BRPI0820888B1 - Copolímero de metacrilato de aminoalquila e, seu uso e seu método de produção, e formulação farmacêutica. - Google Patents
Copolímero de metacrilato de aminoalquila e, seu uso e seu método de produção, e formulação farmacêutica. Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0820888B1 BRPI0820888B1 BRPI0820888-3A BRPI0820888A BRPI0820888B1 BR PI0820888 B1 BRPI0820888 B1 BR PI0820888B1 BR PI0820888 A BRPI0820888 A BR PI0820888A BR PI0820888 B1 BRPI0820888 B1 BR PI0820888B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- aminoalkyl
- copolymer
- groups
- methacrylate copolymer
- quaternized
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
quaternização do copolímero aditivo metacrilato de aminoalquila e para melhorar a permeabilidade e a solubilidade de produtos farmacêuticos a presente invenção refere-se a uma estratégia para melhorar a permeabilidade e a solubilidade de produtos farmacêuticos, com base na adição de um copolímero de metacrilato de aminoalquila e quimicamente modificado, em que a modificação química é a quaternização de uma proporção dos grupos aminoalquila existentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COPOLÍMERO DE METACRILATO DE AMINOALQUILA E, SEU USO E SEU MÉTODO DE PRODUÇÃO, E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA.
[001] A presente invenção se refere a uma estratégia para melhorar a permeabilidade e a solubilidade de produtos farmacêuticos, que é com base na adição de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E quimicamente modificado, em que a modificação química consiste na quatemização de uma proporção dos grupos aminoalquila que estão presentes.
[002] A baixa biodisponibilidade de muitos produtos farmacêuticos é um problema considerável na formulação de produto farmacêutico. A biodisponibilidade, no que diz respeito a uma rotina particular da aplicação, é determinada principalmente pela solubilidade e pela permeabilidade da substância ativa. A má solubilidade com a boa permeabilidade é igualmente própria para conduzir a má biodisponibilidade como é a boa solubilidade com a má permeabilidade. Várias estratégias são procuradas a fim de superar os problemas de solubilidade e de permeabilidade.
[003] A permeabilidade de uma substância no intestino pode, por exemplo, ser aumentada por empregar excipientes particulares. Tais excipientes são, por exemplo, caprato de sódio ou quitosana. É tido por certo que estas substâncias principalmente têm uma influência no transporte paracelular (Atual Drug Delivery, 2005, 2, 9-22). De qualquer modo, é também concebível que exista uma influência positiva no transporte transcelular.
[004] Por copolímero de metacrilato de aminoalquila E (Pharmacopeia Japonica; listado como Copolímero de metacrilato butilado básico na Farmacopeia Européia) foi mostrado que na administração oral simultânea com tetraciclina, sua AUC (Área sob a curva = uma
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 6/28
2/16 medida da quantidade total de um produto medicinal o qual é absorvido pelo corpo) é aumentada (EP 1302201 A1). Além do mais, Eudragit E 100, uma forma comercialmente disponível de copolímero de metacrilato de aminoalquila E (Rõhm GmbH), pode reduzir a complexação de substâncias ativas catiônicas com muco ou ácidos de bílis (Takemura, Controlled Release Society 32nd Annual Meeting and Exposition; EP 1302201 A1; Macromol. Biosci., 2005, 5, 207-213). Além do mais, Alasino e outros, foram também capazes de mostrar que lipossomas carregados por doxorrubicina liberaram mais substância ativa na presença do Eudragit E 100 sem qualquer alteração no tamanho do lipossoma, do que na ausência do Eudragit E 100 (Macromol. Biosci., 2005, 5, 207-213). Isto indica uma ação de alteração de permeabilidade do Eudragit E 100 nas membranas de lipídeo. O mecanismo pelo qual o Eudragit E 100 foi capaz de aumentar a biodisponibilidade não foi ainda investigado explicitamente. Os mecanismos possíveis são a ligação de ácidos de bílis, a prevenção de ligação do produto farmacêutico ao muco e a interação do Eudragit E 100 com a membrana celular ou as junções impermeáveis.
[005] A Figura 1 mostra uma representação de copolímero de metacrilato de aminoalquila E (Eudragit E) o qual é geralmente usado na literatura. Pode ser visto a partir disto que é um terpolímero aleatório e não um copolímero tribloco, isto é, os valores de m, n e o podem variar.
[006] A Patente Européia EP 1302201 A1 descreve o uso de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E em combinação com um ácido. O composto é especificado mais precisamente como Eudragit E no parágrafo [0052]. A adição de um ácido é necessária, como este composto tem má solubilidade em pH acima de 5,5, porém é ineficaz no estado não dissolvido.
[007] Um problema a ser resolvido pela presente invenção era
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 7/28
3/16 modificar o copolímero de metacrilato de aminoalquila E quimicamente a fim de que sua solubilidade seja significativamente aumentada em pH acima de 5,5, sem a adição de outras substâncias, tais como os ácidos. Outro problema a ser resolvido pela presente invenção foi que a referida modificação química não deveria reduzir a ação de promoção da permeabilidade do copolímero de metacrilato de aminoalquila E. Além disso, o referido copolímero de metacrilato de aminoalquila E modificado não deve ser tóxico e deveria ser possível produzir eficientemente em termos de tempo e de custo.
[008] Os problemas acima mencionados são resolvidos pela presente invenção com um copolímero de metacrilato de aminoalquila E, o qual é caracterizado pelo fato de que uma proporção dos grupos aminoalquila é quaternizada.
[009] De preferência a referida proporção dos grupos quaternizados aminoalquila, relativo ao número total dos grupos aminoalquila, é superior a 10%, de preferência superior a 20%. O grau de quaternização é, de qualquer modo, sempre inferior a 100%.
[0010] Em uma modalidade preferida o referido copolímero de metacrilato de aminoalquila E tem a fórmula estrutural:
em que m indica o número total de grupos metacrilato de butila, n indica o número total de grupos aminoalquila, o indica o número total de grupos metacrilato de metila, e q indica o número total de grupos quaternizados aminoalquila.
Petição 870180148289, dc 06/11/2018, pág. 8/28
4/16 [0011] Os problemas são também resolvidos pela presente invenção com um método de produção de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E como caracterizado acima, em que a referida quaternização ocorre pela reação com um haleto de metila ou sulfato de dimetila.
[0012] Em uma modalidade preferida o referido haleto de metila é selecionado a partir do grupo compreendendo iodeto de metila, brometo de metila, cloreto de metila, de preferência iodeto de metila.
[0013] O metanol é de preferência empregado como solvente neste método.
[0014] Além do mais, a presente invenção se refere ao uso de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E como caracterizado acima para melhorar a permeabilidade e a solubilidade de um produto farmacêutico.
[0015] Em uma modalidade preferida o referido copolímero é administrado junto com o referido produto farmacêutico.
[0016] Os problemas são também resolvidos pela presente invenção com uma formulação de produto farmacêutico que contém um ou mais produtos farmacêuticos e um copolímero de metacrilato de aminoalquila E como caracterizado acima.
[0017] Os inventores constataram, surpreendentemente, que os derivados quaternizados (grau de quaternização > 20%) do copolímero de metacrilato de aminoalquila E são capazes de produzir um aumento transitório na permeação de substâncias com baixa permeabilidade sem dano irreversível para a função da barreira da monocamada. As taxas de aumento são pelo menos tão elevadas quanto, e de vez em quando muito mais altas do que, aquelas obtidas com o copolímero de metacrilato de aminoalquila E não quaternizado.
[0018] A ação de promoção da permeabilidade do copolímero de metacrilato de aminoalquila E quaternizado de vez em quando muito
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 9/28
5/16 maior não era para ser esperada no início, como as moléculas carregadas são conhecidas por terem, por causa de sua solubilidade reduzida de lipídeo, menores coeficientes de permeabilidade através da epitélia e da endotélia, em comparação com seus análogos estruturais não carregados. Como um exemplo mencionamos o par de substâncias escopolamina e N-butilescopolamina. Este último composto mencionado é um composto amônio quaternário (com uma carga permanente catiônica), que exibe apenas uma leve taxa de absorção do intestino e nenhuma passagem notável através da barreira hematoencefálica. Isto pode ser atribuído à solubilidade inadequada do lipídeo e a interação da molécula com as membranas biológicas.
[0019] Além do mais, pode ser mostrado que a resistência elétrica trans-epitelial (TEER), como uma medida para a permeabilidade da monocamada quando as células são incubadas com os polímeros quaternizados, também diminui a pH 7,4, ao passo que isto não para realmente o para o copolímero de metacrilato de aminoalquila E original. Pode ser, por esse motivo, concluído que a solubilidade e a ação dos derivados quaternizados seja independente do pH. Por esse motivo, em contraste com o ensino de EP 1302201 A1, a presente invenção não requer a adição de um ácido. Isto dá uma vantagem para a administração oral, como o pH no intestino ser entre 5,5 e 7,4 dependendo da região. Esta propriedade torna possível in vivo para melhorar a permeação de produtos farmacêuticos com baixa permeabilidade e deste modo permitiu seu desenvolvimento e uso como os produtos medicinais.
[0020] O uso das substâncias de acordo com a invenção como promotores de biodisponibilidades é concebível para praticamente qualquer método de aplicação. Estas podem ser soluções, suspensões, emulsões, inserções ou outras formas adequadas do produto farmacêutico. Além do mais, a invenção pode ser usada para um oral,
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 10/28
6/16 cutânea, bucal, retal, nasal ou qualquer outro método de aplicação em que uma barreira de absorção tem de superar, permitir a ação local ou sistêmica de um produto farmacêutico. Por exemplo, o uso para propósitos oftalmológicos é concebível, isto é, a aplicação no olho. Neste caso as substâncias poderiam melhorar a penetração de certos produtos farmacêuticos através da córnea.
[0021] O método de acordo com a invenção para a produção dos derivados quaternizados é (mesmo em uma grande escala) simples de realizar e além do mais é eficiente em termos de tempo e de custo. Definições [0022] O termo permeabilidade, como usado aqui, significa a difusão de uma substância, por exemplo, um produto medicinal, através das membranas celulares, em particular as membranas das células epiteliais. Os termos permeabilidade da célula ou permeabilidade epitelial podem ser usados sinonimicamente.
[0023] O termo grau de quaternização indica a proporção dos átomos de nitrogênio quaternário (ou os grupos aminoalquila quaternária) relativo ao número total dos átomos de nitrogênio (grupos aminoalquila) em uma determinada quantidade de copolímero de metacrilato de aminoalquila E.
[0024] O termo produto farmacêutico indica as substâncias e as preparações das substâncias que são pretendidas para uso em ou no corpo de um ser humano ou de um animal, a fim de:
- curar, aliviar, prevenir ou reconhecer doenças, distúrbios, defeitos físicos ou enfermidades,
- proteger contra ou remover patógenos, parasitas ou substâncias exógenas, ou torná-los inofensivos,
- reconhecer ou influenciar a condição, o estado ou as funções do corpo ou os estados mentais, e
- substituir as substâncias ativas ou os fluidos corporais
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 11/28
7/16 produzidos pelo corpo de um ser humano ou de uma animal.
[0025] O termo biodisponibilidade indica uma medida farmacológica da proporção de uma substância a qual está disponível sem alteração na circulação sistêmica (especialmente: na circulação do sangue). Mostra que rapidamente e para que a extensão da substância (produto farmacêutico) seja absorvida e esteja disponível no local de ação.
[0026] Eudragit E 100 (Rõhm GmbH) é uma forma comercialmente disponível de copolímero de metacrilato de aminoalquila E (nomes alternativos: poli(metacrilato de butila, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metacrilato de metila) e Copolímero de metacrilato butilado básico). Eudragit E PO (também Rõhm GmbH) é a forma em pó de Eudragit E 100.
Figuras [0027] A Figura 1 mostra a fórmula estrutural do copolímero de metacrilato de aminoalquila E (Eudragit E).
[0028] A Figura 2 mostra o espectro de RMN 1H (300 MHz, MeOHd4) do Eudragit E PO (Rõhm GmbH) para a determinação de sua composição do monômero. A escolha dos sinais é indicada pelas letras a até j.
[0029] A Figura 3 mostra o esquema de reação da quaternização do Eudragit E PO (Rõhm GmbH) com o iodeto de metila.
[0030] A Figura 4 mostra o espectro de RMN 1H (300 MHz, MeOHd4) do Eudragit E PO (Rõhm GmbH) com um grau de quaternização de 0%, 22%, 42% e 65% (de baixo para cima); os sinais dos prótons dos grupos de metileno e metila ligados ao nitrogênio terciário são mostrados com um antecedente cinza.
[0031] A Figura 5 mostra o grau de quaternização determinado pela espectroscopia de RMN 1H plotada com o tempo em uma quaternização final de 65%.
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 12/28
8/16 [0032] A Figura 6 mostra um gráfico com as porcentagens das células Caco-2 excluindo azul tripano relativo ao controle, mostrando o desvio-padrão determinado por 3 valores medidos em pH 6,5 após um período de incubação de 1 hora.
[0033] A Figura 7 mostra uma plotagem de PaPP (permeabilidade aparente) com o desvio-padrão de 4 valores medidos para o manitol após 1 hora de incubação em pH 6,5 na presença do Eudragit E PO e derivados quaternizados destes.
[0034] A Figura 8 mostra um gráfico documentando a reversibilidade da permeabilidade do manitol após 1 hora de incubação com quantidades equimolares de polímero. A Papp foi medida em intervalos de 60 minutos.
[0035] A Figura 9 mostra a variação do valor da TEER como uma percentagem do valor da TEER em pH 6,5 apicalmente e pH 7,4 basolateralmente no momento da adição do Eudragit E PO e os derivados quaternizados destes em uma concentração de 0,21 μΜ após 1 hora de incubação na presença do polímero e 6 horas de incubação em pH 6,5 apicalmente e pH 7,4 basolateralmente sem os compostos do polímero.
[0036] A Figura 10 mostra a variação dos valores da TEER como uma percentagem do valor da TEER em pH 7,4 apicalmente e basolateralmente no momento da adição do Eudragit E PO e os derivados quaternizados destes em uma concentração de 0,21 μΜ após 1 hora de incubação na presença do polímero e 6 horas de incubação sem os compostos do polímero.
[0037] A Figura 11 mostra uma plotagem de Papp com o desviopadrão de 3-5 valores medidos para o cloreto de tróspio após 2 horas de incubação em pH 6,5 apicalmente e pH 7,4 basolateralmente e na presença do Eudragit E PO e os derivados quaternizados destes em uma concentração de 0,21 μΜ.
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 13/28
9/16 [0038] A Figura 12 mostra uma plotagem de PaPP com o desviopadrão de 3 valores medidos para o talinolol em pH 6,5 apicalmente e pH 7,4 basolateralmente e na presença dos derivados quaternizados do Eudragit E PO em uma concentração de 50 pg/mL.
Exemplos
1. Quaternizacão do Eudragit E PO [0039] A composição do monômero do Eudragit E PO (Rõhm GmbH) foi determinada pela espectroscopia de RMN 1H (Figura 2 / tabela 1). O solvente deuterado MeOHd4 usado para isto foi obtido de Deutero GmbH.
| BMA (m) | DMAEMA (n) | MMA (o) | |
| RMN 1H | 0,75 | 1,57 | 1 |
| Figuras dadas pelo fabricante | 1 | 2 | 1 |
Tabela 1. Composição do monômero do polímero Eudragit E PO. BMA = metacrilato de butila, DMAEMA = (2-dimetilaminoetil) metacrilato, MMA = metacrilato de metila.
[0040] O Eudragit E PO quaternizado definido foi preparado pela substituição nucleofílica bimolecular no iodeto de metila (Mel) com os grupos amina terciária do Eudragit E PO. Para uma reação de quaternização típica (Figura 3), o Eudragit E PO foi dissolvido em um frasco de único gargalo em metanol (MeOH) (0,1 g/ mL; Acros Organics), em que igualmente o composto de partida e o produto quaternizado correspondente têm boa solubilidade. A quantidade de Mel (Acros Organics) requerida para o grau de quaternização desejado foi pesada e foi adicionada à solução agitada. Para a metilação, aproximadamente 10% menos do Mel foi usado que seria teoricamente requerido para o grau de quaternização desejado, de acordo com os dados do fabricante para a composição do monômero do Eudragit® EPO (Tabela 1). Como a proporção atual do DMAEMA relativo para o BMA e o MMA
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 14/28
10/16 em conjunto é 10% menor, a redução da quantidade de Mel é necessária. Após 1-2 horas, o polímero foi precipitado pela adição lenta gota a gota para 20 vezes o volume do éter de dietila vigorosamente agitado a -78°C.
[0041] Para a determinação da RMN 1H do grau de quaternização atingido, uma amostra foi retirada e foi seca em vácuo elevado. A quaternização o nitrogênio ou a introdução de uma carga positiva leva a uma diminuição na densidade do elétron nos grupos ligados. No espectro de RMN 1H esta desproteção é vista como um considerável baixo desvio de campo. Por esse motivo o grau de quaternização pode ser determinado na redução do tamanho dos sinais dos grupos ligados ao nitrogênio terciário. Assumindo a composição do monômero constante do composto de partida, em todos os espectros mostrados na Figura 4 o total do sinal do grupo de metileno do resíduo de butila do BMA a 1,66 ppm como referência foi fixado em 2. E em seguida a partir do sinal dos prótons dos grupos de metila ligados ao nitrogênio terciário, a integração foi executada sobre exatamente o mesmo segmento (ÍMetii) em todos os espectros. No composto de partida o valor deste total é de 9,44. Por esse motivo a proporção dos átomos de nitrogênio quaternário relativo ao número total dos átomos de nitrogênio, isto é, o grau de quaternização DQn, constatou-se a partir da fórmula:
DQn = 100% - iMetil' 100%
9,44 [0042] Os sinais da RMN 1H para o Eudragit Ε PO com um grau de quaternização de 65%:
RMN 1H (300 MHz, MeOHd4) δ = 4,52 (br, COOCH2CH2N(CH3)3+), 4,12 (br, COOCH2CH2N(CH3)2), 3,91 (br, COOCH2CH2CH2CH3), 3,64 (br, COOCH3), 3,42 (br, COOCH2CH2N(CH3)3 +), 2,68 (br, COOCH2CH2N(CH3)2), 2,35 (br, COOCH2CH2N(CH3)2), 2,21-1,75 (br, CH2 de cadeia principal), 1,65 (br, COOCH2CH2CH2CH3), 1,46 (br, COPetição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 15/28
11/16
OCH2CH2CH2CH3), 1,30 (br, CH3), 1,23-0,69 (br, CH3, COOCH2CH2CH2CH3) [0043] Para monitorar o curso da reação, as amostras foram retiradas da mistura de reação de quaternização a 65%. Ao remover todos os constituintes voláteis da mistura de reação em vácuo elevado, a reação foi interrompida em cada caso. A Figura 5 mostra a curva de saturação típica a qual é para ser esperada para a reação de Sn2 (= bimolecular, substituição nucleofílica), a qual ocorre de acordo com os cinéticos de segunda ordem. O grau de quaternização desejado é alcançado após apenas uma hora, e a conversão é quantitativa.
[0044] Após a quaternização do Eudragit Ε PO com o iodeto de metila, o iodeto é o contraíon para os grupos amônio positivamente carregados. Nos experimentos das células, de modo que os efeitos que não são causados pelo polímero propriamente dito possam ser excluídos, a permuta de ions do iodeto com o cloreto bioquimicamente inofensivo foi realizada. A resina de permuta de ions (Dowex Monosphere 550A, OH- carregado; Sigma Aldrich) foi preparada em uma suspensão em água e foi filtrada em uma coluna longa de aproximadamente 30 cm com diâmetro de aproximadamente 3 cm. A água na saída tinha um pH de 8-9. E em seguida foi enxaguada com o ácido acético semiconcentrado até que o pH ficou na faixa ácida, e em seguida com água até que a água na saída foi neutra. E em seguida 300 mg do composto quaternizado em 10 mL de H2O foi adicionado à coluna e foi enxaguada com 300 mL de água. 1 mL foi retirado e a solução concentrada de nitrato de prata (Acros Organics) foi adicionada a ele. Se um precipitado foi observado, a solução foi adicionada à coluna mais uma vez e em seguida enxaguada com 100 mL de H2O. O pH foi ajustado para 1 com HCI, o ácido acético e a água foram removidos por centrifugação, e o polímero foi seco a 60°C na secagem a vácuo gabinete durante vários dias. O produto final foi um sólido sem cor
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 16/28
12/16 (rendimento: >95%).
2. Investigação dos derivados do Eudragit E PO quaternizado no modelo de célula Caco-2
A. Métodos
Cultura de célula [0045] As células Caco-2 foram semeada em uma densidade de 100 000 células por cm2 em policarbonato Transwells de 24 cavidades (diâmetro: 0,33 cm2). As células foram cultivadas em n DMEM, que foi enriquecido com 100 unidades/ mL de penicilina, 100 mg/ mL de estreptomicina, 1% de aminoácidos não essenciais e 10% de FBS, em 5% de CO2 e 90% de umidade. Os experimentos foram administrado durante 20 a 22 dias após a semeadura.
[0046] Para manter a cultura de célula, as células foram mantidas em reserva em garrafas de cultura de célula de 75 cm2, as quais foram tripsinadas com uma solução de tripsina/ EDTA (0,25%/ 0,02%) em 8090% da confluência e foram fornecidas com o meio novo dia sim, dia não. Estas células foram em seguida tripsinadas como anteriormente descrito e semeadas em Transwells para os experimentos. O tratamento com tripsina para o descolamento das células é também chamado de passagem. Neste sentido, somente as células de passagens 44-58 foram empregadas para os experimentos.
Teste de exclusão do azul tripano [0047] Primeiro uma solução de 0,04% de azul tripano em 10 mM de MES/ HBSS (pH 6,5) foi preparada. As células Caco-2 foram tripsinadas, centrifugadas e ressuspensa em 10 mM de MES/ HBSS (pH 6,5). E em seguida as células foram incubadas durante 1 hora em recipientes Eppendorf de 1,5 mL em 10 mM de MES/ HBSS (pH 6,5) com 0,21 μΜ de polímero em temperatura ambiente em uma plataforma giratória. 50 μΙ da suspensão da célula foi em seguida misturada com 50 μΙ da solução do azul tripano, 20 μΙ desta mistura foi transferi
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 17/28
13/16 da para um hemocitômetro, e as células foram contadas sob um microscópio óptico. Neste teste, as células intactas são caracterizadas pelo fato de que excluem o corante azul tripano, ao passo que as células danificadas/ mortas são manchadas de azul.
Teste de recuperação do transporte para o manitol [0048] O teste foi realizado em policarbonato Transwells de 24 poços. As células foram incubadas durante 1 hora com uma solução do polímero (0,21 μΜ), 0,1 mM de manitol e 1 pCi/mL de manitol 14C em 25 mM de MES/ HBSS (pH 6,5) no lado apical e 25 mM de HEPES/ HBSS (pH 7,4) no lado basolateral. As soluções apicais e basolaterais foram cuidadosamente removidas após uma hora e substituídas por 25 mM de MES/ DMEM + 10% de FBS (pH 6,5) com 0,1 mM de manitol e 1 pCi/mL de manitol 14C no lado apical e 25 mM de HEPES/ DMEM + 10% de FBS (pH 7,4) no lado basolateral. As inserções de policarbonato foram transferidas por hora para uma nova placa de 24 poços enchidas com o tampão. As amostras do meio basolateral foram usadas para a contagem da cintilação. Para determinar a concentração inicial do manitol, as amostras do meio apical foram retiradas no começo do experimento e após a troca do meio apical e foram usadas para a contagem da cintilação.
Teste de transporte para o tróspio [0049] O transporte do tróspio foi analisado pela HPLC. O lado da célula apical foi incubada com um tampão de transporte consistindo em 10 mM de MES/ HBSS (pH 6,5), que compreendeu o polímero em uma concentração de 0,21 μΜ e 2 mM do tróspio, e o lado da célula basolateral foi incubada em 10 mM de HEPES/ HBSS (pH 7,4). A partir do lado apical, 100 μΙ das amostras foram retiradas no começo do experimento e foram substituídas por 100 μΙ do tampão fresco. Após 120 minutos o experimento de transporte foi interrompido pela remoção das unidades de filtração e as amostras foram retiradas do lado baso
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 18/28
14/16 lateral. Até as amostras foram medidas pela HPLC foram armazenadas a -18°C.
Teste de transporte para o talinolol [0050] O talinolol foi empregado em uma concentração de 1 pCi/ mL. O lado apical foi incubado com a solução de polímero (0,2ΙμΜ) em 10 mM de tampão de MES/ HBSS (pH 6,5) e o lado basolateral em 10 mM de tampão de HEPES/ HBSS (pH 7,4). No começo 20 μΙ das amostras foram retiradas do lado apical e o câmara doadora com reenchida com 20 μΙ de solução fresca. Após 30, 60, 90 e 120 minutos, 500 μΙ das amostras foram retiradas da câmara basolateral e substituídas em cada caso com 500 μΙ do tampão fresco.
Contagem da cintilacão [0051] As amostras foram analisadas em tubos Mini Vials A (Carl Roth GmbH & Co, Karlsruhe, Alemanha) por meio de um contador de cintilação líquida (LC 6000, Beckman Coulter, UnterschleiBheim, Alemanha) após cuidadosa misturação com 4 mL de solução de cintilação Rotiszint 22 (Carl Roth GmbH & Co, Karlsruhe, Alemanha). O tempo de contagem foi fixado em 5 minutos para todas as amostras e experimentos.
HPLC [0052] As medições foram realizadas empregando um sistema Jasco HPLC, consistindo em uma bomba Jasco PU-980, um classificador Jasco AS-950 (Autoclassificador) e um detector Jasco UV-975 UV/VIS (Jasco Deutschland GmbH, GroB-Umstadt, Alemanha), empregando metilssulfato de amezinio como padrão interno.
Condições da cromatografia:
Coluna: LiChroCart 125x4 mm, RP-8, Superspher 60 (Merck Darmstadt, Alemanha)
Fase móvel: 0,01 M de HEPES, 0,003 M de K2HPO4x3H2O, 300 mL de água duplamente destilada, 700 mL de acetonitrilo, 1,5 mL
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 19/28
15/16 de ácido fosfórico a 85%
Temperatura: temperatura ambiente
Taxa de Fluxo\ 1,2 mL/ min
Detecção·, absorção de UV a 210 nm Volume de injeção·. 50 μΙ Tempo de execução: 7 minutos
Medição da resistência elétrica trans-epitelial (TEER) [0053] A TEER foi medida empregando um eletrodo assim chamado Chopstick (Millicell ERS, Millipore, Bedford, USA). Para os testes de recuperação de transporte, policarbonato Transwell de 24 poços foi usado, e as células foram primeiro incubadas durante 20 minutos apicalmente com 25 mM de MES/DMEM (pH 6,5) e basolateralmente com 25 mM de HEPES/ DMEM + 10% de FBS (pH 7,4). E em seguida as soluções concentradas de polímero foram adicionadas por pipetar, a fim de que a concentração final do polímero no meio de incubação foi de 0,21 μΜ. A TEER foi em seguida monitorada durante uma hora, após a qual o meio no lado apical foi substituído pelo tampão fresco (25 mM de MES/ DMEM (pH 6,5) + 10% de FBS ou 25 mM de HEPES/ DMEM (pH 7,4) + 10% de FBS). A recuperação da TEER foi em seguida monitorada durante 6 horas.
Cálculo da PaDD (permeacão aparente) [0054] Os valores da Papp foram calculados a partir da seguinte fórmula: Papp = (Va / (A * t)) * ([produto farmacêutico]ReCePtor / [produto farmacêutico]partida,Doador), em que Va é o volume apical na câmara receptora em mL, A é a área da monocamada em cm2, t é o tempo em s, [produto farmacêutico]Receptor é a concentração cumulativa do produto farmacêutico na câmara basolateral após t segundos e [produto farmacêutico]partida,Doador é a concentração inicial do produto farmacêutico na câmara doadora.
B. Resultados
Petição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 20/28
16/16 [0055] Dos compostos sintetizados de acordo com o ponto 1, três derivados com um grau de quaternização de 22%, 42% e 65% foram investigados no modelo Caco-2 (J Pharm Sei., 2000, 89, 63-75).
[0056] Para investigar a toxicidade dos derivados quaternizados do Eudragit E PO, primeiro um teste de exclusão do azul tripano foi realizado. Como pode ser visto a partir da Figura 6, os compostos quaternizados têm somente uma toxicidade ligeiramente mais elevada do que do Eudragit E PO. Além disso, assim como a resistência transepithelial (TEER) e o aumento no transporte do manitol durante a incubação das células com os compostos quaternizados foram reversíveis (Figuras 8 e 9). Isto mostra que o epitélio não é danificado irreversivelmente pelas substâncias e após a remoção das soluções de polímero na função da barreira é restaurado.
[0057] No pH de 7,4 (apicalmente e basolateralmente) do Eudragit E PO na concentração equimolar para os derivados quaternizados apresentaram comportamento no que diz respeito à TEER comparável ao controle, ao passo que os compostos quaternizados causaram uma diminuição definitiva na TEER (Figura 10). Possivelmente o Eudragit E PO não seja eficaz em pH neutro, por causa de sua solubilidade tão pobre.
[0058] Além disso, o aumento na permeabilidade do manitol (Figura 7), no modelo da cultura de célula do polímero também aumentou a permeabilidade do tróspio (Figura 11) e do talinolol (Figura 12). No caso da permeabilidade do manitol e do tróspio, as quantidades equimolares dos derivados quaternizados foram comparadas com o Eudragit E PO. Foi constatado que na quantidade equimolar, os derivados de vez em quando aumentam a permeabilidade das substâncias estabelecidas para uma extensão maior, porém em qualquer caso pelo menos para a mesma extensão que o Eudragit E PO.
Claims (9)
1. Copolímero de metacrilato de aminoalquila E, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um grupo aminoalquila quaternizado, e pelo menos grupo aminoalquila não-quaternizado, sendo que o dito copolímero apresenta a Fórmula (I) (i) na qual m é o número total de grupos metacrilato de butila, n é o número total dos grupos aminoalquila, o é o número total de grupos metacrilato de metila, e q é o número total de grupos aminoalquila quaternizados; e m, η, o e q são cada pelo menos 1; e sendo que a proporção dos grupos aminoalquila quaternizados ao número total dos grupos aminoalquila é superior a 10% e inferior a 100%.
2. Copolímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção dos grupos aminoalquila quaternizados ao número total dos grupos aminoalquila é superior a 20% e inferior a 100%.
3. Copolímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção dos grupos aminoalquila quaterniPetição 870180148289, de 06/11/2018, pág. 22/28
2/2 zados ao número total dos grupos aminoalquila é de 22% a 65%.
4. Copolímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o copolímero de metacrilato de aminoalquila com os grupos aminoalquila quaternizados apresenta uma maior ação promotora de permeabilidade em comparação a um precursor de copolímero de metacrilato de aminoalquila.
5. Método para produção de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um iodeto de metila com pelo menos um grupo aminoalquila de um precursor de copolímero de metacrilato de aminoalquila.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita reação é conduzida na presença de metanol como um solvente.
7. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto farmacêutico e o copolímero de metacrilato de aminoalquila E, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
8. Uso de um copolímero de metacrilato de aminoalquila E, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para melhorar a permeabilidade e a solubilidade de um produto farmacêutico.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido copolímero é administrado junto com o referido produto farmacêutico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007060175.3 | 2007-12-13 | ||
| DE102007060175A DE102007060175A1 (de) | 2007-12-13 | 2007-12-13 | Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen |
| PCT/EP2008/010585 WO2009074336A1 (de) | 2007-12-13 | 2008-12-12 | Quartärnisierung des zusatzstoffs aminoalkyl methacrylat copolymer e zur verbesserung der permeabilität und löslichkeit von arzneistoffen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0820888A2 BRPI0820888A2 (pt) | 2015-06-16 |
| BRPI0820888B1 true BRPI0820888B1 (pt) | 2019-03-26 |
| BRPI0820888B8 BRPI0820888B8 (pt) | 2022-07-05 |
Family
ID=40339608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0820888A BRPI0820888B8 (pt) | 2007-12-13 | 2008-12-12 | Copolímero de metacrilato de aminoalquila e, seu uso e seu método de produção, e formulação farmacêutica |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8399523B2 (pt) |
| EP (1) | EP2219676B1 (pt) |
| JP (1) | JP5645668B2 (pt) |
| KR (1) | KR101573554B1 (pt) |
| CN (2) | CN103897079B (pt) |
| BR (1) | BRPI0820888B8 (pt) |
| CA (1) | CA2708431C (pt) |
| DE (1) | DE102007060175A1 (pt) |
| ES (1) | ES2562444T3 (pt) |
| HU (1) | HUE026739T2 (pt) |
| IL (1) | IL206016A (pt) |
| MX (1) | MX2010006354A (pt) |
| PL (1) | PL2219676T3 (pt) |
| SI (1) | SI2219676T1 (pt) |
| WO (1) | WO2009074336A1 (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2459219B1 (en) * | 2009-07-30 | 2013-10-09 | Evonik Röhm GmbH | Aqueous carbonated medium containing an amino(meth)acrylate polymer or copolymer |
| EP3915543A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | Evonik Operations GmbH | Solid self-nanoemulsifying drug delivery system (s-snedds) |
| EP3916029A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | Evonik Operations GmbH | Novel methacrylate copolymer and compositions comprising it |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179549A (en) * | 1974-11-14 | 1979-12-18 | Petrolite Corporation | Quaternary ammonium adducts of polymerizable tertiary ammonium salts and acrylamide |
| JPS61174202A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-05 | Mitsubishi Yuka Fine Chem Co Ltd | 水溶性の感光性樹脂の製造方法 |
| JPH075683B2 (ja) * | 1986-09-09 | 1995-01-25 | 三菱レイヨン株式会社 | 帯電防止性に優れたメタクリル樹脂キヤスト板の製造方法 |
| JP2520659B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1996-07-31 | 東京瓦斯株式会社 | センサ―架台の海底着座方法及び装置 |
| DE69528583T2 (de) * | 1994-04-22 | 2003-07-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem |
| AU734821B2 (en) * | 1996-09-19 | 2001-06-21 | Procter & Gamble Company, The | Fabric softeners having increased performance |
| IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| FR2804122B1 (fr) * | 2000-01-24 | 2002-02-22 | Atofina | Dispersions aqueuses sans sel de (co)polymeres hydrosolubles a base de monomeres cationiques, leur procede de fabrication et leurs applications |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| CA2415643C (en) | 2000-07-17 | 2010-11-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption |
| JP2004517157A (ja) * | 2001-01-29 | 2004-06-10 | レーム ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | 薬学的適用のための貯蔵安定性接着および結合剤 |
| GB0114197D0 (en) | 2001-06-11 | 2001-08-01 | Syngenta Ltd | Reactive polymeric surfactants |
| JP4464129B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2010-05-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子インスリン製剤 |
| US6838078B2 (en) * | 2002-01-16 | 2005-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Film-forming compositions and methods |
| GB0228537D0 (en) | 2002-12-06 | 2003-01-15 | Syngenta Ltd | Particulate suspensions |
| GB0229147D0 (en) * | 2002-12-13 | 2003-01-15 | Unilever Plc | Polymers and laundry detergent compositions containing them |
| US7087174B2 (en) * | 2004-04-08 | 2006-08-08 | Nalco Company | Enhanced recovery of useful coal, potassium chloride and borax from screen bowl centrifuge |
| JP4362093B2 (ja) * | 2004-08-06 | 2009-11-11 | 大日本印刷株式会社 | 帯電防止膜形成用の電離放射線硬化性組成物と帯電防止膜および帯電防止膜を備えた構造体 |
| JP2006161259A (ja) * | 2004-11-12 | 2006-06-22 | Harima Chem Inc | カチオン性表面サイズ剤、及び当該サイズ剤を塗工した紙 |
| EP1810668A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-07-25 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Coated formulations containing tolterodine tartrate |
-
2007
- 2007-12-13 DE DE102007060175A patent/DE102007060175A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-12 ES ES08860544.9T patent/ES2562444T3/es active Active
- 2008-12-12 KR KR1020107012907A patent/KR101573554B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-12 HU HUE08860544A patent/HUE026739T2/en unknown
- 2008-12-12 CA CA2708431A patent/CA2708431C/en active Active
- 2008-12-12 CN CN201410112390.1A patent/CN103897079B/zh active Active
- 2008-12-12 SI SI200831579T patent/SI2219676T1/sl unknown
- 2008-12-12 MX MX2010006354A patent/MX2010006354A/es active IP Right Grant
- 2008-12-12 JP JP2010537322A patent/JP5645668B2/ja active Active
- 2008-12-12 BR BRPI0820888A patent/BRPI0820888B8/pt active IP Right Grant
- 2008-12-12 PL PL08860544T patent/PL2219676T3/pl unknown
- 2008-12-12 CN CN2008801208052A patent/CN101896207A/zh active Pending
- 2008-12-12 US US12/747,722 patent/US8399523B2/en active Active
- 2008-12-12 WO PCT/EP2008/010585 patent/WO2009074336A1/de active Application Filing
- 2008-12-12 EP EP08860544.9A patent/EP2219676B1/de active Active
-
2010
- 2010-05-27 IL IL206016A patent/IL206016A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103897079B (zh) | 2017-08-18 |
| BRPI0820888B8 (pt) | 2022-07-05 |
| CN101896207A (zh) | 2010-11-24 |
| JP2011506370A (ja) | 2011-03-03 |
| CA2708431C (en) | 2016-01-26 |
| EP2219676A1 (de) | 2010-08-25 |
| JP5645668B2 (ja) | 2014-12-24 |
| IL206016A0 (en) | 2010-11-30 |
| BRPI0820888A2 (pt) | 2015-06-16 |
| KR101573554B1 (ko) | 2015-12-01 |
| MX2010006354A (es) | 2010-12-20 |
| CA2708431A1 (en) | 2009-06-18 |
| HUE026739T2 (en) | 2016-07-28 |
| SI2219676T1 (sl) | 2016-03-31 |
| ES2562444T3 (es) | 2016-03-04 |
| US8399523B2 (en) | 2013-03-19 |
| US20100286288A1 (en) | 2010-11-11 |
| KR20100106380A (ko) | 2010-10-01 |
| PL2219676T3 (pl) | 2016-05-31 |
| DE102007060175A1 (de) | 2009-06-18 |
| CN103897079A (zh) | 2014-07-02 |
| WO2009074336A1 (de) | 2009-06-18 |
| IL206016A (en) | 2015-11-30 |
| EP2219676B1 (de) | 2015-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Martínez-Martínez et al. | Covalently crosslinked organophosphorous derivatives-chitosan hydrogel as a drug delivery system for oral administration of camptothecin | |
| AU2010312078B2 (en) | Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt | |
| JPH11514013A (ja) | 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法 | |
| CA3140046A1 (en) | Ketamine formulation for subcutaneous injection | |
| Kotze et al. | Chitosan and chitosan derivatives as absorption enhancers for peptide drugs across mucosal epithelia | |
| BRPI0820888B1 (pt) | Copolímero de metacrilato de aminoalquila e, seu uso e seu método de produção, e formulação farmacêutica. | |
| BR112012023623B1 (pt) | Solução para uso em diálise | |
| US20210106591A1 (en) | Meloxicam composition, preparation and preparation method and use thereof | |
| WO2007117581A2 (en) | Stabilized transdermal bupropion preparations | |
| Kowapradit et al. | Methylated N-(4-N, N-dimethylaminobenzyl) chitosan, a novel chitosan derivative, enhances paracellular permeability across intestinal epithelial cells (Caco-2) | |
| Singh et al. | Design and development of sustained release injectable in situ gel of cytarabine | |
| CN103467529A (zh) | 乙二胺四乙酸双核铂配合物及其制备方法 | |
| WO2005077370A1 (ja) | カンプトテシン類含有水溶液製剤 | |
| Kowapradit et al. | Structure–activity relationships of methylated N-aryl chitosan derivatives for enhancing paracellular permeability across Caco-2 cells | |
| CN114886855B (zh) | 一种雷公藤红素纳米药物及其制备方法 | |
| CN103977008A (zh) | 含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法 | |
| CN107744501A (zh) | 一种汉防己碱的注射用药物组合物 | |
| ariya Kowapradit et al. | Derivative, Enhances Paracellular Permeability Across Intestinal Epithelial Cells (Caco-2) | |
| RU2737271C2 (ru) | Сополимеры ди-N-оксидов поли-1,4-этиленпиперазина и способы их получения | |
| Sujit | Formulation and characterization of thermosensitive in situ gel of moxifloxacin for ocular delivery | |
| Nagesh et al. | Formulation and characterization of thermosensitive in situ gel of moxifloxacin for ocular delivery. | |
| Peng et al. | Synthesis, Self‐Assembly and Drug Controlled Releasing Performance of Triple Responsive Ternary Copolymer Micelles | |
| CN103222954A (zh) | 一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的溶液剂及其制备方法 | |
| CN103830169B (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
| JPWO2018221713A1 (ja) | 難水溶性成分可溶化ミセル及びそれを含有する液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/03/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: ROEHM GMBH (DE) |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ROEHM GMBH (DE) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: EVONIK DEGUSSA GMBH (DE) |
|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: EVONIK OPERATIONS GMBH (DE) |