BRPI0910616A2

BRPI0910616A2 - sal hidrogenossulfato de 2-acetóx-5-5(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-treta-hidrotieno [3,2-c] piridina e sua preparação

Info

Publication number: BRPI0910616A2
Application number: BRPI0910616-2A
Authority: BR
Inventors: Hotter Andreas; Pichler Arthur; Wieser Josef
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2019-10-29
Also published as: PL2112155T3; CN102076699A; DE602008002820D1; ATE482961T1; WO2009130289A1; EP2285812A1; EA017885B1; ES2353853T3; EP2112155A1; CN102076699B; EP2112155B1; EA201001548A1; CA2722248C; CA2722248A1

Abstract

sal hidrogenossulfato de 2-acetóxi-5-(alfa- ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[ 3,2-c] piridina e sua preparação a presente invenção refere-se à forma cristalina i de hidrogenossulfato de prasugrel. também são descritos um processo para a preparação desses sais, composições farmacêuticas compreendendo os sais e o uso dos sais como uma substância farmacêutica, em particular como um inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas. também são apresentados cristais de semente que podem ser empregados no processo acima mencionado, assim como um processo para sua preparação.

Description

FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MEDICAMENTO E USO DA FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à forma cristalina I do sal hidrogenossulfato de 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7tetra-hidrotieno[3,2-c] piridina. Também são descritos um processo para a preparação do sal, composições farmacêuticas compreendendo o sal e o uso do sal como uma substância farmacêutica, em particular como um inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas. Também são apresentados cristais de semente que podem ser empregados no processo acima mencionado, assim como um processo para sua preparação.

Antecedentes da Invenção

Prasugrel, 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c] piridina, é um derivado de tienopiridina e age como um agente antiplaquetário. A ativação de plaquetas e a subsequente agregação de plaquetas desempenham um papel essencial na patogênese de doenças cardiovasculares. Um estudo clínico anterior pôde demonstrar que Prasugrel é ativo por via oral e produz uma potente ação antiplaquetária e antitrombótica, com início rápido e longa duração mediante antagonismos de receptores de ADP de plaquetas. Prasugrel é um profármaco, o que significa que gera um metabólito ativo in vivo (Sugidachi A., Asai F., Ogawa T., et al., The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties, Br. J. Pharmacol. 2000, 129:1439-1446).

A patente U.S. N° 6.693.115 reivindica que sais de adição de ácido de Prasugrel são utilizáveis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças induzidas por formação de trombo ou induzidas por embolização. O cloridrato de Prasugrel e o maleato de Prasugrel são apresentados na patente U.S. N° 6.693.115. Além disso, menciona-se um besilato de Prasugrel no WO 2007/114526.

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Polimorfismo é um fenômeno relacionado à ocorrência de diferentes formas cristalinas para uma molécula. Pode haver várias formas cristalinas diferentes para a mesma molécula com estruturas cristalinas distintas e variando nas propriedades físicas, como ponto de fusão, espectro XRPD e espectro IV. Esses polimorfos são, portanto, formas sólidas distintas que compartilham a fórmula molecular do composto do qual os cristais são compostos; entretanto, eles podem ter propriedades físicas vantajosas distintas, que podem ter um efeito direto sobre a capacidade de processar e/ou fabricar a substância medicamentosa, como escoamento, e o produto farmacológico, como escoamento, assim como sobre a estabilidade, dissolução e biodisponibilidade do produto farmacológico.

Ainda há necessidade de sais de adição de ácido de Prasugrel alternativos com melhores propriedades físico-químicas.

Além da permeabilidade, a solubilidade é o principal critério no sistema de classificação biofarmacêutica. Um ingrediente farmacêutico ativo ótimo para aplicação oral deve mostrar alta solubilidade na faixa de cerca de pH 1,0 até cerca de pH 8,0, para mostrar elevada biodisponibilidade. Consequentemente, é desejável ter um sal de adição de ácido de Prasugrel com solubilidade adequada em uma ampla faixa de pH.

Sumário da Invenção

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser descrita por um padrão de difração em pó de raios X compreendendo picos a ângulos 2-teta de 9,2 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16,0 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 22,7 ±0,2°, 25,1 + 0,2°e 28,0 ± 0,2°

Altemativamente, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser descrita por um espectro infravermelho compreendendo picos a números de onda de 1.751 ± 2 cm^-1, 1.712±2cm^_1, 1.495±2cm^_1, 1.153 ± 2 cm^-1, 1.060 ± 2 cm^-1, 858 ± 2 cm^-1 e 774 ± 2 cnrT¹.

Além disso, forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel

3/30 pode ser descrita por um espectro Raman compreendendo picos em números de onda de 1.616 ± 2 cm’¹, 1.510 ± 2 cm’¹, 1.444 ± 2 cm’¹, 1.289 ± 2 cm’¹, 1.231 ± 2 cm’¹, 1.194 ± 2 cm’¹, 1.021 ±2 cm'¹, 871 ± 2 cm’¹, 812 ± 2 cm'¹, 778 ± 2 cm'¹, 709 ± 2 cm’¹, 580 ± 2 cm'¹ e 539 ± 2 cm’¹.

Um processo para a preparação da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel compreendendo as etapas de:

(a) aquecimento de uma mistura de Prasugrel ou sal ou derivado do mesmo, ácido sulfúrico e, opcionalmente, um solvente a uma temperatura de 35%) ou mais;

(b) redução da temperatura da mistura a cerca de 30%) ou menos;

(c) adição de cristais de semente; e (d) isolamento da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel também é matéria da presente invenção.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel conforme acima definida e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição farmacêutica pode ser usada para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas. Em particular, pode ser empregada para o tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em trombose, embolismo, doenças vasculares induzidas por coagulação e recorrência das mesmas e para uso como um adjuvante de procedimentos de intervenção coronariana percutâneos. Além disso, pode ser usado para a prevenção de eventos aterotrombóticos após infarto do miocárdio, após acidente vascular cerebral, em pacientes com doença arterial periférica estabelecida ou em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel mostra alta solubilidade em uma ampla faixa de pH. Essa propriedade permite a fabricação de formas de dosagem acabadas que, devido à baixa solubilidade do cloridrato de Prasugrel ou maleato de Prasugrel da técnica anterior, não podiam ser facilmente preparadas, como preparações aquosas líquidas para

4/30 uso oral (por exemplo, soluções orais, emulsões orais, suspensões orais, pós e grânulos para soluções e suspensões orais, gotas orais, pós para gotas orais, xaropes, pós e grânulos para xaropes), comprimidos solúveis e preparações parenterais (por exemplo, injeções, infusões, concentrados para injeções ou infusões, pós para injeções ou infusões, géis para injeções, implantes).

Outros objetivos, características, vantagens e aspectos da presente invenção ficarão claros para aqueles versados com a descrição a seguir. Deve-se entender, entretanto, que a descrição e os exemplos específicos a seguir, embora indicando modalidades preferidas da invenção, são dados apenas a título de ilustração. Várias alterações e modificações dentro do espírito e âmbito da invenção apresentada ficarão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica com a leitura da descrição e de outras partes da presente exposição.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1: padrão de difração em pó de raios X da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Figura 2: espectro infravermelho da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Figura 3: espectro Raman da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se à forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

A estrutura química do hidrogenossulfato de Prasugrel é mostrada na figura A.

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Figura A: hidrogenossulfato de Prasugrel

O Prasugrel tem um átomo de carbono assimétrico. A presente invenção cobre a forma racêmica de hidrogenossulfato de Prasugrel, assim como os estereoisômeros individuais e misturas dos mesmos.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser preparada por:

(a) aquecimento de uma mistura de Prasugrel ou sal ou derivado do mesmo, ácido sulfúrico e, opcionalmente, um solvente a uma temperatura de 35X ou mais;

(b) redução da temperatura da mistura a cerca de 30*Ό ou menos (c) adição de cristais de semente; e (d) isolamento da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel

Na etapa (a), um material de partida de Prasugrel é aquecido com ácido sulfúrico. O material de partida pode ser o próprio Prasugrel ou sal do mesmo, em particular um sal de adição de ácido de Prasugrel com um ácido com um pKa de cerca de 2 ou mais, como o sal maleato, ou outro derivado do mesmo. Prasugrel, certos sais e derivados podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos, como aqueles mencionados no EP-A-542 411 ou U.S.-B-6.693.115.

Qualquer ácido sulfúrico adequado pode ser usado na etapa (a). Pode-se empregar ácido sulfúrico diluído ou concentrado com uma concentração na faixa de cerca de 5 a cerca de 98%. De preferência, usa-se ácido

7/30 minutos a cerca de 300 minutos, de preferência de cerca de 60 a cerca de 180 minutos. A mistura de reação pode ser agitada durante a etapa de resfriamento, caso necessário.

Descobriu-se que a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel não se forma facilmente, a menos que cristais de semente estejam presentes. Esses cristais de semente só foram obtidos por acaso após tentativas de se obter um hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com o procedimento genérico da patente U.S. N° 6.693.115 para a produção de sais de adição de ácido terem falhado.

No processo para a preparação da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, devido ao resfriamento da solução, os cristais da forma I de hidrogenossulfato de Prasugrel são capazes de crescer após a semeadura. Isso é porque a temperaturas mais elevadas os cristais de semente poderíam se dissolver, e o hidrogenossulfato de Prasugrel podería, então, permanecer em solução.

Os cristais de semente são adicionados quando a temperatura da solução tiver atingido um valor em que os cristais de semente permaneçam cristalinos durante um tempo suficientemente longo, por exemplo, cerca de SO'O ou menos, para facilitar a cristalização. Os cristais de semente podem ser uma forma cristalina I pura de hidrogenossulfato de Prasugrel ou podem ser cristais de semente de hidrogenossulfato de Prasugrel que possam ser preparados conforme exposto no exemplo 1 do presente pedido.

Os cristais de semente obtidos no exemplo 1 são uma mistura de hidrogenossulfato de Prasugrel amorfo e forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Depois de a temperatura ter sido reduzida à temperatura desejada, a mistura de reação é deixada em repouso a essa temperatura, de modo que possa ocorrer a cristalização. A duração exata da cristalização pode variar. É tipicamente de cerca de 0,5 a cerca de 48 horas, de preferência de cerca de 5 a cerca de 24 horas. Caso desejado, pode-se conduzir uma agitação durante essa etapa, contanto que a agitação seja realizada de maneira que seja suficientemente suave, de modo que não interfira com a cristaliza

8/30 ção. Para completar a cristalização, a suspensão pode ser opcionalmente resfriada com agitação a cerca de Ο'Ό durante cerca de 0,5 a 24 horas.

Após a cristalização, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser isolada da mistura. Pode-se empregar qualquer método convencional, como filtração, centrifugação ou evaporação do solvente. Caso necessário, os cristais podem ser adicionalmente purificados por recristalização.

Os cristais obtidos estão na maior parte aglomerados, mas também se observam alguns cristais maiores em forma de ripas. As partículas em forma de ripas variam em comprimento de cerca de 40 pm a cerca de 550 pm e em largura de cerca de 10 pm a cerca de 100 pm.

Os aglomerados consistem principalmente em cristais menores em forma de ripas. A formação de cristais em forma de ripas é favorecida por condições de cristalização lenta, por exemplo, a uma taxa de agitação muito suave. Além disso, colunas e agulhas são observadas por condições de cristalização rápida, por exemplo, por uma velocidade de agitação de 250 rpm. As colunas e agulhas variam tipicamente em comprimento de cerca de 10 pm a cerca de 30 pm e em largura de cerca de 1 pm a cerca de 5 pm. Os cristais mostram birrefringência em luz polarizada, o que prova sua cristalinidade.

A razão molar de Prasugrel para hidrogenossulfato nos cristais é de cerca de 1:1.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X com picos a ângulos 2-teta conforme mostrados na tabela 1. Um padrão de difração em pó de raios X característico da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é mostrado na figura 1.

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Tabela 1: Padrão de difração em pó de raios X (XRPD) da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel

Ângulo [2-teta ± 0,2]	Intensidade relativa [%]
9,2	91,0
13,1	19,0
13,9	100,0
14,8	25,1
16,0	17,1
17,0	50,8
17,7	45,4
18,9	28,4
19,7	27,7
21,2	28,7
22,7	73,7
25,1	18,2
28,0	30,0

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel também pode ser caracterizada por um espectro infravermelho com bandas características a 1.751, 1.712, 1.495, 1.153, 1.060, 858 e 774 cm'¹. Um desvio usual para essas bandas é de ± 2 cm’¹. Um espectro IV típico é mostrado na figura 2.

Além disso, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel também pode ser caracterizada por um espectro Raman. Bandas carac10 terísticas estão presentes em 1.616, 1.510, 1.444, 1.289, 1.231, 1.194, 1.021, 871, 812, 778, 709, 580 e 539 cm’¹. Um desvio usual para essas bandas é de ± 2 cm'¹. Um espectro Raman típico é mostrado na figura 3.

O teor de água da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode variar de cerca de 0,0 - 2,0%, por exemplo, o teor de água é 15 de cerca de 0% quando armazenado a cerca de 2% de umidade relativa a 25%;, e de cerca de 2,0% quando armazenado a cerca de 50% de umidade relativa a 25%;.

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A captação de água até um teor de água de cerca de 2% não induz uma alteração da forma polimórfica. O polimorfo I de hidrogenossulfato de Prasugrel é a forma polimórfica mais estável de hidrogenossulfato de Prasugrel a uma umidade relativa entre 0% de umidade relativa e 50% de umidade relativa.

Por causa das propriedades de estabilidade do Prasugrel (suscetibilidade à hidrólise e oxidação), é vantajoso secar a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel a um teor de água preferido e armazená-la relativamente seca.

Consequentemente, em uma modalidade da presente invenção, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é secada, de preferência, a um teor de água de menos de 0,8%, mais preferivelmente a um teor de água de menos de 0,5% e, o mais preferivelmente, a um teor de água de cerca de 0,3% ou menos e é, de preferência, armazenada a uma umidade relativa de menos de 30% de umidade relativa, mais preferivelmente a cerca de 20% de umidade relativa ou menos.

Em outra modalidade preferida, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é armazenada em um gás inerte bem conhecido na técnica, por exemplo, no WO 2006/135605, para prevenir a oxidação.

O controle do teor de umidade e da umidade relativa também é vantajoso para formas farmacêuticas sólidas, por exemplo, cápsulas, comprimidos ou outras formas sólidas compreendendo hidrogenossulfatos de Prasugrel na forma I.

A presente invenção, portanto, também apresenta processos para a preparação de composições farmacêuticas compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel e meios para manter a umidade relativa em 30% ou menos durante o armazenamento, para assegurar que a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel seja quimicamente estável.

Os presentes inventores descobriram maneiras de estabilizar a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel durante o processo de formulação e armazenamento.

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A presente invenção também se refere, portanto, a uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, em que a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel está presente de maneira estável.

Presente de maneira estável, conforme aqui definido, significa que, mesmo após armazenamento da composição farmacêutica durante 180 dias, e de preferência mesmo após armazenamento durante dois anos, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel ainda está presente como uma forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel após armazenamento durante o período indicado. Essas composições podem ser produzidas evitando-se condições úmidas, como elevada umidade relativa do ar, durante as etapas de formulação. Além disso, as condições úmidas acima identificadas devem ser evitadas durante o armazenamento, para preservar a composição farmacêutica da invenção.

É preferível que a composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel exiba uma umidade relativa de equilíbrio abaixo de 30%, de preferência de 2% a 30%, mais preferivelmente de 10% a 25%, de preferência de 15% a 25% e, mais preferivelmente, de cerca de 20% ou menos, em particular, mais preferivelmente, de 15% a 20% ou de 5% a 15%, durante pelo menos 180 dias, de preferência durante pelo menos dois anos.

A umidade relativa de equilíbrio das composições farmacêuticas compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel ou da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é medida determinandose a umidade relativa em % no ar acima de uma amostra de teste, por exemplo, uma composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, após o estabelecimento de um equilíbrio de umidade em um sistema fechado, a uma temperatura constante, de acordo com o seguinte método: o equipamento usado é a câmara de medição comercialmente disponível Rotronic AW-VC, compreendendo um higrômetro do tipo BT-RS1. A amostra de teste, por exemplo, uma composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidro

12/30 genossulfato de Prasugrel, é colocada em uma placa de amostragem, que é colocado na câmara de medição que foi termostatada a uma temperatura de 25 ± 1ΊΤ a dita câmara é subsequentemente fechada e lacrada. Depois de estabelecer um equilíbrio da umidade relativa, estado que é tipicamente mostrado pelo desaparecimento de uma indicação de tendência, o valor da umidade relativa em % é lido no higrômetro. A umidade relativa é definida como a umidade relativa de equilíbrio das composições farmacêuticas, conforme medida como aqui descrito. O enchimento da câmara deve ser efetuado de modo a proporcionar um enchimento completo da dita câmara de acordo com as instruções dos fabricantes. No caso de a amostra de teste ser um pó ou grânulos para suspensão oral, ou uma suspensão líquida, a dita amostra é colocada diretamente na placa de amostragem acima mencionado. No caso de a amostra de teste ser uma cápsula, um número apropriado de cápsulas são abertas, e seus conteúdos são vertidos na placa de amostragem. No caso de a amostra de teste ser um comprimido, o número apropriado de comprimidos é esmagado usando-se um pilão e vertido na placa de amostragem. Nos casos em que se espera que a umidade de equilíbrio esteja abaixo de 30% ou cerca de 20% ou menos, a preparação das amostras de teste antes da medição acima descrita e a própria medição conforme aqui descrita devem ser realizadas em uma caixa de luvas equipada com um higrômetro, em que uma umidade relativa de cerca de 5% é estabelecida, por exemplo, por lavagem com ar seco ou nitrogênio. O método acima descrito para a medição da umidade relativa de equilíbrio das composições farmacêuticas da invenção é aqui também chamado de método ERH.

A composição farmacêutica da presente invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é armazenada, de preferência, em um ambiente relativamente seco e, de preferência, devese assegurar que o ambiente de armazenamento permaneça relativamente seco durante o prazo de validade da composição farmacêutica.

A invenção, portanto, também se refere a um recipiente compreendendo uma composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, esse recipiente sendo ca

13/30 paz de manter a umidade relativa de equilíbrio da composição abaixo de 30%, de preferência abaixo de 20%, em particular, mais preferivelmente, de 15% a 20% ou de 5% a 15%, durante pelo menos 180 dias, mais preferivelmente durante pelo menos dois anos. Isso pode conseguido, por exemplo, com o uso de um recipiente firmemente lacrado ou equipando-se o recipiente com meios para manter a composição relativamente seca.

Esses meios de secagem podem ser, por exemplo, bolsas dessecantes, por exemplo, conforme comercialmente disponíveis sob o nome comercial MINIPAX e contendo 2 g de crivo molecular de 4 Angstrom; ou latas dessecantes, por exemplo, conforme disponíveis sob o nome comercial SORBIT e contendo 1 g de sílica-gel; cápsulas dessecantes, por exemplo, conforme disponíveis sob o nome comercial DRICAP e contendo 0,9 g de sílica-gel, ou rolhas dessecantes contendo 2 g de sílica-gel.

Os produtos ou produtos intermediários obtidos nas várias etapas dos processos aqui descritos são, de preferência, armazenados a uma umidade relativa ambientai abaixo de 30%. Os ditos produtos podem, portanto, ser armazenados em barris ou tambores de alumínio, nos chamados tambores Nirosta®, como os tambores Müller® comercial mente disponíveis. Os ditos tambores podem ser impermeáveis a gás, por exemplo, impermeáveis a gás por aplicação de meios selantes, como anéis selantes à sua tampa. Os ditos produtos também podem ser armazenados em recipientes feitos de alumínio ou o material Nirosta®, conforme acima mencionado, cujos fechos ou tampas são equipados com meios selantes, como um anel selante.

As composições farmacêuticas da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel são, de preferência, embalados ou colocados em recipientes conforme aqui descritos, a uma umidade relativa ambiental abaixo de 30%, de preferência 20% ou menos.

Subsequentemente, os ditos recipientes são firmemente fechados conforme aqui descrito. De preferência, os ditos recipientes são usados para armazenamento estável das composições farmacêuticas da invenção, por exemplo, à temperatura ambiente, como a uma temperatura de cerca de 20%; a 30°C, por exemplo, a cerca de 25X, durante um período prolongado,

14/30 por exemplo, pelo menos 6 meses, de preferência, pelo menos cerca de 24 meses, por exemplo, durante pelo menos 24 meses, por exemplo, até pelo menos cerca de 30 meses, como durante cerca de 60 meses.

Um recipiente preferido é uma garrafa, em particular uma garrafa de vidro, com, por exemplo, um fechamento atarraxado, ou é um blister, por exemplo, um blister ou tira de alumínio, por exemplo, um blister consistindo em 2 folhas ou tiras de alumínio, ou pode ser qualquer outro recipiente adequado. Mais preferivelmente, o dito recipiente é um recipiente impermeável a gás, como um recipiente impermeável a gás.

Recipientes preferidos são garrafas de vidro seladas com uma membrana de alumínio, blisters ou tiras de alumínio-alumínio.

O recipiente de acordo com a invenção é obtido por enchimento das composições farmacêuticas da invenção no dito recipiente, sob condições conforme aqui descritas.

Consequentemente, a presente invenção também se refere a um recipiente conforme acima descrito, em que o recipiente, em combinação com os meios de secagem, é capaz de manter a umidade relativa de equilíbrio da composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel nele contida abaixo de 30%, de preferência a cerca de 20% ou menos, durante pelo menos 6 meses, de preferência durante pelo menos dois anos. Em uma modalidade preferida, o recipiente também inclui uma atmosfera gasosa com uma umidade relativa abaixo de 30%, de preferência de cerca de 20% ou menos. A equipagem do recipiente com uma atmosfera gasosa seca, por exemplo, ar seco ou gás nitrogênio seco, pode ser realizada conforme é conhecido na técnica. Combinações preferidas de recipiente e meios de secagem são latas ou garrafas de vidro com rolhas dessecantes.

Conforme acima mencionado, deve-se tomar um cuidado especial quanto à umidade relativa ambiental e quanto à umidade relativa de equilíbrio da composição durante a produção de composições farmacêuticas da invenção compreendendo a forma cristalina i de hidrogenossulfato de Prasugrel.

16/30 de preferência em cerca de 20% ou menos.

Conforme acima explicado, condições de armazenamento apropriadas para as composições farmacêuticas da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel são importantes para manter as composições na forma desejada. Assim, a presente invenção também se refere ao uso de um recipiente capaz de manter uma atmosfera gasosa a uma umidade relativa abaixo de 30%, de preferência de cerca de 20% ou menos, durante pelo menos 6 meses de armazenamento de uma composição farmacêutica da invenção. Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma atmosfera gasosa com uma umidade relativa abaixo de 30%, de preferência de cerca de 20% ou menos, para estabilizar a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

As composições farmacêuticas da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel também podem compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são, de preferência, selecionados do grupo que consiste em cargas, adoçantes, agentes de tamponamento, agentes de deslizamento, agentes de escoamento, agentes de sabor, lubrificantes, conservantes, tensoativos, agentes umectantes, aglutinantes, desintegrantes e espessantes. Outros excipientes conhecidos no campo das composições farmacêuticas também podem ser usados. Além disso, as composições farmacêuticas podem compreender uma combinação de 2 ou mais excipientes também dentro dos membros do grupo acima mencionado. De preferência, as cargas também são adoçantes.

Depois de as composições farmacêuticas da invenção terem sido colocadas dentro dos recipientes aqui mencionados, os ditos recipientes são, de preferência, firmemente fechados, por exemplo, firme ou hermeticamente lacrados, por exemplo, de modo a impedir que qualquer atmosfera gasosa se difunda através das paredes e/ou fechamento dos ditos recipientes. São conhecidos métodos para lacrar e/ou fechar firmemente os ditos recipientes, como a selagem de garrafas de vidro pela aplicação de uma membrana de alumínio à abertura da dita garrafa por selagem por indução e pela aplicação de um fechamento, por exemplo, uma tampa atarraxável, ou

17/30 a selagem de blisters ou tiras de alumínio-alumínio por selagem térmica de acordo com, por exemplo, métodos conhecidos.

Dentro do dito recipiente de preferência firmemente lacrado compreendendo uma atmosfera gasosa, de preferência ar, com uma umidade relativa abaixo de 30%, de preferência de cerca de 20% ou menos, ela é mantida estável durante pelo menos 6 meses, de preferência pelo menos 24 meses. Dessa forma, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel compreendida nas composições farmacêuticas da invenção é estabilizada em sua forma conforme aqui definida durante um período de pelo menos 6 meses, de preferência durante pelo menos 24 meses, como durante cerca de 36 meses.

Assim, a presente invenção também apresenta o uso de um recipiente capaz de manter uma atmosfera gasosa a uma umidade relativa abaixo de 30%, de preferência de cerca de 20% ou menos, durante pelo menos 6 meses para armazenamento de uma composição farmacêutica da invenção compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel obtida pelos processos aqui descritos, de preferência sob as condições aqui descritas com relação ao material de partida, umidade relativa e processamento adicional. Além disso, as ditas composições farmacêuticas podem ser embaladas e/ou armazenadas sob as condições e durante o período de tempo aqui descrito.

A menos que indicado de outra forma, a temperatura aplicada durante os processos aqui descritos é, de preferência, a temperatura ambiente, por exemplo, é uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30X, como cerca de 25°C.

Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que o hidrogenossulfato de Prasugrel possui uma maior solubilidade em uma ampla faixa de pH de cerca de pH 1,0 até cerca de pH 8,0, o que reflete a faixa de pH no estômago e no intestino de seres humanos em comparação com outros sais de Prasugrel, como os sais cloridrato ou maleato. Como a bio

18/30 disponibilidade depende, entre outras coisas, da solubilidade, uma substância ativa ótima para aplicação oral deve mostrar uma alta solubilidade em uma ampla faixa de pH. A solubilidade de vários sais de Prasugrel foi deter- minada de acordo com a Farmacopeia Européia 6.0, 5.11 (2008) e é dada na tabela

2. A tabela 2 mostra que a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel é livremente solúvel em cada um dos diferentes pH do meio, ao passo que o cloridrato de Prasugrel é apenas dificilmente solúvel a pH 1,2 e insolúvel a pH

4,5 e em água. O maleato de Prasugrel é muito levemente solúvel a pH 1,2 e insolúvel a pH 4,5 e em água.

Tabela 2: Solubilidade de vários sais de adição de ácido de Prasugrel

Prasugrel	Meio ácido clorídrico pH 1,2	Tampão acetato pH 4,5	água
hidrogenossulfato	livremente solúvel	livremente solúvel	livremente solúvel
maleato	muito levemente solúvel	insolúvel	insolúvel
cloridrato	dificilmente solúvel	insolúvel	insolúvel

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, de acordo com a presente invenção, pode ser empregada para tratar ou prevenir qualquer um dos transtornos que possam ser tratados por Prasugrel ou qualquer dos outros sais de Prasugrel. Considera-se que também pode ser empregada para tratar transtornos que estejam indicados para o composto relacionado Clopidogrel.

Em particular, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser usada para tratamento ou prevenção de um transtorno selecionado do grupo que consiste em trombose, embolismo, doenças vasculares induzidas por coagulação e sua recorrência e para uso como adjuvante para procedimentos de intervenção coronariana percutâneos. Exemplos de doenças vasculares induzidas por coagulação e recorrência das mesmas são infarto do miocárdio, angina, embolismo pulmonar, ataque isquêmico transitório, trombose de veias profundas, reoclusão trombótica subsequente a um procedimento de intervenção coronariana, cirurgia cardíaca ou cirurgia vascular, trombose vascular periférica, doenças vasculares associadas a

19/30 diabetes melito e/ou Síndrome X (síndrome metabólica), insuficiência cardíaca, complicações vasculares do diabetes e um transtorno em que ocorra um estreitamento de pelo menos uma artéria coronariana. De preferência, a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser usada para a prevenção de eventos aterotrombóticos após infarto do miocárdio, após acidente vascular cerebral, em pacientes com doença arterial periférica estabelecida ou em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda. A forma I de hidrogenossulfato de Prasugrel é uma forma adequada particularmente para as indicações agudas mencionadas na última sentença, em que a ação antiplaquetária da substância ativa deva começar tão rapidamente quanto possível. A alta solubilidade aumenta a taxa de dissolução, o que leva a uma absorção mais rápida da substância ativa no sangue e, consequentemente, a um início mais rápido da atividade antiplaquetária.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser administrada isoladamente ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, como ácido acetil salicílico. A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel e o outro composto farmaceuticamente ativo podem ser administrados simultânea ou sequencialmente.

A formulação da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel não é particularmente limitada e pode ser formulada de acordo com princípios conhecidos, por exemplo, isoladamente ou juntamente com veículos, excipientes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e outros.

A forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel pode ser administrada de acordo com qualquer via apropriada. Tipicamente, será administrada por via oral ou parenteral, de preferência oral. Formulações preferidas são preparações aquosas líquidas para uso oral (por exemplo, soluções orais, emulsões orais, suspensões orais, pós e grânulos para soluções e suspensões orais, gotas orais, pó para gotas orais, xaropes, pós e grânulos para xaropes), comprimidos solúveis e preparações parenterais (por exemplo, injeções, por exemplo, injeções subcutâneas, infusões, concentrados para injeções ou infusões, pós para injeções ou infusões, géis para injeções, implantes).

20/30

Formulações e indicações típicas para Prasugrel são descritas, por exemplo, na patente U.S. N° 6.693.115, WO 2006/135605, WO 2007/024472, US 2007/0203157, EP-A-1 310 245, WO 97/17064, US 2007/0003628, WO 2005/048992 e WO 2007/113857. Nas referências relacionadas a Clopidogrel, deve-se entender que o Clopidogrel será substituído pela forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com a presente invenção. Deve-se notar que essas patentes e pedidos de patente são dados apenas como um exemplo, e que essa lista não deve ser considerada exaustiva.

Conforme acima mencionado, em comparação com outros sais de Prasugrel, como os sais cloridrato ou maleato, o hidrogenossulfato de Prasugrel da presente invenção possui uma maior solubilidade em uma ampla faixa de pH de cerca de pH 1,0 até cerca de pH 8,0, o que reflete a faixa de pH no estômago e no intestino humanos.

A presente invenção é ilustrada nos exemplos a seguir, que não devem ser tomados como limitativos.

Exemplos

O difratograma de pó foi coletado em um difratômetro de pó por raios X Unisantis XMD 300 com um detector sensível a posição em óptica de feixe paralelo usando as seguintes condições de aquisição: anodo de tubo: Cu, 40 kV, 0,8 mA; 3 - 43° teta/2-teta; detecção simultânea de regiões de 10° por etapa com resolução de detector de 1.024, tempo de contagem de 300 segundos por etapa. Uma precisão típica dos valores de 2-teta está na faixa de ± 0,2° 2-teta. Assim, um pico de difração que apareça a 5,0° 2-teta pode aparecer entre 4,8 e 5,2° 2-teta na maioria dos difratômetros por raios X sob condições padronizadas.

O espectro infravermelho foi coletado em uma célula ATR diamante em um espectrômetro Broker Tensor 27 FTIR com resolução de 4 cm‘ ¹. Uma precisão típica dos valores de número de onda está na faixa de 2 ± cm'¹. Assim, um pico infravermelho que apareça a 1.716 cm^-1 pode aparecer entre 1.714 e 1.718 cm’¹ na maioria dos espectrômetros sob condições padronizadas.

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O espectro Raman foi coletado em um microscópio espectrométrico BRIIKER Senterra Raman em condições ambientes usando um laser de 785 nm. A amostra (cristal) foi focalizada com uma objetiva de 20x de distância de trabalho. Então, o espectro foi coletado a uma resolução de 9 12 cm' . Uma precisão típica dos valores de número de onda está na faixa de 2 ± cm'¹. Assim, um pico Raman que apareça a 1.716 cm'¹ pode aparecer entre 1.714 e 1.718 cm’¹ na maioria dos espectrômetros Raman sob condições padronizadas.

Para a determinação do teor de água da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel, analisou-se a isotérmica de sorção de umidade adquirida usando-se um analisador de sorção de umidade SPS11 (MDMesstechnik, G_Ulm) com panelas de teflon. As medições foram iniciadas a 40% de umidade relativa e diminuídas em etapas de 10% até 0% de umidade relativa e, então, aumentadas até 50% de umidade relativa. A condição de equilíbrio para cada etapa foi ajustada a uma constância de massa de ± 0,001% durante 35 min.

Exemplo 1: Preparação de cristais de semente mL de acetato de etila foi adicionado a 1,2 eq. (18 pL) de ácido sulfúrico concentrado (95 - 97%), e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após a adição de 100,0 mg de Prasugrel, obteve-se uma massa coagulada pegajosa de hidrogenossulfato de Prasugrel amorfo. O solvente foi removido, e o sólido foi secado a vácuo à temperatura ambiente durante duas horas. Esse material foi adicionado a uma solução de 1,2 eq. (18pL) de ácido sulfúrico concentrado 995 - 97%) e 100,0 mg de Prasugrel em 800 pL de acetona. A solução foi armazenada sem agitação durante cerca de 20 horas a -25°C para que crescessem cristais brancos a esbranquiçados. O solvente foi removido, e os cristais foram secados sob vácuo à temperatura ambiente para se obter uma mistura de hidrogenossulfato de Prasugrel amorfo e a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Deve-se notar que, em um experimento inicial, o tempo requerido para se obterem cristais de semente foi significativamente mais longo, da ordem de cerca de três semanas. Entretanto, o procedimento descrito no

22/30 exemplo 1 agora fornece cristais de semente após as 20 horas de incubação indicadas.

Ciclos repetidos do procedimento acima, em que uma pequena quantidade da mistura obtida foi adicionalmente acrescentada como um material de semente à solução de Prasugrel/acetona/ácido sulfúrico, aumentaram ainda mais a cristalinidade do hidrogenossulfato de Prasugrel obtido até se obterem 145,0 de cristais de semente da forma I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Exemplo 2: Preparação da forma I de hidrogenossulfato de Prasugrel

250,0 mg de Prasugrel e 1,2 eq. (44 pl_) de ácido sulfúrico concentrado (95 - 97%) foram dissolvidos em 2 mL de acetona a 40%). A solução foi lentamente resfriada à temperatura ambiente, e os cristais de semente de hidrogenossulfato de Prasugrel obtidos no exemplo 1 foram adicionados. Após 17,5 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com acetona e secado à temperatura ambiente sob vácuo para se obterem 199,1 (63% de rendimento) da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

Exemplo 3: Preparação da forma I de hidrogenossulfato de Prasugrel

200,0 mg de maleato de Prasugrel foram postos em solução em 4 mL de acetona. Após a adição de 1,2 eq. (28 pL) de ácido sulfúrico concentrado (95 - 97%), obteve-se uma solução. A solução foi, então, resfriada a 0 - 5%), e os cristais de semente de hidrogenossulfato de Prasugrel obtidos no exemplo 1 foram adicionados. Após 3 horas de agitação a 0 - 5%), o precipitado foi filtrado, lavado com acetona e secado à temperatura ambiente sob vácuo para se obterem 96,9 (50% de rendimento) da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.

23/30

Exemplo 4: Análise de HPLC

Ensaio calculado como hidrogenossulfato de Prasugrel: 97,3%

Condições de HPLC
Coluna	YMC-HydrosphereC18, 150 x 4,6 mm, S-3 pm
Fase móvel A	H₂0/ácido amidossulfônico (1.000 g/3,884 g)
Fase móvel B	acetonitrila/H₂O/ácido amidossulfônico (588g/250 g/3,884 g)
Volume de injeção	7pL
Taxa de fluxo	0,8 mL/min
Temperatura do forno	40<€
Detecção	UV 254 nm

O hidrogenossulfato de Prasugrel da presente invenção pode ser usado nos seguintes exemplos de formulação, que não devem ser tomados de forma alguma como limitativos.

Os materiais das formulações a seguir devem ser combinados antes de se realizar a compressão direta para se obterem comprimidos de 10 Prasugrel de 5 mg (6,30 mg de hidrogenossulfato de Prasugrel).

Formulação 1

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose mono-hidratada	133,28 mg
Amido de milho	23,42 mg
SiO₂ altamente dispersa	2,50 mg
Ácido esteárico	4,50 mg
Total	170,00 mg

Formulação 2

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Man ito I	109,86 mg
Celulose microcristalina	46,84 mg
SiO₂ altamente dispersa	2,50 mg
Ácido esteárico	4,50 mg
Total	170,00 mg

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Formulação 3

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	84,65 mg
Celulose microcristalina	80,80 mg
Dibeenato de glicerila	8,25 mg
Total	180,00 mg

Formulação 4

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	70,89 mg
Celulose microcristalina	67,07 mg
Dibeenato de glicerila	8,25 mg
Amido pré-gelatinizado	27,49 mg
Total	180,00 mg

Formulação 5

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	62,65 mg
Celulose microcristalina	80,80 mg
Dibeenato de glicerila	8,25 mg
Amido pré-gelatinizado	13,75 mg
Talco	8,25 mg
Total	180,00 mg

Formulação 6

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	76,40 mg
Celulose microcristalina	67,05 mg
Dibeenato de glicerila	8,25 mg
Hidroxipropil celulose	13,75 mg
Talco	8,25 mg
Total	180,00 mg

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Formulação 7

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	76,40 mg
Celulose microcristalina	67,05 mg
Dibeenato de glicerila	8,25 mg
Crospovidona	13,75 mg
Talco	8,25 mg
Total	180,00 mg

Formulação 8

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	97,70 mg
Metilcelulose 15CPS	34,00 mg
Crospovidona	24,00 mg
Estearato de magnésio	7,60 mg
Dióxido de silício coloidal	0,40 mg
Total	170,00 mg

Formulação 9

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	97,70 mg
Metilcelulose 15CPS	34,00 mg
Crospovidona	24,00 mg
Estearato de cálcio	7,60 mg
Dióxido de silício coloidal	0,40 mg
Total	170,00 mg

Formulação 10

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	97,70 mg
Metilcelulose 15CPS	34,00 mg
Crospovidona	24,00 mg
Estearato de zinco	7,60 mg
Dióxido de silício coloidal	0,40 mg
Total	170,00 mg

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Formulação 11

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	97,70 mg
Metilcelulose 15CPS	34,00 mg
Crospovidona	24,00 mg
Estearil fumarato de sódio	7,60 mg
Dióxido de silício coloidal	0,40 mg
Total	170,00 mg

Formulação 12

Hidrogenossulfato de Prasugrel	6,30 mg (equivalente a 5,00 mg de base)
Lactose anidra	97,70 mg
Metilcelulose 15CPS	34,00 mg
Crospovidona	24,00 mg
Ácido esteárico	17,60 mg
Dióxido de silício coloidal	0,40 mg
Total	180,00 mg

A seguir, estão modalidades adicionais da presente invenção:

1. Forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel com um padrão de difração em pó de raios X compreendendo picos a ângulos 2-teta de 9,2 ± 0,2° 13,1 ± 0,2° 13,9 ± 0,2° 14,8 ± 0,2° 16,0 ± 0,2° 17,0 ± 0,2° 17,7 ± 0,2° 18,9 ± 0,2° 19,7 ± 0,2° 21,2 ± 0,2° 22,7 ± 0,2° 25,1 ± 0,2°e

28,0 ±0,2°

2. Forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com 1, com um padrão de difração em pó de raios X substancialmente de acordo com a figura 1.

3. Forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel com um espectro infravermelho compreendendo picos a números de onda de 1.751 ± cm^-1, 1.712 ±2 cm^-1, 1.495 ±2 cm¹, 1.153 ±2 cm¹, 1.060 ±2 cm¹, 858 ± 2 cm¹ e 774 ± 2 cm¹.

4. Forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acor-

29/30 periférica estabelecida ou em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda.

19. Método de inibição da agregação de plaquetas sanguíneas pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel como definida em qualquer uma de 1 a 7, a um paciente necessitado.

20. Método de tratamento ou prevenção de um transtorno selecionado do grupo que consiste em trombose, embolismo, doenças vasculares induzidas por coagulação e sua recorrência e para uso como um adjuvante de procedimentos de intervenção coronariana percutâneos pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel como definida em qualquer uma de 1 a 7, a um paciente necessitado.

21. Método de prevenção de eventos aterotrombóticos após infarto do miocárdio, após acidente vascular cerebral, em pacientes com doença arterial periférica estabelecida ou em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel como definida em qualquer uma de 1 a 7, a um paciente necessitado.

22. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com qualquer uma de 1 a 7, em que a umidade relativa de equilíbrio da composição está abaixo de 30%.

23. Composição farmacêutica de 22, em que a umidade relativa de equilíbrio é de cerca de 20% ou menos.

24. Recipiente compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com 22 e meios para manter a umidade relativa de equilíbrio da composição abaixo de 30%.

25. Recipiente de 24, em que o recipiente em combinação com os meios para manter a umidade relativa de equilíbrio da composição abaixo de 30% é capaz de manter a umidade relativa de equilíbrio da composição abaixo de 30% durante pelo menos 6 meses.

26. Recipiente de 24 ou 25, em que o recipiente também inclui uma atmosfera gasosa com uma umidade relativa abaixo de 30%.

30/30

27. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com 22 compreendendo as etapas de:

a) misturação da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com qualquer uma de 1 a 7, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a uma umidade relativa abaixo de 30%;

b) opcionalmente, granulação da mistura obtida na etapa a) a uma umidade relativa abaixo de 30%; e

c) processamento adicional da mistura obtida na etapa a) ou do granulado obtido na etapa b) a uma umidade relativa abaixo de 30%, para se obter uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22.

28. Processo de 27, em que a mistura ou granulado é processado em uma forma de dosagem oral.

29. Processo de 28, em que a forma de dosagem oral é uma cápsula ou um comprimido.

30. Processo de acordo com qualquer uma de 27 a 29, compreendendo a etapa adicional de enchimento da composição farmacêutica obtida, com uma umidade relativa de equilíbrio abaixo de 30%, em um recipiente capaz de manter a umidade relativa de equilíbrio da composição farmacêutica abaixo de 30% durante pelo menos 6 meses.

31. Uso de um recipiente capaz de manter uma atmosfera gasosa a uma umidade relativa abaixo de 30% durante pelo menos 6 meses para o armazenamento de uma composição farmacêutica de acordo com 22.

32. Uso de uma atmosfera gasosa com uma umidade relativa abaixo de 30% para estabilizar a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com qualquer uma de 1 a 7.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL com um padrão de difração em pó de raios X caracterizada pelo fato de que compreende picos a ângulos 2-teta de 9,2 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2° 14,8 ± 0,2°, 16,0 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 22,7 ± 0,2°, 25,1 ± 0,2° e 28,0 ± 0,2°
2. FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL com um espectro infravermelho caracterizada pelo fato de que compreende picos a números de onda de 1.751 ± 2 cm^-1, 1.712 ± 2 cm^-1, 1.495 ±2 cm^-1, 1.153 ± 2 cm^-1, 1.060 ± 2 cm^-1, 858 ± 2 cm^-1 e 774 ±2 cm^-1.
3. FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL com um espectro Raman caracterizada pelo fato de que compreende picos em números de onda de 1.616 ± 2 cm'¹, 1.510 ± 2 cm'¹, 1.444 ± 2 cm'¹, 1.289 ± 2 cm¹, 1.231 ± 2 cm'¹, 1.194 ± 2 cm'¹, 1.021 ± 2 cm¹, 871 ± 2 cm’¹, 812 ± 2 cm’¹, 778 ± 2 cm'¹, 709 ± 2 cm^-1, 580 ± 2 cm ¹ e 539 ± 2 cm’¹.
4. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) aquecimento de uma mistura de Prasugrel ou sal ou derivado do mesmo, ácido sulfúrico e, opcionalmente, um solvente a uma temperatura de 35‘C ou mais;

(b) redução da temperatura da mistura a cerca de 30<Ό ou menos;

(c) adição de cristais de semente; e (d) isolamento da forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel como definida em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a

2/3 reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é administrada por via oral.
7. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas.
8. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar ou prevenir um transtorno selecionado do grupo que consiste em trombose, embolismo, doenças vasculares induzidas por coagulação e sua recorrência e para uso como um adjuvante de procedimentos de intervenção coronariana percutâneos.
9. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para prevenir eventos aterotrombóticos após infarto do miocárdio, após acidente vascular cerebral, em pacientes com doença arterial periférica estabelecida ou em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel como definida em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a umidade relativa de equilíbrio da composição está abaixo de 30%.
11. MEDICAMENTO caracterizado pelo fato de compreender forma cristalina I de hidrogenossulfato de Prasugrel de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 3.
12. USO DA FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser preparar um medicamento para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas.
13. USO DA FORMA CRISTALINA I DE HIDROGENOSSULFATO DE PRASUGREL como definida em uma qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar ou prevenir um transtorno selecionado do grupo que consiste em trombose, embolismo, doenças vasculares induzidas por coagulação e sua recorrência e