BRPI0903051A2 - processo para a resolução de enantiÈmeros de (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila e aplicações na sìntese de ivabradina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A RESOLUçãO DE ENANTIÈMEROS DE (3,4-DIMETóXI-BICICLO[4.2.O]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-IL)NITRILA E APLICAçõES NA SìNTESE DE IVABRADINA. A presente invenção refere-se a um processo para a resolução ótica do composto da fórmula (I): através de cromatografia quiral. Aplicação na sintese da ivabradina, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e dos seus hidratos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A RESOLUÇÃO DE ENANTIÔMEROS DE (3,4-DIMETÓXI-BICICLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-IL)NITRILA E APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE IVABRADINA".
A presente invenção refere-se a um processo para a resoluçãoótica da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila da fórmula (I) eà aplicação da mesma na síntese da ivabradina, aos seus sais de adiçãocom um ácido farmaceuticamente aceitável e os hidratos dos mesmos.
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)ami-no]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, e os saisde adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, e maisespecialmente o cloridrato da mesma tem propriedades farmacologicas eterapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades braquicardicas,tornando esses compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de diver-sas situações clínicas de isquemia do miocárdio, tais como a angina pecto-ris, infarto do miocárdio, e os distúrbios de ritmo associados, e também emvárias patologias que envolvem os distúrbios de ritmo, especialmente os dis-túrbios de ritmo supraventriculares, e na insuficiência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico de ivabradina e os seus saisde adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e, mais especifica-mente, seu cloridrato, foram descritos no Pedido de Patente Européia EP 0534 859.
O pedido da patente descreve a síntese da ivabradina se inici-ando a partir do composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
O composto da fórmula (III) é preparado se iniciando a partir docomposto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 3</formula>
através de resolução com a utilização do ácido canforsulfônico.
O composto da fórmula (III) é um intermediário importante para asíntese da ivabradina.
A resolução da amina secundária da fórmula (IV) resulta nocomposto da fórmula (III) em somente um rendimento baixo (4 a 5%).
No entanto, em vista da importância farmacêutica da ivabradina e dos seus sais, tem sido imperativo a capacidade de ser obtido o compostoda fórmula (III) com a utilização de um processo industrial efetivo e, especi-almente, em um bom rendimento e com uma pureza química e enantioméri-ca excelente.
A requerente desenvolveu um processo para a resolução óticado composto da fórmula (I), que torna possível ser obtido o composto da fór-mula (III) com boas características de rendimento e de pureza química e e-nantiomérica. O processo da invenção torna possível a obtenção do enanti-ômero objetivado do composto da fórmula (I) em um excelente, excesso e-nantiomérico, com uma produtividade elevada e em um rendimento excelen-te economizando ao mesmo tempo nos solventes usados.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro-cesso para a resolução ótica da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila da fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
para dar os enantiomeros de configuração absoluta (S) e (R) respectivamen-te das fórmulas (Ia) e (Ib):
<formula>formula see original document page 4</formula>
nas quais uma mistura enriquecida de forma racêmica ou enantiomérica da(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila é separada em doisenantiomeros, (S) (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila dafórmula (Ia) e (R) (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila dafórmula (Ib) através de cromatografia quiral.
A resolução ótica é entendida como a separação dos dois enan-tiomeros de uma mistura racêmica ou de qualquer mistura daqueles doisenantiomeros.
Uma mistura racêmica é entendida como significando uma mis-tura de dois enantiomeros em uma proporção a partir de 55:45 a 45:55, depreferência em uma proporção de 50:50.
Uma mistura enriquecida de modo enantiomérico é entendidacomo significando uma mistura de dois enanciômeros que contenha signifi-cativamente mais do que um dos enantiomeros, em uma proporção que va-ria entre 55:45 e 90:10.
A cromatografia quiral é entendida como significando o arranjoque torna possível a separação dos enantiomeros de uma mistura por meiode uma fase quiral estacionaria e uma fase móvel composta de um solventeou de uma mistura de solventes.
De acordo com uma modalidade de preferência da invenção.éusado um processo de separação contínuo de multicolunas.
De acordo com uma modalidade ainda de mais preferência dainvenção, é usado um processo simulado de cromatografia de leito móvel.A cromatografia de leito móvel simulada é entendida como signi-ficando um processo contínuo de cromatografia que torna possível simular omovimento de uma fase estacionaria na direção oposta ao movimento dafase móvel. Esse processo torna possível a separação de compostos quesão difíceis ou impossíveis de serem separados através de técnicas conven-cionais de cromatografia. Quando uma fase quiral estacionaria é usada, talprocesso é especialmente útil para a separação de enantiômeros. O uso dacromatografia de leito móvel simulada torna possível a execução contínua deuma mistura de enantiômeros com alta produtividade, reduzindo ao mesmotempo as quantidades de fases estacionadas e móveis, quando comparadacom os processos de cromatografia descontínuos.
De acordo com uma das modalidades de preferência da inven-ção, a fase estacionaria usada para a cromatografia quiral compreende umasílica-gel impregnada com uma funcionalidade de polissacarídio.
De acordo com uma modalidade de preferência da invenção, afase estacionaria usada para a cromatografia quiral compreende um deriva-do de celulose ou de amilose de tris(4-metilbenzoato) ou de tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
Uma fase móvel usada de preferência para a cromatografia qui-ral compreende um álcool, outro solvente orgânico ou uma mistura de umálcool e outro solvente orgânico.
Entre os alcoóis que podem ser usados para a cromatografiaquiral podem ser mencionados, sem implicar em nenhuma limitação, o iso-propanol, o etanol e o metanol.
Um álcool usado de preferência para a cromatografia quiral é oisopropanol.
Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para a cro-matografia quiral, podem ser mencionados, sem implicar em nenhuma limi-tação, o heptano, o hexano, o ciclohexano, a acetonitrila e o éter de metilterc-butila.
Um solvente orgânico usado de preferência é o heptano ou ohexano.A fase móvel usada para a cromatografia quiral compreende depreferência uma mistura de um álcool e outro solvente orgânico.
Uma fase móvel de preferência ainda maior usada para a croma-tografia quiral, compreende uma mistura de isopropanol e heptano ou umamistura de isopropanol e hexano.
Em uma modalidade de preferência da invenção, a fase móvelusada para a cromatografia quiral compreende uma mistura de isopropanol eheptano ou uma mistura de isopropanol e hexano em uma proporção varian-do a partir de 50:50 a 2:98.
De acordo com uma modalidade de preferência da invenção, afase móvel usada para a cromatografia quiral é reciclada.
A cromatografia quiral é usada de preferência em uma tempera-tura a partir de 15°C até 40°C, inclusive.
De acordo com uma modalidade de preferência da invenção, aresolução ótica é executada em uma mistura racêmica da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila da fórmula (I).
De acordo com uma das modalidades de preferência da inven-ção, o enantiômero-alvo da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila é a (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila da fórmu-Ia (Ia).
De acordo com uma das modalidades de preferência da inven-ção, o enantiômero (R) da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila, da fórmula (Ib), é racemizado e usado como o material de partida noprocesso de resolução ótica.
O composto da fórmula (Ia) pode produzir o composto da fórmu-la (V):
<formula>formula see original document page 6</formula>
por meio de uma reação de redução.
A redução do composto da fórmula (Ia) é executada de prefe-rência na presença de paládio sobre carbono e HCI sob uma atmosfera dehidrogênio ou na presença de tetra-boroidreto de sódio, e de ácido trifluoroa-cético.
O composto da fórmula (V) obtido através da redução do com-posto da fórmula (Ia) é útil na síntese da ivabradina da fórmula (II).
A título de exemplo, o composto da fórmula (V) é convertido nocarbamato da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 7</formula>
que é reduzido para a formação do composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 7</formula>
que é convertido na ivabradina da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)-amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, quepode ser convertida em um sal de adição da mesma com um ácido farma-ceuticamente aceitável, selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tri-fluoroacético,ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácidocanfórico, ou um hidrato dos mesmos.
Entre os métodos conhecidos para a execução da conversão docomposto da fórmula (III) em ivabradina, podem ser mencionados aquelesdescritos nas especificações das Patentes Européias EP 0 534 859 e EP 1589 005.Os compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) são produtos novos quesão úteis como intermediários de síntese na indústria farmacêutica, especi-almente na síntese da ivabradina, dos seus sais de adição com um ácidofarmaceuticamente aceitável e hidratos dos mesmos, e através da virtudedos mesmos, formar uma parte integral da presente invenção.
Lista das abreviaturas usadas:
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
eq.: equivalente
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetra-hidrofurano
Os exemplos abaixo, aqui neste pedido de patente ilustram ainvenção.
EXEMPLO 1: Separação dos enantiômeros da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila através de cromatografia quiral de preparação
Dissolver 480 mg do composto da fórmula (I) em 5 ml de meta-nol, injetar em uma coluna Prochrom 50 cm x 50 mm, carregada até 25 cmcom 300 g de fase Chiracel OJ, em uma velocidade de fluxo de 80 ml/minutoe eluir naquela velocidade de fluxo em uma mistura de heptano/isopropanol(70/30). O enantiômero da fórmula (Ia) (configuração (S)) é obtido em umrendimento de 45,6 % e com uma pureza enantiomérica de 97,6 %. O enan-tiômero da fórmula (Ib) (configuração (R)) é obtido em um rendimento de42,2 % e com uma pureza enantiomérica de 99,3 %.
EXEMPLO 2: [(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metanaminapor meio da redução de (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila na presença de NaBH4
Introduzir NaBH4 (3 eq.) e THF (10 ml/g) dentro de um frasco de125 ml com tres gargalos sob uma limpeza com nitrogênio e equipado comum condensador, uma barra magnética, uma guarda de CaCI2 na entrada donitrogênio e uma sonda de temperatura. Verter em TFA (2,97 eq.) gota agota a 20-25°C. Adicione uma solução de (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila (1 eq.) em THF (4 ml/g) gota a gota.Agitar a 20 - 25°C de um dia para o outro, em seguida verter a mistura dereação dentro de uma solução aquosa de 0,3M de HCI (0,5 eq.) e agitar a 20- 25°C durante 1 hora. Filtrar através de uma frita sob vácuo, enxaguar comTHF e evaporar o solvente sob pressão reduzida. Tomar o produto da rea-ção bruto em diclorometano (20 ml/g), adicionar 10 ml/g de água e soluçãode hidróxido de sódio (2 ml/g). Agitar durante 15 minutos e em seguida dei-xar separar; lavar a fase orgânica com água, secar sobre MgS04 e evaporaro solvente sob pressão reduzida para dar o produto do título em um rendi-mento de 78,8 % e com uma pureza enantiomérica of 94,4 %.
EXEMPLO 3: [(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metanaminapor meio da redução de (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila na presença de paládio sobre carbono.
Introduzir 1 eq. de (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila, 1 eq. de HCI metanólico a 1,12N e 0,1 % em peso de paládio so-bre carbono a 5 % dentro de uma autoclave de 125 ml. Enxaguar com meta-nol (10 ml/g). Purgar com nitrogênio e em seguida com hidrogênio, agitar a20°C e hidrogenar sob 3 mPa (30 bar) naquela temperatura durante 5 horas.Liberar a pressão da autoclave, filtrar a mistura de reação e remover o sol-vente por destilação sob pressão reduzida. Tomar o cloridrato resultante emdiclorometano (20 ml/g), adicionar 10 ml/g de água e uma solução de hidró-xido de sódio (2 ml/g). Agitar durante 15 minutos e em seguida deixar sepa-rar, lavar a fase orgânica com água, secar sobre MgS04 e evaporar o sol-vente sob pressão reduzida para dar o produto do título em um rendimentode 90 % e com uma pureza enantiomérica de 95,5%. .
EXEMPLO 4: (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila racemicapor meio da racemização de (R)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila
Introduzir 100 mg de (R)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila (0,53 mmol), 5 ml de isopropanol e 121 mg de DBU (1,5 eq.)dentro de um frasco provido com um condensador e com agitação magnéti-ca. Aquecer a 65°C durante 2 horas e em seguida deixar retornar à tempera-tura ambiente. Filtrar para obter o composto do título.
Claims (21)
1. Processo para a resolução ótica da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila da fórmula (I), no qual uma misturaracêmica ou enriquecida enantiomericamente de (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila é separada em seus dois enantiôme-ros (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila da fórmula (Ia) e(R)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila da fórmula (Ib) a-través de cromatografia quiral.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 .caracterizado pelofato de que ele usa um processo contínuo de separação em colunas múltiplas.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que ele usa um processo de cromatografia de leito móvel simu-lado.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fase estacionaria usada para a cromato-grafia quiral compreende uma silica-gel impregnada com um polissacarídiofuncionalizado.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a fase estacionaria usada para a cromato-grafia quiral compreende um derivado de celulose ou de amilose de tris(4-metilbenzoato) ou de tris(3,5-di-metilfenilcarbamato).
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a fase móvel usada para a cromatografiaquiral compreende um álcool, outro solvente orgânico ou uma mistura de umálcool e de outro solvente orgânico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o álcool usado é o isopropanol.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizadopelo fato de que o solvente orgânico usado é o heptano ou o hexano.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a fase móvel compreende uma mistura deum álcool e de um outro solvente orgânico.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a fase móvel compreende uma mistura de isopropanol eheptano ou uma mistura de isopropanol e hexano.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a fase móvel compreende uma mistura de isopropanol eheptano ou uma mistura de isopropanol e hexano em uma proporção varian-do a partir de 50:50 até 2:98.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a fase móvel usada para a croma-tografia quiral é reciclada.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, caracterizado pelo fato de que a cromatografia quiral é executada emuma temperatura a partir de 15°C até 40°C.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que a resolução ótica é executada em umamistura recemica de (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]-1,3,5-trien-7-il)nitrila daformula (I).
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, caracterizado pelo fato de que o enantiômero-alvo da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila é o (S)-(3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrila da formula (Ia).
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que o enantiômero (R) da (3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ila)nitrila da formula (Ib) é racemizado e usadocomo o material de partida no processo de resolução ótica.
17. Composto da fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 11</formula>
18. Composto da fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 12</formula>
19. Processo para a síntese do composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 12</formula> caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 12</formula> é submetido a uma reação de redução.
20. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 19, ca-racterizado pelo fato de que a redução do composto da fórmula (Ia) é execu-tada-na-presençade4)aládio_sobj^^ uma atmosfera dehidrogênio ou na presença de tetraboroidreto de sódio e ácido trifluoroacéti-co.
21. Processo para a síntese da ivabradina, seus sais farmaceuti-camente aceitáveis e hidratos dos mesmos, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 12</formula> é submetido ao processo para resolução ótica como definido na reivindica-ção 1, para produzir o composto da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 12</formula>que é convertido no composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 13</formula>de acordo com o processo como definido na reivindicação 19,que é convertido no carbamato da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 13</formula>que é reduzido para a formação do composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 13</formula>que é convertido na ivabradina da fórmula (II):<formula>formula see original document page 13</formula>ou a 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)-amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona,que pode ser opcionalmente convertida em um sal de adição da mesma comum ácido farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico,ácido glutâmico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico,ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossul-fônico, e ácido canfórico, ou um hidrato dos mesmos.
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