BRPI0716897A2 - Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir uma ação de uma serina hidrolase e para tratamento de uma doença mediada por serina hidrolase, e, artigo de fabricação. - Google Patents

Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir uma ação de uma serina hidrolase e para tratamento de uma doença mediada por serina hidrolase, e, artigo de fabricação. Download PDF

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Kevin Shreder
Yi Hu
Allister Fraser
Yasushi Kohno
Akihiko Kojima
Junichi Ishiyama
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Activx Biosciences Inc
Kyorin Seiyaku Kk
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Description

"COMPOSTO OU UM DERIVADO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA INIBIR UMA AÇÃO DE UMA SERINA HIDROLASE E PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR SERINA HIDROLASE, E, ARTIGO DE FABRICAÇÃO"
1. Campo
Proporciona-se compostos, composições e métodos para tratar, prevenir ou melhorar doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos. Os compostos aqui proporcionados são benzoxazinonas que são inibidores de serina hidrolase.
2. Fundamentos
Serina hidrolases representam uma das maiores e mais diversas famílias de enzimas em eucariontes superiores, compreendendo numerosas serina proteases, lipases, esterases, e amidases. Elastase de neutrófilos humana é um tipo de serina hidrolase liberada dos grânulos de neutrófilo, que aparecem nos casos de infecções ou doenças inflamatórias. Elastase de neutrófilos é uma enzima que hidrolisa proteínas, como elastina, colágeno, proteoglicano, fibronectina e outras que constituem o interstício de tecidos conectivos' intravitais, como pulmão, cartilagem, parede vascular e pele. Adicionalmente, esclareceu-se que a elastase de neutrófilos também atua sobre outras proteínas ou células.
No corpo vivo, serina hidrolases, como elastase de neutrófilos, mantêm a homeostase do corpo humano, enquanto que suas atividades são controladas por proteínas inibidoras endógenas, como inibidor de protease ai, macroglobina a2 e inibidor de protease de leucócitos secretores. No entanto, quando um balanço entre elastase de neutrófilos e os inibidores endógenos é perdido pela liberação excessiva de elastase de neutrófilos no sítio da inflamação ou pela diminuição do nível de inibidor, o controle das atividades de elastase de neutrófilos não pode ser mantido, o que ocasiona lesão dos tecidos.
Doenças em que a serina hidrolase, incluindo elastase de neutrófilos pode participar são, por exemplo, enfisema pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto (ARDS, adult respiratory distress syndrome), pneumonia intersticial idiopática (IIP, idiopathic interstitial pneumonia), fibrose pulmonar cística, pneumonia intersticial crônica, bronquite crônica, infecção sinopulmonar crônica, panbronquiolite difusa, bronquiectasia, asma, pancreatite, nefrite, falha hepática, artrite reumatóide crônica, escleroma das juntas, osteoartrite, psoríase, periodontite, aterosclerose, rejeição contra transplante de órgão, amniorrexe prematura, dermatose bulhosa, choque, sepsia, lupus eritematoso sistêmico (SLE, systemic lupus erythematosus), doença de Crohn, coagulação intracapilar disseminada (DIC, disseminated intracapillary coagulation), lesão no tecido após reperfusão-isquemia, formação de tecido cicatricial na córnea e mielite.
Portanto, há uma necessidade de inibidores efetivos de serina hidrolase como terapêuticos para o tratamento de doenças mediadas por serina hidrolase. 3. Sumário
Proporciona-se aqui compostos que são inibidores de serina
hidrolase, composições farmacêuticas contendo o compostos e métodos de uso dos mesmos. Em uma concretização, os compostos são elastase de neutrófilos, incluindo inibidores de elastase de neutrófilos humana. Os compostos são benzoxazinonas e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em determinadas concretizações, os compostos para uso nas composições e métodos aqui proporcionados são de Fórmula I: ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são selecionadas de forma que os compostos resultantes apresentem atividade como inibidores de elastase.
Proporciona-se aqui composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Também se proporciona métodos para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de doenças mediadas por serina hidrolase por meio da administração dos compostos e composições aqui proporcionadas. Em determinadas concretizações, a serina hidrolase é uma elastase de neutrófilos, como elastase de neutrófilos humana.
Em determinadas concretizações, proporciona-se aqui métodos para inibir uma ação de uma serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, elastase de neutrófilos, por meio da administrar de compostos e composições aqui proporcionados. Em outras concretizações, proporciona-se aqui métodos para o tratamento, prevenção, ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou condições incluindo, mas sem limitação, condições associadas com enfisema pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto, pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar cística, pneumonia intersticial crônica, bronquite crônica, infecção sinopulmonar crônica, panbronquiolite difusa, bronquiectasia, asma, pancreatite, nefrite, falha hepática, artrite reumatóide crônica, escleroma das juntas, osteoartrite, psoríase, periodontite, aterosclerose, rejeição contra transplante de órgão, amniorrexe prematura, dermatose bulhosa, choque, sepsia, lupus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, coagulação intracapilar disseminada, lesão no tecido após reperfusão- isquemia, formação de tecido cicatricial na córnea e mielite, por meio da administração de compostos e composições aqui proporcionadas. 4. Descrição detalhada Definições
Exceto se definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como usualmente compreendido por alguém com prática ordinária na arte. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são incorporados aqui integralmente por referência. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo aqui, aquelas nesta seção prevalecerão, exceto se indicado de outra forma.
Como usado aqui "sujeito" é um animal, como um mamífero, incluindo humano, como um paciente.
Os termos "doença mediada por serina hidrolase, ou "condição mediada por serina hidrolase", como usado aqui, significam qualquer doença ou outro estado ou condição prejudicial em que se sabe que uma serina hidrolase, incluindo elastase de neutrófilos ou proteinase-3, desempenha um papel. Doenças ou condições exemplares incluem, sem limitação, enfisema pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto, pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar cística, pneumonia intersticial crônica, bronquite crônica, infecção sinopulmonar crônica, panbronquiolite difusa, bronquiectasia, asma, pancreatite, nefrite, falha hepática, artrite reumatóide crônica, escleroma das juntas, osteoartrite, psoríase, periodontite, aterosclerose, rejeição contra transplante de órgão, amniorrexe prematura, dermatose bulhosa, choque, sepsia, lupus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, coagulação intracapilar disseminada, lesão no tecido após isquemia-reperfusão, formação de tecido cicatricial da córnea e mielite.
Como usado aqui, atividade biológica refere-se às atividades in vivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam da administração in vivo de um composto, composição ou outra mistura. A atividade biológica, portanto, compreende efeitos terapêuticos e o comportamento farmacocinético de referidos compostos, composições e misturas. As atividades biológicas podem ser observadas em sistemas in vitro projetados para testar referidas atividades. Como usado aqui, derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos, N-óxidos ou prodrogas dos mesmos. Referidos derivados podem ser facilmente preparados por aqueles com prática na arte usando métodos conhecidos para referida derivação. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e, ou são farmaceuticamente ativos ou são prodrogas. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, embora sem limitação, sais de amina, como, mas sem limitação Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N- metilglucamina, procaína, N-benzilfenetilamina, 1 -para-clorobenzil-2- pirrolidin-r-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metal alcalino, como, mas sem limitação, lítio, potássio e sódio; sais de metal alcalino-terroso, como, mas sem limitação, bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, como, mas sem limitação, zinco; e sais inorgânicos, como mas sem limitação, hidrogênio fosfato de sódio e fosfato de dissódio; e incluindo também, mas sem limitação, sais de ácidos minerais, como, mas sem limitação, cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, como, mas sem limitação, acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos, e fumaratos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, embora sem limitação, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, e cicloalquila de grupos ácidos, incluindo, mas sem limitação, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos. Éteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, embora sem limitação, derivados de fórmula C=C(OR), sendo que R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila. Esteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, embora sem limitação, derivados de fórmula C=C(OC(O)R), sendo que R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila. Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com um ou mais solventes ou moléculas de água, ou de 1 a cerca de 100, ou de 1 a cerca de 10, ou de um a cerca de 2, 3 ou 4, de solvente ou moléculas de água.
Como usado aqui, tratamento significa qualquer maneira pela qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou desordem são melhorados ou, de outra forma, alterados beneficamente. Tratamento também compreende a qualquer uso farmacêutico das composições aqui indicadas, como o uso para tratar uma doença respiratória.
Como usado aqui, o melhoramento dos sintomas de uma desordem particular por meio da administração de um composto ou composição farmacêutica particular refere-se a qualquer diminuição, quer permanente ou temporária, duradoura ou transiente, que pode ser atribuída a, ou associada com, a administração do composto ou composição.
Como usado aqui, e exceto se indicado de outra forma, os termos "controlar", "controlando" e "controle" compreendem prevenir a recorrência da doença ou desordem especificada em um paciente que já sofreu da doença ou desordem, e/ou prolongar o tempo em que um paciente que sofreu da doença ou desordem permanece em remissão. Os termos compreendem modular o limiar, o desenvolvimento e/ou a duração da doença ou desordem, ou alterar a maneira pela qual um paciente responde à doença ou desordem.
Como usado aqui, a IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que proporciona uma inibição de 50 % de uma resposta máxima em um ensaio que mede referida resposta. Deve-se compreender que os compostos aqui proporcionados podem conter centros quirais. Referidos centros quirais podem ser de configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura dos mesmos. Assim, os compostos aqui proporcionados podem ser enantiomericamente puros, ou podem ser misturas estequioméricas ou diaestequioméricas. Assim, alguém com prática na arte perceberá que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para compostos que sofrem epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (S).
Como usado aqui, a nomenclatura alquila, alcóxi, carbonila, etc. é usada como geralmente compreendida por aqueles versados nesta arte.
Como usado aqui cadeias de carbono alquila, alquenila e alquinila, se não especificado, contêm de 1 a 20 carbonos, ou de 1 a 16 carbonos, e são de cadeia reta ou ramificada. Cadeias de carbono alquenila com de 2 a 20 carbonos, em determinadas concretização, contêm de 1 a 8 duplas ligações, e as cadeias de carbono alquenila com de 2 a 16 carbonos, em determinadas concretizações, contêm de 1 a 5 duplas ligações. Cadeias de carbono alquinila com de 2 a 20 carbonos, em determinadas concretizações, contêm de 1 a 8 triplas ligações, e as cadeias de carbono alquinila com de 2 a 16 carbonos, em determinadas concretizações, conter de 1 a 5 triplas ligações. Grupos alquila, alquenila e alquinila exemplares aqui incluem, embora sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, n-butila, s-butila, t- butila, isopentila, neopentila, t-pentila, isoexila, eteno, propeno, buteno, penteno, acetileno e hexino. Como usado aqui, alquila inferior, alquenila inferior, e alquinila inferior referem-se a cadeias de carbono com de cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Como usado aqui, "alqu(en)(in)ila" refere-se a um grupo alquila contendo pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação.
Como usado aqui, "heteroalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático, de cadeia reta, ramificada ou cíclica, em determinadas concretizações reta ou ramificada, apresentando, inserido na cadeia hidrocarboneto, um ou mais de oxigênio, enxofre, incluindo grupos S(=0) e S(=0)2, ou átomos de nitrogênio substituídos ou não substituídos, incluindo grupos NR e N+RR, sendo que o(s) substituinte(s) de nitrogênio é/são alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou COR1, sendo que R' é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, OY ou —NYY\ sendo que YeY' são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila, em uma concretização apresentando de 1 a cerca de 20 átomos, em outra concretização apresentando de 1 a 12 átomos na cadeia.
Como usado aqui, "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel mono- ou multicíclico saturado, em determinadas concretizações de 3 a 10 átomos de carbono, em outras concretizações de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenila e cicloalquinila referem-se a sistemas de anel mono- ou multicíclicos que incluem respectivamente pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação. Grupos cicloalquenila e cicloalquinila podem conter, em determinadas concretizações, de 3 a 10 átomos de carbono, com grupos cicloalquenila, em concretizações adicionais, contendo de 4 a 7 átomos de carbono e grupos cicloalquinila, em concretizações adicionais, contendo de 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anel dos grupos cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila podem constituir-se de um anel ou de dois ou mais anéis que podem ser conjugados entre si de uma maneira fundida, ligada-em-ponte, ou spiro-conectada. "Cicloalqu(en)(in)ila" refere-se a um grupo cicloalquila contendo pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação.
Como usado aqui, "alquila substituído", "alquenila substituído", "alquinila substituído", "cicloalquila substituído", "cicloalquenila substituído", e "cicloalquinila substituído" referem-se a grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila, respectivamente, que são substituídos com um ou mais substituintes, em determinadas concretizações de um a três ou quatro substituintes, sendo que os substituintes são como definido aqui, geralmente selecionados de Q1.
Como usado aqui, "arila" refere-se a grupos monocíclicos ou multicíclicos aromáticos contendo de 6 a 19 átomos de carbono. Grupos arila incluem, embora sem limitação, grupos como fluorenila, fluorenila substituído, fenila, fenila substituído, naftila e naftila substituído, sendo que os substituintes, quando presentes, são um ou mais substituintes como definido aqui, geralmente selecionados dentre Q1. Como usado aqui, "heteroarila" refere-se a um sistema de anel
aromático monocíclico ou multicíclico, em determinadas concretizações, com de cerca de 5 a cerca de 15 membros, sendo que um ou mais, em uma concretização, de 1 a 3 dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, mas sem limitação, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O grupo heteroarila pode ser opcionalmente fundido a um anel de benzeno. Grupos heteroarila incluem, embora sem limitação, furila, imidazolila, pirrolidinila, pirimidinila, tetrazolila, tienila, piridila, pirrolila, N-metilpirrolila, quinolinila e isoquinolinila.
Como usado aqui, um grupo "heteroarílio" é um grupo heteroarila que é carregado positivamente em um ou mais dos heteroátomos.
Como usado aqui, "heterociclila" refere-se a um sistema de anel não-aromático monocíclico ou multicíclico, em uma concretização de 3 a membros, em outra concretização de 4 a 7 membros, em uma concretização adicional de 5 a 6 membros, sendo que um ou mais, em determinadas concretizações, de 1 a 3 dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo mas sem limitação, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em concretizações em que o(s) heteroátomo(s) é(são) nitrogênio, o nitrogênio é opcionalmente substituído com alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, acila, guanidino, ou o nitrogênio pode ser quaternizado para formar um grupo amônio, sendo que os substituintes são selecionados como acima.
Como usado aqui, "arila substituído", "heteroarila substituído" e "heterociclila substituído" referem-se a grupos arila, heteroarila e heterociclila, respectivamente, que são substituídos com um ou mais substituintes, em determinadas concretizações de um a quatro substituintes, sendo que os substituintes são como definido aqui, geralmente selecionados de Q1.
Como usado aqui, "aralquila" refere-se a um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do alquila é substituído com um grupo arila.
Como usado aqui, "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do alquila é substituído com um grupo heteroarila.
Como usado aqui, "halo", "halogênio" ou "halogeneto" refere- se a F, Cl, Br ou I.
Como usado aqui, grupos pseudo-halogeneto ou grupos pseudo-halo são grupos que se comportam de forma substancialmente similar aos halogenetos. Referidos compostos podem ser usados da mesma maneira e tratados da mesma maneira que halogenetos. Pseudo-halogenetos incluem, embora sem limitação, ciano, tiocianato, selenocianato, trifluorometóxi, e azida.
Como usado aqui, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos com halogênio. Referidos grupos incluem, embora sem limitação, clorometila, trifluorometila e 1 cloro 2 fluoroetila.
Como usado aqui, "haloalcóxi" refere-se a RO em que R é um grupo haloalquila. Como usado aqui, "carbóxi" refere-se a um radical divalente,
-C(O)O-.
Como usado aqui, "aminocarbonila" refere-se a C(O)NH2.
Como usado aqui, "alquilaminocarbonila" refere-se a C(O)NHR em que R é alquila, incluindo alquila inferior. Como usado aqui, "dialquilaminocarbonila" refere-se a C(O)NR1R em que R1 e R são independentemente alquila, incluindo alquila inferior; "carboxamida" refere- se a grupos de fórmula —NR1COR em que R' e R são independentemente alquila, incluindo alquila inferior.
Como usado aqui, "arilalquilaminocarbonila" refere-se a — C(O)NRR' em que um de R e R' é arila, incluindo arila inferior, como fenila, e o outro de R e R' é alquila, incluindo alquila inferior.
Como usado aqui, "arilaminocarbonila" refere-se a — C(O)NHR em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Como usado aqui, "hidroxicarbonila" refere-se a COOH.
Como usado aqui, "alcoxicarbonila" refere-se a C(O)OR em que R é alquila, incluindo alquila inferior.
Como usado aqui, "ariloxicarbonila" refere-se a —C(O)OR em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Como usado aqui, "alcóxi" e "alquiltio" referem-se a RO e RS, em que R é alquila, incluindo alquila inferior.
Como usado aqui, "arilóxi" e "ariltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Onde o número de qualquer substituinte dado não for especificado (p. ex., "haloalquila"), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou mais dos mesmos halogênios ou de halogênios diferentes.
Como outro exemplo, "Ci_3 alcoxifenila" pode incluir um ou mais dos mesmos grupos alcóxi, ou de grupos alcóxi diferentes, contendo um, dois ou três carbonos.
Como usado aqui, as abreviaturas para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, são, exceto se indicado de outra forma, de acordo com seu uso comum, abreviaturas reconhecidas, ou a Comissão de Nomenclatura Bioquímica da IUPAC-IUB (ver, (1972) Biochem. 11 :942-944). Compostos
Em determinadas concretizações, os compostos para uso nas composições e métodos aqui proporcionados são de fórmula I:
R2 O
-(Q1)rs R1
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo,
sendo que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a membros conectado ao núcleo benzoxazina por meio de um átomo de carbono do anel heterociclila ou heteroarila;
R é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, — ORc, -C(O) Rc ou — S(O)mRc;
Ra, Rb e Rc
são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;
R1 é hidrogênio, halo, alquila, -OR3, —SR3; -NO2 ou
NR4R5;
■j
cada R é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;
R4eR5
são selecionados como a seguir: i) R4 e R5 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, desde que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou
ii) R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros; sendo que os substituintes, quando presentes, são selecionados de um ou mais Q1;
m é de 0 a 2;
cada η é independentemente de 0 a 6; R , R , R , R e R são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3
ou 4 substituintes, cada um selecionado independentemente de Q1, sendo que Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila,
aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi,
dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureída, ureída, N-alquilureída, N-arilureída, Ν'-alquilureída, Ν',Ν'-dialquilureída, N'-alquil-N'-arilureída, Ν',Ν'-diarilureída, N'-arilureída, Ν,Ν'-dialquilureída, N-alquil-N'-arilureída, N-aril-N'-alquilureída, N5N'- diarilureída, Ν,Ν',Ν'-trialquilureída, N,N'-dialquil-N'-arilureída, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureída, N-aril-N',N'-dialquilureída, N,N'-diaril-N'-alquilureída, Ν,Ν',Ν'-triarilureída, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila,
diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila,
alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,
ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, — N+R51R52R53, P(R50)2, P(O)(R50)2, OP(O)(R50)2, —NR6oC(O)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxisulfonilóxi, alcoxisulfonilóxi, aminossulfonilóxi,
alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfmila, alquilsulfonila, arilsulfmila, arilsulfonila, hidroxisulfonila, alcoxisulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,
arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y-O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-) sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, formam juntos alquileno; e cada Q1 é substituído ou não substituído independentemente por um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q ;
cada Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila,
arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,
dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, alquinilalcoxicarbonila, guanidino, isotioureída, ureída, N- alquilureída, N-arilureída, N'-alquilureída, Ν',Ν'-dialquilureída, N1- alquil-N'-arilureída, N',N'- diarilureída, N-arilureída, Ν,Ν'-dialquilureída, N- alquil-N'-arilureída, N-aril-N'-alquilureída, Ν,Ν'-diarilureída, Ν,Ν',Ν'- trialquilureída, N,N'-dialquil-N-arilureída, N-alquil-N',N'- diarilureída, N- aril-N',N'-dialquilureída, N,N'-diaril-N'-alquilureída, Ν,Ν',Ν'-triarilureída, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila,
alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila,
ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxisulfonilóxi, alcoxisulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxisulfonila, alcoxisulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,
arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q , que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-) sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo átomo, formam em conjunto alquileno;
cada Q é selecionado independentemente dentre halo, pseudo- halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila,
aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi,
dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureída, ureída, N-alquilureída, N-arilureída, N'-alquilureída, Ν',Ν'-dialquilureída, N'-alquil-N'-arilureída, Ν',Ν'-diarilureída, Ν'-arilureída, Ν,Ν'-dialquilureída, N-alquil-N'-arilureída, N-aril-N'-alquilureída, N,N'- diarilureída, Ν,Ν',Ν'-trialquilureída, N,N'-dialquil-N'-arilureída, N-alquil- N15N^diarilureida, N-aril-N',N'-dialquilureída, N,N'-diaril-N'-alquilureída, Ν,Ν',Ν'-triarilureída, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila,
diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila,
alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,
ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, — N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(O)(R50)2, —NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfmilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxisulfonilóxi, alcoxisulfonilóxi, aminossulfonilóxi,
alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxisulfonila, alcoxisulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,
arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, formam em conjunto alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-) em que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q3, que substituem o mesmo átomo, formam em conjunto alquileno; e
cada Q é substituído ou não substituído independentemente com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q2;
R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou —NR70R719 sendo que R70 e R71 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclila, ou R70 e R71 formam, em conjunto, alquileno, aza-alquileno, oxa-alquileno ou tia-alquileno;
51 52 53
R , Rjz e Rjj
são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila;
R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e
63
R é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila
OU-NR70R71.
Em determinadas concretizações, os compostos de fórmula I são selecionados com a condição de que quando A é 3-piridinila e R2 é halo ou metila, então R1 não é 2-fenóxi. Em uma concretização, os compostos de fórmula I são selecionados com a condição de que quando A é 3- piridinila e
2 1 Rz é halo ou alcóxi, então R não é 2-fenóxi. Em uma concretização, os
compostos de fórmula I são selecionados com a condição de que quando A é
• · · · 2 1
3-piridinila e R é halo ou alcóxi, então R não é 2-arilóxi. Em uma
concretização, os compostos de fórmula I são selecionados com a condição de
2 1 que quando A é piridinila e R é halo ou alcóxi, então R não é 2-arilóxi.
Em uma concretização, os compostos de Fórmula I são
selecionados de tal forma que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de
a 10 membros conectado ao núcleo benzoxazina por um átomo de carbono
do anel heteroarila ou heterociclila;
2 '
R é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, —ORc, -C(O) Rc ou -S(O)mRc;
Ra, Rd e Rc são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;
R1 é alquila, -OR3, -SR3 ou NR4R5;
cada R é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;
R4 e R5 são selecionados como a seguir:
i) R4 e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, desde que pelo menos um dentre R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou
ii) R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio em que são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros; sendo que os substituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q1;
m é de O a 2; e cada η é independentemente de 0 a 6 e as outras variáveis são como descritas alhures aqui.
Em uma concretização, anel A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a 10 ou de 5 a 7 membros. Grupos heteroarila e heterociclila exemplares incluem, embora sem limitação pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, indolinila, piranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tiopiranila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, pindinila, pirimidinila, pirazinila, pirazinila, tetrazolila, pirazolila, indolila, benzofuranila, benzotienila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila e outros conhecidos por alguém com prática na arte. Em uma concretização, anel A é um anel heterociclila com de a 7 membros, como pirrolidinila ou tetraidrofurila. Em outra concretização, anel A é um anel heteroarila com de 5 a 7 membros, como piridinila, tienila ou pirrolila. Em uma concretização, anel A é piridinila. Em uma concretização, A é 3-piridinila. Em uma concretização, A é 2-piridinila. Em uma concretização, A é 4-piridinila. Em outra concretização, A é 2-tienila.
Em uma concretização, R2 é halo, alquila, haloalquila ou alcóxi. Em uma concretização, R2 é cloro, flúor, bromo, metila, etila, triflurometila ou metóxi. Em uma concretização, R2 é butila, propila, isobutila ou ciclopropila.
Em uma concretização, R1 é alquila, como metila. Em uma concretização, R1 is —OR3 ou —NR4R5. Em uma concretização, R3 é alquila, haloalquila, heteroalquila,
arila, haloarila, alcoxialquila, alquilarila ou arilsulfonilalquila. Em outra concretização, R3 é metila, etila, fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-tolila, phenilsulfoniletila, 3,4- metilenodioxibenzila ou dimetoxiaminoetila.
Em uma concretização, R4 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila inferior. Em uma concretização, R4 é hidrogênio, metila ou metoxietila.
Em uma concretização, R5 é aralquiloxicarbonilalquila, dialquilaminoalquila, heterociclilalquila, alquil-heterociclila ou alcoxialquila. Em uma concretização, R5 é benziloxicarbonilmetila, dimetilaminoetila, 4- morfolinoetila, N-metilpirrolidin-3-ila ou metoxietila.
Em uma concretização, R4 e R5, juntamente com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos, formam um anel heteroarila ou heterociclila com 5 ou 6 membros. Em uma concretização, R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos, formam um anel heteroarila ou heterociclila com 5 membros. Em determinadas concretizações, o anel é pirrolila ou pirrolidinila.
Em determinadas concretizações, R1 é:
/ A'
ÍG>2
sendo que A1 é CR6R7 ou NR6; R6 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, cianoalquila, aralquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila, aminocarbonilalquila, dialquilaminoalquila, alcoxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialcoxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ou imidamidila;
7 · 1
R é hidrogênio ou alquila; Q é alquila, alcoxicarbonila, fenila, dialquilamino, alcoxicarbonila, dialquilaminoalquila, aralquila, hidroxicarbonila, hidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxicarbonilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, —N+R51R52R53, alquilsulfmilalquilcarbonila, cicloalquilaminoalquila, halo, di(hidroxialquil)amino,
dialquilaminoalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, —SO3H ou alquilsulfonato; Πι é 1 ou 2; e n2 é de 0 a 5.
Em determinadas concretizações, R6 é hidrogênio, metila,
etila, isopropila, 2-propenila, 2-propinila, 3-butinila, fenila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, hidroxicarboniletila, hidroxicarbonilpropila, etoxicarboniletila, metoximetila, etoximetila, cianoetila, 3-cianopropila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, 4-morfolinoetila, 2-pirimidinila, 3-pirimidinila, 4- pirimidinila, 2-tiazolila, 4-fluorofenilmetila, 4-metoxifenilmetila, pirrolidin-1- ilmetila, tetraidrofunan-2-ilmetila, 1,3-dioxolan-2-ilmetila, N-metilpiperidin-4- ila, etoxicarbonilmetila, hidroxicarbonilmetila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, t- butiloxicarbonilaminoetila, hidroxietoxietila, aminocarbonilmetila, 2- propiniloxicarbonilaminoetila, ou —C(NH)NH2.
Em determinadas concretizações, Q1 é metila, etila, propila, isopropila, fenila, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dietilaminometila, hidróxi, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, fenilmetila, hidroxicarbonilpropila, hidroxialquila, hidroxialcoxialquila, 1-imidazolila, 4-morfolina, morfolin-4- ilmetila, morfolin-4-iletila, —N(CHa)34", metilsulfinilmetilcarbonila, cicloalquilaminoalquila, flúor, di(hidroxietil)amino,
dialquilaminoalquilcarbonila, pirrolidin-1 -ilmetila, pirrolidin-1 -iletila, ciclopropilaminometila, 2-oxo-piperazin-4-ila, l,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila, N- metil-N-(metoxietil)amino, N-metil-piperazin-4-ilcarbonila, N,N- dimetilaminoetilamino(metil)carbonila, —SO3H ou -(CH2)3SO3H.
Em determinadas concretizações, R1 é:
sendo que A é CH ou N; e R, Q, nb e n2 são como descrito
alhures aqui.
H Em uma concretização, R6 é hidrogênio, metila, metoximetila ou ciclopropilmetila; R é hidrogênio; Q é metila, dimetilamino, t- butiloxicarbonila ou metoxicarbonila; Ii1 é 1 ou 2; e n2 é 1 ou 2.
Em determinadas concretizações, R1 é
rt rt rT rf r^
(Qi)Bl < R. · ^2 f (Q1)Iij ou O
sendo que R6 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila ou cicloalquilalquila; Q1 é alquila, dialquilamino ou alcoxicarbonila; e n2 é de 0 a 5.
Em outra concretização, R6 é hidrogênio, metila, metoxietila ou ciclopropilmetila. Em outra concretização, n2 é 1 e Q1 é metila, dimetilamino, t-butiloxicarbonila ou metoxicarbonila.
Em determinadas concretizações, R1 é
(S1Kil
é de O a 3.
sendo que Q1 é alquila, dialquilamino ou alcoxicarbonila; e n2
Em determinadas concretizações, o composto é:
Ri O
J^ix'
(C
N
Kg
R1
1 J-(Q1)rt
OU
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
B2
"o
O N
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
^ 0 * O XO
N
rw
11
if ι
N OU Ri^JL·^
O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que X é um halogênio e as outras variáveis são como definido alhures aqui. Em uma concretização, X é flúor ou cloro.
Em determinadas concretizações, o composto é:
R2 O
R2 O
R2 O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que
as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é: R2 O
sO
'Ns
Jl J -W li
sendo que R é alquila ou halo. Em determinadas concretizações, o composto é
Rz o Ri O
R2 O
Rs
Ra
N
é5
nz o
OU
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
R2 O
R2 O
R2 O
N
/vN^N'
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é: R2 O Rz o r2 Q
^ A <J
f^H W
* Á
J
N
^ /^N
ou (Q1)Ojr^iJ
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é: R2 O r2 o S2 O
λ
"W
/-N
ou (Q1)n2-"W
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é: ψ 0 H
26 Ra 0
R2 O
ι
Ffi
Ν*
(Qt)Ha-
0
N' V"
OU
/
R8
M
I2 \ J
ι
R6
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
B2 Q Ri O
"O
O
R8-
"^fC
OU
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
R2 O
R2 O
R*
R2 O
" . (O
ϊ. ^r Q
H
N
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que
as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
Rz O
ΑΛο
, . t j
VAnA^
s^N
jSSJ
Cf
10
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui. Em uma concretização, R2 é alquila, haloalquila, alcóxi, amino, halo, alquilcarbonila ou alquilsulfenila. Em uma concretização, R é metila, isopropila, trifluorometila, metóxi, hidróxi, amino, cloro, acila ou metilsulfenila. Em uma concretização, R8 é alcóxi, pirrolila, pirrolidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila. Em uma concretização, o composto tem a
fórmula:
R*
Y
H °
nYx-I
OU
10
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que Rx e Ry são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; e as outras variáveis são como definido alhures aqui. Em determinadas concretizações, Rx e Ry são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio e alquila inferior.
Em uma concretização, o composto tem a fórmula:
Rz
D Rx
ou
R N
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui. Em uma concretização, o composto tem a fórmula:
"O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que R9 é hidrogênio ou alquila substituído ou não substituído, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila e n3 é de 1 a 20. Em uma concretização, n3 é 3 ou 4. Em uma concretização, R9 é hidrogênio, metila, fenila ou 3-carboxipiridin-2-ila.
Em determinadas concretizações, o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que
L é um ligante e as outras variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o ligante é caracterizado por uma primeira ligação covalente ou um grupo funcional químico que conecta uma porção benzoxazinona a uma primeira ponta do ligante, e uma segunda ligação covalente ou grupo funcional químico que conecta a segunda ponta do ligante a uma segunda porção benzoxazinona. A primeira e segunda funcionalidade, pode ou não estar presente independentemente.
O ligante L pode incluir porções lineares ou acíclicas, porções cíclicas, anéis aromáticos ou combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ligante pode apresentam de 1 a 100 átomos da cadeia principal diferente de átomos de hidrogênio, selecionados de C, N, O, S, P e Si. Em determinadas concretizações o ligante contém até 50 átomos de cadeia principal diferentes de hidrogênio, até 40, até 30, até 20, até 15, até 10, até 5, até 2 átomos de cadeia principal diferentes de hidrogênio. Em determinadas concretizações o ligante é acíclico.
Em determinadas concretizações, o ligante contém oligômeros de etileno glicol ou cadeias alquileno ou misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, as duas porções benzoxazinona são fixadas ao ligante via uma amida, sulfonamida, ou conexão éter. Em outra concretização, o ligante nos conjugados aqui
proporcionados contém uma cadeia polietileno glicol (PEG). Os PEGs para uso aqui podem conter até 50 átomos de cadeia principal diferentes de hidrogênio. Em determinadas concretizações, o PEG contém 5, 11, 13, 14, 22 ou 29 átomos de cadeia principal diferentes de hidrogênio. Em determinadas concretizações, o PEG contém 5, 11, 13 ou 29 átomos de cadeia principal diferentes de hidrogênio.
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que as variáveis são como definido alhures aqui.
Em determinadas concretizações, o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que Ii4 é de 1 a 20 e as outras variáveis são como definido alhures aqui. Em uma concretização, n4 é 4.
Em determinadas concretizações, o composto é:
15
Em determinadas concretizações, o composto é selecionado
dentre: dentre:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas concretizações, o composto é selecionado
CF3 o
iPr O
OMeO
Ac O
O
N
.-^v-N N
W
O,,
S' O
N
'V" "o
Me O
MeO ^^N
ώο <? ^xj t O " . -CTv CTTnDQ
nW
o
<J Preparação de compostos
Os compostos aqui proporcionados podem ser preparados por meio de métodos conhecidos por alguém com prática na arte e de acordo com procedimentos similares àqueles descritos na seção de Exemplos aqui, e modificações de rotina dos mesmos.
Determinados esquemas de reação exemplares para a preparação de compostos são ilustrados abaixo: Esquema 1:
MOOCxw^s.
P
X1 N Xl = grupo de saída
derivado de ácido
antranílico -
N7 N' - c arb onildiimidazol (CDI)
O grupo de saída poderia ser qualquer grupo de saída conhecido por alguém com prática na arte, como Br, Cl e F. Esquema 2
HOOC
OH
P
resin
X1 ~ grupo de saída
R4R5MH
Reagente de aclopamento
O
O' R4R6Nj""
Clivagem de Resina
HOOC^j
Reagente de ativação de ácido carboxílico
derivado de ácido antranílico
Agentes de acoplamento exemplares para uso na reação incluem, embora sem limitação HBTU (hexafluorofosfato de 2-(1 H- Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio), DCC (N,N'- 10
15
dicicloexilcarbodiimida), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris-(dimetilamino)-fosfônio) e outros conhecidos por alguém com prática na
r
arte. E possível usar qualquer base conhecida por alguém com prática na arte, bases exemplares são DBU (diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DIEA (diisopropiletilamina), TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio), DIEA (N-etil- N,N-di-isopropilamina) e piperidina. Catalisadores conhecidos por alguém com prática na arte também podem ser usados, como HOBt (N- Hidroxibenzotriazol). Esquema 3
R3OH OrR4R5NH
HCOC^x^s.
U
XÍ*
X1 = grupo de saída
base
mmYS or moc
CDJ
(Q3Jn-
derivado de ácido antranílico
O
N
or
Em outra concretização, os compostos de benzoxazinona aqui proporcionados podem ser preparados por meio dos métodos a seguir. Esquema 4
R*
vários materiais de partida
(Qs)H-
2-pirona
Ri
J^CQOH
(Q3)HL J
ácido antranílico
Ri
CQOH
NH2
HQOG,
(Q1)15
(Q1)b
A = anel heterocíclico ou heteroaromático As 2-pironas do método do esquema 4 podem ser adquiridas ou preparadas por meio de métodos conhecidos por alguém com prática na arte. Determinadas sínteses exemplares para a preparação de 2-pironas são ilustradas abaixo. Síntese de 4-hidróxi-2-pironas a partir de dioxanonas:
1) base
Ό .....:............................................
o
2) I
Rz CI
O O
R2 ^^0^
R2
HO
Este procedimento pode ser encontrado, por exemplo, em J. Org. Chem., 70: 4854 (2005). Síntese de 4-hidróxi-2-pironas de dicetoésteres:
0 O
1)base
o o
2) I
R2 OEt
R2
■qM
ácido
R2
Hcr^-^o
Síntese de 4-amino-2-pironas a partir de 4-hidróxi-2-pironas:
R2
, base Ij
2) R4R5NH r^n Rs
Determinadas sínteses exemplares para a preparação de ácidos antranílicos são ilustrados nos Esquemas 8 e 9 abaixo: Esquema 5
R2 R2■ o
H3CO2C^-CQgCH3 ΑΛ0Μθ
λ i03jnTsArOMe
O
O
R2 O
ΌΗ
(Q3)n4r
'OMe OH
(FhO)2PON3
base
ROH
R2 O
(Q3)R
OMe
'OH
R2
COOH
NH3
O^ OR Esquema 6
<a3terr
Cl
(Q3Ur
Ri N-
ÍQ3ferf
R2
COzIVie CO2Me
H,N
X^OH
CH2CIj
nBuLi R2-I
THF1 O0C
6N H2SO4
Dioxano, refluxo
8% NaOH aq.
DME. temperatura ambiente
>o
OH
R2 H-
Ri
R2
CO2H CO2H
CO2Me
CO2H
SOCI2
CHi2CI2, temperatura ambiente
1 Jsec-BuU TMEDA Et2O1 -TStfC
23 CO2 -78°C à temperatura ambiente
K2CO3lMeI DMFt 40°C
1) DPPA, TSA dioxano, IOO0C
2) MeOH1IOiPC
Rs
CO2Me
NH
I
CO2Me
UOH
R2
H2OZTH F/MeOH
refluxo, 1h
(Q3^F
CO2H
NH3
Determinados compostos de benzoxazinona aqui proporcionados podem ser preparados a partir de ácidos antranílicos de acordo com os métodos a seguir:
Esquema 7
í> LOA. THF, -7SDC 2f geb seco
ho^C.
1>CDI 2)
R2
COftBt
GO2M NH2
3) WSC Esquema 8
HOJC
F N
Me-N
Q
TsCI., CMjCIi
R2
,COjH vNHj
Me-N
W
τ$α CHaOj
o
{Q'k-L I
F N
\
Qnh
TEA dioxano, temperatura ambiente
(Q3tei
O
Ό
O
W./N N
HCi - dioxano
ψ O
Μα
>"G
Esquema 9
TsO1 ■
/—\ O2S NH
O8S N
dioxano 140°C
-SS-^ OiSwN-^NH
1 N HCMEtOH temperatura ambiente
dioxano temperatura ambiente
Esquema 10 HOOC
1. N,N*- carbonildiimidazol (CD!)
0zsWnO1
R2 O 2.
X1
R2
(Qs)n-
COOH NH2
R4R5NH
base
R2 O
(Q3Jfi
R4R5N Amino pirrolidinas quirais a serem usadas nos Esquemas 7, 8 e 9 podem ser preparadas por meio do método a seguir, adaptado de J. Med. Chem. 35: 4205 (1992):
Em outra concretização, benzoxazinonas contendo aminas terciárias podem ser modificadas adicionalmente, por exemplo, dando aminas quaternárias por meio de reação com R-X, sendo que R é selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, haloalquila e heterociclila, e X é um grupo de saída, por exemplo, halo, sulfonato, amino quaternário, alquiloxicarbonila ou ariloxicarbonilcarbonila:
H2 O R2 O Em outra concretização, determinados compostos de benzoxazinona aqui proporcionados podem ser preparados de acordo com o método de "vaso único" a seguir:
HOOC
1. NtN-CarboMdiimidazol(CDi)
R2 O
R2
(Qs),
lH
COOH
, Δ
Em outra concretização, benzoxazinonas substituídas com
alcóxi podem ser preparadas por meio do método a seguir:
HOOC1 _ HOOC1
A J ---{ A
X1
base
INiN-C arb onildiimidazol (CDi) 2.
(Q3)f
-COOH NH2
Sais dos compostos de benzoxazinona aqui proporcionados podem ser preparados por meio dos métodos a seguir:
R2 o
HCi/dioxano
R2 O
cqV
r-N
N-O
HCI
R2 O
HCI/dioxano
R2 O
(Q3)n-I Em outra concretização, metanossulfonato, trifluoroacetato, tartarato, e outros sais podem ser preparados por meio de métodos similares. Formulação de composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas contêm quantidades terapeuticamente efetivas de um ou mais compostos aqui proporcionados que são úteis na prevenção, tratamento, ou melhoramento de um ou mais dos sintomas de doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos.
As composições contêm um ou mais compostos aqui proporcionados. Os compostos podem ser formulado em composições farmacêuticas vantajosas, como soluções, suspensões, tabletes, tabletes dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada ou elixires, para administração oral ou em suspensões ou soluções estéreis para administração parenteral, e também preparação de adesivos transdérmicos e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas usando-se técnicas e procedimentos bem conhecidos na arte (ver, p. ex., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, sétima edição 1999).
Nas composições, concentrações efetivas de um ou mais compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturado(s) com um veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser derivados como os sais, ésteres, éteres de enol ou ésteres, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou prodrogas correspondentes antes da formulação, como descrito acima. As concentrações dos compostos nas composições são efetivas para fornecimento de uma quantidade, mediante administração, que trata, previne, ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos.
Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem simples. Para formular uma composição, a fração em peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou, de outra forma, misturados em um veículo selecionado a uma concentração efetiva, de tal forma que a condição tratada é aliviada ou melhorada. Veículos ou suportes farmacêuticos vantajosos para a administração dos compostos aqui proporcionados incluem quaisquer veículos do tipo referido conhecidos por aqueles versados na arte como sendo vantajosos para o modo particular de administração.
Adicionalmente, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. Suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas objetivados para tecido, como lipossomas objetivados para tumor, também podem ser vantajosos como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na arte. Por exemplo, formulações de lipossomas podem ser preparadas como é de conhecimento na arte. Resumidamente, é possível formar lipossomas, como vesículas multilamelares (MLVs, multilamellar vesicles) por meio de secagem de fosfatidil colina de ovos e de fosfatidil serina do cérebro (relação molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui proporcionado em solução salina tamponada com fosfato não apresentando cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco é agitado até dispersar-se na película lipídica. As vesículas resultantes são lavadas para remover composto não-encapsulado, pelotizadas por meio de centrifugação, e, depois, ressuspensas em PBS. O composto ativo é incluído no veículo farmaceuticamente
aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos secundários indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeuticamente efetiva pode ser determinada empiricamente por meio de testes dos compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos e, depois, extrapolada daí para dosagens para humanos.
A concentração de composto ativo na composição farmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do composto ativo, das características físico-químicas do composto, do programa de dosagem, e da quantidade administrada, e também de outros fatores conhecidos por aqueles com prática na arte. Por exemplo, a quantidade que é fornecida é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos. Em determinadas concretizações, uma dosagem
terapeuticamente efetiva deveria produzir uma concentração sérica de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50-100 μg/ml. Em uma concretização, as composições farmacêuticas proporcionam uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg of composto por quilograma de peso corporal por dia. Formas unitárias de dosagem farmacêutica são preparadas de forma a proporcionar de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg e, em determinadas concretizações, de cerca de 10 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de unidade de dosagem.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou
pode ser dividido numa quantidade de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Compreende-se que a dosagem precisa e a duração de tratamento é uma função da doença que está sendo tratada, e pode ser determinada empiricamente usando-se protocolos de testes conhecidos ou por meio de extrapolação de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve-se observar que as concentrações e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve-se compreender também que, para qualquer sujeito particular, deveria-se ajustar regimes de dosagem específicos ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentrações apresentadas aqui são apenas exemplares e não devem limitar o escopo ou a prática das composições reivindicadas.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, bases, éteres de enol e ésteres, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de prodrogas. O derivado é selecionado de tal forma que suas propriedades farmacocinéticas sejam superiores ao composto neutro correspondente.
Assim, concentrações ou quantidades efetivas de um ou mais dos compostos aqui descritos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são misturadas com um veículo ou suporte farmacêutico vantajoso para administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Compostos são incluídos numa quantidade efetiva para melhorar um ou mais sintomas de, ou para tratar ou prevenir doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos. A concentração de composto ativo na composição dependerá das taxas de absorção, inativação, e excreção do composto ativo, do programa de dosagem, da quantidade administrada, da formulação particular, e também de outros fatores conhecidos por aqueles com prática na arte.
As composições destinam-se a ser administradas por meio de uma via vantajosa, incluindo mas sem limitação, oralmente, parenteralmente, por via retal, topicamente e localmente. Para a administração oral, é possível formular cápsulas e tabletes. As composições encontram-se em forma líquida, semi-líquida ou sólida e são formuladas de uma maneira vantajosa para cada via de administração.
Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea, ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintes compostos: um diluente estéril, como água para injetáveis, solução, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, como álcool de benzila e metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); tamponadores, como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. Preparações parenterais podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses simples ou múltiplas confeccionados em vidro, plástico ou outro material vantajoso.
Em casos em que os compostos apresentam solubilidade insuficiente, é possível usar métodos de solubilização. Referidos métodos são conhecidos por aqueles com prática na arte, e incluem, embora sem limitação, o uso de cossolventes, como sulfóxido de dimetila (DMSO), o uso de tensoativos, como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
Quando da mistura do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou análogo. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo desejado de administração e a solubilidade do composto no veículo ou suporte selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar os sintomas da doença, desordem ou condição tratada e pode ser determinada empiricamente.
As composições farmacêuticas são proporcionadas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitária, como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões óleo-em-água contendo quantidades apropriadas dos compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos farmaceuticamente e terapeuticamente ativos e derivados dos mesmos são formulados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. Por formas de dosagem unitária, como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente distintas vantajosas para sujeitos humanos e animais e acondicionadas individualmente como é de conhecimento na arte. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo que é suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o suporte, veículo ou diluente farmaceuticamente requerido. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas e seringas e tabletes ou cápsulas acondicionados individualmente. Formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas acondicionadas em um único recipiente para serem administradas em forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de doses múltiplas incluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafas de tintas [0,4732 litro] ou galões [3,758 litros (E.U.A.)]. Conseqüentemente, a forma de dosagem múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem. Também é possível fabricar preparações de liberação
sustentada. Exemplos vantajosos de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto aqui proporcionado, sendo que referidas matrizes são em forma de artigos modelados, p. ex., películas, ou microcápsula. Exemplos de liberação sustentada matrizes incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(álcool de vinila)), polilactídeos, copolímeros de ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato, acetato de vinila-etileno não-degradável, copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico degradáveis, como o LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis constituídas de copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico e acetato de leuprolida), e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Embora polímeros, como etileno-acetato de vinila e ácido láctico-ácido glicólico, permitam a liberação de moléculas durante mais de 100 dias, determinados hidrogéis liberam proteínas durante períodos mais curtos. Quando composto encapsulado permanece no corpo durante um período mais prolongado, eles podem desnaturar ou agregar-se como um resultado da exposição à umidade a 37°C, resultando em uma perda de atividade biológica e possíveis alterações em sua estrutura. É possível projetar estratégias racionais para a estabilização, dependendo do mecanismo de ação envolvido. Por exemplo, se o mecanismo de agregação for verificado como sendo formação de ligação S-S intermolecular por meio de intercâmbio de tiodissulfeto, a estabilização pode ser obtida modificando-se radicais sulfidrila, liofilizando de soluções ácidas, controlando o teor de umidade, usando aditivos apropriados, e desenvolvendo composições específicas de matriz polimérica.
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E possível preparar formas de dosagem ou composições contendo ingrediente ativo na faixa de 0,005 % a 100 % com o balanço realizado com veículo não-tóxico. Para administração oral, uma composição não-tóxica farmaceuticamente aceitável é formada por meio da incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, como, por exemplo, classes farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glucose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Referidas composições incluem soluções, suspensões, tabletes, cápsulas, pós e formulações de liberação sustentada, como, mas sem limitação, implantes e sistemas de fornecimento microencapsulados, e polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, como colágeno, etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico e outros. Métodos para a preparação destas composições são conhecidos por aqueles versados na arte. As composições consideradas podem conter cerca de 0,001 % a 100 % de ingrediente ativo, em determinadas concretizações, cerca de 0,1 85 % ou cerca de 75 a 95 %.
Os compostos ativos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com veículos que protegem o composto contra a rápida eliminação do corpo, como formulações de liberação ao longo do tempo ou revestimentos.
As composições podem incluir outros compostos ativos para se obter combinações de propriedades. Os compostos aqui proporcionados, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descrito aqui, também podem ser administrados vantajosamente para fins terapêuticos ou profiláticos, juntamente com outro agente farmacêutico conhecido na arte geral como sendo valioso no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições clínicas referidas acima, como doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos. Deve-se compreender que referida terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento aqui proporcionados.
Composições isentas de lactose aqui proporcionadas podem conter excipientes que são bem conhecidos na arte e encontram-se listados, por exemplo, na Farmacopéia dos E.U.A. [U.S. Pharmocopia] (USP) SP (XXI)/NF (XVI). De uma forma geral, composições isentas de lactose contêm um ingrediente ativo, um aglutinante/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem isentas de lactose exemplares contêm um ingrediente ativo, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
Compreende-se adicionalmente composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem contendo um composto aqui proporcionado. Por exemplo, a adição de água (p. ex., 5 %) é amplamente aceita nas artes farmacêuticas como um meio de simular armazenamento de longo prazo para determinar características, como vida-de-prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Ver, p. ex., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Efetivamente, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água sobre uma formulação pode ser muito significativo porque a umidade e/ou o teor d'água são comumente encontrados durante a fabricação, manuseio, embalagem, armazenamento, transporte e uso de formulações.
Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da
invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo pouca umidade e condições de baixa umidade ou baixo teor d'água. Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são, de preferência, anidras caso se espere um contato substancial com umidade e/ou teor d'água durante a fabricação, acondicionamento, e/ou armazenamento.
Uma composição farmacêutica anidra deveria ser preparada e armazenada de tal forma que sua natureza anidra seja conservada. Assim, composições anidras são acondicionadas, de preferência, usando-se materiais conhecidos por prevenirem a exposição a água, de tal forma que eles podem ser incluídos em kits de formulação vantajosos. Exemplos de embalagens vantajosas incluem, embora sem limitação, folhas laminadas fechadas hermeticamente, plásticos, recipientes de dose unitária (p. ex., frascos), embalagens de bolhas e embalagens lacradas. 4.1.1 Formas de dosagem oral
Formas de dosagem orais farmacêuticas são, ou sólidas, em forma de gel, ou líquidas. As formas de dosagem sólidas são tabletes, cápsulas, grânulos, e pós volumétricos. Tipos de tabletes orais incluem tabletes e losangos mascáveis comprimidos que podem ser revestidos entericamente, revestidos com açúcar ou revestidos com película. Cápsulas podem ser cápsulas de gelatina duras ou moles, enquanto que grânulos e pós podem ser proporcionados em forma não-efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles com prática na arte.
Em determinadas concretizações, as formulações são formas de dosagem sólidas, como cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas e análogos podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos com uma estrutura similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; e um agente aromatizante.
Exemplos de ligantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glucose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Lubrificantes incluem talco, amido, magnésio ou estearato de cálcio, licopódio e ácido esteárico. Diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e difosfato de cálcio. Deslizantes incluem, embora sem limitação, dióxido de silício coloidal. Agentes desintegrantes incluem croscarmelose sódio, glicolato de amido sódico, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, agar e carboximetilcelulose. Agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados e aprovados, misturas dos mesmos; e corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumínio. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais, como sacarina, e qualquer número de aromas secados com pulverização. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação prazerosa, como, mas sem limitação menta e salicilato de metila. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, mono-oleato de sorbitol, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno. Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, shellac [laca natural], shellac amoniado e ftalatos de acetato de celulose. Revestimentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
Desejando-se administração oral, o composto poderia ser proporcionado em uma composição que protege o mesmo do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que conserva sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro ingrediente parecido.
Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, adicionalmente ao material do tipo acima, um veículo líquido, como um óleo graxo. Adicionalmente, formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, sprinkles [n.t.: espécie de cápsula], goma de mascar ou análogos. Um xarope pode conter, adicionalmente aos compostos ativos, sacarose como um agente adoçante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromas.
Materiais ativos também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, como antiácidos, bloqueadores de H2, e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado farmaceuticamente
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aceitável do mesmo como descrito aqui. E possível incluir concentrações mais elevadas, até cerca de 98 % em peso do ingrediente ativo.
Veículo farmaceuticamente aceitáveis incluídos em tabletes são ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes umectantes. Tabletes revestidos entericamente, em virtude do revestimento entérico, resistem à ação de ácido do estômago e dissolvem ou desintegram-se nos intestinos neutros ou alcalinos. Tabletes revestidos com açúcar são tabletes comprimidos sobre os quais se aplica diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Tabletes revestidos com película são tabletes comprimidos que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento vantajoso. Tabletes multiplamente comprimidos são tabletes comprimidos preparados por meio de mais do que um ciclo de compressão usando-se as substâncias farmaceuticamente aceitáveis previamente mencionadas. Também é possível usar agentes corantes nas formas de dosagem acima. Agentes aromatizantes e agentes adoçantes são usados em tabletes comprimidos, tabletes revestidos com açúcar, multiplamente comprimidos e mascáveis. Agentes aromatizantes e agentes adoçantes são particularmente úteis na formação de losangos e tabletes mascáveis.
Formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não-efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânulos efervescentes. Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. Emulsões são, ou óleo-em-água ou água-em-óleo.
Elixires são preparações transparentes, edulcoradas, hidroalcoólicas. Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases em que um líquido se encontra disperso em forma de pequenos glóbulos em outro líquido. Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não-aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. Suspensões usam conservantes e agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não-efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes corantes e agentes aromatizantes são usados em todas as formas de dosagem acima.
Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool de etila e xarope.
Exemplos de conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não-aquosos usados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos, como mono-oleato de polioxietileno sorbitol. Agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum [n.t.: tipo de argila natural de esmectita] e acácia. Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais, como sacarina. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, mono-oleato de sorbitol, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e ácido tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados e aprovados, e misturas dos mesmos. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, como frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, em, por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é encapsulada em uma cápsula de gelatina. Referidas soluções, e a preparação e encapsulação das mesmas, são divulgadas nas Patentes dos Estados Unidos nums. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, p. ex., água, para ser facilitar medição para a administração. Alternativamente, é possível preparar formulações orais líquidas ou semissólidas preparadas por meio de dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (p. ex., carbonato de propileno) e outros veículos do tipo referido, e encapsulação destas soluções ou suspensões em capas de cápsulas de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem, embora sem limitação, aquelas contendo um composto aqui proporcionado, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo, mas sem limitação, 1,2- dimetoximetano, diglime, triglime, tetraglime, polietileno glicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno glicol-750-dimetil éter, sendo que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol, e um ou mais antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, embora sem limitação, soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Alcoóis usados nestas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis apresentando um ou mais grupos hidroxila, incluindo, mas sem limitação, propileno glicol e etanol. Acetais incluem, embora sem limitação, acetais di(alquila inferior) de aldeídos de alquila inferior, como dietil acetal de acetaldeído.
Em todas as concretizações, tabletes e cápsulas formulações podem ser revestidas como é de conhecimento daqueles com prática na arte, para modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo. Assim, por exemplo, eles podem ser revestidos com um revestimento entericamente digerível convencional, como fenilsalicilato, ceras e ftalato de acetato de celulose. 4.1.2 Injetáveis., soluções e emulsões
A administração parenteral, geralmente caracterizada por injeção, seja subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente, também é considerada aqui. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como superfícies ou soluções líquidas, formas sólidas vantajosas para solução ou suspensão em líquida antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes vantajosos são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. Adicionalmente, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH, estabilizadores, incrementadores de solubilidade, e outros agentes do tipo referido, como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitol, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. A implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação sustentada, de forma a manter um nível constante de dosagem, também é considerado aqui. Em resumo, um composto aqui proporcionado é disperso em uma matriz interior sólida, p. ex., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinila plastificado ou não-plastificado, nylon plastificado, polietilenotereflalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool de polivinila reticulado e poliacetato de vinila reticulado parcialmente hidrolisado, que é envolvido por uma membrana polimérica exterior, p. ex., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero de terefitalato de polietileno, borrachas de epicloridrina de borracha butílica, copolímero de etileno/álcool de vinila, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos corporais. O composto difunde através da membrana polimérica exterior em uma etapa controladora da taxa de liberação. O percentual de composto ativo contido em referidas composições parenterais é altamente dependente de sua natureza específica, bem como a atividade do composto e as necessidades do sujeito.
A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. Preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, como pós liofilizados, fáceis de serem combinados com um solvente imediatamente antes do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo imediatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não- aquosas.
Se administrados intravenosamente, veículos vantajosos incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS, phosphate buffered saline), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, como glucose, polietileno glicol, e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em preparações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não-aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tamponantes, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersantes, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou agentes quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de Água Estéril, Injeção de Ringer Lactada e Dextrose. Veículos parenterais não- aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas precisam ser adicionados a preparações parenterais empacotadas em recipientes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Tamponadores incluem fosfato e citrato. Antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Agentes de suspensão e dispersantes incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes emulsificantes incluem Polisorbate 80 (TWEEN® 80). Um agente sequestrante ou agente quelante de íons metálicos incluem EDTA. Veículos farmacêuticos também incluem álcool de etila, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste do pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de tal forma que uma injeção proporciona uma quantidade efetiva para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal, como é de conhecimento na arte.
As preparações parenterais de dose unitária são acondicionadas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral precisam ser estéreis, como é de conhecimento e praticado na arte.
De forma ilustrativa, a infusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo efetivo de administração. Outra concretização é uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa estéril contendo um material ativo injetado, conforme necessário, para produzir o efeito farmacológico desejado.
Injetáveis são projetados para administração local e sistêmica.
Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente efetiva é formulada de forma a conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1 % peso/peso até cerca de 90 % peso/peso ou mais, como mais de 1 % peso/peso do composto ativo para o(s) tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido numa quantidade de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Compreende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento são uma função do tecido que está sendo tratado e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por meio de extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve-se observar que concentrações e valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve-se compreender adicionalmente que, para qualquer sujeito particular, regimes de dosagem específicos deveriam ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração apresentadas aqui são apenas exemplares e não devem limitar-se ao escopo ou à prática das formulações reivindicadas.
O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou em qualquer outra forma vantajosa, ou pode ser derivado para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir uma prodroga. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração desejado, e a solubilidade do composto no veículo ou suporte selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser determinada empiricamente. 4.1.3 Pós liofilizados
Também são interessantes aqui pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
O pó estéril liofilizado é preparado por meio de dissolução de
um composto aqui proporcionado, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um solvente vantajoso. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada a partir do pó. Excipientes que podem ser usados incluem, embora sem limitação, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glucose, sacarose ou outro agente vantajoso. O solvente também pode conter um tamponador, como citrato, fosfato de potássio ou sódio ou outro tamponador do tipo referido conhecido por aqueles com prática na arte, numa concretização, em pH aproximadamente neutro. A filtração estéril subsequente da solução, seguida de liofilização em condições convencionais conhecidas por aqueles com prática na arte proporciona a formulação desejada. De uma forma geral, a solução resultante será repartida em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem simples (incluindo, mas sem limitação, de 10 a 1000 mg ou de 100 a 500 mg) ou dosagens múltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado em condições apropriadas, como a cerca de 4°C ate a temperatura ambiente.
A reconstituição deste pó liofilizado com água para injetáveis proporciona uma formulação para uso na administração parenteral. Para reconstituição, adiciona-se cerca de 1 a 50 mg, cerca de 5 a 35 mg, ou cerca de 9 a 30 mg de pó liofilizado, por ml de água estéril ou outro veículo vantajoso. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser determinada empiricamente.
4.1.4 Administração tópica
Misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou análogos e são formulados como cremes, géis, ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens, adesivos dérmicos ou quaisquer outras formulações vantajosas para administração tópica.
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por meio de inalação (ver, p. ex., Patentes dos Estados Unidos nums. 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para fornecimento de um esteróides útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Estas formulações para administração no trato respiratório podem ser em forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfmo para insuflação, sozinho ou em combinação com um veículo inerte, como lactose. Em um caso destes, as partículas da formulação apresentarão diâmetros inferiores a 50 mícrons ou inferiores a 10 mícrons.
Os compostos podem ser formuladas para aplicação local ou tópica, como para aplicação tópica na pele e membranas mucosas, como no ollho, em forma de géis, cremes, e loções e para aplicação no olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinhal. A administração tópica é considerada para fornecimento transdérmico e também para administração nos olhos ou na mucosa, ou para terapias de inalação. Soluções nasais do composto ativo sozinho ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administrados.
Estas soluções, particularmente aquelas destinadas a uso oftálmico, podem ser formuladas como soluções de 0,01 % a 10 % isotônicas, pH de cerca de 5 a 7, com sais apropriados. 4.1.5 Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, como aplicação tópica, adesivos transdérmicos, e administração retal também são consideradas aqui.
Por exemplo, formas de dosagem farmacêuticas para administração retal são supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeito sistêmico. Supositórios retais são usados aqui significam corpos sólidos para inserção no reto, que se fundem ou amolecem à temperatura corporal liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente ativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), gelatina de glicerina, Carbowax [n.t.> é uma mistura da condensação de polímeros de óxido de etileno e água] (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos. É possível usar combinações das várias bases. Agentes para desenvolver o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados, seja pelo método comprimido ou por moldagem. Um peso exemplar de um supositório retal é de cerca de 2 a 3 gramas.
Tabletes e cápsulas para administração retal são fabricados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e por meio dos mesmos métodos que para formulações para administração oral. 4.1.6 Composições de liberação controlada
Ingredientes ativos aqui proporcionados podem ser administrados por meio de liberação controlada ou por meio de dispositivos de fornecimento que são bem conhecidos por aqueles com prática ordinária na arte. Exemplos incluem, embora sem limitação, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nums.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674,533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, 5.639.480, 5.733.566, 5.739.108, 5.891.474, 5.922.356, 5.972.891, 5.980.945, 5.993.855, 6.045.830, 6.087.324, 6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970, 6.267.981, 6.376.461, 6.419.961, 6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e 6.740.634, sendo que cada uma destas é incorporada aqui por referência. Referidas formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar a liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada vantajosas conhecidas por aqueles com prática ordinária na arte, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredientes ativos aqui proporcionados.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm um objetivo comum que é o de melhorar a terapia com droga relativamente àquela obtida com suas contrapartes não controladas. Em uma concretização, o uso de uma preparação de liberação controlada, otimamente projetada, no tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância de droga que está sendo empregada para curar ou controlar a condição numa quantidade mínima de tempo. Em determinadas concretizações, vantagens de formulações de liberação controlada incluem atividade estendida da droga, reduzida freqüência de dosagem, e adesão incrementada por parte do paciente. Adicionalmente, formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, como níveis sangüíneos da droga, e, assim, podem afetar a ocorrência de efeitos secundários (p. ex., adversos).
A maior parte das formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de droga (ingrediente ativo) que logo produz o efeito terapêutico desejado, e libera gradual e continuamente as outras quantidades de droga para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado. Para manter este nível constante de droga no corpo, a droga precisa ser liberada da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de droga que está sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por diversas condições incluindo, mas sem limitação, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Em determinadas concretizações, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivo transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Em uma concretização, é possível usar uma bomba (ver, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989). Em outra concretização, é possível usar materiais poliméricos. Em outra concretização adicional, um sistema de liberação controlada pode ser substituído próximo do alvo terapêutico, i.e., exigindo portanto apenas uma fração da dose sistêmica (ver, p. ex., Goodson, Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984).
Em algumas concretizações, um dispositivo de liberação controlada é introduzido em um sujeito próximo do sítio de ativação imune não apropriado ou um tumor. Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). O ingrediente ativo pode ser disperso em uma matriz interna sólida, p. ex., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinila plastificado ou não-plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone carbonato, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool de polivinila reticulado e poliacetato de vinila reticulado parcialmente hidrolisado, que é envolvido por uma membrana polimérica exterior, ρ. ex., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etil acrilato copolímeros, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero polietileno tereftalato, borrachas de epicloridrina borracha butílica, copolímero de etileno/álcool de vinila, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo difunde-se então através da membrana polimérica exterior em uma etapa de controle da taxa de liberação. O percentual de ingrediente ativo contido em referidas composições parenterais é altamente dependente de sua natureza específica, bem como as necessidades do sujeito. 4.1.7 Formulações objetivadas
Os compostos aqui proporcionados, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser formulados para serem objetivados a um tecido particular, receptor, ou outra área do corpo do sujeito a ser tratado. Muitos destes métodos de objetivação são bem conhecidos por aqueles com prática na arte. Todos estes métodos de objetivação são considerados aqui para uso nas presentes composições. Para exemplos não-limitantes de métodos de objetivação, ver, p. ex., Patentes dos Estados Unidos nums. 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
Em uma concretização, suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas objetivados para tecido, como lipossomas objetivados para tumor, também podem ser vantajosas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na arte. Por exemplo, formulações de lipossomas podem ser preparadas como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 4.522.811. Resumidamente, lipossomas, como vesículas multilamelares (MLVs, multilamellar vesicles) podem ser formadas por meio de secagem de fosfatidil colina de ovo e fosfatidil serina de cérebro (relação molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui proporcionado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) não apresentando cátions divalentes é adicionada, e o frasco é agitado até que a película lipídica se disperse. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não-encapsulado, pelotizado por meio de centrifiigação, e, então, ressupensas em PBS. Artigos de fabricação
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser acondicionados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui proporcionado, que é usado para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas associados com serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, elastase de neutrófilos atividade, e um marcador que indica que o composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças mediadas por serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, doenças mediadas por elastase de neutrófilos.
Os artigos de fabricação aqui proporcionados contêm materiais de embalagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos são bem conhecidos na arte. ver, p. ex., Patentes dos Estados Unidos nums. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, embora sem limitação, embalagens de bolhas, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qualquer material de embalagem vantajoso para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento desejados. Considera-se uma ampla faixa de formulações dos compostos e composições
aqui proporcionados.
Avaliação da atividade dos compostos
Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos convencionais são obteníveis para testes dos compostos de modo a identificar aqueles que apresentam uma atividade biológica desejada. Serina hidrolase, incluindo, mas sem limitação, atividade de elastase de neutrófilos dos compostos aqui proporcionados, pode ser facilmente detectada usando-se os ensaios aqui descritos, e também ensaios geralmente conhecidos por aqueles com prática ordinária na arte. A seguir apresenta-se exemplos de condições mediadas por elastase de neutrófilos humana:
No caso da síndrome do sofrimento respiratório agudo ou síndrome do sofrimento respiratório no adulto, é possível usar o método de acordo com o modelo da elastase de neutrófilos humana (HNE, human neutrophil elastase) (AARD, 141 -.221-611 (1990)); o modelo de lesão pulmonar aguda induzida por endotoxina em miniporcos (AARD, 142:782- 788 (1990)); ou o método de acordo com o modelo de hemorragia pulmonar induzida por elastase polimorfonuclear humana em hâmsteres (Publicação de Patente Européia n° 0769498); na isquemia/reperfusão, é possível usar o método de acordo com o modelo canino de lesão por reperfusão (J. Clin. Invest., 81 : 624-629 (1988)). Métodos de uso dos compostos e composições
Proporciona-se também métodos de uso dos compostos e composições. Os métodos envolvem tanto usos in vitro e in vivo dos compostos e composições.
Em determinadas concretizações, proporciona-se aqui métodos para inibir uma ação de uma serina hidrolase, incluindo mas sem limitação elastase de neutrófilos, por meio da administração de compostos e composições aqui proporcionados. Em uma concretização, os métodos envolvem contactar a serina hidrolase, incluindo mas sem limitação, elastase de neutrófilos com um composto aqui proporcionados.
Em outras concretizações, proporciona-se aqui métodos para o tratamento, prevenção, ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou condições incluindo, mas sem limitação, condições associadas com a síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto (ARDS), fibrose cística, enfisema pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e lesão isquêmica-reperfusão. Os compostos também podem ser úteis na modulação de irritantes biológicos endógenos e/ou exógenos que causam e/ou propagam aterosclerose, diabetes, infarto miocárdico; desordens hepáticas incluindo, mas sem limitação, cirrose, lupus eritematoso sistêmico, doença inflamatória de origem linfóide, incluindo mas sem limitação, linfócitos T, linfócitos B, timócitos; doenças autoimunes, medula óssea; inflamação da junta (particularmente artrite reumatóide, osteoartrite e gota); inflamação do trato gastrintestinal (particularmente doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, pancreatite e gastrite); inflamação da pele (particularmente psoríase, eczema, dermatite); em metástase de tumor ou invasão; em doença associada com degradação descontrolada da matriz extracelular, como osteoartrite; em doença de ressorção óssea (como osteoporose e doença de Paget); doenças associadas com angiogênese aberrante; a remodelação incrementada de colágeno associada com diabetes, doença periodontal (como gengivite), ulceração da córnea, ulceração da pele, condições pós-operatórias (como anastomose colônica) e regeneração de feridas dérmicas; doenças desmielinizantes dos sistemas nervosos central e periférico (como esclerose múltipla); doenças relacionadas com a idade, como demência, doenças inflamatórias de origens cardiovasculares; doenças granulomatosas; doenças renais incluindo, mas sem limitação, nefrite e poliarterite; câncer; hipertensão pulmonar, venenos ingeridos, contatos com a pele, picadas, mordidas; asma; rinite; progressão de doença por HIV; para minimização dos efeitos de rejeição de órgãos no transplante de órgãos incluindo, mas sem limitação, órgãos humanos; e terapia de substituição de inibidores de proteinase por meio de administração de compostos e composições aqui proporcionados.
Em outras concretizações, proporciona-se aqui métodos para o
tratamento, prevenção, ou melhoramento de um ou mais sintomas de doenças ou condições selecionadas dentre enfisema pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto, pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar cística, pneumonia intersticial crônica, bronquite crônica, infecção sinopulmonar crônica, panbronquiolite difusa, bronquiectasia, asma, pancreatite, nefrite, falha hepática, artrite reumatóide crônica, escleroma das juntas, osteoartrite, psoríase, periodontite, aterosclerose, rejeição contra transplante de órgão, amniorrexe prematura, dermatose bulhosa, choque, sepsia, lupus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, coagulação intracapilar disseminada, lesão no tecido após isquemia- reperfusão, formação de tecido cicatricial da córnea e mielite por meio da administração de compostos e composições aqui proporcionados. Terapia de combinação
Os compostos aqui proporcionados podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou em combinação com outros ingredientes ativos. Outros ingredientes ativos que podem ser usados em combinação com os compostos aqui proporcionados incluem, embora sem limitação, compostos conhecidos por tratarem doenças mediadas por serina hidrolase. Em uma concretização, o segundo agente ativo usado em combinação com um composto aqui proporcionado usado para tratamento, prevenção ou melhoramento de neutrófilos, como doenças humanas mediadas por neutrófilos-elastase. Em determinadas concretizações, o segundo agente ativo apresenta uma atividade como inibidor de serina hidrolase. Vários inibidores de serina hidrolases em geral, e elastase de neutrófilos, em particular, são conhecidos na arte. Inibidores exemplares de serinas hidrolases são divulgados na Patente dos Estados Unidos n° 6.001.814; Patente dos Estados Unidos n° 6.001.813; Patente dos Estados Unidos n° 6.150.334; Patente dos Estados Unidos n° 6.001.811 e Publicação de Pedido dos E.U.A. n° 20030203851.
Deve-se considerar que cada combinação vantajosa dos compostos aqui proporcionados com um ou mais dos compostos previamente indicados e, opcionalmente, um ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais é contemplada aqui. Compreende-se que a descrição detalhada precedente e os
exemplos anexos são meramente ilustrativos, e não devem ser considerados como limitações do escopo da matéria-objeto. Várias alterações e modificações para as concretizações divulgadas serão aparentes para aqueles com prática na arte. Referidas alterações e modificações, incluindo sem limitação aquelas relativas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso aqui proporcionados, podem ser realizadas sem afastar-se do espírito e escopo das mesmas. As Patentes dos Estados Unidos e publicações aqui referidas são incorporadas por referência. 5. Exemplos
Os compostos aqui proporcionados são preparados por meio de procedimentos sintéticos conhecidos na arte e aqui descritos. Procedimentos sintéticos de compostos exemplares encontram-se descritos nos Exemplos de 1 a 3. A Tabela 1 proporciona exemplos adicionais preparados usando-se procedimentos similares e modificações de rotina dos mesmos. Os dados de caracterização de espectrometria de massa por eletropulverização para vários compostos é proporcionada na Tabela 1.
Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais, p. ex., a Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), exceto se indicado de outra forma. Resina de Wang e HOBt foram obtidas da Novabiochem. CDI e ácido 6-metil-antranílico foram obtidos da Alfa Aesar.
r
Acido 2-fluoronicotínico foi obtido da Matrix Scientific. Compostos foram caracterizados usando-se espectroscopia de RMN 1H e/ou espectrometria de massa de ionização por eletropulverização: Espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RMN 1H) foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker 400 MHz em clorofórmio deuterado (CDCl3) ou água (D2O) usando o pico de solvente 1H residual como o padrão interno. Análise de LC(ES)MS foi realizada com um Agilent 1100 série LC/MSD usando programa ChemStation. LC/MS analítica foi realizada em uma coluna de fase invertida Cl8 (Onyx, coluna monolítica, 50 χ 4,6 mm; Phenomenex; Torrance, CA) usando-se um sistema binário de água e acetonitrila com 0,1 % de ácido trifluoroacético como um modificador. HPLC preparativa foi realizada usando-se uma coluna de fase invertida C18 (Polaris, coluna de 5 μ, 150 χ 21,2 mm; Varian; Torrance, CA). Análise de HPLC preparativa foi realizada no equipamento Hitachi D-7000 Series usando um sistema binário de água e acetonitrila com 0,1 % de ácido acético como um modificador. Cromatografia de coluna de flash em sílica-gel foi realizada em colunas empacotadas manualmente ou um sistema de purificação automatizado SP-4 usando-se cartuchos de sílica-gel pré-empacotados (Biotage; Charlottesville, VA). Coleta-se sangue de sujeitos em tubos revestidos com heparina contendo 5000 unidades de inibidor de calicreína de aprotonina. O plasma é separado imediatamente por meio de centrifugação a 4°C e, então, armazenado a -70°C até ser analisado.
Exemplo 1. Preparação de 2-(2-imidazol-1 -il-piridin-3-iP)-5-metil-4H- benzordiri,31oxazin-4-ona (A)
A Uma solução de ácido 2-fluoro-nicotínico (2,4 g, 17 mmol) e Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI, 2,76 g, 17,0 mmol) em acetonitrila anidro (12 ml) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, então, aquecida a 65°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-ácido amino-6-metil-benzóico (2,57 g, 17 mmol) à mistura de reação e, então, isto foi agitado a 650C durante 1 hora. Adicionou-se mais CDI (2,76 g, 17 mmol) à mistura de reação agitada, e o calor foi aumentado para 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada usando um evaporador rotativo. O material bruto foi carregado em um coluna de sílica-gel. As impurezas foram removidas usando um gradiente de 0 a 60 % de EtOAc/hexanos, e composto 2 foi eluiu da coluna com 100 % de EtOAc com 5 % de trietilamina como um modificador. Evaporação rotativa deu composto A como um pó amarelo (2,28 g, 44 % de rendimento), RMN 1H δ (CDCl3): 8,70 (dd, IH, J= 4,8 Hz, J= 2,0 Hz), 8,40 (dd, 1H, J= 8,0 Hz, J= 1,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,67 (t, 1H, J= 15,6 Hz, J= 8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=7,6 Hz, J= 4,8 Hz), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), ESMS: 305,1 [M+H]+, 327,1 [M+Na]+.
Exemplo 2. Preparação de 2-r2-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilVpiridin-3-il1- 5-metil-4H-benzord1 Γ1,31oxazin-4-ona (46)
Preparação de resina de Wang esterifícada com ácido 2- fluoronicotínico (Β): A uma suspensão de Resina de Wang (1,2 mmol/g, 15 g, 18 mmol) em diclorometano (DCM, 150 ml) adicionou-se uma solução de ácido 2-fluoro-nicotínico (3,3 g, 23,4 mmol) e l-hidróxi-4H-benztriazol (HOBt, 3,58 g, 23,4 mmol) em DCM (30 ml) e Ν,Ν'-dimetilformamida (DMF, 15 ml) seguido de 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 286 mg, 2,34 mmol) e Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida (DIC, 3,65 g, 23,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A resina foi lavada com DCM, depois com MeOH, e secada sob vácuo dando resina B (17,54 g, 100 %).
Preparação de ácido 2-(3 -dimetilamino-pirrolidin-1 -ilV nicotínico CC): A uma suspensão de resina B (1,2 mmol/g, 5,0 g, 8,0 mmol) em piridina (12 ml) adicionou-se dimetil-pirrolidin-3-il-amina (1,37 ml, 12 mmol) e l,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (DBU, 2,2 ml, 14,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a IOO0C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A resina foi lavada com DCM, depois com MeOH (3χ), e secada sob vácuo. Composto C foi removido por clivagem da resina com a adição de 50 % de ácido trifluoroacético em DCM. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A resina foi lavada com DCM (3χ), e o filtrado foi concentrado usando-se um evaporador rotativo. Adicionou-se solução aquosa de HCl 1 N (2 ml) e isto foi, então, liofilizado dando composto C como uma goma rosa claro (2,2 g). O composto foi levado à etapa seguinte sem purificação adicionao. RMN 1H δ (CDCl3): 10,85 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H, J= 4,8 Hz, J = 1,6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J= 7,2 Hz5 J= 2,0 Hz), 6,81 (dd, 1H, J= 7,6 Hz, J= 4,8 Hz), 3,92 -3,94 (m, 1H), 3,70 -3,80 (m, 2H), 3,52 -3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,80 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), ESMS: 236,0 [M+H]+.
Preparação de 2-r2-(,3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3- ill-5-metil-4H-benzoI~d1 Γ1,31oxazin-4-ona (46). Uma solução de composto C (133 mg, 0,56 mmol) e CDI (91 mg, 0,56 mmol) em acetonitrila anidro (1,0 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido 2- amino-6-metil-benzóico (41 mg, 0,27 mmol), e a mistura foi agitada a 60 0C de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com água (2 ml) e DMF (2 ml), filtrada, depois purificada por meio de cromatografia de fase invertida Ci8 dando composto 46 como um pó branco-sujo (11 mg, 35 % de rendimento). RMN 1H δ (CDCl3): 8,32 (dd, IH5 J= 4,8 Hz, J= 2,0 Hz), 8,09 (dd, 1H, J= 8,0 Hz, J= 1,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J= 15,6 Hz, J = 0,8 Hz), 7,52 (t, 1H, J= 4,0 Hz, J= 7,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 8 Hz, J= 4,8 Hz), 3,95 (br s, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,57 -3,64 (m, 2H), 3,48 -3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,64 (br s, 6H), 2,30 (br s, 1H), ESMS: 351,1 [M+H]+. Exemplo 3. Preparação de 2-Γ2-Γ 2-(2-Γ2-( 2-metóxi-etóxiV etóxil-etóxi) - etóxi )-piridin-3 -ill -5 -metil-4H-benzo fdlΓ1,3 Ί oxazin-4-ona (52).
Preparação de ácido 2-(2-( 2-r2-(2-metóxi-etóxiVetóxi1-etóxi}-etóxi)- nicotínico (D). Uma solução de t-BuOK em THF (20 % em peso, 561,0 ul, 1,0 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 2-fluoronicotínico (70,6 mg, 0,50 mmol) e tetraetilenoglicol monometil éter (105,5 μΐ, 0,50 mmol) em THF (2,0 ml) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida a IOO0C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi acidificada com solução de HCl 1 N, lavada com solução saturada de NaCl, depois secada sobre Na2SO4. Filtração e concentração em vácuo proporcionaram composto D como líquido amarelo claro (148,1 mg, 90 %) para a etapa seguinte sem purificação adicional. ESMS: 330,0 [M+H]+, 352,0 [M+Na]+, 368,0 [M+K]+. Preparação de 2-r2-(2-(2-r2-(2-metóxi-etóxi)-etóxil-etóxi}-
etóxi)-piridin-3-ill-5-metil-4H-benzoídl Γ 1,31 oxazin-4-ona (52). Uma solução de composto D (164,7 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (2,0 ml) foi tratada com Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI, 81,1 mg, 0,50 mmol) a 650C sob N2 durante 1
o
O h. Adicionou-se ácido 6-metilantranílico (75,6 mg, 0,50 mmol) a 25°C, e a mistura foi aquecida a 65°C de um dia para o outro. Adicionou-se mais CDI (81,1 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi aquecida a 650C durante 8 h. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de fase invertida Cis dando composto 52 como goma incolor (120,0 mg, 54 %). RMN 1H (400 mHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, 1 H, J= 5,2 Hz, J = 2,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 7,6 Hz, J= 2,0 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 7,4 Hz, J= 5,0 Hz), 4,62 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,62 (m, 8H), 3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), ESMS: 445,0 [M+H]+, 467,0 [M+Na]+.
Exemplo 4. Preparação de 3-etil-5-metoxiftalato de dimetila (I).
à temperatura
ambiente G H |
Compostos D', E e F são comercialmente obteníveis, ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na arte, por exemplo, em Meyers, Α. I. et al, Journal of Organic Chemistry, 1372 (1978).
Preparação de ácido 2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol-2-il)-3-
etil-5-metóxi-benzóico (G). Adicionou-se S-BuLi (400 ml, 1,04 mol/1 em hexano/ciclohexano) por gotejamento (ao longo de 30 min) a uma solução de composto F (80,0 g, 343 mmol) e TMEDA (480 ml, 3,18 mmol) em Et2O seco (1,70 1) a -78°C (temperatura interior de -70-680C) sob atmosfera de Ar.
Após ser agitada durante lha esta temperatura, a reação foi tratada com gás de CO2 (borbulhamento ao longo de 20 min, temperatura interna de - 70-550C). Após ser aquecida gradualmente à temperatura ambiente ao longo de 1,5 h, a mistura de reação foi despejada em água gelada (1,0 1). A camada aquosa foi lavada uma vez com acetato de etila e acidificada (pH 2-3) com HCl concentrado (aq.) a 0°C. O precipitado foi filtrado e enxaguado com uma pequena quantidade de água dando o composto desejado G (55,7 g, 201 mmol) como um sólido branco-sujo. O filtrado foi extraído 15 vezes com acetato de etila/metanol (10/1), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SCU e concentradas em vácuo dando o composto bruto desejado G (18,0 g) como um sólido branco-sujo. RMN 1H (DMSO-d6> 400 MHz) : δ 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,26 (6H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,4 Hz). CIMS (+): 278 [M+H]+
Preparação de ácido 3-etil-5-metoxiftálico (H). Uma solução de 6,00 mol/1 H2SO4 (aq.) (700 ml) foi adicionada a uma solução de composto G (65,7 g, 237 mmol) em 1,4-dioxano (700 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 130°C (temperatura do banho de óleo) e agitada. Após 64 h a mistura foi concentrada em vácuo, e resfriada a -0°C. O precipitado foi filtrado e enxaguado com uma pequena quantidade de água dando o composto
desejado H (23,8 g, 106 mmol) como um sólido branco-sujo. O filtrado foi «
extraído duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentrados em vácuo dando o composto desejado H (10,8 g, 48,2 mmol) como um sólido branco-sujo. A fase aquosa (após salgamento com NaCl) foi extraída com CHCl3/MeOH (4/1), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para recuperar o material de partida G (26 %). RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz). EIMS (+): 224 [M]+
Preparação de 3-etil-5-metoxiftalato de dimetila (I). K2COs (63,9 g, 462 mmol) e MeI (28,8 ml, 462 mmol) foram adicionados a uma solução de composto H (34,6 g, 154 mmol) em DMF (500 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h, e a 40°C durante 1 h. Adicionou-se MeI (28,8 ml, 462 mmol) e a mistura foi agitada durante 14 h. Adicionou-se então mais MeI (28,8 ml, 462 mmol) à mistura de reação. Após ser agitada durante 8 horas, a mistura foi concentrada em vácuo, e adicionou-se água ao resíduo. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila e a fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, depois salmoura, e secadas sobre Na2SO4. A fase orgânica foi então concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila:hexano= 1:6), dando o composto I desejado (36,0 g, 143 mmol) como um óleo amarelo claro.
Exemplo 5. Síntese de ácido antranílico protegido, 2-etil-4-metóxi-6- (metoxicarbonilamino)benzoato de metila (O).
M® Me m
MesSO4 HaCOjC--COjCHi COiMs NaOH 8 %
acetona
uq^^s^üíq „ ,, 180°C, 1 h „ DMEteraperatura
υ refluxo, 3 h MeO ^-^ O ' MeCT COiMe ,. ^ ,,
• o. ™ · ambiente, Ih
j K depois 210°C, 30 min
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J^CO^Mè OPFAiMeOH1EtiN J^CO2Me KOA1 Mel 1. COjMa
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M N tí^OUM tí^om
O
Preparação de 4-metóxi-6-metil-2H-piran-2-ona CK). Adicionou-se carbonato de potássio (71,2 g, 515 mmol) e dimetilsulfato (48,7 ml, 515 mmol) a uma solução de composto J (50,0 g, 396 mmol) em acetona seca (1,45 1). A mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas e resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (acetato de etila: hexano =1:1) dando um sólido oleoso. O sólido oleoso foi lavado com éter de diisopropila dando composto K (42,3 g, 76 %) como um pó amarelo. RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ 2,21 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,41 (1H, d, J=I,8 Hz), 5,77-5,78 (1H, m). EIMS (+): 140 [M]+ Preparação de 5-metóxi-3-metilftalato de metila CL). Uma mistura de composto K (41,4 g, 295 mmol) e but-2-inodioato de dimetila (47,2 ml, 384 mmol) foi agitada a 180°C durante 1 hora, depois a 2IO0C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano = 20:1 a 4:1) dando composto L (53,4 g, 76 %) como um óleo amarelo claro, RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ 2,34 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,91 (1H, d, J-2,4 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,4 Hz). EIMS (+): 238 [M]+
Preparação de ácido 5-metóxi-2-fmetoxicarboniO-3-metil- benzóico (Μ). A uma solução de composto L (50,0 g, 210 mmol) em 1,2- dimetoxietano (260 ml) adicionou-se 8 % de NaOH aquoso (262 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, lavada com acetato de etila e acidificada a pH 2 usando 3 mol/1 de HCl. O precipitado foi filtrado e lavado com água dando composto M (40,0 g). O filtrado foi extraído com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secadas sobre Na2SO4 anidro. Filtração e evaporação do solvente deu composto M (5,47, 96 % de rendimento total) como um pó branco. RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ 2,35 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,97 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,4 Hz). EIMS (+): 224 [M]+
Preparação_de_4-metóxi-2-fmetoxicarbonilamino)-6-
metilbenzoato de metila ΓΝ). A uma suspensão de composto M (45,4 g, 202 mmol) em 1,4-dioxano (420 ml) adicionou-se MeOH (40,9 ml, 1010 mmol) e trietilamina (56,3 ml, 404 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C, e azida difenilfosfônica (65,3 ml, 303 mmol) foi despejada por gotejamento na mistura ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada a IOO0C durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secada sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas combinadas foram então filtradas e evaporadas. O resíduo resultante foi cristalizado de iPrOH dando um sólido branco. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e a solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada e secada sobre Na2SO4 anidro. Filtração e evaporação do solvente deu composto N (33,0 g). Adicionalmente, o líquido-mãe foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura saturada, secado sobre Na2SO4 anidro, filtrado, e evaporado. O resíduo resultante foi recristalizado de iPrOH dando composto N (4,29 g, 73 % de rendimento total) como um pó branco, RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ 2,45 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,97 (1H, s). EIMS (+): 253 [M]+
Preparação de 2-etil-4-metóxi-6-(metoxicarbonilamino) benzoato de metila COV Uma solução de t-butóxido de potássio (50,7 g, 452 mmol) e diisopropilamina (63,3 ml, 452 mmol) em THF (600 ml) foi resfriada a -78°C sob argônio, adicionou-se n-butil lítio em hexano (1,6 mol/1, 226 ml, 361 mmol) à solução ao longo de 25 minutos. Após 15 minutos de agitação a -78°C, uma solução de composto N (30,5 g, 120 mmol) em THF (120 ml) foi adicionada à mistura ao longo de 15 minutos a -78°C. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos a -78°C. Adicionou-se iodeto de metila (22,5 ml, 361 ml) em uma porção a -78°C. Após 10 minutos de agitação a -78°C, a mistura foi despejada em NH4Cl aquoso saturado. O THF foi removido da mistura em vácuo, extraído com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secadas sobre Na2SO4 anidro. Filtração e evaporação do solvente deram o composto O (32,9 g, quant.) como um óleo amarelo.
Exemplo 6. Síntese alternativa de ácido antranílico protegido, 2-etil-4-metóxi-
6-(metoxicarbonilamino)benzoato de metila (O). Preparação de dimetiléster do ácido 3-etil-5-metoxiftálico (P). O que se segue baseia-se no procedimento descrito em Tarn, T. F. e Coles P., Synthesisj 383 (1988). 6-Etil-4-metóxi-2H-piran-2-ona (40,5 g, 263 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 500 ml e adicionou-se dimetilacetilenodicarboxilato (42 ml, 342 mmol). Esta mistura foi agitada até o sólido dissolver-se completamente. O frasco foi equipado com um condensador de água e colocado em um banho de óleo preaquecido a 180°C durante 3 horas. A reação foi deixada resfriando à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (75 ml), e foi purificada por meio de cromatografia em sílica-gel usando-se um gradiente de 5 a 20 % de acetato de etila em hexanos. As frações apropriadas foram recolhidas e concentradas por meio de evaporação rotativa dando composto P (44,16 g, 67 %) como um óleo transparente. RMN 1H CDCl3 δ: 7,30 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (s, 1H, J=3Hz), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,64 (q, 2H, J= 8,0 Hz), 1,21 (t, 3H, J=8,0 Hz), ESMS m/z: 221 [M — OCH3]+, 275 [M+Na+].
Preparação de ácido S-etil-S-metóxi-metoxicarbonilbenzóico ACID (Q). Adicionou-se por gotejamento uma solução aquosa de NaOH (17,46 g em 218,0 ml de H2O, 436,6 mmol) a uma solução de composto P (44,06 g, 174,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (218,0 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase aquosa foi então lavada com diclorometano (100 ml) e acidificada a pH 2 com HCl 3 N. A camada aquosa acidificada foi extraída com acetato de etila (3 χ 400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas sobre Na2SO4 anidro. Filtração e concentração por meio de evaporação rotativa deram o composto Q (40,15 g, 96 %) como um pó branco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,41 (d, 1H, J- 2,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,65 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J= 7,5 Hz). ESMS m/z 261,0 [M+Na+], 207,0 [M—OMe]+.
Preparação de metil éster do ácido 2-etil-4-metóxi-6- 10
15
20
25
metoxicarbonilamino-benzóico (Ό). A uma suspensão de composto Q (40,15 g, 168,5 mmol) em 1,4-dioxano (360 ml) adicionou-se MeOH (34 ml, 840 mmol) e trietilamina (47 ml, 340 mmol) sob N2. A solução transparente foi aquecida a IOO0C e adicionou-se por gotejamento azida difenilfosfônica (54,48 ml, 252,8 mmol) na reação. A mistura foi agitada adicionalmente a IOO0C durante 1 hora. A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo resultante foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 χ 600 ml e 3 χ 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (75 ml), depois concentradas por meio de evaporação rotativa. Cromatografia de coluna de flash usando um gradiente de 10 a 15 % de acetato de etila em hexanos proporcionou o composto O (34,9 g, 78 %) como um óleo amarelo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 9,54 (bs, 1H), 7,78 (d, 1H, J=3,0 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,78 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J= 7,5 Hz). ESMS m/z: 290,0 [M+Na+], 236,0 [M—OMe]+. Exemplo 7: Síntese de 2-r2-(fS)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilVpiridin-3-ill- -etil-7-metóxi-4H-benzo fdl IΓ1,31oxazin-4-ona (132).
NOOGj^ F N
1) C01, CH1CN1 2 horas
2)
xO' 3) EDCI
O
OH NH1 R
>-Q
NH
Jl J F H
dioxano IOO0C, 10 mm
O
N·1
N Nf
132
Preparação de 5-etil-2-(2-fluoro-piridin-3-iQ-7-metóxi-4H- benzordin,31oxazin-4-ona CSV A uma suspensão de ácido 2-fluoro-nicotínico (13,6 g, 96,6 mmol) em acetonitrila anidro (400 ml) adicionou-se 1,1- carbonildiimidazol (15,7 g, 96,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 2 horas. Adicionou-se composto R (15,7 g, 80,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (30,86 g, 161,0 mmol) em duas porções dentro de 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Formou-se um precipitado durante a agitação, que foi removido por filtração, lavado com acetonitrila frio, depois secado sob alto vácuo dando composto S (13,94 g) como um pó branco. Adicionalmente, o filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel usando-se um gradiente de 10 a 15 % de acetato de etila/hexanos dando uma quantidade adicional de composto S (6,78 g, 86 % de rendimento total). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,57 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 8,40 (q, 1H, J= 1,5 Hz), 7,37 (m, IH), 7,02 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,22 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7,5 Hz). ESMS m/z: 301,0 [M+H4"], 323,0 [M+Na+].
Preparação de 242-(YSV3-dimetilamino-pirrolidin-l-iQ- piridin-3 -il~l -5 -etil-7-metóxi-4H-benzo ídl Γ1,31oxazin-4-ona (132). Uma solução de composto S (13,9 g, 46,4 mmol) em 1,4-dioxano anidro (232 ml) foi tratada com (S)-(-)-3-(dimetilamino)-pirrolidina (7,50 ml, 60,3 mmol) a IOO0C sob N2 durante 10 minutos. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado usando uma coluna Biotage 40M amina usando-se um gradiente de a 50 % de acetato de etila/hexanos. As frações contendo composto 132 foram combinadas e concentradas por meio de evaporação rotativa, dissolvidas em acetonitrila:água (1:1, 50 ml), e depois liofilizadas dando composto 132 como um pó amarelo claro (12,81 g, 70 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ, 8,30 (dd, 1H, J= 1,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 1,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,72 (q, 1H, J= 4,5 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,66 (q, 1H, J= 4,0 Hz), 3,48 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,12 (q, 1H, J=6,0 Hz), 1,84 (m, 1H), 1,29 (t, 3H, J= 7,0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 165,5, 158,8, 158,1, 155,7, 151,1, 151,0, 150,6, 140,3, 117,9, 112,2, 110,6, 107,3, 107,1, 65,4, 55,9, 54,4, 49,1, 44,5, 30,3, 28,6, 15,2; ESMS m/z: 395,1 [M+H^]; Calculado para C22H26N4O3: C, 66,99;H, 6,64; N, 14,20; encontrado: C, 66,81 ;H, 6,66; N, 14,14. Exemplo 8: Síntese de 2-r2-(rSV3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il1- 5-etil-7-metóxi-4H-benzoTdl Γ1,31 oxazin-4-ona ' HCl (132a).
1,4-dioxano TEA
temperatura ambiente 7 horas
>-Cr
Preparação de ácido 2-amino-6-etil-4-metóxi-benzóico (R).
Composto O (21,9 g, 82,0 mmol) em H2O, THF, e MeOH (3:1:1, 255 ml) foi tratado com hidróxido de lítio (9,80 g, 410 mmol) a IOO0C durante 2 horas sob N2. A mistura de reação foi parcialmente concentrada, e a fase aquosa remanescente foi lavada com diclorometano (50 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH de 4 a 5 com HCl 3 N e então extraída com acetato de etila (3 χ 400 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl e secadas sobre Na2SO4 anidro. Filtração e concentração por
meio de evaporação rotativa deram o composto R (15,71 g, 98 %) como um pó branco-sujo, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 6,18 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,01 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,93 (q, 2H, J=7,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J= 7,5 Hz), ESMS m/z: 196,0 [M+H]+, 178,0 [M—OH]+.
benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (S). TsCl (275 mg, 1,44 mmol) e TV- metilimidazol (285 ul, 3,60 mmol) foram adicionados a 0°C a uma suspensão de ácido 2-fluoro-nicotínico (169 mg, 1,20 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) sob atmosfera de Ar. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. O Composto R (195 mg, 1,00 mmol) foi adicionado à mistura a 0°C ao longo de 5 minutos e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se N-metilimidazol (47,5 ul, 0,60 mmol) e TsCl (114 mg, 0,60 mmol) a 0°C à mistura, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água (5 vezes) e salmoura. A fase orgânica foi então secada sobre Na2SO4 anidro e
Preparação de 5-etil-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-7-metóxi-4H- concentrada em vácuo dando composto S (300 mg, 1,00 mmol) como um pó branco.
Preparação de 2-r2-C(S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il> piridin-3 -ill-5 -etil-7-metóxi-4H-benzord1 Γ1,31 oxazin-4-ona 032). A uma solução de composto S (37,60 g, 125 mmol) e trietilamina (42 ml, 301 mmol) em 1,4-dioxano anidro (800 ml) adicionou-se por gotejamento (S)-(-)-3- (dimetilamino)-pirrolidina (17,1 g, 150 mmol) à temperatura ambiente sob Ar. A mistura de reação foi agitada durante 8 horas. A solução foi concentrada, e diluída com água (200 ml) e EtOAc (50 ml). A solução resultante foi basificada a pH 9 com bicarbonato de sódio saturado e então extraída com acetato de etila (3 χ 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, e secadas sobre Na2SO4 anidro, seguido da remoção de EtOAc em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (Chromatrex NH-DM2035, Fuji Sislysia Chemical Co. Ltd.) usando -se um gradiente de 20a 25 °/o de acetato de etila/hexanos dando composto 132 (37,03 g, 73 %) como um sólido amorfo amarelo.
Preparação de 2-r2-C(,S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilV piridin-3-ill-5-etil-7-metóxi-4H-benzofdl Γ1,31 oxazin-4-ona ' HCl Q32a). A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em éter de dietila (2,0 ml) adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 0,0722 ml, 0,289 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos formou-se um sólido que foi removido por filtração, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente dando composto 132a (114 mg) como um sólido amarelo claro, p. f.: de 173 a 180°C. [a]D24: -308 (c 0,53, MeOH), RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,14-2,21 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,72 (3H, d, J= 4,9 Hz), 2,78 (3H, d, J= 4,9 Hz), 3,08- 3,17 (2H, m), 3,36-3,49 (3H, m), 3,68-3,96 (2H, m), 3,92 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J= 7,4, 4,3 Hz), 7,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J= 7,4, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J= 4,3, 1,8 Hz), 10,72 (1H, s), anal., C 58,45 %, H 6,56 %, N 12,35 %, Calculado para C22H26N4O3 HCl H2O, C 58,86 %, H 6,51 %, N 12,48 %.
Exemplo 9. Síntese de sais de 2-r2-(TSV3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilV piridin-3 -ill -5 -etil-7-metóxi-4H-benzo fdl Γ1,31 oxazin-4-ona.
Preparou-se sais adicionais de 2-[2-((S)-3-dimetilamino-
pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5-etil-7-metóxi-4H-benzo[d] [ 1,3]oxazin-4-ona (composto 132) de acordo com os métodos a seguir.
Preparação de 2-r2-('fS)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ill-5-etil-7-metóxi-4H-benzordiri,31oxazin-4-ona ' HCl ' H2O. A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em éter de dietila (2,0 ml) adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 0,0722 ml, 0,289 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente dando 2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin- 3-il]-5-etil-7-metóxi-4H-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona HCl H2O (114 mg) como um sólido amarelo claro. p.f. de 173 a 180°C. [a]D24 -308 (c 0,53, MeOH). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,14-2,21 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,72 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,78 (3H, d, J= 4,9 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,36-3,49 (3H, m), 3,68-3,96 (2H, m), 3,92 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J=7,4, 4,3 Hz), 7,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J= 7,4, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J= 4,3, 1,8 Hz), 10,72 (1H, s). Calculado analiticamente 8,45 %, H 6,56 %, N 12,35 %, Calculado para C22H26N4O3 ' HCl' H2O, C 58,86 %, H 6,51 %, N 12,48 %.
Preparação de 2-r2-(YSV3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilV piridin-3-ill-5 -etil-7-metóxi-4H-benzo fdl Γ1,31 oxazin-4-ona 2HC1 2H2Q. A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 0,228 ml, 0,913 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente dando 2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-5-etil- 7-metóxi-4H-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona 2HC1 2H20 (120 mg) como um sólido amarelo claro. P. f. de 150 a 159°C. [a]D26 -272 (c 0,52, MeOH). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,21-2,36 (2H, m), 2,68 (3H, d, J= 4,3 Hz), 2,75 (3H, d, J= 4,3 Hz), 3,06-3,16 (2H, m), 3,50-3,55 (2H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 3,93 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J= 7,4, 4,3 Hz), 7,00 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J= 7,4, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J= 4,3, 1,8 Hz), 11,34 (1H, s). Calculado analiticamente 52,33 %, H 6,53 %, N 11,11 %, Calculado para C22H26N4O3 2HC1 2H20, C 52,49 %, H 6,41 %, N 11,13 %.
Preparação de monoidrato de metanossulfonato de 2-r2-(YS)-3- Dimetilamino-pirrolidin-1 -il Vpiridin-3 -ill -5 -etil-7-metóxi-4H- benzol"dl Γ1,31 oxazin-4-ona. A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em éter de dietila (3,0 ml) adicionou-se ácido metanossulfônico (0,0394 ml, 0,608 mmol) em éter de dietila (1,0 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente, dando monoidrato de metanossulfonato de 2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-5- etil-7-metóxi-4H-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (141 mg) como um sólido branco. P. f. 43-49°C. [a]D25 -205 (c 0,34, MeOH). RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz): δ 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,07-2,12 (1H, m), 2,31-2,35 (1H, m), 2,33 (6H, s), 2,79 (3H, d, J= 4,9 Hz), 2,82 (3H, d, J= 4,3 Hz), 3,07-3,15 (2H, m), 3,48 (2H, dd, J= 8,6, 5,5 Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,27 (1H, brs), 6,91 (1H, dd, J= 7,9, 4,9 Hz), 7,01 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J=7,9, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J= 4,9, 1,8 Hz), 9,77 (1H, brs). Calculado analiticamente 47,64 %, H 6,01 %, N 9.21 %, Calculado para C22H26N4O3 2CH3S03H H2O, C 47,67 %, H 6,00 %, N 9,27 %.
Preparação de trifluoroacetato de 2-|"2-(YSV3-dimetilamino- pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il1-5-etil-7-metóxi-4H-benzordl Γ1,31oxazin-4-ona. A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em éter de dietila (2,0 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (0,0215 ml, 0,289 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente dando trifluoroacetato de 2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-5-etil-7-metóxi-4H-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (112 mg) como um sólido amarelo claro. P. f. 117-119°C. [a]D25 -258 (c 0,56, MeOH). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,02-2,12 (1H, m), 2,28- 2,36 (1H, m), 2,79 (6H, s), 3,08-3,17 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J= 8,0, 5,5 Hz), 3,67-3,79 (2H, m), 3,86-3,91 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J= 7,9, 4,3 Hz), 7,00 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,02 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J= 7,4, 1,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J= 4,3, 1,8 Hz), 9,85 (1H, s), Analiticamente, C 56,05 %, H 5,21 %, N 10,91 %, Calculado para C22H26N4O3 CF3CO2H, C 56,69 %, H 5,35 %, N 11,02%.
Preparação de 1,5 trifluoroacetato de 2-r2-((S)-3- dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-ill-5-etil-7-metóxi-4H- benzordl Γ1,31oxazin-4-ona.
A uma solução de composto 132 (120 mg, 0,304 mmol) em éter de dietila (2,0 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (0,0678 ml, 0,913 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de dietila, e secado em vácuo à temperatura ambiente dando 1,5-trifluoroacetato de 2-[2-((S)-3-dimetilamino- pirrolidin-1 -il)-piridin-3 -il] -5 -etil-7-metóxi-4H-benzo [d] [ 1,3 ] oxazin-4-ona (131 mg) como um sólido incolor. P. f. 124-125°C. [a]D25-235 (c 0,58, MeOH), RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,03-2,12 (1H, m), 2,30-2,36 (1H, m), 2,78 (3H, d, J= 4,3 Hz), 2,81 (3H, d, J= 4,3 Hz), 3,08-3,18 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J= 8,6, 5,5 Hz), 3,69 (1H, dd, J= 12,2, 7,3 Hz), 3,77 (1H, dd, J= 11,6, 6,7 Hz), 3,91 (3H, s), 3,91-3,95 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J= 7,4, 4,3 Hz), 7,00 (1Η, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J= 7,4, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J=4,3, 1,8 Hz), 9,86 (1H, s), 9,94 (0,5H, s), Analiticamente, C 53,04 %, H 4,89 %, N 9,98 %, Calculado para C22H26N4O3 1,5CF3C02H, C 53,10 %, H 4,90 %, N 9,91 %.
Preparação de 2-r2-C(S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-
piridin-3-ill-5-etil-7-metóxi-4H-benzordl Γ1,31oxazin-4-ona 0,5 D-tartarato H2O. A uma solução de composto 132 (100 mg, 0,254 mmol) em metanol (2,0 ml) adicionou-se ácido D-tartárico (19,0 mg, 0,127 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, o sólido resultante foi filtrado, lavado com metanol, e secado em vácuo à temperatura ambiente, dando monoidrato de semi-D-tartarato de 2-[2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-5-etil-7-metóxi-4H-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (49,3 mg) como um sólido amarelo claro. P. f. 144-145°C. [a]D25-386 (c 0,22, MeOH), RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,20 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,69-1,79 (1H, m), 2,06- 2,12 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,82-2,90 (1H, m), 3,09-3,16 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,44-3,51 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J= 8,0, 4,9 Hz), 7,01 (1H, d, J= 3,0 Hz), 7,03 (1H, d, J= 3,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J= 8,0, 1,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J=4,9, 1,8 Hz). Calculado analiticamente 59,22 %, H 6,56 %, N 11,42 %, Calculado para C22H26N4O3 O^C4H6O6H2O, C 59,13 %, H 6,41 %, N 11,49%.
Preparação de 2-r2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilV piridin-3-ill-5-etil-7-metóxi-4H-benzordlΓ1 ,31oxazin-4-ona 0,75 L-tartarato Η?0· A uma solução de composto 132 (100 mg, 0,254 mmol) em metanol (2,0 ml) adicionou-se ácido L-tartárico (19,0 mg, 0,127 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, o sólido resultante foi filtrado, lavado com metanol, e secado em vácuo à temperatura ambiente, dando 2-[2- ((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-5-etil-7-metóxi-4H- benzo[d][l,3]oxazin-4-ona 0,75 L-tartarato H2O (86,3 mg) como um sólido amarelo claro. P. f. de 148 a 155°C. [a]D25-345 (c 0,052, MeOH). RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz): δ 1,20 (3Η, t, J= 7,3 Ηζ)5 1,71-1,81 (1Η, m), 2,06- 2,14 (1Η, m), 2,23 (6Η, s), 2,88-2,94 (1Η, m), 3,07-3,14 (2Η, m), 3,33-3,40 (2Η, m), 3,44-3,50 (2Η, m), 3,90 (3Η, s), 4,16 (1,5Η, s), 6,80 (1Η, dd, J= 8,0, 4,9 Hz), 7,00 (1Η, d, J= 3,0 Hz), 7,02 (1Η, d, J= 3,0 Hz), 7,76 (1Η, dd, J= 8,0, 1,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J= 4,9, 1,8 Hz). Calculado analiticamente 57,59 %, H 6,29 %, N 10,53 %, Calculado para C22H26N4O3 OJSC4H6O6H2O, C 57,19 %, H 6,24 %, N 10,67 %.
Exemplo 10. Síntese de um inibidor de HNE portando amina quaternária.
Preparação de acetato de {l-[3-(5-etil-7-metóxi-4-oxo-4H- benzo[d][ 1,3]oxazin-2-il)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il}-trimetil-amônio (232). A uma solução de composto 132 (30 mg, 0,076 mmol) em diclorometano (380 μίν) adicionou-se iodeto de metila (14,2 μΐ, 0,228 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado usando-se HPLC preparativa. As frações contendo o composto desejado foram liofilizadas dando composto 232 (27,8 mg, 89 %) como um pó amarelo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,30 (dd, 1H, J= 4,5 Hz), 8,11 (dd, 1H, J= 1,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,89 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,43 (s, 9H), 3,19 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J=7,5 Hz). ESMS m/z: 409,1 [M+] Exemplo 11. Síntese de pironas. Preparação de 6-f2-ciclopropil-2-oxo-etil>2,2-dimetil- Γ1,31 dioxin-4-ona (S'). A uma solução agitada de THF (500 ml) e diisopropilamina (32,45 ml, 227 mmol) a -78°C adicionou-se 2 M de n-butil lítio (126 ml, 250 mmol). A reação foi então agitada durante 30 minutos a - 780C. Adicionou-se HMPA (66,58 ml, 383 mmol) à mistura a -78°C e a reação foi agitada durante mais 30 minutos. A esta mistura resfriada adicionou-se por gotejamento 2,2,6-trimetil-l,3-dioxin-4-ona (25,3 ml, 191 mmol) e a reação foi deixada agitando durante mais 30 minutos a -78°C. Adicionou-se por gotejamento cloreto de ciclopropanocarbonila (8,76 ml, 95,7 mmol) à reação. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto se agitava de um dia para o outro. A reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se HCl 1 N até se obter pH 6. A reação foi extraída com dietiléter (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 χ 50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas usando-se evaporação rotativa para se obter óleo castanho escuro. Purificação do composto S' foi obtida usando-se cromatografia em sílica-gel e um gradiente de 2,5 a 5 % de EtOAc/hexanos seguido de 2,5 % de EtOAc/diclorometano. Frações contendo o produto foram combinadas e concentradas usando evaporação rotativa para se obter composto S' como um óleo transparente (6,21 g, 28 %). RMN 1H CDCl3 δ: 5,40 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,15 (m, 2H,), 1,02 (m, 2H,), ESMS m/z: 211 [M+H]+, 233 [M+Na]+, 153 [M-acetona]+.
Preparação de 6-ciclopropil-4-hidróxi-2-pirona (T). Composto S' (6,21 g, 29,5 mmol) foi dissolvido em tolueno (35 ml) e refluxado durante
Λ
45 minutos. A medida que a mistura de reação resfriou à temperatura ambiente, o composto titular precipitou-se, foi removido por filtração, e secado sob alto vácuo dando composto T (3,21 g, 71 %) como um sólido amarelo. RMN 1H CDCl3 δ: 6,07 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 1,88 (m, IH,), 0,90 (m, 4H), ESMS m/z: 153 [M+H]+, 175 [M+Na]+. O O ι
ααΛ
1) NaH,: THF
2) nBuLi, hexano
3) O
OOpi
25% JFfifTFAA
υ
Me2SOi
acetona
W
Preparação de t-butil éster do ácido 3,5-dioxoeptanóico (U). O seguinte baseia-se no procedimento revelado em B. Lygo, Tetrahedron, 51, pp. de 12859 a 12868 (1995). Em um frasco de 5 litros secado em estufa adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 1,21 mmoles, 48,55 g) sob gás de nitrogênio. O hidreto foi lavado com hexanos (4 χ 250 ml). O hidreto foi então suspenso em tetraidrofurano seco (THF) (2000 ml) e a mistura resfriada a O0C em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se acetato de t-butila (160 g, 1,01 mmol) via um funil de adição, por gotejamento, ao longo de 2 horas a O0C com um fluxo constante de gás de nitrogênio. Após o completamento da adição, a reação foi deixada agitando a O0C sob nitrogênio durante mais 30 minutos. A esta mistura adicionou-se n- butil lítio (2 M em cicloexano, 556 ml, 1,11 mmol) via funil de adição, por gotejamento, ao longo de 3 horas. Após o completamento da adição, a mistura de reação foi deixada agitando a 0°C durante mais 30 minutos. Propionato de etila (85,94 ml, 1,01 mmol) foi carregado em um funil de adição e adicionado lentamente à reação ao longo de 1,5 hora. Neste ponto a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto se agitava de um dia para o outro. A reação foi novamente resfriada a 0°C em um banho de gelo e adicionou-se, por gotejamento, HCl 2 N (1,15 litro, resfriado a O0C antes da adição) via um funil de adição ao longo de 2 horas. O pH da reação foi verificado para assegurar a neutralização. Se necessário, adicionou-se mais HCl 2 N por meio de pipeta para ajustar a solução em pH 7. Neste ponto, a porção principal de THF/cicloexano foi decantada e removida da camada aquosa e o solvente orgânico foi reduzido em -75 % usando-se evaporação rotativa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 200 ml). O resíduo obtido da redução volumétrica foi diluído com acetato de etila (500 ml) e combinado com o combinado [pool] orgânico da extração aquosa. Este combinado orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado (3 χ 250 ml), secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado por meio de evaporação rotativa. O resíduo foi então submetido a destilação sob alto vácuo (140 mícrons, cabeça de destilação de curso curto) dando 131 g de composto U bruto como um óleo transparente. RMN 1H CDCl3 δ: 15,16 (bs, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,22 (q, 2H, J- 8,0 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,14 (t, 3H, J= 8,0 Hz), ESMS m/z: 237 [M+Na+], 159 [M-t-butil]+.
Preparação de 6-etil-4-hidroxipiran-2-ona (V). Uma solução de % (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) em anidrido trifluoroacético (TFAA, 1117 ml) foi colocada em um frasco de fundo redondo de 2 litros, e resfriada em um banho de gelo durante 40 minutos. Composto U bruto foi carregado em um funil de adição e adicionado lentamente à mistura agitada ao longo de 2 horas. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de TFA/TFAA foi removida por meio de evaporação rotativa. O TFA residual pôde ser removido azeotropicamente com tolueno. O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em diclorometano. As frações apropriadas foram recolhidas e concentradas por meio de evaporação rotativa dando composto V (63,15 g, 45 %) como um sólido amarelo, RMN 1H CDCl3 δ: 11,08 (bs, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,52 (q, 2H, J= 8,0 Hz), 1,22 (t, 3H, J= 8,0 Hz), ESMS m/z: 141,0 [MH-H+].
Preparação de 6-etil-4-metoxipiran-2-ona (W). O seguinte baseia-se no procedimento divulgado em Deshpande, V. H. et al. Indian Journal of Chemistry, 35, pp. de 790 a 793 (1996). Composto V (57,65 g, 41 1 mmol) foi colocado em um frasco de três bocas de 2000 ml secado em estufa e dissolvido em acetona seca (1500 ml). Adicionou-se a esta solução carbonato de potássio (74 g, 540 mmoles) e dimetilsulfato (51 ml, 540 mmoles). O frasco foi equipado com um condensador de água e agitador mecânico. A mistura foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas. Análise por meio de LCMS mostrou que a reação estava completa. Portanto, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos removidas por meio de filtração. O solvente do filtrado foi removido por meio de evaporação rotativa. O resíduo oleoso amarelo deixado para trás foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com um gradiente de 10 % a 50 % acetato de etila em hexanos. As frações apropriadas foram recolhidas e concentradas por meio de evaporação rotativa dando composto W (40,55 g, 61 %) como um sólido amarelo. RMN 1H CDCl3 δ: 5,78 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J= 8,0 Hz), 1,22 (t, 3H, J= 8,0 Hz), ESMS m/z: 155 [M+H"].
Preparação de 4-dimetilamino-6-etil-2-pirona (X). Composto V (4,9 g, 35 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e adicionou-se trietilamina (12,2 ml, 87,5 mmol). À solução resultante adicionou-se cloreto de tosila (6,7 g, 35 mmol) e a reação foi agitada a 0°C sob nitrogênio. Após 1 hora, adicionou-se dimetilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 19,25 ml, 38,5 mmol) e a reação foi agitada durante mais 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, e então concentrada usando-se evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações contendo o produto desejado foram recolhidas e concentradas por meio de evaporação rotativa dando composto X (3,6 g, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H CDCl3 δ: 5,74 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,43 (q, 2H, J= 20 Hz), 1,18 (t, 3H, J= 12 Hz), ESMS m/z: 168,1 [M+H"]. Exemplo 12. Síntese de compostos de pirrolidina quiral.
/—s
HCl lN/EtOH temperatura ambiente Z
Preparação de 1,1-dióxido de ÍR)-4-f 1 -benzil-pirrolidin-3-ilV tiomorfolina (Y). l-benzil-pirrolidin-3-il éster do ácido (S)-tolueno-4- sulfônico foi preparado como descrito em J. Med. Chem. 1992, 35, 4205. 1- Benzil-pirrolidin-3-il éster do (5)-tolueno-4-sulfônico (400 mg, 1,208 mmol, 1 eq) e 1,1-dioxo-tiomorfolina (817 mg, 6,042 mmol, 5 eq) foram absorvidos em dioxano e aquecidos a 140°C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e o dioxano foi removido usando evaporação rotativa. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage 40M amina usando-se um gradiente de 0 a 50 % de acetato de etila/hexanos para se obter o composto titular (88 mg, 25 %) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz) CDCl3 δ 7,30-7,20 (m, 5H), 3,55-3,54 (s, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 6H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), ESMS m/z: 295,2 [M+H]+.
^Preparação de 1,1-dióxido de (R)-4-pirrolidin-3-il- tiomorfoline (Ζ).
Composto Y (88 mg, 2989 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOH (2,0 ml) e adicionou-se HCl IN (300 μΐ). A solução foi desgaseificada 3 vezes com N2 e o catalisador de paládio (10 mg, 5 % mmol) foi adicionado.
Desgaseificado com H2 (g) 3 vezes e hidrogenado durante 90 minutos. O catalisador foi removido por filtração e adicionou-se HCl IN (300 μΐ). O solvente foi removido em vácuo e recolhido em água e liofilizado para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (59 mg, 82 %). RMN 1H (400 MHz) D2O δ 3,88-3,68 (dm, 2H), 3,57-3,45 (m, 10H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 205,1 [M+H]+.
Preparação de 5-etil-2-{2-[3-(l,l-dioxo-tiomorfolin-4- il)pirrolidin-1 -il]piridin-3-il}-7-metóxi-4H-benzo[d][ 1,3]oxazin-4-ona. A 5- etil-2-(2-fluoropiridin-3-il)-7-metóxi-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-4-ona (50,0 mg, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano anidro (850 μΐ) adicionou-se composto Z (52,9 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletil amina (120 μΐ, 0,85 mmol) à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A solução foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage 40M amina usando-se um gradiente de 20 a 75 % de acetato de etila/hexanos para se obter o composto titular. As frações contendo o composto titular foram combinadas e concentradas por meio de speedvac dando o composto titular como um óleo amarelo (19,2 mg, 23 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,33 (dd, 1H, J= 1,0 Hz), 8,1 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,92 (dd, 2H, J= 2,5 Hz), 6,83 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,29 (t, 3H, J= 7,5 Hz); ESMS m/z 485,2 [M+H]+.
Exemplo 13. Determinação dos valores IC50 inibidores contra elastase de neutrófilos humana.
Elastase de neutrófilos de esputo humano (Elastina Products Co.) foi diluída em Tamponador de Ensaio A (200 mM de Tris pH 7,4, 1 mg/ml de BSA) a uma concentração de trabalho de 0,55 U/ml. Inibidores
dissolvidos e diluídos em DMSO a 5OX foram adicionados à elastase no
Tamponador de Ensaio A a concentrações finais compreendendo de 1 χ IO"4 12
M a 6,95 χ 10" Me preincubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Usou-se apenas DMSO como o controle negativo. Substrato de MeOSuc-AAPV-AMC (Bachem) foi dissolvido em DMSO a 20 mM e dissolvido adicionalmente a 1 mM em Tamponador de Ensaio A imediatamente antes do uso. O substrato foi adicionado ao ensaio de elastase a uma concentração final de 1 χ IO"4 Μ. A reação foi deixada prosseguir durante 20 minutos à temperatura ambiente e então extinta com ácido acético a uma concentração final de 3 % (v/v). Preparou-se um controle de fluorescência de fundo por meio de adição de substrato à elastase que havia sido pré-extinta. A fluorescência AMC foi medida usando um leitor de placa Wallac (Perkin Elmer) Victor2 equipado com filtros de emissão/excitação de 355/460 nm. Intensidade de fluorescência versus concentração do inibidor foram plotados e ajustados para a equação de Hill para quantificar valores de IC5O- Os valores IC5o para compostos exemplares são representados na Tabela 1. Tabela 1. Compostos exemplares e sua atividade
Composto Estrutwa Dados de caracterização de e spectrometria de massa por eletrospray HNEIC50 (iiM) òòu 1 00 269,1 P^ + Hf C Ii 2 331,1 JM+ Hf 353,1 ρ + Naf 369,0 [M + K] B i a 3 239,1 [M + «f O 4 Óc^ 239,1 |M + Hf 261,1 p+ Niaf 279,1 ÍM + Kf D « a S 240,1 p + Hj* 262,1 [M + Naf C 6 I O N Wv 253,1 [Mf D 7 253,1 m * Hf C 8 230,1 [M * Hf Ú 9 239,1 [Μ + Hf D c^xx 1© 253,1 m * Hl* O Composto Estrutura Dados de caracterização de e spectrometria de massa por eletrospray HNl ICso (IiM) 11 293,0 ρ + Hf 295,0 [M ♦ Irlff 315,0 f Mi + Naf o 12 W0 259,1 ρ +Hf 261,0 ρ + Hf 281,0 P+ Naf C 13 351,1 ρ ♦ Hf 353,1 P+ Hf 373,1 [M + Naf 389,0 P + Ki+ C 14 ò 385>° P + Hf 387,0 ρ φ Hf 4®.° Wltaf B ò 317.0 ρ + HJ* 339.1 IM+ Naf D 16 347,1 p+ Hf 369,1 [Mi + Naf 385,1 ÍM + Kl D 17 225,1 ρ + Hf D 18 0¾ 273.0 P+ Hf 274.1 P+ Hf 295,0 [M + Naf B 19 253,1 ρ+ Hf 275,1 [M + Naf D I 273,1 ρ+ Hf 274.0 ρ+ Hf 297.1 ρ + Naf B Composto Estrutura Dados de caracterização de espectrometriade massa por eletrospray KNi ÍCm (m 21 365,1 P+ Hf 367,1 JM + H]* 387,1 P+ Máf B 22 299,1 [M + Hf 321,1 IM + Naf A 23 285,1 Jfill + HJ, 307,1 p+ Maf C 24 T 361,1 {Μ ♦ HJ* 383,1 EM +Naf D 385,0 [M + Hf 387,0 [M + Hf 407,0 ρ+ Naf 422,9 [M ♦ KJ B 26 369,1 IW + HJ* 371,1 w + m\ 391,1 407,1 P + Kf € 2T 305,1 ρ + Hf 307,1 JM ♦ HJ+ .329,1 ffVI + Maf C 28 381,1 ρ+ Hf 383,1 (M + Hf 403,0 P * Maf 405,0 W + Naf C 2â 439,1 ρ+ Hf «1,1 [f*+Naf 477,0 rM + Kf B Composto Estrutura Dados de caracterização de espectrometriade massa por eletrospray HNE !C50 (fiM) 459,0 p+ Hf 48i,o ρ + Naf 497,0 P+ Kf 31 337,2 m + Hf C 32 408,2 P+ Hf 430,2 P+ Naf 837,4 [2M + H -Naf B 33 I 0 ^7¾ cV ú 366,2 p+ Hf 388,1 ρ + Naf 404,1 [M + Kf B 34 257,1 p ♦ Hf C 305,0 ρ+ Hf 327,0 JM ♦ Hmt B 36 349,1 ρ+ Nf 371,1 ρ + Naf 387,0 {Μ + Kf B 37 375,1 p + Hf 397,1 ρ + Naf 413,1 P + Kf B 38 o a 319,1 JM+ Hf 321,1 P+ H]* 341,0 P ♦ Naf A 39 385,1 P+ H]* 407,1 P+ Naf 423,0 P+ Kf A Composto Estrutura Dados de caracterização de e spectrometria de massa por eletrospray HNE ICgQ tm 40 299,1 ΓΜ + Hf D 41 432,0 [M + Hf 453,9 JM * Nsf 469,9 [Μ + Kf O 42 /vO V 424,0. [M +Hf 446,0 ρ + Hsf 461,9 [M + KJ D 43 ✓ίο cVo —o 382,0 P + Hf 403,9 [M* Naf 461,9 W + Kf υ 44 381,0" P + Hf 402.9 [M * Maf B 45 367,0 ρ+ HJ+ 388,9 [Μ + Nâf ü 46 ç® -Λ 351,1 [M ■+ Hf C 4? 339,1 (M*HT C 48 A^vwiY4"! 367,0 [M + H]* D 49 I O QX> 365,1 p|!+ Hf C Estiutea Composto Dados de caracterização De e spectrometeia de massa por eletrospray HNE JCm (πΜ) 50 f-io -γ 351,0 [NI + Hf O 51 óòu xfνΛ Jj^iT 325,0 [M + Hf D 52 445,0 [M + Hf 467,0 ρ # Naf 482,9 [M + Kl B 53 I 0 Ifir0 351,0 f« 1 + Hf C 54 377,0 [« + Hf O 55 ^Jx? 477,0 p 392,0 ÍM ! + Hf + Naf D 56 cwéào 477,0 p*Hf 499,0 [M + Naf O 57 431,0 m 453,0 [M 470,0 fW I+ Η] ♦ Na I + K C m 552,0 [IU 574,0 [M + Hf + Nal* C 5» 667,0 [M+HJ 689,0 ρ Φ Na 705,0 [Μ + Κ] C Estrutura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNE ICjo ("Μ} 60 i Q J 409,1 (Μ + Hf O 61 èèo 326,0 (M + Hf D 62 0 372,0 ρ Φ Hf 393,9 [Μ + Maf 409,9 m + Kf D 63 1¾ j rf" 391,0 ΪΜ + Hf B 64 359,0 P + Hf 380,9 IM + Naf A 6S 319,0 [Mf D 66 .JlOO 321,0 p+ HJ* 342,9 (Μ + Naf D 67 319,0 [Μ+ Hf 341.0 ÍM + Haf A 68 I O Cr® 305,0 [Μ + Hf D es ςίο - 321,0 IHH + Hf D I Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNI ICse (nM) 70 324,9 [M+ HJ* 326,9 [ΒΛ Φ Hl* P 71 ■:t o 324,9 [Μ + HJ* 326,9 PH KI* 346,9 IM * Naf O 72 390,9 W ♦ Naf C 73 00¾ 254,0 [Ml+ O ! 75 Aa Hi=1 :305,0 IM+H1+ Ê> 76 Nmj 321,0 IM+HT* D 83 («^XP 335,0 {M+HJ* D 54 333,1 p]+ B M \ 365,1 A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNl ICM (nWi) BS 410,9 pg]+ C 8T ã 441,0 [MJ+ A 83 351,1 [M+H]+ A 89 f^HT-tC —Ό 395,1 {M+HJ* A 90 391,1 p+Hf* A 91 >0* 365,1 A 92 365,1 P+Hj* A 99 390,1 P+H]* A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometiia de massa por eletrospray HNE te® (nlã} 94 442,9 [MJ+ B 95 365,1 [MJ+ A 98 409,1 PI* A 97 319,3 (MHfl* 341,0 P+Na]+ A 98 õ 405,1 p*H]+ A 99 fXXO0 445,1 p+H]+ A 100 Kr^ 365,1 [W+H]+ A ΙΟΊ 351,1 p- CMiCOIIHjl+ 409,1 [MJ* A Estrutura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray um ICse (nM) 102 Φ 471,1 [WQ+ A 103 405,1 A 104 èôu Cf* 377,1 |M*H1+ Á 1ÕS 381,1 P+HJ* S 108 V 349,0 QNI+HJ* A 107 395,1 P+HJ* D 108 635,1 p+H]* O 109 jòo W 363,1 p+HJ* B Estrutura Composto Dados de caracterização De e spe ctrometria de massa por eletrospray HNi rcM (nM> 110 409,1.1 IM+HJ+ C 111 409,1,1 JM+HJ* C 112 435,1 [M+H]+ C 113 439,1 [M+HJ+ C 114 494,1 IM#H|* C 115 f^ r 452,1 p+H]+ C 11S 478,1 P+HJ+ C 117 409,1 IM+HJ+ C 118 397,1 ΪΜ+Η|+ C Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNI IC9a (nM) 119 ? cft 442,1 [M+H]+ D 120 345,0 (M+HJ+ B 121 409,0 pl+Hl* D 122 409,1 p+H]+ O 123 OH 398,1 [M+H]+ O 124 400,1 JM+HJ+ 0 125 rO 455,1 p+HJ* D 126 412,1 p+H]* D Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometiia de massa por eletrospray HNS ICae (nM) 127 çft 412,1 P+M]+ D 128 Ύ" f ã OM 424,0 pVf+H]+ Ε» 129 CT 452,0 Pl+ C 130 409,0 [M+H]+ C 131 395,1 [MW-HJ* Ã 132 395,1 [Mt-H]+ A 133 421,1 {Μ+HJ+ S 134 425,1 JM+H1+ A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNi ICg0 (nM) 13S rw U 480,1 [MHiJfl+ e 136 438,1 (fili+Hf* B 138 395,1 [M+^+ B 139 410,1 P+HJ+ B 140 407,1 [M+H]+ C 141 JA0 393,1 IM+H|+ D 142 394,1 IM+HJ* Ú 143 477,1 [M+H]+ D Estrutiira Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNl ICm {nM} 144 λ1· 408,1 [M+H]+ D 14S 395,1 [M+H]* D 146 ^ I 409,1 (M+Hl+ D 147 Tu O 494,1 (M+Hf* C 14® 409,1 P+H]* B 149 409.1 [M+H]* C 150 439,1 [M+HJ+ C 151 397,1 |M+H|# B 152 f^yO 450,0 p+HJ* A Estiutura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNE ICm (nMJ 153 365,1 P+HJ+ B 1S4 If-Sr <» υςγ. N L ' 353,1 p+H]+ A 155 424,1 [M+HJ* C 1S6 —iN Jj 409,1 [M+H]+ C 157 435,1 [M+H]+ C 158 ι 452,1 ÍM+HJ* B 139 478,1 p*H|* B 1S1 fvO 434,1 P+HJ* A 162 I 408,1 p+Hj* A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometiia de massa por eletrospray HNE ICse (nM) 163 O O 484,1 P^H]+ C 1S4 407,1 P+H]+ C 165 407,1 pVh-H]+ C 166 ^cP 433,1 [M+H]+ C 167 437,1 [M+HJ* C 168 492,1 IM+H|+ C 169 rP 389,1 P+HI+ 411,0 P^NaJ+ A 170 f 450,1 P+HJ* C 1?1 Mx0 rr"^ 476,1 p+HJ* C Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray H N E I Cjo (ItM) 172 ι 395,1 |Si!+HJ+ C 175 «yO OH 422,1 [M+H)+ D 174 OilNjM 436,1 p+H]+ D 175 D 17S 421,1 [Rfi+H]+ C 177 ^O | 351,0 (M+HJ+ 373,0 P+NaJ* 8 178 351,1 IM+Hf* 373,0 [M+Na]+ 5 179 rpj 436,1 P+HJ4 458,0 [M+Na]+ B Estrutura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNE ICgo (m 180 ■ Q I 394,1 IM+Hl+ B 181 | O r-Af r-y^ 420,0 P+HI+ B 183 f^H^tT 436,1 ÍM+HJ* D 184 π 407,1 P+H]+ S 185 rf 490,1 P+HJ* D 186 464,1 p+HJ+ C 187 «O 506,1 B 188 Γ 409,1 P+KJ* B Estrutuura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNE ICse 189 η 423,1 [M+H]+ A 190 423,1 [M+KJ+ A 191 QjO * 453,1 P+HJ+ A 192 435,1 P+HJ* A 193 407,1 P+H]+ A 194 j^-yO 423,1 P*H]+ A 195 395,1 [M+KJ+ A 19S li V^Si^v 453,1 [M+H]+ A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNE |ÇM (nM) m OjWj 494,1 P+HJ+ A 198 425,1 [W+MJ+ B 199 cÃeH 410,1 [M+H]+ δ 200 o^o íAcH 410,1 [M+HJ+ δ 201 •γKJ 409,1 (M#HJ* 8 - 510,1 (M+HJ+ B 203 439,1 [M+H]+ A 204 r^^^ ι 420,1 p+HI+ B Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNI IC5e ("M> 205 "ç 381,1 [M+Hl* D 20S U 1 381,1 p+H3+ • 20? α 381,1 P+H]+ B 208 Xj 381,1 p+H]+ A 209 44ó,l [M+Hl+ B 210 3 455,1 [M+HJ* B 211 IA "0Sq 411,1 [M+H]+ A 212 çO 409,1 p+HJ* B Estrutura Composto Dados de caracterização De e spectrometria de massa por eletrospray HNI ICm 213 o 439,1 [M+H]+ A 214 382,1 [M+HJ+ A 215 435,1 [M+H]+ A 216 O-0 449,1 [M+HJ+ A 217 -.^yO 435,1 P+HJ* A 218 ojyJ 451,1 fM+Mf* A 219 434,1 p+H]+ 5 220 409,1 P+H]+ 5 Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNE ICea ("Μ) 221 rfÇ 467,1 p+H]+ B 222 409,1 |TÜt*H]+ B 223 Or* 443,1 [M+H]+ C 224 0U> M 456,1 fM*H|* C 225 452,1 P+H]+ B 226 366,1 (M+H)+ B 227 492,1 [M+H]+ β 228 419,1 p+H|* A 229 395,0 CMJ+ A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometria de massa por eletrospray HNIE fOgâ (nM) 230 439,0 PJ+ A : 2S1 467,1 OT+ A 232 409,1 jM|+ A 233 405,0 [M+H]+ 427,0 [M+NaJ+ e 234 ècív, ! 375,1 [M+HJ+ Ã 235 (^vO 415,1 [M+HJ+ A 236 P 395,1 (M+HJ+ A 237 CO m 409,2 P+HJ* A 238 JQ0 453,2 [Wl+H]+ A Estrutura Composto Dados de caracterização De espectrometiia de massa por eletrospray ........................................ HNE ICse (nM) 239 383,2 P+H]+ A 240 fyO X^fu 444,2 P+HJ* 466,1 A 241 I 397,2 LM+H]+ A 242 Xf' 423^2 [M+H]+ A 243 455,2 [M+HJ* B 244 409,2 ΪΜ+HJ+ A 245 465,2 JM+HJ+ 487.2 [JVl+NaJ+ A 246 XO0 423,2 P+HJ* 445,2 [W+Na]+ B 247 Ilo cr» 479,2 p+HJ* A Composto Esttutwa Dados de caracterização De espectrometria de Massa por eletrospray HME ICg5 (nM) 248 f 437,2 [M+HJ+ 459,2 [M*NaJ+ A 258 450,1 P+H]+ 472,1 P+Níá]+ A 251 ^xP ij 451,2 P+HJ* 473,2 (M+Na]+ A 252 gyCj 444,2 [MWHJ+· A 253 fVo v 444,2 [M+H]+ 466,2 [M*NaJ A 254 407,2 [M+H]+ B 255 Ni «r & B i 465,2 p+HI* A 257 463,2 P+HJ* A 258 F 439,2 [M+H]* 461,2 [M+NaJ B Composto Estrutura Dados de caracterização De espectrometria de Massapor eletrospray HNEIC50 (nM) 259 O-NM W 435,2 [M*HJ* 457,2 [Μ+Na]+ B 260 0—NH Hjd 435,2 [M+HJ* B 261 450,2 [M+K]'+ A 2$2 437,2 [M+H]«- 459,2 pVl+NaJ+ A 263 455,2 fM+HJ+ 477,2 [M+NaJ* A 264 485,2 P+HJ* A 265 MKí 439,2 |M*H|+ 461,2 [M+Na]+ A 266 Xl My>0 * 0 450,2 [M+H]+ A 267 437,2 [M+HJ+- 459,2 [M+Na]+ A Composto Estrutura Dados de caracterização De espe ctrometria de Massapor eletrospray HNE ICie (nM) 268 455,2 [M+-HÈ* 477,2 p+Na]+ A 269 O-O-Ca" 485,2 [M+HJ+ 507,1 [M+Na]+ A 270 Jbifn 425,2 [M+HI+ 447,2 [M+Na]*· A 271 435,2 [M+H]+ A 272 CuO n ! 449,2 [M+Hl+ A 273 ápG 1 506,2 [M+HJ* B 274 M ■-iMíiV^ 522,3 [M+HJ·*· A 275 \s=;n 432,2 [M+HJ+ 454,2 [M+H]+ A
Na Tabela 1, as IC50 (nM) para elastase de neutrófilos humana são representadas como a seguir: A<15; B=16-60; C=61-150; D > 150 e ND=nenhum dado.
Exemplo 14. Ensaio hemorrágico do pulmão induzido por elastase de neutrófilos
Este ensaio in vivo é baseado na estimativa da quantidade de hemorragia no pulmão após administração intratraqueal de elastase de neutrófilos humana (HNE). A hemorragia é quantificada medindo-se a concentração de hemoglobina no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF).
Compostos foram dissolvidos em DMSO ou solução salina e administrados intravenosamente em camundongos BALB/c machos (de 22 a 30 g) em um volume fixo de 0,01 ml/10 g ou 0,1 ml/10 g de peso corporal, respectivamente. DMSO ou solução salina serviram como controles de veículo. Camundongos foram anestesiados com halotano, e a traquéia foi exposta por uma pequena incisão no pescoço. Dez minutos após a administração do composto, camundongos receberam 7,5 unidades/animal de HNE (Elastine Products Co.) dissolvidos em 25 ml de solução salina. Três horas após a instilação de HNE, os animais foram eutanizados com uma overdose de uretano. O tórax foi aberto e os pulmões lavados com cânula traqueal com 1 ml de solução consistindo de 0,4 % de citrato de trissódio e 0,85 % de cloreto de sódio. Adicionou-se Triton X-100 ao BALF recolhido a uma concentração final de 0,2 % (vol/vol) para assegurar o rompimento de células. A concentração de hemoglobina no BALF foi determinada medindo-se a absorbância a 405 nm. Resultados são reportados na Tabela 2 como % de inibição de hemorragia induzida com HNE com relação a controles tratados com veículo. Tabela 2: Atividade de compostos in vivo
Composto Estrutura % de inibição no modelo murino de hemorragia do pulmão a 10 mgTcg 2 0I5 C 4 C 12 CO0 Nl 13 ^0 Nl Composto Estrutaa % de inibição no modelo muíino de hemorragia do pulmão a 10 mg/kg 16 C 18 A M A ZS ................... Nl 26 B 31 C B 36 ψ C m ò G Composto Estrutoa % de inibição no modelo murino de hemorragia do pulmão a 10 mg/kg 41 Nl 44 jpo B 46 çjo C 49 I I1 Ι^μΑ·»^ V A 50 ...................................... I a -V β 52 B 53 8 54 C
Na Tabela 2, os valores de % de inibição são representados como a seguir: A<10; B=I 1-30 e C > 30 e NI=nenhuma inibição. Exemplo 15: Modelo de lesão pulmonar aguda (ensaio de permeabilidade do pulmão)
Ratos Wistar adultos machos (de 200 a 250 g) foram
anestesiados com uma injeção intraperitoneal de pentobarbital (30 mg/kg). Sob anestesia, injetou-se intratraquealmente lipopolissacarídeo (LPS) (100 μ^ΙΟΟ μΐ/animal) ou solução salina fisiológica (100 μΐ/animal). O aumento da permeabilidade do pulmão após instilação de LPS foi medida por meio de vazamento do corante azul de Evan (EBD, Evans 's blue dye) do sangue. O EBD (40 mg/5 ml/kg) foi administrado pela veia caudal 5 horas após a exposição a LPS. Seis horas depois, animais foram sangrados por meio de punção cardíaca sob anestesia profunda, e os vasos pulmonares foram perfundidos com 20 ml de solução salina para assegurar a remoção do EBD dos espaços vasculares. Pulmões foram removidos e o EBD foi extraído em 6 ml de formamida a 650C de um dia para o outro. O teor de EBD foi determinado medindo-se a absorbância a 620 nm usando-se um espectrofotômetro. O composto de teste foi dissolvido em solução salina com uma pequena quantidade de HCl IN e infundido continuamente a uma taxa de mg/kg/hr ao longo de 6 horas iniciando pouco após a exposição a LPS. Resultados são reportados na Tabela 3. Tabela 3: Atividade in vivo de compostos (modelo ALI)
Composto Estrutura % de inibição neste modelo de ALI 208 N o (-""nK^IT C 132 C 134 N O Apo B
Na Tabela 3, os valores de % de inibição são representados como a seguir: B=I 1-30 e C>30.
Todas as publicações e pedidos de patentes citados nesta descrição são incorporados aqui por referência como se cada publicação ou pedido de patente individual fossem indicados especificamente e individualmente. Embora a invenção a seguir tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e de exemplo, para fins de clareza de compreensão, aqueles com prática ordinária na arte perceberão facilmente, à luz dos ensinamentos desta invenção, que é possível realizar determinadas alterações e modificações na mesma sem afastar-se do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims (64)

1. Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo ,caracterizado pelo fato de que é de formula Ⅰ <formula>formula see original document page 131</formula> sendo que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a 10 membros conectado ao núcleo benzoxazina por um átomo de carbono do anel heteroarila ou heterociclila; R2 é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, — ORc, -C(O)Rc ou -S(O)mRc; Ra, Rb e Rc são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R1 é -OR3, —SR3; -NO2 ou NR4R5; cada R é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R4 e R5 são selecionados como a seguir: i) R4 e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, desde que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou ii) R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros, sendo que os substituintes quando presentes são selecionados de um ou mais Q1; m é de 0 a 2; cada η é independentemente de O a 6; com a condição de que quando A é 3-piridinila e R2 é halo ou metila, então R1 não é 2-fenóxi; R1, R2, R3, R4 e R5 são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q1, sendo que Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR60C(O)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfmilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfmila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, formam conjuntamente alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, formam conjuntamente alquileno; e cada Q1 é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; cada Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, alquinilalcoxicarbonila, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'- alquil-N'-arilureído, N',N'- diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N- alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N5N',N'- trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil-N',N'-diarilureído, N-aril- Ν',Ν'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR 6°C(=0)R63 , dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q , que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; cada Q2 é selecionado independentemente dentre halo, pseudo- halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν'.Ν1- diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, — NfR51R52R53, P(R5o)2, P(=O)(R50)2, OP(O)(R50)2, —NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulflnila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou2; ou dois grupos Q3, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou —NR70R71, sendo que R70 e R71 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclila, ou R70 e R71 em conjunto formam alquileno, aza-alquileno, oxa-alquileno ou tia-alquileno; R51, R52 e R53 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e R63é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila OU-NR70R71.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -OR3, -SR3 ou NR4R5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de a 7 membros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que A é um anel heterociclila com de 5 a 7 membros.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que A é um anel heteroarila com de 5 a 7 membros.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que A é piridinila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que A é 3-piridinila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que A é 2-piridinila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que A é 4-piridinila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que A é 2-tienila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é halo, alquila, haloalquila ou alcóxi.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R2 é cloro, bromo, metila, etila, triflurometila ou metóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é —OR3 ou -NR4R5.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é —NR4R5.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, haloarila, alcoxialquila, alquilarila ou arilsulfonilalquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 e 15, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, fenila, 4- clorofenila, 4-fluorofenila, 4-tolila, fenilsulfoniletila, 3,4- metilenodioxibenzila ou dimetoxiaminoetila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxialquila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, metila ou metoxietila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é aralquiloxicarbonilalquila, dialquilaminoalquila, heterociclilalquila, alquil-heterociclila ou alcoxialquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é benziloxicarbonilmetila, dimetilaminoetila, 4-morfolinoetila, N-metilpirrolidin-3-ila ou metoxietila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila com 5 ou 6 membros.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos, formam um anel heterociclila com 5 ou 6 membros.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é <formula>formula see original document page 139</formula> sendo que A1 é CR6R7 ou NR6; R6 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, cianoalquila, aralquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila, aminocarbonilalquila, dialquilaminoalquila, alcoxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialcoxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ou imidamidila; R7 é hidrogênio ou alquila; R7 é hidrogênio ou alquila; Q1 é alquila, alcoxicarbonila, fenila, dialquilamino, alcoxicarbonila, dialquilaminoalquila, aralquila, hidroxicarbonila, hidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxicarbonilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, —N+R51R52R53, alquilsulfinilalquilcarbonila, cicloalquilaminoalquila, halo, di(hidroxialquil)amino, dialquilaminoalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, —SO3H ou alquilsulfonato; ni é 1 ou 2; e n2 é de 0 a 5.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, 2-propenila, 2- propinila, 3-butinila, fenila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, hidroxicarboniletila, hidroxicarbonilpropila, etoxicarboniletila, metoximetila, etoximetila, cianoetila, 3-cianopropila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, 4-morfolinoetila, 2-pirimidinila, 3-pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-tiazolila, 4- fluorofenilmetila, 4-metoxifenilmetila, pirrolidin-l-ilmetila, tetraidrofuran-2- ilmetila, l,3-dioxolan-2-ilmetila, N-metilpiperidin-4-ila, etoxicarbonilmetila, hidroxicarbonilmetila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, t- butiloxicarbonilaminoetila, hidroxietoxietila, aminocarbonilmetila, 2- propiniloxicarbonilaminoetila, ou —C(NH)NH2.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que Q1 é metila, etila, propila, isopropila, fenila, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dietilaminometila, hidróxi, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, fenilmetila, hidroxicarbonilpropila, hidroxialquila, hidroxialcoxialquila, 1- imidazolila, 4-morfolina, morfolin-4-ilmetila, morfolin-4-iletila, —N(CH3)3+, metilsulfinilmetilcarbonila, cicloalquilaminoalquila, flúor, di(hidroxietil)amino, dialquilaminoalquilcarbonila, pirrolidin-1 -ilmetila, pirrolidin-l-iletila, ciclopropilaminometila, 2-oxo-piperazin-4-ila, 1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila, N-metil-N-(metoxietil)amino, N-metil-piperazin-4- ilcarbonila, N,N-dimetilaminoetilamino(metil)carbonila, —SO3H ou -(CH2)3SO3H.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, metoximetila ou ciclopropilmetila; R7 é hidrogênio; Q1 é metila, dimetilamino, t-butiloxicarbonila ou metoxicarbonila; ni é 1 ou 2; e n2é 1 ou 2.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é <formula>formula see original document page 141</formula> sendo que R6 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila ou cicloalquilalquila; Q1 é alquila, dialquilamino ou alcoxicarbonila; e n2é de O a 5.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio, metila, metoxietila ou ciclopropilmetila .
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que n2 é 1 e Q1 é metila, dimetilamino, t-butiloxicarbonila ou metoxicarbonila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é <formula>formula see original document page 142</formula> sendo que Q1 é alquila, dialquilamino ou alcoxicarbonila; e n2 é de 0 a 3.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações <formula>formula see original document page 142</formula>
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 142</formula>
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 142</formula> sendo que X é flúor ou cloro.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula>
35. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula>
37. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 143</formula> sendo que R8 é selecionado dentre hidrogênio, alcóxi, heterociclila e heteroarila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 144</formula>
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 144</formula>
41. Composto de acordo com as reivindicações 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila, haloalquila, alcóxi, amino, halo, alquilcarbonila ou alquilsulfenila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 38, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila, metóxi, hidróxi, amino, cloro, acila ou metilsulfenila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R8 é alcóxi, pirrolila, pirrolidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 144</formula> sendo que R9 é hidrogênio ou substituído ou alquila substituído ou não substituído, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila e n3 é de 1 a 20.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que n3 é 3 ou 4.
46. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio, metila, fenila ou 3-carboxipiridin-2-ila.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 145</formula> em que Rx e Ry são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio ou alquila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 145</formula>
49. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula: <formula>formula see original document page 145</formula> sendo que L é um ligante; A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a 10 membros conectado ao núcleo benzoxazina por meio de um átomo de carbono; R é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, —ORc, -C(O)Rc, ou—S(0)mRc; Ra, Rd e Rc são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R1 é -OR3, —SR3, -NO2 ou NR4R5; cada R é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R4 e R5 são selecionados como a seguir: i) R e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, desde que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou ii) R e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros; sendo que os substituintes, quando presentes, são selecionados de um ou mais Q1; m é de 0 a 2; η é de 0 a 6; R1, Rz, R\ R e R3 são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um independentemente selecionado dentre Q1, sendo que Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N-alquil-N-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N5N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonila aminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfmila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q1 é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q ; cada um Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR6 °C(=063)R , dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q , que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; cada Q é selecionado independentemente dentre halo, pseudo- halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N9N1- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, — N+R51R52R53, P(R50)2, P(^O)(R50)2, OP(^O)(R50)2, —NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfmila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q3, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou —NR70R71, sendo que R70 e R71 são, ca.da um, independentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclila, ou R70 e R71 em conjunto formam alquileno, aza-alquileno, oxa-alquileno ou tia-alquileno; R51, R52 e R53 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e R63 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila OU-NR7V1.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 152</formula> sendo que Ii4 é de 1 a 20.
51. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 152</formula> sendo que 114 é de 1 a 20.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que Ii4 é 4.
53. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: <formula>formula see original document page 153</formula> <formula>formula see original document page 154</formula> <formula>formula see original document page 155</formula>
54. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: <formula>formula see original document page 155</formula> <formula>formula see original document page 156</formula>
55. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 54 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
56. Método para inibir uma ação de uma serina hidrolase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto de fórmula I：<formula>formula see original document page 156</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a10 membros conectado ao núcleo benzoxazina por um átomo de carbono; R é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, —ORc, -C(O)Rc ou —S(0)mRc; Ra, Rd e Rcsão, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R1 é -OR3, —SR3; -NO2 ou NR4R5; cada R é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R4 e R5 são selecionados como a seguir: i) R4 e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, desde que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou ii) R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros; sendo que os substituintes, quando presentes, são selecionados de um ou mais Q1; m é de 0 a 2; η é de 0 a 6; R1, R2, R3, R4 e R5 são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q1, sendo que Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N-alquil-NT-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N5N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(^O)(R50)2, - NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfmila, alquilsulfonila, arilsulfinila,-arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (i.e., — S-(CH2)y-O-) ou alquilenoditióxi (i.e., -S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q1 é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; cada Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N- arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'- diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril- Ν'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'- arilureído, N-alquil-N',N'-diarilureído, N-aril-N',N'- dialquilureído, N,N'- diaril-N-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, alquinilalcoxicarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alqmlarilaminossulfonila; ou dois grupos Q , que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., -O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; cada Q3 é selecionado independentemente dentre halo, pseudo- halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, NjNt- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N^-diaril-NP-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, — N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(^O)(R50)2, —NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S-(CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q , que substituem o mesma átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou —NR70R71, sendo que R70 e R71 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclila, ou R70 e R71 em conjunto formam alquileno, aza-alquileno, oxa-alquileno ou tia-alquileno; R51 , R52 e R53 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e R63 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila OU-NR7V1.
57. Método para tratamento de uma doença mediada por serina hidrolase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 163</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que A é um anel heteroarila ou heterociclila com de 5 a10 membros conectado ao núcleo benzoxazina por um átomo de carbono; R 2é halo, pseudo-halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, NRaRb, -ORc, -C(O) Rc, ou — S(0)mRc; Ra Rd e Rc são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R1 é hidrogênio, halo, alquila, -OR3, —SR3, -NO2 ou NR4R5; cada R3 é selecionado independentemente dentre alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R4 e R5 são selecionados como a seguir: i) R4 e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, desde que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio; ou ii) R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio sobre o qual são substituídos formam um anel heteroarila ou heterociclila substituído ou não substituído com de 5 a 10 membros; sendo que os substituintes, quando presentes, são selecionados de um ou mais Q1; m é de 0 a 2; η é de 0 a 6; R19 Rz, R , R4 e R3 são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado independentemente dentre Q1, sendo que Q1 é halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alqml-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquil-N'-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, N,N'- diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil- Ν',Ν'-diarilureído, N-aril-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, — NR6 °C(=0)R63 , dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfmila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q1 é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q2; cada Q é independentemente halo, pseudo-halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, alquinilalcoxicarbonila, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'- alquil-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N- alquil-NP-arilureído, N-aril-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'- trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquil-N',N'-diarilureído, N-aril- Ν',Ν'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(O)(R50)2, — NR 6°C(=0)R63 , dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfmilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2 , que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q , que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; cada Q é selecionado independentemente dentre halo, pseudo- halo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila contendo de 1 a 2 duplas ligações, alquinila contendo de 1 a 2 triplas ligações, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heterociclilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoroalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N- alquilureído, N- arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν-dialquilureído, N-alquil-N-arilureído, N ,N- diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν-dialquilureído, N-alquil-N-arilureído, N-aril-N'- alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, Ν,Ν,Ν-trialquilureído, N,N-dialquil-N- arilureído, N-alquil-N,N'- diarilureído, N-aril-N,N-dialquilureído, N,N-diaril- N-alquilureído, Ν,Ν,Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, alquinoxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -NhR51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, —NR6oC(=0)R63, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aralcoxicarbonila, aminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição 1,2 ou 1,3, em conjunto, formam alquilenodióxi (i.e., —O-(CH2)y—O-), tioalquilenóxi (i.e., —S- (CH2)y—O-) ou alquilenoditióxi (i.e., —S-(CH2)y-S-), sendo que y é 1 ou 2; ou dois grupos Q , que substituem o mesmo átomo, em conjunto, formam alquileno; e cada Q é independentemente substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de Q; R50 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou —NR70R71, sendo que R70 e R71 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclila, ou R70 e R71 em conjunto formam alquileno, aza-alquileno, oxa-alquileno ou tia-alquileno; R 51, R52 e R53 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; R60 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e 63 ' R é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila Ou-NR70R71.
58. Método de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que R1 é — OR3, — SR3; ou NR4R5.
59. Método para tratamento de uma doença mediada por serina hidrolase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 54.
60. Método para inibir uma ação de uma serina hidrolase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 54.
61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 56 a 60, caracterizado pelo fato de que a serina hidrolase é elastase de neutrófilos.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a elastase de neutrófilos é elastase de neutrófilos humana.
63. Método de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada dentre enfisema pulmonar, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome do sofrimento respiratório no adulto, pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar cística, pneumonia intersticial crônica, bronquite crônica, infecção sinopulmonar crônica, panbronquiolite difusa, bronquiectasia, asma, pancreatite, nefrite, falha hepática, artrite reumatóide crônica, escleroma das juntas, osteoartrite, psoríase, periodontite, aterosclerose, rejeição contra transplante de órgão, amniorrexe prematura, dermatose bulosa, choque, sepsia, lupus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, coagulação intracapilar disseminada, lesão no tecido após reperfusão-isquemia, formação de tecido cicatricial na córnea e mielite.
64. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de que compreende um material de acondicionamento, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 54 ou seu derivado farmaceuticamente aceitável contido em um material de acondicionamento, que é usado para tratamento, prevenção ou melhoramento de uma doença mediada por serina hidrolase, e uma etiqueta que indica que o composto ou o derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratamento, prevenção ou melhoramento de uma doença mediada por serina hidrolase.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
NZ598693A (en) 2009-09-25 2013-10-25 Kyorin Seiyaku Kk Maleic acid salt and crystal thereof
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2647636A4 (en) * 2010-11-30 2014-11-12 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCTION OF MALATEATE USING WET CRYSTALS
WO2012073506A1 (ja) 2010-11-30 2012-06-07 杏林製薬株式会社 安定な合成中間体およびその製造方法
CN103145666B (zh) * 2013-03-27 2015-04-22 山东省科学院生物研究所 4-取代α-吡喃酮衍生物及其制备方法与应用
CN112569242A (zh) 2015-04-02 2021-03-30 普罗克斯马根有限责任公司 用于癌症的新治疗
CN107033135B (zh) 2017-05-26 2020-09-11 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种制备异噁嗪酮化合物的方法及其应用
CN114650819A (zh) 2019-09-17 2022-06-21 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
EP4252850A3 (en) 2020-04-16 2023-11-15 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
WO2023067103A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
DE2914915A1 (de) 1979-04-12 1980-10-30 Basf Ag 4h-3,1-benzoxazinderivate
DE3000309A1 (de) 1980-01-05 1981-07-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4h-3,1-benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4430669A (en) * 1981-05-29 1984-02-07 Payview Limited Transmitting and receiving apparatus for permitting the transmission and reception of multi-tier subscription programs
JPS57209979A (en) 1981-06-19 1982-12-23 Teijin Ltd Ultraviolet light absorber and method for using same
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JPS60169469A (ja) * 1983-12-27 1985-09-02 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド ４ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−オン化合物
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
JPH07316056A (ja) * 1990-02-15 1995-12-05 Teijin Ltd エラスターゼ阻害用医薬組成物
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5274560A (en) * 1990-12-03 1993-12-28 Audio Navigation Systems, Inc. Sensor free vehicle navigation system utilizing a voice input/output interface for routing a driver from his source point to his destination point
US5332734A (en) * 1991-04-10 1994-07-26 Japan Tobacco, Incorporated Oxazinone derivative
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5377350A (en) * 1993-04-30 1994-12-27 International Business Machines Corporation System for cooperative communication between local object managers to provide verification for the performance of remote calls by object messages
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
DE69423838T2 (de) * 1993-09-23 2000-08-03 Xerox Corp Semantische Gleichereignisfilterung für Spracherkennung und Signalübersetzungsanwendungen
JPH07309851A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Fuji Chem Ind Co Ltd ベンゾオキサジノン誘導体の製造方法
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5696965A (en) * 1994-11-03 1997-12-09 Intel Corporation Electronic information appraisal agent
DE69514624T2 (de) 1994-11-08 2000-08-31 Teijin Ltd Methode zur Verhinderung der Fluoreszenzemission aus Polyalkylennaphthalin-2,6-dicarboxylat
US6001811A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
US20020119985A1 (en) 1994-11-21 2002-08-29 Albert Gyorkos Serine protease inhibitors
US6150334A (en) 1994-11-21 2000-11-21 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US6001814A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors
US6001813A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5774859A (en) * 1995-01-03 1998-06-30 Scientific-Atlanta, Inc. Information system having a speech interface
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5795890A (en) 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6314420B1 (en) * 1996-04-04 2001-11-06 Lycos, Inc. Collaborative/adaptive search engine
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
US5878385A (en) * 1996-09-16 1999-03-02 Ergo Linguistic Technologies Method and apparatus for universal parsing of language
NZ334914A (en) 1996-10-01 2000-09-29 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture using a phase seperation-coacervation technique
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US5902347A (en) * 1996-11-19 1999-05-11 American Navigation Systems, Inc. Hand-held GPS-mapping device
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
JPH10251239A (ja) * 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6195634B1 (en) * 1997-12-24 2001-02-27 Nortel Networks Corporation Selection of decoys for non-vocabulary utterances rejection
EP1048301A4 (en) 1998-01-16 2005-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd COMPOSITIONS WITH DELAYED ACTIVE INGREDIENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6180625B1 (en) 1998-03-24 2001-01-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US6574597B1 (en) * 1998-05-08 2003-06-03 At&T Corp. Fully expanded context-dependent networks for speech recognition
JPH11322611A (ja) 1998-05-14 1999-11-24 Sankyo Co Ltd 抗ウイルス剤
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6570555B1 (en) * 1998-12-30 2003-05-27 Fuji Xerox Co., Ltd. Method and apparatus for embodied conversational characters with multimodal input/output in an interface device
US6757718B1 (en) * 1999-01-05 2004-06-29 Sri International Mobile navigation of network-based electronic information using spoken input
US6567797B1 (en) * 1999-01-26 2003-05-20 Xerox Corporation System and method for providing recommendations based on multi-modal user clusters
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6643620B1 (en) * 1999-03-15 2003-11-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Voice activated controller for recording and retrieving audio/video programs
US6631346B1 (en) * 1999-04-07 2003-10-07 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for natural language parsing using multiple passes and tags
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6804638B2 (en) * 1999-04-30 2004-10-12 Recent Memory Incorporated Device and method for selective recall and preservation of events prior to decision to record the events
US20020032564A1 (en) * 2000-04-19 2002-03-14 Farzad Ehsani Phrase-based dialogue modeling with particular application to creating a recognition grammar for a voice-controlled user interface
JP2003504334A (ja) * 1999-07-12 2003-02-04 ジー．ディー．サール ＆ カンパニー 単純疱疹ウイルスを処置するための２−アミノ−ベンゾキサジノン類
US6901366B1 (en) * 1999-08-26 2005-05-31 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. System and method for assessing TV-related information over the internet
US6513006B2 (en) * 1999-08-26 2003-01-28 Matsushita Electronic Industrial Co., Ltd. Automatic control of household activity using speech recognition and natural language
US6415257B1 (en) * 1999-08-26 2002-07-02 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. System for identifying and adapting a TV-user profile by means of speech technology
US6598018B1 (en) * 1999-12-15 2003-07-22 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method for natural dialog interface to car devices
US6466654B1 (en) * 2000-03-06 2002-10-15 Avaya Technology Corp. Personal virtual assistant with semantic tagging
JP2001250689A (ja) 2000-03-07 2001-09-14 Toray Ind Inc 発光素子
EP1174430A1 (en) 2000-07-20 2002-01-23 Universität Konstanz Process for the preparation of heterocycles by using C1-building blocks
US6922670B2 (en) * 2000-10-24 2005-07-26 Sanyo Electric Co., Ltd. User support apparatus and system using agents
US6721706B1 (en) * 2000-10-30 2004-04-13 Koninklijke Philips Electronics N.V. Environment-responsive user interface/entertainment device that simulates personal interaction
US6795808B1 (en) * 2000-10-30 2004-09-21 Koninklijke Philips Electronics N.V. User interface/entertainment device that simulates personal interaction and charges external database with relevant data
US6735592B1 (en) * 2000-11-16 2004-05-11 Discern Communications System, method, and computer program product for a network-based content exchange system
US20020065568A1 (en) * 2000-11-30 2002-05-30 Silfvast Robert Denton Plug-in modules for digital signal processor functionalities
US20020082911A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Dunn Charles L. Online revenue sharing
EP1231788A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. Arrangement for distributing content, profiling center, receiving device and method
US6804684B2 (en) * 2001-05-07 2004-10-12 Eastman Kodak Company Method for associating semantic information with multiple images in an image database environment
US6944594B2 (en) * 2001-05-30 2005-09-13 Bellsouth Intellectual Property Corporation Multi-context conversational environment system and method
JP2003005897A (ja) * 2001-06-20 2003-01-08 Alpine Electronics Inc 情報入力方法および装置
US20020198714A1 (en) * 2001-06-26 2002-12-26 Guojun Zhou Statistical spoken dialog system
TWI325302B (en) * 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
AR036872A1 (es) * 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
US7289606B2 (en) * 2001-10-01 2007-10-30 Sandeep Sibal Mode-swapping in multi-modal telephonic applications
US7640006B2 (en) * 2001-10-03 2009-12-29 Accenture Global Services Gmbh Directory assistance with multi-modal messaging
US6774232B2 (en) 2001-10-22 2004-08-10 Cytec Technology Corp. Low color, low sodium benzoxazinone UV absorbers and process for making same
GB2383247A (en) * 2001-12-13 2003-06-18 Hewlett Packard Co Multi-modal picture allowing verbal interaction between a user and the picture
US7127400B2 (en) * 2002-05-22 2006-10-24 Bellsouth Intellectual Property Corporation Methods and systems for personal interactive voice response
US7398209B2 (en) * 2002-06-03 2008-07-08 Voicebox Technologies, Inc. Systems and methods for responding to natural language speech utterance
TWI326283B (en) 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
EP1394692A1 (en) * 2002-08-05 2004-03-03 Alcatel Method, terminal, browser application, and mark-up language for multimodal interaction between a user and a terminal
US7146319B2 (en) * 2003-03-31 2006-12-05 Novauris Technologies Ltd. Phonetically based speech recognition system and method
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
JP2005003926A (ja) * 2003-06-11 2005-01-06 Sony Corp 情報処理装置および方法、並びにプログラム
EP1631564A1 (en) 2003-06-12 2006-03-08 E.I. Dupont De Nemours And Company Method for preparing fused oxazinones
WO2005018532A2 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Actar Ab Purine receptor binding compounds
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080275022A1 (en) 2004-06-15 2008-11-06 Astrazeneca Ab Substituted Quinazolones as Anti-Cancer Agents
GB0422556D0 (en) 2004-10-11 2004-11-10 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
US7376645B2 (en) * 2004-11-29 2008-05-20 The Intellection Group, Inc. Multimodal natural language query system and architecture for processing voice and proximity-based queries
US7424431B2 (en) * 2005-07-11 2008-09-09 Stragent, Llc System, method and computer program product for adding voice activation and voice control to a media player
US7640160B2 (en) * 2005-08-05 2009-12-29 Voicebox Technologies, Inc. Systems and methods for responding to natural language speech utterance
US7620549B2 (en) * 2005-08-10 2009-11-17 Voicebox Technologies, Inc. System and method of supporting adaptive misrecognition in conversational speech
US7949529B2 (en) * 2005-08-29 2011-05-24 Voicebox Technologies, Inc. Mobile systems and methods of supporting natural language human-machine interactions
TW200808763A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
US8073681B2 (en) * 2006-10-16 2011-12-06 Voicebox Technologies, Inc. System and method for a cooperative conversational voice user interface

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