BR102013031270A2 - Processo para a síntese of 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil) propanonitrila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
Processo para a síntese of 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil) propanonitrila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDFInfo
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Abstract
RESUMO Patente de Invenção: "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE 3-(2-BROMO-4,5-DIMETOXIFENIL)PROPANONITRILA, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL". A presente invenção refere-se a processo para a síntese do composto da fórmula (I): Aplicação na síntese de ivabradina, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e hidratos dos mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE OF 3-(2-BROMO-4,5-DIMETOXIFENIL) PROPANONITRILA, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL".
e para a sua aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
O composto da fórmula (I) obtido de acordo com o processo da Invenção é útil na síntese de ivabradina da fórmula (II):
OMe
il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2/-/-3-benzazepin-2- ona,
ácido farmaceuticamente aceitável selecionado a partir ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido 20 benzenossulfônico e ácido canfórico, e em seus hidratos.
farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm muitas propriedades terapêuticas e farmacêuticas valiosas, especialmente as propriedades bradicárdicas, tornando esses compostos úteis no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia
5
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de (3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila da fórmula (I):
(D
MeO
MeO
(II) ,
O
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-
que pode ser convertido em um sal de adição deste com um
Ivabradina, e seus sais de adição com um ácido 10
miocárdica, tal como, angina pectoris, infarto do miocárdio e distúrbios associados ao ritmo, e também em várias patologias envolvendo os distúrbios do ritmo, especialmente os distúrbios supraventriculares do ritmo, e na insuficiência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm sido descritos na especificação da patente Européia EP 0 534 859.
Esta especificação de patente descreve a preparação de ivabradina partindo de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7- carbonitrila da fórmula
MeO
MeO
(ΠΙ)
N
que é convertido no composto da fórmula (IV):
.OMe
(IV)
\
H
OMe
que é resolvido para produzir o composto da fórmula (V):
.OMe
\
H
3
(V)
OMe
que é reagido com o composto da fórmula (VI):
MeO (VI)
15
para produzir o composto da fórmula (VII):
OMe
(VH)
a hidrogenação catalítica do que produz a ivabradina, que é em seguida convertida em seu cloridrato.
A preparação do composto da fórmula (III) partindo do composto da fórmula (I) é descrito em Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76.
O mesmo documento também descreve uma rotina de síntese para o composto da fórmula (I), partindo de 2-bromo-4,5- dimetoxibenzaldeído, nas três etapas em um rendimento global de 65%.
Mais recentemente, Zhao e outros, têm descrito a síntese do composto da fórmula (I), partindo de 3,4-dimetoxibenzaldeído, nas três etapas em um rendimento global de 51% (CN 101 407 474 A e J. Chem. Res. 2009, 7, pp 420-422).
O composto da fórmula (I) é um principal intermediário na síntese de ivabradina.
Em vista do valor industrial de ivabradina e seus sais, tem sido imperativo constatar um processo eficaz considerando (3-(2-bromo-4,5- dimetoxifenil)propanonitrila da fórmula (I) a ser obtida em uma excelente produção.
A presente invenção se refere a um processo para a síntese do composto da fórmula (I):
conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I), neste contexto pode ser mencionado, sem a implicação de qualquer limitação, nbutil lítio, di-isopropilamida de lítio, potássio bis(trimetilsilil)amida, tercbutóxido de potássio e hidróxido de potássio.
(D
caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VIII):
20
é submetido à ação de uma base na presença de acetonitrila em um solvente orgânico para produzir o composto da fórmula (I).
Entre as bases que podem ser empregadas para realizar a
A base de preferência empregada para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é π-butil lítio.
Entre os solventes que podem ser empregados para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I), neste contexto pode ser mencionado, sem a implicação de qualquer limitação, tetraidrofurano e acetonitrila.
O solvente de preferência empregado para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é tetraidrofurano.
A conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é realizada em uma temperatura de preferência entre -65 0C e 25 °C, inclusive.
A presente invenção também se refere a um processo para a síntese do composto da fórmula (I) partindo do composto da fórmula (VIII), caracterizado pelo fato de que o referido composto da fórmula (VIII) é
preparado partindo do composto da fórmula (IX):
o
que é convertido, por meio de uma reação de bromação, no composto da fórmula (VIII):
(IX)
15
que é convertido, por meio de uma reação de redução, no composto da fórmula (X):
(X)
que é convertido no produto da fórmula (I):
(D
20
de acordo com o processo descrito aqui acima.
A reação de redução realizada no composto da fórmula (IX) pode ser realizada sob as condições descritas na publicação Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545.
A reação de bromação realizada no composto da fórmula (X) pode ser realizada sob as condições descritas na publicação Chem. Eur. J.
2010,16,9772-9776.
A presente invenção se refere também a um processo para a síntese de ivabradina partindo do composto da fórmula (I) preparada de acordo com o processo da Invenção e convertida no composto da fórmula (III) seguindo a instrução da técnica anterior (Tetrahedron 1973, 29, pp 73- 10 76) por meio de uma reação de ciclisação intramolecular em um meio básico, o referido composto da fórmula (III) e em seguida sendo convertido em ivabradina de acordo com o processo descrito em EP 0 534 859.
Os Exemplos que seguem ilustram a invenção.
O ponto de fusão foi medido empregando um Aparelho de Ponto de Fusão BÜCHI B-545 (Voltagem 230 VAC, Frequência de 50/ 60 Hz, Potência máxima de 220W).
Lista de abreviações empregadas p.f..: ponto de fusão THF: tetraidrofurano Preparação 1: (3,4-dimetoxifenil)metanol
Baseada em Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545 g (60.2 mmoles, 1 eq.) de 3,4-dimetoxibenzaldeído são dissolvidos em 300 mL de metanol e a solução é resfriada para 0 °C. 2,73 g (72,2 mmoles, 1,2 eq.) de NaBH4 são adicionados em porções e a mistura reacional é agitada durante 20 minutos e em seguida hidrolisada empregando 10 mL de 1M de solução de HCI aquoso até que o meio está em pH neutro. O solvente está removido sob pressão reduzida e o resíduo é extraído empregado 3 x 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas por MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 9,88 g de um óleo claro.
Rendimento = 98%
Preparação 2: 1 -bromo-2-(bromometil)-4,5-dimetoxibenzeno Com base em Chem. Eur. J. 2010, 16, 9772-9776 A uma solução de (3,4-dimetoxifenil)metanol (101,5 mmoles, 14,85 mL, 1 eq.) em 80 mL de ácido acético glacial neste ponto são adicionados, a 0°C, durante 30 minutos, 6 mL de dibromo (116,8 mmoles, 1,15 eq.) em 18 mL de ácido acético glacial. A mistura reacional é agitada durante 3 horas e em seguida trazida de volta para a temperatura ambiente. A agitação é interrompida a fim de permitir o 1-bromo-2-(bromometil)-4,5- dimetoxibenzeno para precipitar completamente durante a noite. O precipitado é filtrado, lavado com metanol e recristalizado a partir do metanol para produzir 29,9 g de um pó amarelo claro.
Rendimento = 95%
Exemplo 1: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila A uma solução de 0,3 mL de acetonitrila (5,8 mmoles, 1,8 eq.) em 15 mL de THF neste ponto são adicionados, a -60 °C, 1,77 mL de n-butil lítio (2M em cicloexano, 3,5 mmoles, 1,1 eq.). A solução é agitada durante minutos a -60 0C e em seguida 1 g de 1-bromo-2-(bromometil)-4,5- dimetoxibenzeno (3,2 mmoles) dissolvida em 5 mL de THF é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 1 hora e em seguida hidrolisada empregando 10 mL de água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto da reação bruta é purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: metilcicloexano/ acetato de etila (70/ 30)). Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, 505 mg de um óleo laranja que se cristaliza na forma de um sólido bege são obtidos.
Rendimento = 58%
p.f.. = 74-81 0C
Exemplo 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-
carbonitrila
Com base em Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76 A uma solução de NaNH2, preparada partindo de 200 mL de NH3
líquido e 1 g de Na (catalisador: FeCI3) neste ponto são adicionados, em porções, 5,4 g de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a evaporação do excesso de NH3, 2 g de NH4CI e 200 mL de água são adicionados em porções. Os cristais cinzentos formados são coletados e recristalizados a partir do etanol para produzir 2,38 g do produto esperado.
Rendimento = 74%
p.f.. = 84-85 0C
Exemplo 3: 3,4-dimetóxi-A/-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-
amina
Com base em EP 0 534 859 Etapa 1: cloridrato 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-
amina
312 mL de uma solução molar de borano complexado com THF são adicionados gota a gota, e durante a agitação a temperatura ambiente, a uma solução de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7- 15 carbonitrila em 250 mL de THF e deixada em contato durante 12 horas; 200 mL de etanol são em seguida adicionados e a agitação é realizada durante 1 hora. 100 mL de 3,3N de HCI etéreo são adicionados gota a gota. 27,7 g do produto esperado são obtidos.
Rendimento = 90%
p.f.. = 205 0C
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamato
de etila
1,5 mL de cloroformiato de etila são vertidos em uma suspensão de 3,4 g do composto obtido na Etapa 1 em 4,5 mL de trietilamina e 50 mL 25 de diclorometano e deixados durante a noite, durante a agitação em temperatura ambiente; lavagem com água e com 1N de ácido clorídrico é em seguida realizada. A secagem é realizada e o solvente é evaporado até a secura. 3,2 g de um óleo correspondente ao produto esperado são obtidos.
Rendimento = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetóxi-A/-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-
amina
3,2 g do composto obtido na Etapa 2 dissolvidos em 30 mL de THF são adicionados em uma suspensão de 0,9 g de LiAIH4 em 20 mL de THF. O refluxo é realizado durante 1 hora e 30 minutos, e em seguida hidrolisando empregando 0,6 ml de água e 0,5 mL de 20% de solução de hidróxido de sódio e, finalmente, 2,3 mL de água. Os sais minerais são em 5 seguida filtrados, enxaguados com THF e em seguida o filtrado obtido é evaporado até a secura. 2,3 g do composto esperado são obtidos.
Rendimento = 92%
Exemplo 4: (7S)-3,4-dimetóxi-A/-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7-amina Com base em EP 0 534 859
A amina obtida no Exemplo 3 é reagida com uma quantidade equimosar de (d) ácido canforsulfônico em etanol. Após a evaporação do solvente in vacuo, o sal é recristalizado primeiro a partir de acetato de etila e em seguida a partir do acetonitrila até o enantiômero alvo é obtido com uma 15 pureza óptica de mais do que 99% (avaliada por meio de HPLC em uma coluna Chiralcel® OD).
Exemplo 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona
Com base em EP 0 534 859 Uma solução do (d) sal de canforssulfonato obtida no Exemplo 4
em acetato de etila é conduzida para o pH básico empregando hidróxido de sódio e em seguida a fase orgânica é separada, lavada, seca por Na2SO4 e evaporada.
Uma mistura composta de 5,6 g de carbonato de potássio, 2,2 g da amina acima em 100 mL de acetona e 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8- dimetóxi-1,3-diidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é em seguida refluxada durante 18 horas.
O solvente é evaporado in vacuo, e o resíduo é absorvido em acetato de etila e em seguida extraído com 3N de ácido clorídrico.
A fase aquosa separada é conduzida para o pH básico
empregando hidróxido de sódio e é em seguida extraída com acetato de etila. Após a lavagem até a neutralização e secagem por MgSO4, evaporação in vacuo é realizada para se obter 4,5 g de um óleo que é purificado em uma coluna de sílica empregando uma mistura de diclorometano/metanol (90/10) como eluente.
Rendimento = 64%
Exemplo 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien
7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2/-/-3-benzazepin2-ona
Com base em EP 0 534 859
5 g do composto obtido no Exemplo 5 em 50 mL de ácido 10 acético glacial são hidrogenados em um mecanismo de Parr sob uma pressão de hidrogênio de 0,49MPa (4,9 bar) em temperatura ambiente durante 24 horas na presença de 1 g de hidróxido de paládio a 10%. O catalisador é filtrado, o solvente é evaporado, e em seguida o resíduo seco é absorvido em água e acetato de etila. A fase orgânica é seca por sulfato de 15 magnésio anidro, a concentração in vacuo é realizada e em seguida o resíduo é purificado em uma coluna de sílica empregando uma mistura de diclorometano/metanol (95/ 5) como eluente.
Após a recristalização a partir do acetato de etila, 2 g do composto esperado são obtidos.
Rendimento = 40%
p.f.. = 101 -103°C
Claims (7)
1. Processo para a síntese do composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 11</formula> caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 11</formula> é submetido à ação de um base na presença de acetonitrila em um solvente orgânico para produzir o composto da fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base empregada para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é selecionado a partir de n-butil lítio, di-isopropilamida de lítio, potássio bis(trimetilsilil)amida, terc-butóxido de potássio e hidróxido de potássio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base empregada para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é π-butil lítio.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico empregado para realizar a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é tetraidrofurano.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (I) é realizada em uma temperatura entre 650C e 25°C, inclusive.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VIII) é preparado partindo do composto da fórmula (IX): (IX) que é convertido, por meio de uma reação de redução, no composto da fórmula (X): <formula>formula see original document page 12</formula> que é convertido, por meio de uma reação de bromação, no composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 12</formula>
7. Processo para a síntese de ivabradina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus hidratos, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VIII) é convertido no composto da fórmula (I) de acordo com o processo da reivindicação 1, e em seguida o composto da fórmula (I) é convertido em ivabradina, que pode ser convertido em seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado a partir ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e hidratos dos mesmos.
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