BRPI0709882A2 - copolÍmeros de estireno - anidrido maleico para bioaplicaÇÕes e sua preparaÇço - Google Patents

Abstract

<B>COPOLIMEROS DE ESTIRENO - ANIDRIDO MALEICO PARA BIOAPLICAÇÕES E SUA PREPARAÇçO<D>A presente invenção refere-se a preparações de copolímeros de estireno - anidrido maleico usando técnicas sem solvente, O método sem solvente resultou em quantidades de resíduos reduzidas, tal como monômeros de estireno e/ou anidrido maleico não-reagidos, que torna os copolímeros particularmente adequados para bioaplicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COPOLIME-ROS DE ESTIRENO - ANIDRIDO MALEICO PARA BIOAPLICAÇÕES ESUA PREPARAÇÃO".

Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedidode Patente Provisória Norte-Americana número serial 60/787,166, deposita-do em 30 de Março de 2006, que é aqui incorporado por referência em suatotalidade.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se, em parte, a copolímeros de esti-reno - anidrido maleico. Refere-se a métodos para sintetizar tais polímerosusando métodos de polimerização por volume que resultam parcialmente empolímeros hidrolisados na forma ácida. A invenção também se refere a mé-todos para preparar copolímeros de estireno - anidrido maleico que têm umbaixo conteúdo residual de monômeros (estireno e ácido maleico) e que sãoadequados para bioaplicações como soluções, hidrogéis ou sólidos para bi-oengenharia médica, engenharia de tecido, produtos farmacêuticos, cuida-dos higiênicos, biotecnologia, indústria alimentar, agricultura, produtos têx-teis absorventes e seus similares.

Antecedentes da Invenção

Os copolímeros de estireno - anidrido maleico (copolímerosSMA) são usados em inúmeras aplicações, mas seu uso em bioaplicações éimpedido por sua ausência de pureza e contaminantes perigosos residuais.

Os copolímeros SMA aprovados por FDA como aditivos alimen-tares indiretos para uso como artigos ou componentes de artigos que entramem contato com itens alimentares (Code of Federal Regulations, Sec.177.1820 "Styrene-maleic anhydride copolymers", Título 21, Volume 3, pági-na 304-305, revisado como de 1 de Abril de 2000). O FDA especificou queos copolímeros SMA têm uma massa molecular média de 70.000 e contêmnão mais de 15 por cento de anidrido maleico, 0,3 por cento do peso de mo-nômero estireno residual, 0,1 por cento do peso de monômero anidrido ma-leico residual, 0,006 por cento do peso de frações extraíveis máximas deágua destilada em temperatura de refluxo por 1 hora, e 0,02 por cento dopeso de frações extraíveis máximas de n-heptano em 22,78e C (739 F) por 2horas.

Sethi, N. e outros demonstraram a biocompatibilidade de produ-tos comerciais SMA, mas um procedimento de purificação complexo de múl-tiplas etapas foi exigido antes da utilização. Sethi, N. e outros, Contraception1989, 39, 217-226. A mesma conclusão foi relatada por Lohiya, Ν. K e ou-tros, Lohiya, Ν. K. e outros, Int. J. Androi 2000, 23, 36-42.

Wagner J. G. e outros na Patente US Número 2,897,121 e Chen,Y. R. e outros em Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects,2004, 242, 17-20 apresentam a utilização de copolímeros SMA como aditi-vos para um carreador farmacêutico para administração oral. Embora os au-tores afirmem que os polímeros podem ser usados para bioaplicações, da-dos de suporte, tal como pureza, não são apresentados.

Patel, H. A. e outros descrevem a síntese, estudo de liberação, epropriedades antimicrobiais de acriflavina ligada a SMA. Patel, H. A. e ou-tros, Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1998, 263, 25-30. Patel, H.A. e outros relatam descobertas similares para ampicilina de ligação comSMA. Patel, H. A. e outros, Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1999,271, 24-27. Em ambos os casos, a purificação avançada do copolímero SMAfoi necessária para tornar a composição adequada para bioaplicação.

Ottenbrite, R. M. e Spiridon, D. descrevem o uso de copolímerosSMA como efetores antitumor. Ottenbrite, R. M. and Spiridon, D. demons-tram a biocompatibilidade dos copolímeros SMA, mas somente depois deetapas de purificação rigorosas. Ottenbrite, R. M. J. MacromoL Sci.-Chem.1985, A22(5-7), 819-832; Spiridon D. Polymer International, 1997, 43, 175-181.

A Patente US Número 3,980,663 e Patente US Número4,381,784 descrevem o uso de copolímeros SMA como materiais absorven-tes de água para cuidado higiênico. A Patente US Número 3,939,108 e Pa-tente US Número 6,590,019 descrevem copolímeros SMA como um adesivoútil para rótulos de garrafas. A Patente US Número 5,080,888 descreve co-polímeros SMA em cosméticas. A Patente US Número 4,980,403; PatenteUS Número 5,104,957; Patente US Número 5,480,427; e Patente US Núme-ro 6,127,451 descrevem o uso de copolímeros SMA como biomateriais. Pa-tente US Numero 4,153,682; Patente US Número 6,500,447; e Patente USNúmero 6,531,160 descrevem o uso de copolímeros SMA em produtos far-macêuticos como sistemas de liberação de fármaco.

Uma condição para usar copolímeros SMA em uma bioaplicaçãoé que sua pureza química seja o mais alta possível, enquanto seu conteúdocontaminante perigoso é o mais baixo possível. A contaminação de copolí-meros SMA tem duas causas derivadas dos processos de polimerização: 1)monômeros não-reagidos, e 2) auxiliares de polimerização tais como: sol-ventes orgânicos, iniciadores, etc.

Por exemplo, os copolímeros SMA são preparados principalmen-te por métodos baseados em solvente, mas esses métodos são também osmais contaminantes porque, apesar dos monômeros não-reagidos e inicia-dores, há solvente residual para remover. Ver Patente US Número2,286,062; Patente US Número 2,378,629; Patente US Número 2,866,775;Patente US Número 3,157,595; Patente US Número 3,989,586; 4,105,649; ePatente US Número 4,126,549. As etapas de purificação adicionais exigidasrepresentam uma restrição econômica importante para usar copolímerosSMA em bioaplicações comparadas a outra categoria de polímeros.

A polimerização por volume é menos contaminante do que a po-limerização de solução porque não há solventes orgânicos. Ver Voss, A. eoutros na Patente US Número 2,047,398; Graves, G. D. na Patente US Nú-mero 2,205,882 e Lee Y. C. e outros na Patente US Número 4,051,311 des-crevem os copolímeros anidrido maleico de estireno, acetato vinílico, e ou-tros por métodos de polimerização por volume, com e sem iniciadores peró-xidos. O conteúdo de monômeros anidrido maleico é menor do que 55% dopeso na mistura inicial de co-monômeros. Baer, M. na Patente US Número2,971,939 apresenta a síntese de copolímeros de estireno - anidrido maleicocom um conteúdo de anidrido maleico menor do que 12% do peso usandométodos de polimerização por volume. Nessas descrições, uma mistura deestireno e iniciador peróxido é permitida a homopolimerizar até uma conver-são de 3-5%. Nesse ponto, o monômero anidrido maleico é adicionado comouma taxa constante para formar um anidrido maleico em solução de estire-no. O copolímero SMA é então extraído da massa de reação com benzeno e por fim separado da solução por precipitação com metanol.

As desvantagens com esses métodos de polimerização por vo-lume incluem: a) conversão incompleta de monômeros em copolímero devi-do a impedância crescente de difusão dos reagentes para centros de reaçãopor causa da viscosidade de massa de reação crescente; b) purificação para remover monômero não-reagido é difícil e realizada por dissolução em sol-ventes específicos (tal como acetona ou benzeno), seguido por precipitação,extração com alcoóis ou água, e secagem; c) geração de grandes quantida-des de calor de reação com risco de explosão; d) manipulação de massa dereação é difícil; e e) sólidos de purificação depois de precipitação por extra-ção não é nem eficaz em custo nem ecologicamente amigável.

Cutter, L. A. na Patente US Número 4,145,375 apresenta umprocesso para copolimerizar estireno e anidrido maleico que envolve umaseqüência de operações na qual o anidrido maleico é primeiramente gradu-almente misturado com estireno em um estágio de massa sob condições depolimerização para rapidamente formar polímero estireno - anidrido maleico.A mistura rica em estireno é então suspensa em água e a polimerização deestireno completada como em um sistema de polimerização de suspen-são/massa convencional. A etapa de suspensão adicionalmente modifica opolímero abrindo o grupo anidrido para formar grupos de ácido carboxílicolivre na cadeia de polímero. Seguindo o período de aquecimento, a misturade polimerização é resfriada; gotas de polímero são separadas da água poruma centrífuga de vaso sólido, e secas em uma secadora giratória de ar. Ospolímeros resultantes têm Mw = 100.000 - 500.000, e o conteúdo de estirenoresidual está entre 0,02 e 0,1% do peso. Uma desvantagem desse processoé que o produto final é uma mistura de polistireno e copolímero SMA, o polis-tireno sendo um contaminante principal, com múltiplas implicações tornando-as desfavoráveis para bioaplicações. Problemas similares existem para po-limerização frontal que usa excesso de estireno. Szalay, J. e outros, Macro-mol. Rapid Commun. 1999, 20, 315-318.

Métodos de copolimerização de anidrido maleico e outros mo-nômeros em um meio aquoso foram descritos. Ver Bomer B. e outros na Pa-tente US Número 4,737,549; Saraydin D. e outros em J. Appl. Polym. Sei.2001, 79, 1809-1815; Caycara, T. e outros em J. Polym. Sei. A: Polym.Chem. 2001, 39, 277-283; Akkas, P. e outros em J. Appi Polym. Sei. 2000,78, 284-289; Sen, M. e outros em Polymer 1999, 40, 913-917; Sen, M. e ou-tros em Polymer 1998, 39, 1165-1172; Karadag, E. e outros em J. AppiPolym. Sei. 1997, 66, 733-739; Saraydin, D. e outros em Biomaterials 1994,15, 917-920; e Karadag, E. e outros em Biomaterials 1996, 17, 6770. Entre-tanto, esses métodos não podem ser usados para copolimerizar estirenodevido às diferenças em solubilidade dos dois co-monômeros. Adicionalmen-te, o polímero resultante terá poucos grupos carboxílicos, limitando o númerode bioaplicações potenciais.

Os resultados da copolimerização são mais altos (aproximada-mente 95%) quando usando alimentação de monômero equimolecular, ecom processos que alcançam transferência de massa de reagentes (tal co-mo aqueles alcançados por polimerização em meios de solvente orgânico).Os processos que não usam alimentações de monômero equimolecular in-duzem um alto valor de conversão somente para o monômero que está pre-sente na menor quantidade. Klumperman, B. e outros Polymer 1993, 34,1032-1037; Klumperman, B. Macromolecules, 1994, 27, 6100-6101; Klum-perman, B. e outros Eur. Polym. J. 1994, 30, 955-960.

O aspecto mais difícil de purificar copolímeros SMA é a remoçãode estireno não-reagido porque ele é um composto orgânico líquido, insolú-vel em água, mas solúvel em solventes orgânicos com altos pontos de ebuli-ção, que o torna difícil de secar, mesmo em alto vácuo. Boundy, R. H. "St-yrene, its polymers, Copolymers and Derivatives," Reinhold Publishing Cor-poration, New York, 1952, pp. 860-865.

Anidrido maleico não-reagido pode ser removido por simpleshidrólise com água para formar ácido maleico que tem uma alta solubilidadeem água (maior do que 4.4 χ 105 ppm(wt) a 25°C; Yaws C.L. em "ChemicalProperties Handbook" McGraw-HiII Companies, Inc. New York, 1999), permi-tindo sua eliminação econômica e eficiente dos copolímeros. Em adição, ataxa de hidrólise de anidrido maleico livre é muito mais alta do que aquela doanidrido maleico polimerizado. Ratzch, M. e outros J. MacromoL Sci-Chem.1987, A24, 949-965; Wang, M. e outros J. AppL Polym. Sei. 2000, 75, 267-274.

Sumário da Invenção

Em um aspecto, a invenção refere-se a um copolímero de esti-reno - anidrido maleico tendo menos do que 0,050% do peso de monômerode estireno não-reagido.

Em uma modalidade adicional, o copolímero de estireno - anidri-do maleico tem menos do que 0,090% do peso de anidrido maleico não-reagido e ácido maleico combinado.

Em uma modalidade adicional, o percentual de peso de monô-mero estireno para anidrido maleico e monômero ácido maleico como defini-do como estireno/(anidrido maleico + ácido maleico) é 42:58 - 52:48.

Em uma modalidade adicional, o peso molecular viscosimétrico,Mv, do copolímero anidrido maleico é 200.000 - 2.500.000.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de estireno não-reagido é copolímero estireno - anidrido maleico é 0,015% a 0,041% do peso.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de anidrido maleiconão-reagido e ácido maleico combinado é o copolímero estireno - anidridomaleico é 0,045% a 0,2% do peso.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um medica-mente compreendendo os copolímeros estireno - anidrido maleico da pre-sente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um artigo defabricação compreendendo os copolímeros estireno - anidrido maleico dapresente invenção.

Em uma modalidade adicional, o artigo de fabricação é usado nocampo de bioengenharia médica, engenharia de tecido, produtos farmacêu-ticos, higiene corporal, cosméticos, biotecnologia, indústria alimentar, agri-cultura, ou produtos têxteis absorventes.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara preparar um copolímero estireno - ácido maleico compreendendo: a)fundir uma quantidade de monômero anidrido maleico; b) adicionar umaquantidade de estireno contendo iniciador dissolvido ao anidrido maleico; ec) agitar a mistura de anidrido maleico, estireno, e iniciador por uma quanti-dade efetiva de tempo para formar um copolímero estireno - ácido maleico.

Em uma modalidade adicional, o iniciador é um iniciador de radi-cal livre.

Em uma modalidade adicional, o iniciador é selecionado a partirdo grupo que consiste de peróxidos de diacila, peróxido de dibenzoila, peró-xido de di-terc-butila, perbenzoato de tert-butila, peretilhexanoato de tert-butila, perésteres, perpivalato de tert.-butila, azo alifático, azoisobutironitrilo,ácido azo-4-cianopentanóico, ácido peroxodisulfúrico, e peróxido de hidro-gênio.

Em uma modalidade adicional, o iniciador é peróxido de diben-zoila ou azoisobutironitrilo.

Em uma modalidade adicional, durante a síntese, a quantidadede estireno : anidrido maleico está entre 1:6 e 1:14 do peso.

Em uma modalidade adicional, durante a síntese, a quantidadede estireno : anidrido maleico está entre 1:8 e 1:12 do peso.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de iniciador estáentre 0,01% e 0,05% versus o peso da massa de reação.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de iniciador estáentre 0,025% e 0,035% versus o peso da massa de reação.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de anidrido maleicoé executada aquecendo-o a pelo menos 75°C.

Em uma modalidade adicional, o estireno é adicionado ao ani-drido maleico entre 65s C e 90°C.

Em uma modalidade adicional, o estireno é adicionado ao ani-drido maleico por um período de tempo entre 10 e 60 minutos.

Em uma modalidade adicional, o estireno é adicionado ao ani-drido maleico por um período de tempo entre 20 e 40 minutos.

Em uma modalidade adicional, a mistura do anidrido maleico,estireno, e iniciador é executada em pressão atmosférica e em uma tempe-ratura entre 60Q C e 15O5 C por um período de tempo entre 45 e 300 minu-tos.

Em uma modalidade adicional, a mistura do anidrido maleico,estireno, e iniciador é executada em pressão atmosférica e em uma tempe-ratura entre 859 Ce 115Q C por um período de tempo entre 60 e 180 minu-tos.

Em uma modalidade adicional, o método adicionalmente com-preende a etapa de permitir que o copolímero estireno - anidrido maleicoformado na etapa (c) resfrie a uma temperatura entre 55Q C e 859 C.

Em uma modalidade adicional, o copolímero estireno - anidridomaleico formado na etapa (c) é resfriado a uma temperatura entre 60e C e809 C.

Em uma modalidade adicional, o método adicionalmente com-preende hidrolisar pelo menos uma parte do anidrido maleico para ácido ma-Ieico adicionando-se água ao copolímero estireno - anidrido maleico.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de água está entre5% e 40% do peso do copolímero estireno - anidrido maleico.

Em uma modalidade adicional, a quantidade de água está entre10% e 35% do peso do copolímero estireno - anidrido maleico.

Em uma modalidade adicional, a água é adicionada por um perí-odo de tempo entre 30 e 180 minutos.

Em uma modalidade adicional, a água é adicionada por um perí-odo de tempo entre 60 e 120 minutos.

Em uma modalidade adicional, depois que a água é adicionadaao copolímero, a mistura é misturada por um período de tempo entre 20 e 90minutos.

Em uma modalidade adicional, a mistura é misturada por umperíodo de tempo entre 30 e 60 minutos.

Em uma modalidade adicional, o método adicionalmente com-preende permitir que o copolímero resfrie à temperatura ambiente.

Em uma modalidade adicional, o método adicionalmente com-preende purificar o copolímero extraindo-se o ácido maleico livre com água.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é misturado comuma quantidade de água de aproximadamente 6 vezes o peso do copolíme-ro em uma temperatura entre 5Q C e 40- C antes de remover a água.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é misturado com aágua em uma temperatura entre 159 C e 359 C.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é misturado com aágua por um período de tempo entre 1 e 6 horas antes de remover a água.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é misturado com aágua por um período de tempo entre 2 e 4 horas antes de remover a água.

Em uma modalidade adicional, a água é removida por filtraçãosob pressão.

Em uma modalidade adicional, a extração é repetida até que oconteúdo de ácido maleico no sobrenadante é menor do que 0,001% do peso.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é seco a uma tem-peratura entre 609 C e 80e C.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é seco sob vácuode 50 mbar ou menos.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é seco por um perí-odo de tempo entre 4 e 10 horas.

Em uma modalidade adicional, o copolímero é seco por um perí-odo de tempo entre 6 e 8 horas.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

O termo "bioaplicações" como usado aqui se refere a todas asaplicações para as quais a propriedade mais importante é biocompatibilidade.O termo "biocompatibilidade" como usado aqui se refere a carac-terísticas bioquímicas que um material possui que o torna aceitável para or-ganismos vivos (humano, animais e plantas), como uma parte integrada de-les, sem ter manifestação espontânea ou no tempo de algum fenômeno re-5 pulsivo ou tóxico sob a forma de inflamação, infecções, e outros (Black J.,"Biological Performance of Materials: Fundamentais of Biocompatibility", 2ded. M. Dekker, N.Y., 1992). Esta interpretação é dada a ambos materiaispuros (100% de pureza, outras substâncias não detectadas) e aqueles quetêm uma pureza menor do que 100% (porque eles contêm contaminantes).

Os padrões que têm guiado o teste de biocompatibilidade são 1)

Tratado Tripartido; 2) os padrões da Organização Internacional para Padro-nização "International Organization for Standardization" (ISO) 10993 (quesão conhecidos como a Avaliação Biológica de Dispositivos Médicos e per-manecem sob desenvolvimento internacionalmente); e 3) o MemorandoFDA.

Métodos de Polimerizacão

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um pro-cesso para obter copolímeros estireno - anidrido maleico usando métodos depolimerização por volume e iniciadores de radical livre, com alimentações emonômero de estireno (Sty):anidrido maleico (Manh) de 1:6, 1:14, 1:8, ou1:12 e uma quantidade de iniciador não menos do que 0,01% e não mais doque 0,05% versus a massa de reação. Em outra modalidade, a quantidadede iniciador é não menos do que 0,025% e não mais do que 0,035%.

Exemplos de iniciadores adequados para iniciar a polimerizaçãosão os agentes convencionais que formam radicais livres por decomposiçãotérmica. Exemplos não Iimitantes incluem: peróxidos de diacila, tal como pe-róxido de dibenzoila, peróxido de di-terc-butila, perbenzoato de tert-butila,peretilhexanoato de tert-butila, perésteres, tal como perpivalato de tert.-butila, compostos azo alifáticos, tal como azoisobutironitrilo, ácido azo-4-cianopentanóico ou outros compostos azo alifáticos solúveis em água, saisde ácido peroxodisulfúrico ou peróxido de hidrogênio. Em uma modalidade,o iniciador é peróxido de dibenzoila e azoisobutironitrilo.As reações poliméricas são executadas em uma extrusora deamassadora conectada a um vácuo que inclui um dispositivo para capturarágua condensada resfriada em temperatura de 5-79 C1 uma camisa de a-quecimento-resfriamento, termômetro, e funil de dosagem para líquidos, noqual é carregado em temperatura ambiente uma quantidade pre-determinada de anidrido maleico de grau técnico. O anidrido maleico é mis-turado em temperaturas de aproximadamente 75Q C por aproximadamente30 minutos para produzir uma massa de fluido transparente de anidrido ma-leico fundido. Uma massa fundida semi-opaca persistente indica a presençade ácido maleico. A transformação de ácido maleico em anidrido maleicopode ser alcançada conectando-se o amassador a um aparelho de destila-ção a vácuo e ajustando-se a pressão para 40 mbar na temperatura acimapor aproximadamente 30 minutos. A massa fundida de anidrido maleico empressão atmosférica é colocada em uma temperatura não menos do que 55eCe não maior do que 1009 C. Em outra modalidade, a temperatura está en-tre 65Q C e 90e C. O estireno de grau técnico e o iniciador dissolvido são adi-cionados à massa fundida de anidrido maleico por um período de tempo nãomenos do que 10 minutos e não mais do que 60 minutos. Em outra modali-dade, o período de tempo está entre 20 e 40 minutos. A mistura é continua-da em pressão atmosférica e uma temperatura de não menos de 60e C enão mais do que 150s C por um período de tempo não menos do que 45 mi-nutos e não mais do que 300 minutos. Em outra modalidade, a temperaturada mistura é mantida entre 85- C e 115Q C. Em outra modalidade, o tempode mistura está entre 60 e 180 minutos.

A massa de reação transparente e viscosa marrom-amarelo éprocessada para transformar anidrido maleico em excesso não-reagido emácido maleico por hidrólise. O conteúdo do amassador é resfriado para nãomenos de 559 C e não mais de 85Q C adicionando-se água deionizada (comuma condutividade menor do que 10 pS). Em outra modalidade, o conteúdodo amassador é resfriado a temperaturas entre 60Q C e 80e C. A quantidadede água deionizada adicionada é não menos do que 5% e não mais do que40% do peso versus a massa da reação. Em outra modalidade, a quantidadede água deionizada adicionada está entre 10% e 35% do peso durante operíodo de tempo não menos do que 30 minutos e não mais do que 180 mi-nutos. Em outra modalidade, a água deionizada é adicionada entre 60 minu-tos e 120 minutos. Depois de terminar a dosagem com água deionizada, amassa de reação é misturada por um período de tempo de não menos doque 20 minutos e não mais do que 90 minutos. Em outra modalidade, amassa de reação é resfriada a temperaturas ambiente circulando através dolíquido da camisa com temperaturas de 5-79 C.

O ácido maleico é então extraído do conteúdo do amassador deacordo com o seguinte processo. Um recipiente de mistura de aço inoxidávelequipado com um filtro Nuce e tendo um volume útil três vezes maior do queo do amassador é usado. O recipiente de mistura é adicionalmente equipadocom um agitador impulsor com duas lâminas, uma camisa para aquecer ouresfriar, um termômetro, um bocal de dosagem para líquidos, uma conexãode tubulação de entrada para ar comprimido, um bocal de saída, e, no interi-or, um filtro baseado em duas placas de aço inoxidável perfuradas com umrevestimento de poliamida (malha de 100 micron) entre elas. O recipiente épreenchido com água deionizada (com uma condutividade menor do que 10pS) em uma quantidade que é aproximadamente seis vezes o volume damassa de reação em uma temperatura de não menos do que 59 C e nãomais do que 40e C. Em outra modalidade, a temperatura está entre 15Q C e359 C. Enquanto agitando a água deionizada moderadamente (velocidade doagitador = 40-60 rpm), a massa de reação é adicionada via o condutor heli-coidal. A suspensão aquosa grossa formada é misturada por não menos doque 1 hora e não mais do que 6 horas. Em outra modalidade, a suspensão émisturada entre 2 e 4 horas. A agitação é então parada e a fase aquosa éeliminada por filtração sob pressão.

O processo é repetido por tantas vezes quantas ele leva paraobter um conteúdo de ácido maleico no sobrenadante de menos do que0,001% do peso como determinado por trituração volumétrica com uma so-lução de NaOH 0,01 N.

O sólido molhado substancialmente livre do ácido maleico, ecom um conteúdo de umidade de 70%, é transferido a um secador circularequipado com uma camisa de aquecimento e resfriamento, termômetro, agi-tador helicoidal, dispositivo de ruptura com lâmina giratória, e é conectado aum aparelho de destilação a vácuo compreendendo um filtro com tecido,condensador, e recipiente de coleta para a água de condensação. A massagranular é seca em uma temperatura de não menos de 50- C e não mais de90g C. Em outra modalidade, a temperatura de secagem está entre 609 C e80Q C, e o vácuo está em 50 mbar por um período de tempo de não menosde 4 horas e não mais de 10 horas. Em outra modalidade, o período de tem-po de secagem está entre 6 e 8 horas. Por fim, o material é resfriado a tem-peratura ambiente, removido do secador, e embalado em sacolas de polieti-Ieno fundido.

A solução aquosa de ácido maleico resultante da extração éprocessada por desidratação térmica para obter anidrido maleico usando umdos métodos conhecidos na técnica e adaptados para a presente invenção(ver, por exemplo, Patente US Número 3,993,671; Patente US Número4,118,403; Patente US Número 4,414,898 ou Patente US Número4,659,433).

Copolímeros SMA

Os copolímeros SMA preparados em conformidade com os mé-todos descritos acima têm as seguintes características:

1. Sty:Mal = 42:58 - 52:48 por cento do peso (estireno/[anidridomaleico + ácido maleico]).

2. MAnh/Mal = 0,17-0,79.

3. Peso molecular viscosimétrico (Mv) = 200.000 - 2.500.000

4. Estireno residual = 0,015 - 0,042 por cento do peso

5. Mal (anidrido maleico - ácido maleico) residual = 0,045 - 0,2por cento do peso

As características acima foram determinadas pelos seguintes procedimentos:

a) A quantidade de estireno residual foi medida por extraçãocom benzeno (grau espectroscópico) de 1 g de polímero por 12 horas porextração Sohxlet. As extrações de benzeno foram então analisadas por es-pectroscopia de gás (equipamento Perkin-Elmer).

b) A quantidade de ácido maleico residual foi medida por diálisecom água destilada de uma amostra de 2 g de polímero em 40°C usandouma membrana de diálise CE Spectr/Por em 14 ciclos de 24 horas cada(500 ml de água por ciclo), a água foi alterada depois de cada ciclo. A águaacumulada foi analisada para ácido maleico por método HPLC (equipamentoWATERS).

c) A concentração monomérica expressa como Sty : Mal (estire-no : co-monômero maleico [anidrido maleico + ácido maleico]) foi estimadapor trituração condutométrica de uma solução preparada dissolvendo-se 0,1g de polímero seco em uma solução de NaOH 0,5 N e HCI 0,5 N.

d) A relação de funcionalidade, expressa como MAnh : Mal (ani-drido maleico [anidrido maleico + ácido maleico]), [(mol/g) : (mol/g)], foi esti-mada usando análise quantitativa FTIR (equipamento SHIMAZU) : AnidridoMaleico p.a. (ACROSS) e Ácido Maleico p.a. (ACROSS) versus as bandasde absorção característica: 1770-1790 cm1 para anidrido e 1700-1720 cm1para COOH.

e) O peso molecular médio viscosimétrico, Mv, foi estimado u-sando a avaliação de viscosidade intrínseca [rirei] baseada na viscosidaderelativa [η] de uma solução de polímero com concentração c = 0,5 g/100 mlem tetraidrofurano em 25- C, usando a fórmula de cálculo (Raju K.V.S.N.,Yaseen M. J.AppI.Polym.Sci., 45, 677-681, 1992; Chee K. K. J. Appl. Polym.

Sci., 34, 891-899, 1987 e Spiridon D. e outros, Polymer International, 43,175-181,1997).

<formula>formula see original document page 15</formula>

Exemplos adicionais para realizar a invenção são apresentadosabaixo.

Exemplificacão

Exemplo 1Em um aparelho extrusora de amassador (60 litros) conectado aum vácuo que inclui: um dispositivo para captura de água condensada res-friada em temperaturas de 5-79 C, uma camisa de aquecimento - resfriamen-to, termômetro, e funil de dosagem para líquidos, 25 kg de anidrido maleico de grau técnico foram adicionados em temperaturas ambientes. O anidridomaleico foi misturado e aquecido em 759 C por aproximadamente 30 minutospara obter uma massa de fluido transparente de anidrido maleico fundido. Oestireno de grau técnico com 8 g de peróxido de dibenzoila dissolvido foi a-dicionado sob pressão ambiente por 20 minutos levando a temperatura damistura para 65- C. Depois de adicionar o estireno, a temperatura da reaçãoaumentou rapidamente durante um período de 15 minutos de 789 C a 1169 Cdevido à polimerização. Quando a fase exotérmica de polimerização é com-pletada, a mistura continuou em pressão atmosférica a 1009 C por outros 60minutos. A massa de reação foi uma solução marrom amarelada transparen-te viscosa que foi resfriada a 659 C adicionando 8 litros de água deionizada(com uma condutividade menor do que 10 pS) enquanto misturando por 60minutos. Depois de terminar a dosagem de água, a massa de reação foi mis-turada por outros 45 minutos em 65Q C. Alternativamente, a massa de rea-ção pode ser resfriada a temperatura ambiente circulando água resfriada (5-7° C) através da camisa do amassador.

A massa de reação é transferida através do condutor helicoidallocalizado na zona central interior do aparelho a um recipiente de aço inoxi-dável (Filtro Nutsche) contendo 160 litros de água deionizada em 189 C sobagitação moderada (velocidade do agitador ajustada para 40 - 60 ppm). Ofiltro Nutsche tem um volume útil três vezes maior do que aquele do amas-sador. O filtro Nutsche tem uma camisa para aquecer e resfriar, um agitador,um termômetro, um bocal de dosagem para líquidos, uma conexão de tubu-lação de entrada para ar comprimido, um bocal de saída, e, no interior, ummeio de filtro baseado em duas placas perfuradas de aço inoxidável com umrevestimento de poliamida entre elas (trama de 100 microns). A suspensãoaquosa grossa foi misturada por 2 horas. A fase aquosa foi então removidapor filtração sob pressão.O processo foi repetido 3 vezes. O último sobrenadante teveconcentração de ácido maleico de somente 0,00073% do peso.

O sólido molhado teve um conteúdo de umidade de 68,3% e foitransferido a um secador circular equipado com uma camisa de aquecimento e resfriamento, termômetro, agitador helicoidal, dispositivo de ruptura comuma lâmina giratória e foi conectado a um vácuo. A massa molhada foi secaa 65- C em 50 mbar por 5 horas. Por fim, o material foi resfriado a tempera-tura ambiente, removido do secador, e embalado em sacolas de polietilenofundido.

A solução aquosa de ácido maleico resultante da extração foicoletada para recuperação de anidrido maleico.

A partir desse processo, 5,17 g de copolímero SMA foram obti-dos como um pó branco: 94,598% de copolímero SMA; 5,31% de água;0,029% de estireno e 0,063% (anidrido maleico + ácido maleico), todos co-mo porcentagem do peso. O copolímero SMA purificado teve as seguintescaracterísticas estruturais: My = 1.251.000; Sty : Mal = 46 : 54 e Manh : Mal= 0,49.

Exemplo 2

O mesmo equipamento e procedimento do descrito no exemplo1, exceto 3,4 litros de estireno tendo 6,8 gramas de peróxido de dibenzoiladissolvido neste foi adicionado em 809 C. A temperatura máxima durante afase exotérmica foi 1219 C. O último sobrenadante da extração teve um con-teúdo de ácido maleico de 0,00095% do peso e a secagem foi em 809 C por6 horas.

O processo resultou em 6,28 kg de copolímero SMA como umpó branco: 95,267% SMA; 4,63% de água; 0,031% de estireno e 0,072%(anidrido maleico + ácido maleico), todos como porcentagem do peso. O co-polímero SMA purificado teve as seguintes características estruturais: Mv =546.000; Sty : Mal = 48 : 52 e Manh : Mal = 0,68.

Exemplo 3

O mesmo equipamento e procedimento do Exemplo 1 excetoque 2,5 litros de estireno tendo 8,5 gramas de iniciador dissolvido neste fo-ram adicionados por 40 minutos. A temperatura máxima durante a fase exo-térmica foi 128°C. A polimerização foi completa depois de 180 minutos comuma temperatura final de 85°C. A hidrolise utilizou 6 litros de água adiciona-da por 120 minutos e as extrações foram feitas em 35°C.

O processo resultou em 4,72 g de copolímero SMA como um póbranco: 93,08% SMA; 6,82% de água; 0,018% de estireno e 0,082% (anidri-do maleico + ácido maleico), todos como porcentagem do peso. O copolíme-ro SMA purificado teve as seguintes características estruturais: Mv =726.000; Sty : Mal = 51 : 49 e Manh : Mal = 0,27.

Exemplo 4

No mesmo tipo de aparelho extrusora de amassador que foi u-sado no Exemplo 1, 25 kg de anidrido maleico de grau técnico foram carre-gados em temperaturas ambiente. O anidrido maleico foi aquecido e mistu-rado em 75 °C por 30 minutos para produzir uma massa transparente fluidade anidrido maleico fundido. 3 litros de estireno de grau técnico tendo 9,8gramas de peróxido de dibenzoila dissolvidos neste foram adicionados empressão atmosférica por um período de 40 minutos. Depois de adicionar oestireno, a temperatura de reação aumentou rapidamente de 83°C a 132°Cpor 12 minutos. Depois da fase exotérmica da reação ser completada, a mis-tura em pressão atmosférica em 115e C continuou por 120 minutos. Nessahora, 9,8 litros de água deionizada (com condutividade menor do que 10 pS)foram adicionados por 120 minutos resfriando a massa de reação para 60-C. A massa de reação foi misturada em 60g C por 60 minutos em 60e C. Al-ternativamente, a massa de reação pode ser resfriada a temperaturas ambi-ente circulando água resfriada (5-7°C) através da camisa.

A massa granular do amassador foi transferida através do con-dutor helicoidal para um recipiente contendo 160 litros de água em 15Q C sobagitação moderada. A suspensão aquosa grossa foi misturada por 4 horasantes de remover a fase aquosa por filtração sob pressão. Esse processo foirepetido 3 vezes. O último sobrenadante removido teve um conteúdo de áci-do maleico de 0,00091% do peso.

O sólido molhado purificado teve um conteúdo de umidade de72,8% e foi transferido para um secador circular conectado a um vácuo eseco em 80Q C em 50 mbar por 4 horas. Por fim, o material foi resfriado atemperatura ambiente, removido do secador, e embalado em sacolas de po-Iietileno fundido.

As soluções aquosas de ácido maleico a partir das extraçõesforam coletadas para recuperação de anidrido maleico.

O processo produziu 6,93 kg de copolímero SMA como um póbranco: 92,114% SMA; 7,82% de água; 0,021% de estireno e 0,045% (ani-drido maleico + ácido maleico), todos como porcentagem do peso. O copo-límero SMA purificado teve as seguintes características estruturais: Mv =251.000; Sty : Mal = 42 : 58 e Manh : Mal = 0,17.

Exemplo 5

O mesmo tipo de equipamento e procedimento do Exemplo 4 foiusado, exceto 2,4 litros de estireno tendo 6,8 gramas de peróxido de diben-zoila dissolvido neste foi adicionado, a massa de reação foi adicionada a 2,1litros de água deionizada, e a secagem foi executada em 809 C por 8 horas.

O processo produziu 4,72 kg de copolímero SMA como um póbranco: 96,121% SMA; 3,78% de água; 0,041% de estireno e 0,058% (ani-drido maleico + ácido maleico), todos como porcentagem do peso. O copo-límero SMA purificado teve as seguintes características estruturais: Mv =1.780.000; Sty : Mal = 49 : 51 e Manh : Mal = 0,79.

Claims (54)

1. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico tendo menos de-0,050% do peso de monômero estireno não-reagido.

2. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico tendo de 0,045 a-0,2% do peso de anidrido maleico não-reagido e ácido maleico combinados.

3. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico, de acordo coma reivindicação 1 ou 2, onde a relação do monômero estireno para anidridomaleico e monômero ácido maleico como definido como estireno/(anidridomaleico + ácido maleico) é 42:58 - 52:48.

4. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde a relação de anidrido malei-co/(ácido maleico + anidrido maleico) é 0,17 - 0,79.

5. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde o peso molecular viscosimétri-co, Mv, do copolímero é 200.000 - 2.500.000.

6. Copolímero estireno - anidrido/ácido maleico, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde a quantidade de estireno não-reagido é 0,015% a 0,2% do peso.

7. Artigo de fabricação compreendendo copolímero estireno -anidrido/ácido maleico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-6.

8. Artigo de fabricação, de acordo com a reivindicação 7 usadono campo de bioengenharia médica, engenharia de tecido, produtos farma-cêuticos, cuidados higiênicos, biotecnologia, indústria alimentar, agricultura,ou produtos têxteis absorventes.

9. Método para preparar um copolímero estireno - anidrido male-ico sem solventes compreendendo:a) fundir uma quantidade de monômero anidrido maleico;b) adicionar uma quantidade de estireno contendo iniciador dis-solvido ao anidrido maleico para formar uma mistura; ec) misturar a mistura de anidrido maleico, estireno, e iniciadorpor uma quantidade efetiva de tempo para formar um copolímero estireno -anidrido maleico.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde os solventesque estão ausentes do sistema são solventes orgânicos.

11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, onde o inici-ador é um iniciador de radical livre.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde o iniciador éselecionado a partir do grupo que consiste de peróxidos de diacila, peróxidode dibenzoila, peróxido de di-terc-butila, perbenzoato de tert-butila, pereti-Ihexanoato de tert-butila, perésteres, perpivalato de tert.-butila, azo alifático,azoisobutironitrilo, ácido azo-4-cianopentanóico, ácido peroxodisulfúrico, eperóxido de hidrogênio.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o iniciador éperóxido de dibenzoila ou azoisobutironitrilo.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-13, onde a quantidade de estireno : anidrido maleico está entre 1:6 e 1:14 dopeso na mistura de reação.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde a quantida-de de estireno : anidrido maleico está entre 1:8 e 1:12 do peso na mistura dereação.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-15, onde a quantidade de iniciador está entre 0,01% e 0,05% do peso damistura de reação.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a quantida-de de iniciador está entre 0,025% e 0,035% versus o peso da mistura dereação.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-17, onde a fusão do anidrido maleico é alcançada aquecendo-o a seu pontode fusão.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-18, onde o estireno é adicionado ao anidrido maleico entre 55Q C e 10O2 C.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, onde o estireno éadicionado ao anidrido maleico entre 65e C e 909 C.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-20, onde o estireno é adicionado ao anidrido maleico por um período detempo entre 5 e 180 minutos.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o estireno éadicionado ao anidrido maleico por um período de tempo entre 10 e 60 minu-tos.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, onde o estireno éadicionado ao anidrido maleico por um período de tempo entre 20 e 40 minu-tos.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-23, onde a mistura do anidrido maleico, estireno, e iniciador é executada empressão atmosférica e em uma temperatura entre 60 °C e 150°C por umperíodo de tempo entre 45 e 300 minutos.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a mistura doanidrido maleico, estireno, e iniciador é executada em pressão atmosférica eem uma temperatura entre 85°C e 115 e C por um período de tempo entre 60e 180 minutos.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-25, onde o anidrido maleico serve ambos como um meio de reação e umreagente.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-26, adicionalmente compreendendo a etapa de permitir que o copolímeroestireno - anidrido maleico formado na etapa (c) resfrie a uma temperaturaentre 559 C e 85° C.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, onde o copolíme-ro estireno - anidrido maleico formado na etapa (c) é resfriado a uma tempe-ratura entre 60- C e 80°C.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-28, adicionalmente compreendendo adicionar água ao copolímero estirenoanidrido maleico.

30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-29, adicionalmente compreendendo hidrolisar uma parte do monômero ani-drido maleico antes de formar o copolímero.

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-29, adicionalmente compreendendo hidrolisar uma parte do monômero ani-drido maleico depois de formar o copolímero.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, onde 10 - 85% doanidrido maleico é hidrolisado adicionando-se água ao copolímero estireno -anidrido maleico.

33. Método de acordo com a reivindicação 31 ou 32, onde aquantidade de água está entre 5% e 40% do peso do copolímero estireno - anidrido maleico.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, onde a quantida-de de água está entre 10% e 35% do peso do copolímero estireno - anidridomaleico.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 29a 34, onde a água é adicionada por um período de tempo entre 5 e 360 mi-nutos.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, onde a água éadicionada por um período de tempo entre 30 e 180 minutos.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, onde a água éadicionada por um período de tempo entre 60 e 120 minutos.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 29a 37, onde depois que a água é adicionada ao copolímero, a mistura é mis-turada por um período de tempo entre 20 e 90 minutos.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, onde a mistura émisturada por um período de tempo entre 30 e 60 minutos.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-39, adicionalmente compreendendo permitir que o copolímero resfrie à tem-peratura ambiente.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-40, adicionalmente compreendendo purificar o copolímero removendo-se ouextraindo-se o ácido maleico não-reagido com água.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, onde o copolíme-ro é misturado com uma quantidade de água de aproximadamente 6 vezes opeso do copolímero.

43. Método de acordo com a reivindicação 41 ou 42, onde o co-polímero é misturado em uma temperatura entre 5Q C e 40- C.

44. Método de acordo com a reivindicação 41 ou 42, onde o co-polímero é misturado com a água em uma temperatura entre 15Q C e 359 C.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 44, onde o copolímero é misturado com a água por um período de tempoentre 1 e 6 horas.

46. [Claim missing on original document]

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 46, onde a água é removida por filtração sob pressão.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 47, onde a remoção ou extração é repetida até que o conteúdo de ácidomaleico no sobrenadante seja menor do que 0,001% do peso.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-48, adicionalmente compreendendo manter o copolímero em um estado mo-lhado.

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a-49, adicionalmente compreendendo secar o copolímero a uma temperaturaentre 50 °C e 90°C.

51. Método de acordo com a reivindicação 50, onde o copolíme-ro é seco a uma temperatura entre 60°C e 80°C.

52. Método de acordo com a reivindicação 50 ou 51, onde o co-polímero é seco sob vácuo de 50 mbar ou menos.

53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50a 52, onde o copolímero é seco por um período de tempo entre 4 e 10 horas.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, onde o copolíme-ro é seco por um período de tempo entre 6 e 8 horas.