGGCCAA GGGACC AAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-36 (SEQ ID N°: 10) GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGG AGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTA T CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TG GGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTAC GTACTA CTGTGCTCAG GGTTTTAAGA AGCCTCGGAC GTTCGGCCAA GGGAC CAAGG TGGAAATCAA ACGG Quadro 3: Sequências de aminoácido de dAbs anti-TNFRI >DOM1h-509 (SEQ ID N°: 11) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYRMHWVRQAPGKSLEWVS SIDTRGSSTYYADPVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAVTMFSPF FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-510 (SEQ ID N°: 12) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADYGMRWVRQAPGKGLEWVS SITRTGRVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWRNRHGE YLADFDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-543 (SEQ ID N°: 13) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFMRYRMHWVRQAPGKGLEWV SSIDSNGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRTERS PVFDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-549 (SEQ ID N°: 14) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVDYEMHWVRQAPGKGLEWVS SISESGTTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRRFSASTF DYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574 (SEQ ID N°: 15) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGHWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-1 (SEQ ID N°: 16) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEP YDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-2 (SEQ ID N°: 17) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-7 (SEQ ID N°: 18) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-8 (SEQ ID N°: 19) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-9 (SEQ ID N°: 20) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYMQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-10 (SEQ ID N°: 21) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKDLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-11 (SEQ ID N°: 22) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGGHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEP FDHWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-12 (SEQ ID N°: 23) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-13 (SEQ ID N°: 24) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-14 (SEQ ID N°: 25) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-15 (SEQ ID N°: 26) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-16 (SEQ ID N°: 27) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-17 (SEQ ID N°: 28) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVS QISNTGDHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-18 (SEQ ID N°: 29) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKDLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-19 (SEQ ID N°: 30) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKDLEWVS QISNTGDHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-25 (SEQ ID N°: 31) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-26 (SEQ ID N°: 32) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-27 (SEQ ID N°: 33) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-28 (SEQ ID N°: 34) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-29 (SEQ ID N°: 35) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-30 (SEQ ID N°: 36) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-31 (SEQ ID N°: 37) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPF NYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-32 (SEQ ID N°: 38) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-33 (SEQ ID N°: 39) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVP FDNWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-35 (SEQ ID N°: 40) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFITYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FQYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-36 (SEQ ID N°: 41) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-37 (SEQ ID N°: 42) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-38 (SEQ ID N°: 43) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-39 (SEQ ID N°: 44) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-40 (SEQ ID N°: 45) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FKYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-53 (SEQ ID N°: 46) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGERRYYADSVKGRFTISRDNPKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-54 (SEQ ID N°: 47) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVNYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP YEYWGQGTLVTVTS >DOM1h-574-65 (SEQ ID N°: 48) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-66 (SEQ ID N°: 49) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-67 (SEQ ID N°: 50) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-68 (SEQ ID N°: 51) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-69 (SEQ ID N°: 52) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-70 (SEQ ID N°: 53) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-71 (SEQ ID N°: 54) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-72 (SEQ ID N°: 55) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-73 (SEQ ID N°: 56) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-74 (SEQ ID N°: 57) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-75 (SEQ ID N°: 58) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-76 (SEQ ID N°: 59) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-77 (SEQ ID N°: 60) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-78 (SEQ ID N°: 61) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-79 (SEQ ID N°: 62) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-84 (SEQ ID N°: 63) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-85 (SEQ ID N°: 64) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-86 (SEQ ID N°: 65) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-87 (SEQ ID N°: 66) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-88 (SEQ ID N°: 67) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTGDRRYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-90 (SEQ ID N°: 68) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKFSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAP FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-91 (SEQ ID N°: 69) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-92 (SEQ ID N°: 70) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-93 (SEQ ID N°: 71) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEP FVYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-94 (SEQ ID N°: 72) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWPD FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-95 (SEQ ID N°: 73) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QIANTGDRRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWPD FEYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-96 (SEQ ID N°: 74) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDF DYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-97 (SEQ ID N°: 75) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISNTADRTYYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDF EYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-98 (SEQ ID N°: 76) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVS QISDTGDRRYYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPD FDYWGQGTLVTVSS >DOM1h-574-99 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>DOM1h-574-157 (SEQ ID N°: 282) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGAGGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-158 (SEQ ID N°: 283) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGAGGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-159 (SEQ ID N°: 284) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTT TTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-160 (SEQ ID N°: 285) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTT TTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-161 (SEQ ID N°: 286) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACTCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-162 (SEQ ID N°: 287) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACTCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-163 (SEQ ID N°: 288) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACACACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-164 (SEQ ID N°: 289) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACACACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-165 (SEQ ID N°: 290) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGGCGCCT TTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-166 (SEQ ID N°: 291) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTACATACTACGCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGGCGCCT TTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-167 (SEQ ID N°: 292) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTGAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACCGGTGATCGTAGATACTACGATCACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACTA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGCCT TTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-168 (SEQ ID N°: 293) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACCGGTGATCGTAGATACTACGATCACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACTA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGCCT TTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-169 (SEQ ID N°: 294) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTACATACTACGCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCTGAGGACACCGCGGTATATTACTGCGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGC CTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-170 (SEQ ID N°: 295) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTTAAGTATTCGATG GGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTC GGATACTGCTGATCGTACATACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCA TCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTG CTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTT TTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-171 (SEQ ID N°: 296) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCCT TTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-172 (SEQ ID N°: 297) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTACATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACTGGGCGTTGGGTGCC TTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-173 (SEQ ID N°: 298) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGCACACTCCGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGC CTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-174 (SEQ ID N°: 299) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGCC TTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-175 (SEQ ID N°: 300) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGC CTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-176 (SEQ ID N°: 301) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGCC TTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-177 (SEQ ID N°: 302) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGC CTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-178 (SEQ ID N°: 303) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATT GCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCAC CATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCG TGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGGTGGGCGC CTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOM1h-574-179 (SEQ ID N°: 304) GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGAT GGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTT CGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATGACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACC ATCACCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACGGGTCGTTGGGAGCC TTTTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC Quadro 5: Fusões de dAb anti-soro albumina (DOM7h) (utilizado em estudos com rato): Fusão de DOM7h-14/Exendina-4 número DMS 7138 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 305) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIM WRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVE IKR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 306) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTC AGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGT GGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACG TACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGACGTTCGGCCAAGGGACCAA GGTGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-14-10/Exendina-4número DMS 7139 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 307) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIM WRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKV EIKR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 308) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTC AGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGT GGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACG TACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAA GGTGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-14-18/Exendina-4 número DMS 7140 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 309) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIM WRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLMKPMTFGQGTKV EIKR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 310) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTC AGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGT GGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACG TACTACTGTGCTCAGGGTCTTATGAAGCCTATGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG GTGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-14-19/Exendina-4 número DMS 7141 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 311) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIM WRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVE IKR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 312) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCTCTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTC AGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGT GGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACG TACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGACGTTCGGCCAAGGGACCAA GGTGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-11/Exendina-4 número DMS 7142 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 313) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWF GSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEI KR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 314) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA CGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-11-12/Exendina-4 número DMS 7147 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 315) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILF GSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEI KR Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 316) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h-11-15/Exendina-4número DMS 7143 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 317) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGG SGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAF SRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIK R Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 318) CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGG AGGCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTG CTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG GTGGAAATCAAACGG Fusão de DOM7h14-10/ G4SC-NCE Sequência de aminoácido (SEQ ID N°: 319) encodificadora de DOM7h14- 10/G4SC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEI KRGGGGSC A cisteína do terminal C pode ser ligada a uma nova entidade química (com-posto químico farmacêutico, NCE), por exemplo, utilizando ligação de maleimida. Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 320) que encodifica DOM7h14- 10/G4SC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAG ACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTT GGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTCC TCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGA TTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGT GCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAAT CAAACGGGGTGGCGGAGGGGGTTCCTGT Fusão de DOM7h14-10/TVAAPSC Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 321) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEI KRTVAAPSC A cisteína do terminal C pode ser ligada a uma nova entidade química (com-posto químico farmacêutico, NCE), por exemplo, utilizando ligação de maleimida. Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 322) GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAG ACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTT GGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTCC TCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGA TTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGT GCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAAT CAAACGGACCGTCGCTGCTCCATCTTGT (utilizado em estudos com camundongo):- Fusão de DOM7h-11/DOM1m-21-23número DMS 5515 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 323) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLS WYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQ AGTHPTTFGQGTKVEIKR Sequência de aminoácido mais nucleotídeo mais myc tag (SEQ ID N°: 324) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLS WYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQ AGTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLIVIDEDLN Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 325) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA CGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGG Sequência de nucleotídeo mais myc tag (SEQ ID N°: 326) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA CGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTG AATTAA Fusão de DOM7h-11-12/DOM1m-21-23 número DMS 5516 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 327) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS WYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQ AGTHPTTFGQGTKVEIKR Sequência de aminoácido mais nucleotídeo mais myc tag (SEQ ID N°: 328) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS WYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQ AGTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLIVIDEDLN Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 329) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGG Sequência de nucleotídeo mais myc tag (SEQ ID N°: 330) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGT TTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTG AATTAA Fusão de DOM7h-11-15/DOM1m-21-23 número DMS 5517 Sequência de aminoácido(SEQ ID N°: 331) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS WYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQA GTHPTTFGQGTKVEIKR Sequência de aminoácido mais nucleotídeo mais myc tag (SEQ ID N°: 332) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVS RIDSYGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSN AFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS WYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQA GTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLIVIDEDLN Sequência de nucleotídeo (SEQ ID N°: 333) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTG CTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG GTGGAAATCAAACGG Nucleotídeo mais myc tag sequência (SEQ ID N°: 334) GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGG GTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTAT GGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATT GATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGC ATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGT GCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGGGTCAAAT GCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCAC CAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATC TGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGA TGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTG CTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTG GGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTA CTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG GTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCT GAATTAA

[069]Onde uma molécula contendo myc-tag é indicada neste quadro, esta foi a versão utilizada nos estudos farmacocinéticos nos exemplos. Quando não são for-necidas sequências com myc-tag, os estudos farmacocinéticos nos exemplos não fo-ram realizados com material contendo myc-tag, isto é, os estudos foram realizados com os construtos sem apresentação de tag. EXEMPLIFICAÇÃO

[070]Toda a numeração na seção experimental está baseada em Kabat (Ka- bat, E.A. National Institutes of Health (EUA) & Columbia University. Sequências de proteínas de interes-se imunológico, edn 5 (US Dept. Of Health and Human Services Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)).

[071]É descrita a derivação das variantes de DOM7h-11 e DOM7h-14. As va-riantes de DOM7h-11 não estão em conformidade com a invenção. EXEMPLO 1: Maturação de Afinidade Vk Seleções:

[072]Os antígenos de HSA (Soro albumina humana) e RSA (Soro albumina de rato) foram obtidos de Sigma (essencialmente livre de ácidos graxos, ~99% (ele-troforese em gel de agarose), pó liofilizado Cat. N° A3782 e A6414, respectivamente)

[073]Produtos biotinilados dos dois antígenos acima foram produzidos usando EZ Link Sulfo-NHS-SS-Biotin (Pierce, Cat. N° 21331). O reagente livre de biotina foi removido passando as amostras duas vezes através de coluna de dessalinização PD10 seguido por diálise de um dia para o outro para volume excedente a 1000x de PBS a 4°C. O produto resultante foi testado por espectrometria de massa, tendo sido observadas 1-2 biotinas por molécula. Bibliotecas de maturação de afinidade:

[074]Tanto bibliotecas CDR quanto suscetíveis de erro foram utilizadas cri-ando os dAbs parental de DOM7h-11 e DOM7h-14 (vide o documento WO2008/096158 para as sequências de DOM7h-11 e DOM7h-14). As bibliotecas de CDR foram geradas no vetor pDOM4 e as bibliotecas suscetíveis a erro foram geradas no vetor pDOM33 (para permitir a seleção com ou sem tratamento de protease). O vetor pDOM4, é um derivado do vetor do fago Fd no qual a sequência do peptídeo do sinal do gene III é substituída pelo peptídeo do sinal da proteína de superfície ancorada (GAS) de glicolipídio de levedura. Contém ainda uma c-myc tag entre a sequência líder e gene III, que recoloca o gene III na estrutura. Esta sequência líder funciona satisfatoriamente tanto nos vetores de exibição ao fago, mas também em outros vetores de expressão procarióticos e pode ser utilizada universalmente. O pDOM33 é uma versão modificada do vetor de pDOM4 em que a c-myc tag foi removida, o que torna a fusão do fago de dAb resistente à tripsina da protease. Isso possibilita o uso da tripsina na seleção do fago para selecionar dAbs que sejam mais estáveis à protease (vide o documento WO2008149143).

[075]Para bibliotecas de maturação suscetíveis a erro, O DNA do plasmídeo que codifica o dAb a ser maturado foi amplificado por PCR, usando o KIT GENEMORPH® II RANDOM MUTAGENESIS (kit de mutagênese exclusivo, aleatório, Stratagene). O produto foi digerido com Sal I e Not I e utilizado em uma reação de ligação com o vetor de fago de corte pDOM33.

[076]Para as bibliotecas de CDR, as reações PCR foram realizadas usando oligonucleotídeos degenerados contendo códons NNK ou NNS para diversificar as posições requeridas no dAb para que sejam maturadas por afinidade. Montagem de PCR foi então utilizada para gerar um inserto diversificado de comprimento completo. O inserto foi digerido com Sal I e Not I e utilizado em uma reação de ligação com pDOM4 para a mutagênese de múltiplos resíduos e pDOM5 para a mutagênese de resíduos únicos. O vetor pDOM5 é um vetor de expressão baseado em pUC119 onde a expressão da proteína é conduzida pelo promotor LacZ. Uma sequência líder GAS1 (vide o documento WO 2005/093074) garante a secreção de dAbs solúveis e isolados no periplasma e cultura sobrenadante de E. coli. dAbs são SalI/NotI clonados neste vetor, que acrescentam uma myc tag no terminal C de dAb. Este protocolo utilizando SalI e Not I resulta na inclusão de uma sequência de aminoácido St no terminal N.

[077]A ligação produzida por qualquer dos métodos foi então utilizada para transformar a cepa TB1 de E. coli por eletroporação e as células transformadas forma plaqueadas em Agar 2xTY contendo 15 μg/ml de tetraciclina, gerando tamanho de biblioteca equivalente a >5x107 clones.

[078]As bibliotecas suscetíveis a erro tinham o seguinte tamanho e taxa de mutação média: DOM7h-11 (2,5 mutações por dAb), tamanho: 6,1 x 108, DOM7h-14 (2,9 mutações por dAb), tamanho: 5,4 x 108.

[079]Cada biblioteca de PCR tinha diversidade de 4 aminoácidos. As duas bibliotecas foram geradas para cada uma das CDRs 1 e 3, e uma biblioteca para CDR2. As posições diversificadas em cada biblioteca são as seguintes (aminoácidos baseados na sequência DPK9 do placebo da VK): Tamanho da biblioteca DOM7h-11DOM7h-14 1 - Q27, S28, S30, S31 (CDR1)8,8 x 1075,8 x 107 2 - S30, S31, Y32, N34 (CDR1)4,6 x 1084,2 x 108 3 - Y49, A50, A51, S53 (CDR2)3,9 x 1082,4 x 108 4 - Q89, S91, Y92, S93 (CDR3)1,8 x 1082,5 x 108 5 - Y92, Y93, T94, N96 (CDR3)4,0 x 1083,3 x 108 Exemplo 2: Estratégias de seleção:

[080]Três estratégias de seleção de fago foram adotadas para a maturação de afinidade de VK AlbudAb™ (dAb anti-soro albumina): 1)Seleções exclusivamente para HSA:

[081]Três ciclos de seleção para HSA foram conduzidos. As bibliotecas sus-cetíveis a erro e cada biblioteca de PCR foram selecionadas como um grupo individual em todos os ciclos. O primeiro ciclo de seleção foi realizado para HSA passivamente revestido em um imunotubo a 1mg/ml. O ciclo 2 foi realizado para HSA a 100nM e o ciclo 3 para HSA 10nM (seleções CDR) ou 20 ou 100nM (seleções suscetíveis a erro), todas como seleções solúveis acompanhadas por um quarto ciclo de seleção com as bibliotecas suscetíveis a erro para HSA a 1,5 nM como uma seleção solúvel. As bibliotecas suscetíveis a erro foram eluídas com glicina 0,1M pH 2,0 antes da neutralização com Tris 1M pH 8,0 e as bibliotecas de CDR foram eluídas com tripsina a 1mg/ml antes da infecção formando as células TG1 da fase log. O terceiro ciclo de cada seleção foi subclonado formando pDOM5 para triagem. As seleções solúveis usaram HSA biotinilado. 2)Seleções de tripsina para HSA:

[082]A fim de selecionar dAbs com aumento de resistência à protease em comparação ao clone parental e com propriedades biofísicas potencialmente aprimo-radas, a tripsina foi utilizada em seleções de fago (vide o documento WO2008149143). Quatro ciclos de seleção foram executados pra HSA. O primeiro ciclo de seleção de bibliotecas suscetíveis a erro foi realizado para HSA passivamente revestido a 1mg/ml sem tripsina; o segundo ciclo para HSA passivamente revestido a 1mg/ml com tripsina a 20μg/ml por 1 hora a 37°C; o terceiro ciclo de seleção foi realizado pela seleção solúvel usando HSA biotinilado para HSA a 100 nM com 20 μg/ml ou tripsina a 100 μg/ml por 1 hora a 37°C. O ciclo de seleção final foi realizado pela seleção solúvel usando HSA biotinilado para HSA a 100nM com tripsina a 100 μg/ml de um dia para o outro a 37°C. 3)Seleções cruzadas para HSA (ciclo 1) e RSA (ciclos 2-4):

[083]O primeiro ciclo de seleção foi conduzido para 1mg/ml HSA passiva-mente revestido ou HSA a 1 μM (seleção solúvel), seguida de três ciclos adicionais de seleções solúveis para RSA biotinilado nas concentrações de 1 μM para o ciclo 1, 100nm para o ciclo 2 e 20nM, 10nM ou 1nM para o ciclo 3.

[084]Estratégia de triagem e determinação de afinidade:

[085]Em cada caso, após a seleção, um grupo de DNA do fago a partir do ciclo de seleção apropriado é preparado usando um kit midiprep QIAfilter (Qiagen), o DNA é digerido usando as enzimas de restrição Sal1 e Not1 e os genes V enriquecidos são ligados nos sítios correspondentes no pDOM5, cujo vetor de expressão solúvel expressa o dAb com uma myc tag (vide o documento PCT/EP2008/067789). O DNA ligado é usado para eletro-transformar as células HB 2151 de E. coli, cujo crescimento é permitido de um dia para o outro em placas de agar contendo o antibiótico carbeni- cilina. As colônias resultantes são avaliadas individualmente para aglutinação ao an- tígeno. Em cada caso, pelo menos 96 clones foram testados para aglutinação à HSA, CSA (soro albumina do macaco Cynomolgus), MSA (soro albumina de camundongo) e RSA por BIAcore™ (ressonância de plasma de superfície). O antígeno de MSA foi obtido de Sigma (essencialmente livre de ácido graxo, ~99% (eletroforese em gel de agarose), pó liofilizado Cat. N° A3559) e CSA foi purificado a partir de soro albumina de Cynomolgus usando a resina azul prometic (Amersham). Fragmentos dAb solúveis foram produzidos em cultura bacteriana em meio de cultura ONEX (Novagen) de um dia para o outro a 37oC em placas de 96 poços. O sobrenadante da cultura contendo dAb solúvel foi centrifugado e analisado por BIAcore para aglutinação a chips CM5 de HSA, CSA, MSA e RSA de alta densidade. Foram encontrados clones para aglutina-ção a todas essas espécies de soro albumina por triagem de dissociação. Os clones foram seqüenciados revelando sequências dAb únicas.

[086]A identidade mínima em relação à matriz (ao nível de aminoácido) dos clones selecionados equivaleu a 97,2% (DOM7h-11-3: 97,2%, DOM7h-11-12: 98,2%, DOM7h11-15: 96,3%, DOM7h-11-18: 98,2%, DOM7h-11-19: 97,2%)

[087]A identidade mínima em relação à matriz (ao nível de aminoácido) dos clones selecionados equivaleu a 96,3% (DOM7h-14-10: 96,3%, DOM7h-14-18: 96,3%, DOM7h-14-19: 98,2%, DOM7h-14-28: 99,1%, DOM7h-14-36: 97,2%)

[088]dAbs únicos foram expressos como sobrenadantes bacterianos em fras-cos de agitação de 2,5 l em meio Onex a 30oC por 48 horas a 250rpm. dAbs foram purificados a partir do meio de cultura por absorção à proteína L agarose seguida de eluição com glicina 10 mM em pH 2,0. A aglutinação à HSA, CSA, MSA e RSA por BIAcore foi confirmada usando proteína em 3 concentrações: 1μM, 500nM e 50nM. Para determinar a afinidade de aglutinação (KD) dos AlbudAbs a cada soro albumina; dAbs foram purificados analisados por BIAcore na faixa de concentração de albumina de 5000nM a 39nM (5000nM, 2500nM, 1250nM, 625nM, 312nM, 156nM, 78nM, 39nM). Quadro 6

*: os valores em parênteses foram derivados de um segundo experimento SPR independente.

[089]Todas as variantes derivadas de DOM7h-14 possuem reação cruzada à soro albumina de camundongo, rato, homem e cyno. O DOM7h-14-10 tem afinidade aprimorada à soro albumina do rato, cyno e humana em comparação à matriz. DOM7h-14-28 tem afinidade aprimorada à RSA. DOM7h-14-36 tem afinidade aprimorada à RSA, CSA e MSA.

[090]DOM7h-11-3 tem afinidade aprimorada à CSA e HSA. DOM7h-11-12 tem afinidade aprimorada à R RSA, MSA e HSA. DOM7h-11-15 tem afinidade aprimorada à RSA, MSA, CSA e HSA. DOM7h-11-18 e DOM7h-11-19 têm afinidade aprimorada à RSA, MSA e HSA. Exemplo 3: origens dos clones da linhagem do DOM7h-11 chave:

[091]DOM7h-11-3: A partir da maturação de afinidade executada para HSA usando a biblioteca CDR2 (Y49, A50, A51, S53), produção do ciclo 3 HSA 10nM

[092]DOM7h-11-12: A partir da maturação de afinidade executada para HSA usando a biblioteca suscetível ao erro, produções do ciclo 3 (100nM, HSA) com trip- sina a 100ug/ml.

[093]DOM7h-11-15: A partir de seleções cruzadas executadas para HSA como ciclo 1 seguido de 3 ciclos adicionais de seleções para RSA usando a biblioteca CDR2 (Y49, A50, A51, S53) na seleção do ciclo 3 com 1nM de RSA.

[094]DOM7h-11-18 A partir de seleções cruzadas executadas para HSA como ciclo 1 seguido de 3 ciclos adicionais de seleções para RSA usando a biblioteca sus-cetível ao erro, produção do ciclo 3 a 20nM de RSA

[095]DOM7h-11-19 A partir de seleções cruzadas executadas para HSA como ciclo 1 seguido de 3 ciclos adicionais de seleções para RSA usando a biblioteca sus-cetível ao erro, produção do ciclo 3 a 5nM de RSA Quadro 7: Sequências CDR (segundo Kabat; consultar acima)

Exemplo 4: origens dos clones de linhagem do DOM7h-14 chave:

[096]DOM7h-14-19: A partir da maturação de afinidade executada para HSA usando a biblioteca suscetível ao erro, produções do ciclo 3 (100nM, HSA) com 100ug/ml tripsina.

[097]DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28, DOM7h-14-36: A partir da maturação de afinidade executada para HSA usando a biblioteca CDR3 (Y92, Y93, T94, N96), produção do ciclo 3. Quadro 8: Sequências CDR (segundo Kabat; consultar acima)

Exemplo 5: Expressão e Caracterização Biofísica:

[098]O nível de expressão bacteriana de rotina em frascos de agitação de 2,5 l foi determinado em seguida à cultura em meio Onex a 30oC por 48 horas a 250 rpm. As características biofísicas foram determinadas por SEC MALLS e DSC.

[099]SEC MALLS (cromatografia de exclusão por tamanho com espalhamento de luz laser em múltiplos ângulos) é uma técnica não invasiva que visa caracterizar macromoléculas em solução. Resumidamente, proteínas (em concentração de 1mg/ml em tampão PBS de Dulbecco a 0,5 ml/min são separadas segundo suas propriedades hidrodinâmicas através de cromatografia de exclusão por tamanho (coluna: TSK3000 de TOSOH Biosciences; S200 de Pharmacia). Em seguida à separação, a tendência de a proteína espalhar a luz é medida com o uso de um detector de espalhamento de luz laser em múltiplos ângulos (MALLS). A intensidade da luz espalhada enquanto a proteína passa através do detector é medida em função do ângulo. Esta medida obtida em conjunto com a concentração de proteína determinada com o uso do detector de índice de refração (RI) permite o cálculo da massa molar usando equações apropriadas (parte integral do software de análise Astra v.5.3.4.12).

[100]DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura): resumidamente, a proteína é aquecida a uma taxa constante de 180 oC/hora (a 1mg/ml em PBS) e mede-se uma alteração de calor detectável associada à desnaturação térmica. O valor médio de transição (appTm) é determinado, o qual é descrito com a temperatura em que 50% da proteína está em sua conformação nativa e os outros 50% são desnaturados. Aqui, a DSC determinou o valor médio de transição aparente (appTm) visto que a maior parte das proteínas analisadas não re-enovelam totalmente. Quanto maior Tm, mais estável a molécula. Curvas de desenovelamento foram analisadas por equações não-2-esta- dos. O pacote de software utilizado foi OriginR v7.0383. Quadro 9

[101]Observamos os níveis de expressão para todos os clones no Quadro 9 na faixa de 15 a 119mg/L em E coli.

[102]Para as variantes de DOM7h-14 e DOM7h-11, os parâmetros biofísicos favoráveis (monoméricos em solução como determinado por SEC MALLs e appTm >55oC como determinado pela DSC) e os níveis de expressão foram mantidos durante a maturação de afinidade. O estado monomérico é vantajoso, pois impede a dimeri- zação e o risco de produtos que possam reticular alvos, tais como receptores da superfície celular. Exemplo 6: Determinação da meia-vida do soro em rato, camundongo e macaco Cynomolgus

[103]DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-19, DOM7h-11, DOM7h11-12 e DOM7h-11-15 de AlbudAbs foram clonados formando o vetor pDOM5. Para cada AlbudAbTM, quantidades de 20 a 50mg foram expressas em E. coli e purificadas a partir da cultura bacteriana sobrenadante usando resina de afinidade com a proteína L e eluídas com glicina 100mM em pH 2. As proteínas foram concentradas para valores superiores a 1mg/ml, o tampão trocado para PBS e a endotoxina depletada usando colunas de rotação Q (Vivascience). Para análise farmacocinética (PK) do rato, Albu- dAbs foram dosados como injeções i.v únicas a 2,5mg/kg usando 3 ratos por composto. As amostras de soro foram obtidas às 0,16, 1, 4, 12, 24, 48, 72, 120, 168 horas. A análise dos níveis sorológicos foi realizada por ELISA anti-myc em consonância com o método descrito abaixo.

[104]Para PK de camundongo, DOM7h-11, DOM7h11-12 e DOM7h-11-15 foram dosados como injeções i.v. únicas a 2,5mg/kg por grupo de dose de 3 indivíduos e amostras de soro obtidas aos 10 minutos; 1h; 8h; 24h; 48h; 72h; 96h. A análise dos níveis sorológicos foi realizada por ELISA anti-myc em consonância com o método descrito abaixo.

[105]Para PK do macaco Cynomolgus DOM7h-14-10 e DOM7h-11-15 foram dosados como injeções i.v. únicas a 2,5mg/kg em 3 fêmeas de macaco Cynomolgus por grupo de dose e amostras de soro obtidas às 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 96, 144, 192, 288, 336, 504 horas. A análise dos níveis sorológicos foi realizada por ELISA anti-myc em consonância com o método descrito abaixo. Método de ELISA anti-myc

[106]A concentração de AlbudAb no soro foi medida por ELISA anti-myc. Re-sumidamente, anticorpo policlonal anti-myc de cabra (1:500; Abcam, número de catá-logo ab9132) foi revestido de um dia para o outro em placas Maxisorp de 96 poços Nunc e bloqueado com 5% BSA/PBS + 1% tween. Amostras de soro foram adicionadas em uma gama de diluições junto de um padrão em concentrações conhecidas. AlbudAb aglutinado marcado por myc-tag foi então detectado usando um anti-Vk po- liclonal de coelho (1:1000; reagente interno, as sangrias foram reunidas e a proteína A purificada antes do uso) seguido de um anticorpo HRP anti IgG de coelho (1:10,000; Sigma, número de catálogo A2074). As placas foram lavadas entre cada estágio do ensaio com 3 x PBS+Tween 20 0,1% seguido de 3 x PBS. TMB (SureBlue TMB 1- Component Microwell Peroxidase Substrate, KPL, número de catálogo 52-00-00) foi adicionado após à última lavagem e seu crescimento permitido. O crescimento foi interrompido com HCl 1M e o sinal foi então medido usando absorbância a 450nm.

[107]A partir dos dados brutos de ELISA, a concentração das amostras des-conhecidas foi estabelecida por interpolação para a curva padrão considerando os fatores de diluição. O resultado da concentração medida de cada ponto no tempo foi determinado a partir de valores replicados lançados no pacote de análise WinNonLin (por exemplo, versão 5.1 (disponível através de Pharsight Corp., Mountain View, CA94040, EUA). Os dados foram ajustados usando um modelo não compartimental, onde os parâmetros PK foram estimados pelo software para fornecer meias-vidas ter-minais. Informações de dosagem e pontos no tempo foram selecionados para refletir a fase terminal de cada perfil PK. Quadro 10: PK de AlbudAbTM único

* Dados históricos

[108]Os parâmetros farmacocinéticos derivados de estudos com rato, camundongo e macaco Cynomolgus foram ajustados usando um modelo não com- partimental. Chave: AUC: Área sob a curva a partir do tempo de dosagem extrapolado para o infinito; CL: liberação; t1/2: é o tempo durante o qual a concentração sanguínea é reduzida à metade; Vz: volume de distribuição com base na fase terminal.

[109]DOM7h-11 12 e DOM7h-11-15 têm melhores AUC e t1/2 em rato e ca-mundongo em comparação à matriz. DOM7h-11-15 também tem melhores AUC e t1/2 em cyno em comparação à matriz. Esta melhoria em AUC/t1/2 está correlacionada à melhor KD in vitro para o soro albumina. Exemplo 7: Fusões IFN de AlbudAbTM Clonagem e expressão

[110]Bem como AlbudAbs, os Albudabs Vk maturados por afinidade foram li-gados ao Interferon alfa 2b (IFNα2b) para determinar se um PK útil do AlbudAb foi preservado como uma proteína de fusão. Sequência de aminoácido do interferon alfa 2b: CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKA ETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTET PLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE (SEQ ID N°:374) Sequência de nucleotídeo do interferon alfa 2b: TGTGATCTGCCTCAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATG CTCCTGGCACAGATGAGGAGAATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACAT GACTTTGGATTTCCCCAGGAGGAGTTTGGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAACC ATCCCTGTCCTCCATGAGATGATCCAGCAGATCTTCAATCTCTTCAGCACAAAG GACTCATCTGCTGCTTGGGATGAGACCCTCCTAGACAAATTCTACACTGAACTC TACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCCTGTGTGATACAGGGGGTGGGGGTGAC AGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTGGCTGTGAGGAAATACTTCCA AAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCTTGTGCCTGGGAGGT TGTCAGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAACAAACTTGCAAGAAAGT TTAAGAAGTAAGGAA (SEQ ID N°:375) IFNa2b foi ligado ao AlbudAb por meio de uma região de filamento ligante TVAAPS (vide o documento WO2007085814). Os construtos foram clonados por SOE-PCR (extensão de sobreposição única de acordo com o método de Horton et al. Gene, 77, p61 (1989) ). A amplificação por PCR das sequências IFN e AlbudAb foram conduzidas em separado usando iniciadores com uma sobreposição de ~15 pares de base na região do filamento ligante TVAAPS. Os iniciadores usados foram os seguintes: de IFNα2b N°:378) TTGATTTCCACCTTGGTCCC (SEQ ID N°:379)

[111]Os fragmentos foram purificados separadamente e em seguida reunidos em uma reação de SOE (extensão de PCR de extensão de sobreposição única) IFNα2b TTGATTTCCACCTTGGTCCC (SEQ ID N°:381)

[112]O produto PCR reunido foi digerido usando as enzimas de restrição BamHI e HindIII e o gene ligado nos sítios correspondentes em pDOM50, um vetor de expressão de mamífero é um derivado de pTT5 com uma sequência líder secretora de IgG de camundongo V-J2-C do N-terminal para facilitar a expressão no meio celular. Sequência líder (aminoácido): METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID N°: 382) Sequência líder (nucleotídeo): ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTGTGGGTGCTGCTGCTGTGGGTGCCC GGATCCACCGGGC (SEQ ID N°: 383)

[113]O DNA do plasmídeo foi preparado usando megaprep QIAfilter (Qiagen). 1μg de DNA/ml foi transfectado com 293-Fectin em células HEK293E e crescido em meio isento de soro. A proteína foi expressa em cultura por 5 dias e purificada a partir da cultura sobrenadante usando resina de afinidade por proteína L e eluída com gli- cina 100mM em pH 2. As proteínas foram concentradas para valores superiores a 1mg/ml, o tampão foi trocado para PBS e a endotoxina depletada usando colunas de rotação Q (Vivascience). Quadro 11: Sequências de AlbudAb do interferon alfa 2b com e sem myc-tag (como sequência de aminoácido e de nucleotídeo) O Interferon alfa 2b é o N-terminal do AlbudAb nas seguintes fusões.

[114]As sequências de aminoácido e de nucleotídeo destacadas em negrito representam o sítio de clonagem e MYC tag. * representa o códon de interrupção ao término do gene. Determinação de Afinidade e Caracterização Biofísica:

[115]Para determine a afinidade de aglutinação (KD) das proteínas de fusão de AlbudAb-IFNα2b a cada soro albumina; proteínas de fusão purificadas foram analisadas por BIAcore em albumina (imobilizada por acoplamento de amina primária em chips CM5; BIAcore) usando concentrações de proteína de fusão desde 5000nM a 39nM (5000nM, 2500nM, 1250nM, 625nM, 312nM, 156nM, 78nM, 39nM) em tampão HBS-EP BIAcore. Quadro 12: Afinidade à SA

[116]Quando IFNα2b é ligado às variantes de AlbudAb, em todos os casos a afinidade de aglutinação de AlbudAb à soro albumina é reduzida. DOM7h-14-10 e DOM7-11-15 preservam uma melhor afinidade de aglutinação à soro albumina nas espécies quando comparados à matriz. DOM7h-11-12 também demonstra melhor afinidade de aglutinação à soro albumina nas espécies quando comparado à matriz. Quadro 13: Caracterização Biofísica

[117]A Caracterização Biofísica foi conduzida por SEC MALLS e DSC como descrito acima para os AlbudAbs únicos.

MALLS

[118]Observamos a expressão para todos os clones no Quadro 13 na faixa de 17.5 a 54 mg/l em HEK293.

[119]Para as variantes de IFNα2b-DOM7h-14 e IFNα2b-DOM7h-11, parâmetros biofísicos e níveis de expressão favoráveis foram mantidos durante a maturação de afinidade. Determinação PK para fusões AlbudAb-IFNα2b

[120]Os DMS7321 (IFNα2b-DOM7h-14) DMS7322 (IFNα2b-DOM7h-14-10) DMS7323 (IFNα2b-DOM7h-14-18), DMS7324 (IFNα2b-DOM7h-14-19), DMS7325 (IFNα2b-DOM7h-11), DMS7326 (IFNα2b-DOM7h-11-12), DMS7327 (IFNα2b- DOM7h-11-15) das fusões de IFNα2b AlbudAbs foram expressos com a myc tag nas quantidades 20-50mg em células HEK293 e purificados a partir da cultura sobrena- dante usando resina de afinidade à proteína L e eluídos com glicina 100mM em pH 2. As proteínas foram concentradas até valores superiores a 1mg/ml, o tampão foi trocado para PBS de Dulbecco e a endotoxina depletada usando colunas de rotação Q (Vivascience).

[121]Para PK de rato, IFN-AlbudAbs foram dosados como injeções i.v. únicas a 2,0 mg/kg usando 3 ratos por composto. Amostras de soro foram obtidas às 0,16, 1, 4, 8, 24, 48, 72, 120, 168 horas. A análise dos níveis sorológicos foi realizada por ELISA EASY de acordo com instruções do fabricante (GE Healthcare, número de catálogo RPN5960).

[122]Para PK de camundongo PK, DMS7322 (IFN2b-DOM7h-14-10) DMS7325 (IFN2b-DOM7h-11), DMS7326 (IFN2b-DOM7h-11-12), DMS7327 (IFN2b- DOM7h-11-15), todos contendo myc tags, foram dosados como injeções i.v. únicas a 2,0 mg/kg por grupo de dose de 3 indivíduos e amostras de soro obtidas a 10mins; 1h; 8h; 24h; 48h; 72h; 96h. A análise dos níveis sorológicos foi realizada por ELISA EASY de acordo com as instruções do fabricante (GE Healthcare, número de catálogo RPN5960). Quadro 14:

[123]Os parâmetros farmacocinéticos derivados de estudos de rato e camundongo foram ajustados usando um modelo não compartimental. Chave: AUC: Área sob a curva do tempo de dosagem extrapolada para o infinito; CL: liberação; t1/2: é o período de tempo durante o qual a concentração sanguínea é reduzida à metade; Vz: volume de distribuição com base na fase terminal.

[124]IFNα2b -AlbudAbs foram testados em rato e camundongo. Para todas as proteínas de fusão da variante IFNα2b -DOM7h-11 tanto em rato quanto em camundongo, t1/2 foi aprimorado em comparação à matriz. A melhoria em t1/2 está correlacionada à melhor KD in vitro à soro albumina. Para as variantes IFNα2b-DOM7h- 14-10, o aperfeiçoamento da KD in vitro à soro albumina também está correlacionado a um melhor t1/2 em rato.

[125]Todas as proteínas de fusão IFNα2b-AlbudAb exibem uma redução de 5 a 10 vezes na aglutinação à RSA quando comparadas à AlbudAb único. Este efeito é mais pronunciado (isto é 10 vezes) para a série DOM7h-14 que a série DOM7h-11 (redução de apenas 5 vezes).

[126]Exemplo 8: Fusões adicionais de AlbudAb com proteínas, peptídeos e NCEs.

[127]Vários AlbudAbs fusionados a outras entidades químicas, a saber, anticorpos do domínio (dAbs), peptídeos e NCEs foram testados. Os resultados são apresentados no quadro 15. Quadro 15:

[128]Chave: DOM1m-21-23 é um dAb anti-TNFR1, Exendina-4 é um peptídeo (um agonista de GLP-1) com comprimento de 39 aminoácidos. NCE, NCE-GGGGSC e NCE-TVAAPSC são descritos abaixo.

[129]Anteriormente descrevemos o uso de fusões genéticas com um dAb de aglutinação à albumina (AlbudAb) para estender a meia-vida PK de dAbs anti-TNFR1 in vivo (vide, por exemplo, os documentos WO04003019, WO2006038027, WO2008149148). Os protocolos são citados nestes pedidos PCT. No quadro acima, DOM1m-21-23 é um dAb de anti TNFR1 de camundongo.

[130]Para produzir fusões genéticas da exendina-4 ou com DOM7h-14 (ou outro AlbudAb) que aglutina a soro albumina, a sequência exendina-4-filamento li- gante-AlbudAb foi clonada formando o vetor pTT-5 (obtenível junto a CNRC, Canadá). Qualquer que seja o caso, a exendina-4 estava na extremidade 5’ do construto e o dAb na extremidade 3’. O filamento ligante era um filamento ligante (G4S)3. DNA isento de endotoxina foi preparado em E. coli usando lise alcalina (usando o kit Giga de plasmídeo isento de endotoxina, obtenível junto a Qiagen CA) e usado para transfec- tar células HEK293E (obtenível junto a CNRC, Canadá). A transfecção ocorreu em frasco de 250 ml de células HEK293E a 1,75x106 células/ml usando 333ul de 293fectin (Invotrogen) e 250ug de DNA por frasco e a expressão a 30°C por 5 dias. O sobrena- dante foi recolhido por centrifugação e purificação ocorreu mediante purificação por afinidade em proteína L. A proteína foi aglutinada por lote à resina, acumulado em uma coluna e lavada com 10 volumes de coluna de PBS. A proteína foi eluída com 50 ml de glicina 0,1M em pH 2 e neutralizada com Tris pH 8. A proteína do tamanho esperado foi identificada com gel de SDS-PAGE. Fusões de Albudab NCE:

[131]Foi testada uma fusão de AlbudAb e da nova entidade química (NCE). A NCE, um inibidor de ADAMTS-4 de molécula pequena foi sintetizado com um filamento ligante de PEG (filamento ligante PEG 4 (isto é, 4 moléculas PEG antes da maleimida) e um grupo maleimida para conjugação ao AlbudAb. A conjugação da NCE ao AlbudAb ocorre por meio de resíduo de cistina desenvolvida por engenharia na posição do aminoácido R108C, ou em seguida a um espaçador do aminoácido 5 (GGGGSC) ou aminoácido 6 (TVAAPSC) desenvolvido por engenharia ao término de AlbudAb. Resumidamente, o AlbudAb foi reduzido com TCEP (Pierce, Número de Catálogo 77720), dessalinizado usando uma coluna PD10 (GE Healthcare) em Bis-Tris 25 mM, EDTA 5 mM, glicerol 10% (v/v) pH 6,5. Um excedente molar equivalente a 5 vezes da NCE ativada por maleimida foi adicionado em DMSO de modo a não ultrapassar 10% (V/V) da concentração final. A reação foi incubada de um dia para o outro à temperatura ambiente e submetida à diálise extensivamente em Tris 20 mM pH 7,4

Sequências: R108C de DOM7h-14: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMW RSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEI KC (SEQ ID N°: 412) Nucleotídeo: GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAG ACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTT GGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTCC TCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGA TTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGT GCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAAT CAAATGC (SEQ ID N°: 413)

[132]Vide o quadro 5 para as sequências de DOM7h-14-10/TVAAPSC e DOM7h-14-10/GGGGSC (isto é, DOM7h-14-10/G4SC).

[133]GGGGSC de DOM7h-14-10 e TVAAPSC de DOM7h14-10 de NCE- AlbudAbs, exibem uma redução de 5 a 10 vezes da afinidade in vitro (KD) à RSA, como determinado por BIAcore quando fundidos à entidade química. Os dados PK ainda não estão disponíveis para estas moléculas.

[134]Fusão de dAb-Albudab: os AlbudAbs de 2 DOM7h-11 com a mais elevada afinidade à RSA experimentam uma redução de duas vezes da afinidade à RSA, assim como em BIAcore, quando fundidos a um anticorpo de domínio terapêutico (DOM1m-21-23) em comparação ao AlbudAb não fundido. O clone de DOM7h-11 apresenta uma KD micromolar quando fundido (2,8 uM), assim como quando não fundido (~5 uM).

[135]Fusão de Exendina 4-AlbudAb: o efeito da fusão dos AlbudAbs a um peptídeo sobre a capacidade de aglutinação à RSA é de aproximadamente 10 vezes, desconsiderando DOM7h-14-10, que apresenta apenas uma redução de aglutinação equivalente a 4 vezes. O efeito, contudo, é mais pronunciado para a série DOM7h-14 (salvo para DOM7h-14-10) do que consta para a série DOM7h-11.

[136]Por todos os dados acima, o T1/2 de fusão aumentou juntamente com uma maior afinidade à AS das espécies.

[137]Em geral classificamos a terapêutica de Albudab como sendo terapeuti- camente receptiva (para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, condições ou indicações) quando as fusões de AlbudAb-droga mostram uma faixa de afinidade (KD) desde 0,1 nM a 10 mM para aglutinação da soro albumina.

[138]Definimos as faixas terapêuticas de AlbudAbs e fusões de AlbudAb (Pro- teína-AlbudAbs, por exemplo, IFNa2b-DOM7h-14-10; Peptídeo-AlbudAbs, por exemplo, Exendina-4-DOM7h-14-10; dAb-AlbudAbs, por exemplo, DOM1m21-23- DOM7h11-15; NCE-AlbudAb, por exemplo, ADAMTS-4-DOM7h-14-10) da forma adiante: são apresentadas as faixas de afinidade (KD) que são vantajosas para a terapia de condições, doenças ou indicações crônicas ou agudas. Também são apresentadas faixas de afinidade assinaladas como “intermediárias”. AlbudAbs e fusões nesta faixa têm utilidade em doenças, condições ou indicações crônicas ou agudas. Neste sentido, a afinidade de AlbudAb ou fusão pela soro albumina pode ser individualizada ou selecionada de acordo com a doença, condição ou indicação a ser tratada. Como descrito acima, a invenção proporciona AlbudAbs com afinidades que permitem a cada AlbudAb ser classificada por categoria de “alta afinidade”, “média afinidade” ou “baixa afinidade”, permitindo assim que o indivíduo versado selecione o AlbudAb apropriado da invenção de acordo com a terapia disponível. Vide a Figura 2. Exemplo 9: Sequências de DOM7h-11-15S12P Sequência do aminoácido de DOM7h-11-15S12P DIQMTQSPSSLPASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFS RLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID N°: 414)

[139]Um aspecto da invenção proporciona um ácido nucleico compreendendo a sequência de nucleotídeo de DOM7h-11-15S12P ou uma sequência de nucleotídeo que é pelo menos 80% idêntica à dita sequência selecionada. DOM7h-11-15S12P foi produzido usando a seguinte sequência de ácido nucleico (o C sublinhado denota a alteração (versus o ácido nucleico que codifica o DOM7h-11-15) que leva a uma prolina na posição 12): GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGCCTGCATCTGTAGGAG ACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTT GGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCC GTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATT TCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCG CGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATC AAACGG (SEQ ID N°: 415)

[140]DOM7h-11-15S12P foi construído usando DOM7h-11-15 como um molde em PCR quando um iniciador foi utilizado para introduzir a mutação S12P. A sequência do iniciador é: GCAACAGCGTCGACGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTG CCTGCATCTGTAGG (SEQ ID N°: 416).

[141]Um aspecto alternativo da invenção proporciona um ácido nucleico com-preendendo a sequência de nucleotídeo do SEQ ID N°: 415 ou uma sequência de nucleotídeo que é pelo menos 80% idêntica à dita sequência selecionada. Em uma modalidade, DOM7h-11-15S12P é codificado por, e expressado a partir de, um vetor que contém uma região de filamento ligante e uma sequência C-terminal que codifica uma droga à base de proteína ou peptídeo ou um domínio variável único ou outro fragmento de anticorpo para produzir o produto de fusão da proteína na linhagem. O filamento ligante, em uma modalidade, compreende a sequência de aminoácido TVA, por exemplo, TVAAPS. Outros aspectos da invenção são um vetor compreendendo o ácido nucleico; e uma célula hospedeira isolada compreendendo o vetor. A invenção também proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou disfunção em um paciente, o que compreende administrar pelo menos uma dose de DOM7h-11-15S12P ao dito paciente.

Claims (9)

1. Domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA) CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 412.

2. Domínio variável único da imunoglobulina anti-soro albumina (SA), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o domínio variável é conjugado a uma droga.

3. Ligante multiespecífico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um domínio variável único da imunoglobulina anti-SA, conforme definido na reivindicação 1, e um grupo de aglutinação que aglutina especificamente um antígeno alvo, exceto a SA.

4. Ligante multiespecífico, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um ligante entre o domínio variável único da imunoglobulina anti-SA e o grupo de aglutinação que aglutina especificamente um antígeno alvo, exceto a SA.

5. Ligante multiespecífico, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante é AST ou ASTSGPS.

6. Proteína de fusão CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma droga de polipeptídeo ou de peptídeo fundida a um domínio variável único da imuno- globulina conforme definido na reivindicação 1.

7. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um domínio variável único da imunoglobulina, conforme definido na reivindicação 1 ou 2, um li- gante multiespecífico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5, ou proteína de fusão, conforme definida na reivindicação 6, e um diluente, carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Ácido nucleico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a sequência de nucleotídeo da SEQ ID NO: 413.

9. Vetor CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o ácido nucleico conforme definido na reivindicação 8.

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