BRPI0709568A2 - processes and intermediates for preparing steric compounds - Google Patents

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Gerald J Tanoury
Minzhang Chen
Young Chun Jung
Raymond E Forslund
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Vertex Pharmaceuticals Incorporarted
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Abstract

<B>PROCESSOS E INTERMEDIáRIOS PARA PREPARAR COMPOSTOS ESTéRICOS<D>. A presente invenção se refere a processos e intermediários para o preparo de um alfa-amino beta-hidroxiácido de Fórmula (1), em que as variáveis R~ 1~, R'~ 1~ e R~ 2~ são definidas aqui e o composto de Fórmula (1) tem um excesso enantiomérico (ee) de 55% ou mais.<B> PROCESSES AND INTERMEDIARIES TO PREPARE STERIC COMPOUNDS <D>. The present invention relates to processes and intermediates for the preparation of an alpha-amino beta-hydroxy acid of Formula (1), in which the variables R ~ 1 ~, R '~ 1 ~ and R ~ 2 ~ are defined here and the compound of Formula (1) has an enantiomeric excess (ee) of 55% or more.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para:Patent Descriptive Report for:

"PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR COMPOSTOS ESTÉRICOS""PROCESSES AND INTERMEDIARIES FOR PREPARING STERETIC COMPOUNDS"

REFERÊNCIA CRUZADACROSS REFERENCE

Esse pedido reivindica o beneficio do PedidoProvisório U.S. No. de Série 60/782.976, depositado em 16de março de 2006, e o Pedido Provisório U.S. No. de Série60/844.771, depositado em 15 de setembro de 2006.This claim claims the benefit of U.S. Provisional Application Serial No. 60 / 782,976 filed March 16, 2006 and U.S. Provisional Application Serial No. 60 / 844,771 filed September 15, 2006.

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

Essa invenção se refere aos processos eintermediários para a preparação de inibidores da protease,particularmente, os inibidores da serina protease.This invention relates to intermediate processes for the preparation of protease inhibitors, particularly serine protease inhibitors.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Infecção pelo virus da hepatite C ("HCV") é umproblema médico humano constrangedor. HCV é reconhecidocomo o agente causador para a maioria dos casos de hepatitenão-A, não-B, com uma soroprevalência humana estimadaglobal de 3% [A. Alberti et al., "Natural History ofHepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24(1999)]. Aproximadamente quatro milhões de pessoas podemestar infectadas somente nos Estados Unidos. [M. J. Alteret al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the UnitedStates, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455(1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in theUnited States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91(1999)].Hepatitis C virus ("HCV") infection is an embarrassing human medical problem. HCV is recognized as the causative agent in most cases of hepatitenon-A, non-B, with an estimated overall human seroprevalence of 3% [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. Approximately four million people may be infected in the United States alone. [M. J. Alteret al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); MJ Alter" Hepatitis C Virus Infection in the United States, "J. Hepatology , 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].

Na primeira exposição ao HCV, somente cerca de 20%dos indivíduos infectados desenvolvem a hepatite clínicaaguda, enquanto outros aparentam solucionar a infecçãoespontaneamente. Em quase 70% dos exemplos, entretanto, ovírus estabelece uma infecção crônica que pode persistirpor décadas. [S. Iwarson, "The Natural Course of ChronicHepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204(1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control ofHepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. Ainfecção crônica prolongada pode resultar na piorarecorrente e progressiva de inflamação hepática, o quegeralmente leva a estados de doença mais severos, tais comocirrose e carcinoma hepatocelular. [M. C. Kew, "Hepatitis Cand Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews,14, pp. 21 1-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis CVirus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sei. USA,87,.pp. 6547-6549 (1990)]. Infelizmente, não há tratamentosamplamente eficazes para a progressão debilitante do HCVcrônico.At the first exposure to HCV, only about 20% of infected individuals develop acute clinical hepatitis, while others appear to resolve the infection spontaneously. In almost 70% of the examples, however, ovirus establishes a chronic infection that can persist for decades. [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 9-14. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, p. 35-47 (1999)]. Prolonged chronic infection may result in the recurrent and progressive worsening of liver inflammation, which usually leads to more severe disease states, such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma. [M. C. Kew, "Hepatitis Cand Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, p. 21-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis CVirus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Know. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. Unfortunately, there are no widely effective treatments for the debilitating progression of chronic HCV.

Os compostos descritos como inibidores da protease, eparticularmente inibidores da serina protease, úteis notratamento de infecções de HCV, são revelados no WO02/18369. São também revelados os processos eintermediários para a preparação desses compostos. Aindapermanece, entretanto, uma necessidade por processoseconômicos para o preparo desses compostos.Compounds described as protease inhibitors, and particularly serine protease inhibitors, useful for reporting HCV infections, are disclosed in WO02 / 18369. Intermediate processes for the preparation of such compounds are also disclosed. However, there remains a need for economic processes for the preparation of these compounds.

RESUMO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Essa invenção se refere aos processos eintermediários para a preparação de um alfa-aminobeta-hidróxiácido de Fórmula 1This invention relates to intermediate processes for the preparation of an alpha-aminobetahydroxy acid of Formula 1.

<formula>formula see original document page 4</formula><formula> formula see original document page 4 </formula>

em que as variáveis R1, R1' e R2 são aqui definidas e ocomposto de Fórmula 1 tem um excesso enantiomérico (ee) de55% ou mais.wherein the variables R1, R1 'and R2 are defined herein and the Formula 1 compound has an enantiomeric excess (ee) of 55% or more.

0 processo compreende os passos de oxidar uma amidaou éster insaturado para formar o epóxido correspondente,formando um alfa-hidróxi, beta-aminoácido com um reagenteaminante apropriado e a solubilização da aminoálcoolamida.The process comprises the steps of oxidizing an unsaturated amide or ester to form the corresponding epoxide, forming an alpha hydroxy, beta amino acid with an appropriate reagent and the solubilization of the amino alcohol amide.

Os processos e intermediários são particularmentedirecionados para a preparação de (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida.The processes and intermediates are particularly directed to the preparation of (2S, 3S) -3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide.

Esses processos e intermediários são úteis para apreparação de um inibidor da protease de Fórmula 2, em queas variáveis R3 e R4 são aqui definidas.Such processes and intermediates are useful for the preparation of a protease inhibitor of Formula 2, wherein R3 and R4 are defined herein.

<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>

Em um aspecto, a invenção exibe processos eintermediários usados na preparação do inibidor da serinaprotease de Fórmula 3.In one aspect, the invention discloses processes and intermediates used in the preparation of the serine protease inhibitor of Formula 3.

<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I. DefiniçõesI. Definitions

Conforme aqui utilizado, o termo "excessoenantiomérico (ee) de 55% ou mais" significa que umenantiômero está presente em 55% ou mais em relação aooutro em uma substância química. O enantiômero pode ser umresultado do centro de carbono ao qual o grupo amino estáligado (mostrado com um asterisco) na Fórmula 1As used herein, the term "55% or more enantiomeric (ee)" means that an enantiomer is present at 55% or more relative to one another in a chemical. The enantiomer can be a result of the carbon center to which the amino group is attached (shown with an asterisk) in Formula 1.

<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>

, ou o centro de carbono ao qual o gruohidróxila está ligado (também mostrado com um asterisco) naFórmula 1, ou ambos os centros de carbono. Por exemplo,numerados além do grupo carbonil, o composto pode ser(2S,3S), (2S,3R), (2R,3R) ou (2R,3S) nesses dois centros decarbono., or the carbon center to which the hydroxyl is attached (also shown with an asterisk) in Formula 1, or both carbon centers. For example, numbered beyond the carbonyl group, the compound may be (2S, 3S), (2S, 3R), (2R, 3R) or (2R, 3S) at these two carbon centers.

Conforme aqui utilizado, "bases orgânicas" que podem ser usadas em um processo dessa invenção inclui basesorgânicas terciárias que incluem, porém não estãolimitadas,a trialquilaminas, por exemplo,As used herein, "organic bases" which may be used in a process of this invention include tertiary organic bases which include, but are not limited to, trialkylamines, for example,

dietilisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina esemelhantes, e heteroarilaminas, por exemplo, piridina, quinolina e semelhantes.diethylisopropylamine, triethylamine, similar N-methylmorpholine, and heteroarylamines, for example pyridine, quinoline and the like.

Conforme aqui utilizado, o termo "alifático" englobaalquil, alquenil e alquinil.As used herein, the term "aliphatic" embraces alkyl, alkenyl and alkynyl.

Conforme aqui utilizado, um grupo "alquil" se referea um grupo hidrocarboneto alifático saturado contendo de 1 a 8 (por exemplo, 1-6 ou 1-4) átomos de carbono. Um grupoalquil pode ser linear ou ramificado. Exemplos de um grupoalquil incluem, porém não estão limitados, a metil, etil,propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil,n-pentil, n-heptil e 2-etilexil. Um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes taiscomo cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril,alcóxi (dois grupos alcóxi no mesmo átomo ou em átomosadjacentes podem formar um anel juntamente com o(s)átomo(s) ao qual ele(s) está/estão ligado(s)), aroil,heteroaroil, alcoxicarbonil, alquilcarbonilóxi, acil,sulfonil (tal como alquilsulfonil ou arilsulfonil),sulfinil (tal como alquilsulfinil), sulfanil (tal comoalquilsulfanil), sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil,sulfamida, oxo, carbamoil.cicloalquilóxi,heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi,heteroarilalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, oxo,halogênio, hidróxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanil,alquilsulfinil, alquilsulfonil, aminocarbonil,alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,aralquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarboni lamino,heterocicloalquil-alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino ou heteroaralquilcarbonilamino.As used herein, an "alkyl" group refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group containing from 1 to 8 (e.g. 1-6 or 1-4) carbon atoms. An alkyl group may be straight or branched. Examples of an alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heptyl and 2-ethylexyl. An alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents such as cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy (two alkoxy groups on the same or adjacent atoms may form a ring together with the atom (s) to which it ( s) are / are attached), aroyl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, acyl, sulfonyl (such as alkylsulfonyl or arylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thiourea, sulfamide, oxo, carbamoyl.cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroarylalkoxy, amino, nitro, carboxy, cyano, oxo, halogen, hydroxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylsulfonylcarbonylamino, alkylamino -alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino, heterocycloalkylcarbonylamino, heterocycloalkylalkylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino or heter aralkylcarbonylamino.

Conforme aqui utilizado, um grupo "alquenil" serefere a um grupo de carbono alifático que contém 2 a 8(por exemplo, 2 a 6 ou 2 a 4) átomos de carbono e pelomenos uma dupla ligação. Como um grupo alquil, um grupoalquenil pode ser linear ou ramificado. Exemplos de umgrupo alquenil incluem, porém não estão limitados, a alil,isoprenil, 2-butenil e 2-hexenil. Um grupo alquenil podeser opcionalmente substituído com um ou mais substituintestais como cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril,alcóxi (dois grupos alcóxi no mesmo átomo ou em átomosadjacentes podem formar um anel juntamente com o(s)átomo(s) ao qual(is) ele(s) está/estão ligado(s)), aroil,heteroaroil, alcoxicarbonil, alquilcarbonilóxi, acil,sulfonil (tal como alquilsulfonil ou arilsulfonil) ,sulfinil (tal como alquilsulfinil), sulfanil (tal comoalquilsulfanil), sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil,sulfamida, oxo, carbamoil.cicloalquilóxi,heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi,heteroarilalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, oxo,halogênio, hidróxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanil,alquilsulfinil, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalqui lcarboni lamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ouheteroaralquilcarbonilamino.As used herein, an "alkenyl" group refers to an aliphatic carbon group containing 2 to 8 (e.g., 2 to 6 or 2 to 4) carbon atoms and at least one double bond. As an alkyl group, an alkenyl group may be straight or branched. Examples of an alkenyl group include, but are not limited to, allyl, isoprenyl, 2-butenyl and 2-hexenyl. An alkenyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy (two alkoxy groups on the same or adjacent atoms may form a ring together with the atom (s) to which they are attached. it is / are attached), aroyl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, acyl, sulfonyl (such as alkylsulfonyl or arylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thiourea sulfamoyl, sulfamide, oxo, carbamoyl.cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroarylalkoxy, amino, nitro, carboxy, cyano, oxo, halogen, hydroxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylcarbonylamino alkylcarbonylamino , cycloalkylalkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino, heterocycloalkylcarbonylamino, heterocycloalkylalkylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino or heteroaralkyl carbonylamino.

Conforme aqui utilizado, um grupo "alquinil" serefere a um grupo de carbono alifático que contém de 2 a 8(por exemplo, de 2 a 6 ou de 2 a 4) átomos de carbono e quetem pelo menos uma tripla ligação. Um grupo alquinil podeser linear ou ramificado. Exemplos de um grupo alquinilincluem, porém não estão limitados, a propargil e butinil.Um grupo alquinil pode ser opcionalmente substituído com umou mais substituintes tais como cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi (dois gruposalcóxi no mesmo átomo ou em átomos adjacentes formam umanel juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) ele(s)está/estão ligado(s)), aroil, heteroaroil, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, acil, sulfonil (tal como alquilsulfonilou arilsulfonil), sulfinil (tal como alquilsulfinil) ,sulfanil (tal como alquilsulfanil) , sulfóxi, uréia,tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carbamoil,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxi, amino, nitro,carbóxi, ciano, oxo, halogênio, hidróxi, sulfo, mercapto,alquilsulfanil, alquilsulfinil, alquilsulfonil,aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloaIquilcarbonilamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ouheteroaralquilcarbonilamino.Conforme aqui utilizado, um grupo "amino" se refere a-NRXRY, em que cada um de RX e RY é independentementehidrogênio, alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, aril,aralquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil,heteroaril ou heteroaralquil, cada um dos quais sendo aquidefinidos e sendo opcionalmente substituídos. Quando otermo "amino" não é o grupo terminal (por exemplo,alquilcarbonilamino), ele é representado por -NRX-. RX temo mesmo significado que o definido acima.As used herein, an "alkynyl" group refers to an aliphatic carbon group containing from 2 to 8 (e.g. from 2 to 6 or 2 to 4) carbon atoms and having at least one triple bond. An alkynyl group may be straight or branched. Examples of an alkynyl group include, but are not limited to, propargyl and butynyl. An alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents such as cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy (two alkoxy groups on the same atom or on adjacent atoms form a ring). together with the atom (s) to which they are attached, aroyl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, acyl, sulfonyl (such as alkylsulfonyl or arylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamide, oxo, carbamoyl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroarylalkoxy, amino, nitro, oxo, carboxy hydroxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, cycloalkylalkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino, heterocyclyl cloalkylcarbonylamino, heterocycloalkylalkylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino or heteroaralkylcarbonylamino. As used herein, an "amino" group refers to -RNRY, wherein each of RX and RY is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) aryl, alkyl, (heterocycloalkyl) alkyl, heteroaryl or heteroaralkyl, each of which is waterdefined and optionally substituted. When the term "amino" is not the terminal group (e.g. alkylcarbonylamino), it is represented by -NRX-. RX have the same meaning as defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "aril" usadosozinho ou como parte de uma porção maior como em"aralquil", "aralcóxi", ou "ariloxialquil", se refere afenil, naftil ou a um grupo benzofundido tendo 2 a 3 anéis.As used herein, an "aryl" group used alone or as part of a larger moiety as in "aralkyl", "aralkoxy", or "aryloxyalkyl" refers to phenyl, naphthyl or a benzofused group having 2 to 3 rings.

Por exemplo, um grupo benzofundido inclui fenil fundido com1,2,3,4-tetraidronaftil, indanil ou fluorenil. Um aril éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes,tais como alquil (incluindo carboxialquil, hidróxialquil, ehaloalquil tal como trifluormetil) , alquenil, alquinil,cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil,(heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halogênio, hidróxi, acil, mercapto, sulfonil (talcomo alquilsulfonil), sulfinil (tal como alquilsulfinil) ,sulfanil (tal como alquilsulfanil) , sulfóxi, uréia,tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.For example, a benzofused group includes phenyl fused to 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indanyl or fluorenyl. An aryl is optionally substituted with one or more substituents such as alkyl (including carboxyalkyl, hydroxyalkyl, ehaloalkyl such as trifluoromethyl), alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyl heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, aroyl, heteroaryl, amino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, cycloalkylaminoalkylamino heteroarylcarbonylamino, heteroaryalkylcarbonylamino, cyano, halogen, hydroxy, acyl, mercapto, sulfonyl (such as alkylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamyl, carbamide.

Conforme aqui utilizado, um grupo "aralquil" serefere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil C1-4)que seja substituído com um grupo aril. Tanto "alquil"quanto "aril" são aqui definidos. Um exemplo de um grupoaralquil é benzil. Um grupo "heteroaralquil" se refere a umgrupo alquil que é substituído com um heteroaril. Tanto"alquil" quanto "heteroaril" são aqui definidos. Conformeaqui utilizado, um grupo "cicloalifático" engloba um grupo"cicloalquil" e um grupo "cicloalquenil".As used herein, an "aralkyl" group refers to an alkyl group (e.g., a C1-4 alkyl group) that is substituted with an aryl group. Both "alkyl" and "aryl" are defined herein. An example of an aralkyl group is benzyl. A "heteroaryl" group refers to an alkyl group that is substituted with a heteroaryl. Both "alkyl" and "heteroaryl" are defined herein. As used herein, a "cycloaliphatic" group comprises a "cycloalkyl" group and a "cycloalkenyl" group.

Conforme aqui utilizado, um grupo "cicloalquil" serefere a um anel mono- ou bicíclico carbocíclico saturado(fundido ou em ponte) de 3 a 10 átomos de carbono (porexemplo, de 5 a 10) . Exemplos de grupos cicloalquil incluemciclopropil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, adamantil,norbornil, cubil, octaidroindenil, decaidronaftil,biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil,biciclo[3.3.1]nonil e biciclo[3.3.2.]decil, e adamantil. Umgrupo "cicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere aum anel carbocíclico não-aromático de 3 a 10 (por exemplo,de 4 a 8) átomos de carbono com uma ou mais duplasligações. Exemplos de grupos cicloalquenil incluemciclopentenil, 1,4-cicloexadienil, cicloeptenil,cicloctenil, hexaidroindenil, octaidronaftil,biciclo[2.2.2]octenil e biciclo[3.3.1]nonenil. Um grupocicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes, tais como alquil(incluindo carboxialquil, hidróxialquil e haloalquil talcomo trifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil,(cicloalquil)alquil, heterocicloalquil,(heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,ar i lcarboni lamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino, heteroaralqui lcarbonilamino,ciano, halogênio, hidróxi, acil, mercapto, sulfonil (talcomo aIquilsulfonil ou arilsulfonil), sulfinil (tal comoalquilsulfinil), sulfanil (tal como alquilsulfanil) ,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo oucarbamoil.Conforme aqui utilizado, o termo heterocicloalifáticoengloba um grupo heterocicloalquil e um grupoheterocicloalquenil.As used herein, a "cycloalkyl" group refers to a saturated (fused or bridged) mono- or bicyclic carbocyclic ring of 3 to 10 carbon atoms (e.g., 5 to 10). Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloeptyl, adamantyl, norbornyl, cubyl, octahydroindenyl, decahydronaphthyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and bicyclo [3.3. 2.] decile, and adamantil. A "cycloalkenyl" group as used herein refers to a nonaromatic carbocyclic ring of 3 to 10 (e.g., 4 to 8) carbon atoms with one or more double bonds. Examples of cycloalkenyl groups include cyclopentenyl, 1,4-cyclohexadienyl, cycloeptenyl, cycloctenyl, hexahydroindenyl, octahydronaphthyl, bicyclo [2.2.2] octenyl and bicyclo [3.3.1] nonenyl. A group cycloalkyl or cycloalkenyl may optionally be substituted by one or more substituents such as alkyl (including carboxyalkyl, hydroxyalkyl and haloalkyl such as trifluoromethyl), alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, heterocycloalkyl, (heterocycloalkyl) alkyl, aryl, heteroalkyl cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, aroyl, heteroaryl, amino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylaminoalkylaminoalkylamino (heterocycloalkyl) alkylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroarylalkylcarbonylamino, cyano, halogen, hydroxy, acyl, mercapto, sulfonyl (such as alkylsulfonyl or arylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanylamide, sulfanylamide, sulfanylamino, oxo or carbamoyl.Conf As used herein, the term heterocycloaliphaticgloben is a heterocycloalkyl group and a heterocycloalkenyl group.

Conforme aqui utilizado, um grupo "heterocicloalquil"se refere a uma estrutura de anel saturado mono- oubiciclico (fundido ou em ponte) de 3 a 10 membros (porexemplo, mono- ou biciclico de 5 a 10 membros) na qual umou mais dos átomos do anel é um heteroátomo, por exemplo,N, 0 ou S. Exemplos de um grupo heterocicloalquil incluem piperidinil, piperazinil, tetraidropiranil, tetraidrofuril,dioxolanil, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil,octaidrobenzofuril, octaidrocromenil, octaidrotiocromenil,octaidroindolil, octaidropirindinil, decaidroquinolinil,octaidrobenzo [b] tiofeneil, 2-oxabiciclo [2 . 2 . 2] octil, 1- azabiciclo[2.2.2]octil, 3-aza-biciclo[3.2.1]octil e 2,6-dioxatriciclo[3.3.1.03,7]nonil. Um grupo heterocicloalquilmonociclico pode ser fundido com uma porção fenil, tal comotetraidroisoquinolina. Um grupo "heterocicloalquenil",conforme aqui utilizado, se refere a uma estrutura de anelnão-aromático mono- ou biciclico (por exemplo, mono- oubiciclico de 5 a 10 membros) com uma ou mais duplasligações, e em que um ou mais dos átomos do anel é umheteroátomo, por exemplo, Ν, 0 ou S. Um grupoheterocicloalquil ou heterocicloalquenil pode seropcionalmente substituído com um ou mais substituintes taiscomo alquil (incluindo carboxialquil, hidróxialquil ehaloalquil tal como trifluormetil), alquenil, alquinil,cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil (talcomo um benzimidazolidinil), (heterocicloalquil)alquil,aril, heteroaril, alcóxi (dois grupos alcóxi no mesmo átomoou em átomos adjacentes podem formar um anel, juntamentecom o(s) átomo(s) ao qual ele(s) está/estão ligados),cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarboni lamino, aralqui lcarboni lamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroaril carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halogênio, hidróxi, acil, mercapto, sulfonil (talcomo alquilsulfonil ou arilsulfonil) , sulfinil (tal comoalquilsulfinil), sulfanil (tal como alquilsulfanil) ,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, oucarbamoil.As used herein, a "heterocycloalkyl" group refers to a 3 to 10 membered mono- or bicyclic (fused or bridged) saturated ring structure (e.g., 5 to 10 membered mono- or bicyclic) in which one or more of the atoms the ring is a heteroatom, e.g., N, 0 or S. Examples of a heterocycloalkyl group include piperidinyl, piperazinyl, tetraidropiranil, tetraidrofuril, dioxolanyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octaidrobenzofuril, octaidrocromenil, octaidrotiocromenil, octaidroindolil, octaidropirindinil, decaidroquinolinil, octaidrobenzo [b] thiopheneyl, 2-oxabicyclo [2. 2 . 2] octyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 2,6-dioxatricyclo [3.3.1.03,7] nonyl. A heterocycloalkylmonocyclic group may be fused to a phenyl moiety, such as tetrahydroisoquinoline. A "heterocycloalkenyl" group as used herein refers to a mono- or bicyclic non-aromatic (e.g., 5-10 membered mono- or bicyclic) ring structure having one or more double bonds, and wherein one or more of the atoms of the ring is a heteroatom, e.g., O, O or S. A heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents such as alkyl (including carboxyalkyl, hydroxyalkyl and haloalkyl such as trifluoromethyl), alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl), heterocycloalkyl (such as a benzimidazolidinyl), (heterocycloalkyl) alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy (two alkoxy groups on the same atom or adjacent atoms may form a ring, together with the atom (s) to which they are cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, aroyl, heteroaryl, amino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, aminocarbonyl, alkyl alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, (cycloalkyl) alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino, (heterocycloalkyl) carbonylamino, (heterocycloalkyl) alkylcarbonylamino, heteroaryl carbonylamino, heteroaralkylcarbonylamino, mercuryylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamide, oxo, or carbamoyl.

Um grupo heteroaril, conforme aqui utilizado serefere a uma estrutura de anel monocíclico, bicíclico outriciclico tendo 4 a 15 átomos no anel, em que um ou maisdos átomos no anel é um heteroátomo, por exemplo, Ν, 0 ouS, e em que um ou mais anéis da estrutura de anel biciclicoou triciclico é aromático. Um grupo heteroaril inclui umsistema de anel benzofundido tendo 2 a 3 anéis. Porexemplo, um grupo benzofundido inclui fenil fundido com umaou duas porções heterociclicas C4-8, por exemplo, indolinile tetraidroquinolinil. Alguns exemplos de heteroaril sãoazetidinil, piridil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil,oxazolil, imidazolil, indolil, tetrazolil, benzofuril,isoquinolinil, benztiazolil, xanteno, tioxanteno,fenotiazina, diidroindol e benzo[1,3]dioxol. Um heteroarilé opcionalmente substituído com um ou mais substituintes,tal como alquil (incluindo carboxialquil, hidróxialquil ehaloalquil, tal como trifluormetil), alquenil, alquinil,cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil,(heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroari lcarboni lamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halogênio, hidróxi, acil, mercapto, sulfonil (talcomo alquilsulfonil ou arilsulfonil), sulfinil (tal comoalquilsulfinil), sulfanil (tal como alquilsulfanil),sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, oucarbamoil. Um grupo "heteroaralquil", conforme aquiutilizado, se refere a um grupo alquil (por exemplo, umgrupo alquil C1-4) que seja substituído com um grupoheteroaril. Tanto "alquil" quanto "heteroaril" foramdefinidos acima.A heteroaryl group as used herein refers to a monocyclic, bicyclic outricyclic ring structure having 4 to 15 ring atoms, wherein one or more ring atoms is a heteroatom, for example Ν, 0 or S, and wherein one or More rings of the bicyclic or tricyclic ring structure is aromatic. A heteroaryl group includes a benzofused ring system having 2 to 3 rings. For example, a benzofused group includes phenyl fused to one or two C 4-8 heterocyclic moieties, for example indolinyl tetrahydroquinolinyl. Some examples of heteroaryl are azetidinyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl, tetrazolyl, benzofuryl, isoquinolinyl, xanthene, thioxanthene, phenothiazine, dihydroindole and benzo [1,3] dioxol. A heteroaryl is optionally substituted by one or more substituents such as alkyl (including carboxyalkyl, hydroxyalkyl and haloalkyl such as trifluoromethyl), alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, heterocycloalkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyl heterocycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, aroyl, heteroaryl, amino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, cycloalkylaminoalkylamino heteroarylcarbonylamino, heteroaralkylcarbonylamino, cyano, halogen, hydroxy, acyl, mercapto, sulfonyl (such as alkylsulfonyl or arylsulfonyl), sulfinyl (such as alkylsulfinyl), sulfanyl (such as alkylsulfanyl), sulfoxy, urea, thioyl, oxoamoyl, uranoyl, . A "heteroarylalkyl" group as used herein refers to an alkyl group (for example, a C1-4 alkyl group) that is substituted with a heteroaryl group. Both "alkyl" and "heteroaryl" have been defined above.

Conforme aqui utilizado, "porção cíclica" incluicicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil,heterocicloalquenil, aril ou heteroaril, cada um dos quaistendo sido anteriormente definido.As used herein, "cyclic moiety" includes cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, each of which has been previously defined.

Conforme aqui utilizado, um grupo "acil" se refere aum grupo formil ou alquil-C(=0)-, onde "alquil" foidefinido anteriormente. Acetil e pivaloil são exemplos degrupos acil.As used herein, an "acyl" group refers to a formyl or C (C = alkyl) - group, where "alkyl" has been previously defined. Acetyl and pivaloyl are examples of acyl groups.

Conforme aqui utilizado, um grupo "carbamoil" serefere a um grupo com a estrutura -O-CO-NRxRy ou -NRx-CO-O-Rz, em que Rx e Ry foram definidos acima e Rz pode seralquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heteroaril ouheteroaralquil.Conforme aqui utilizado, um grupo "carbóxi" e um"sulfo" se referem a -COOH ou -COORx, e -SO3H ou -SO3Rx,respectivamente.As used herein, a carbamoyl group refers to a group having the structure -O-CO-NRxRy or -NRx-CO-O-Rz, wherein Rx and Ry have been defined above and Rz may be alkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl heteroaryl or heteroarylalkyl. As used herein, a "carboxy" and a "sulfo" group refer to -COOH or -COORx, and -SO 3 H or -SO 3 R x, respectively.

Conforme aqui utilizado, um grupo "alcóxi" se referea um grupo alquil-0-, onde "alquil" foi definidoanteriormente.As used herein, an "alkoxy" group refers to an alkyl-O- group, where "alkyl" has been previously defined.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfóxi" se referea -O-SO-Rx ou -SO-O-Rx, onde Rx foi definido acima.As used herein, a "sulfoxy" group refers to -O-SO-Rx or -SO-O-Rx, where Rx has been defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfonil" serefere a -S(O)2-Rx, em que Rx foi definido acima.As used herein, a "sulfonyl" group refers to -S (O) 2-Rx, wherein Rx has been defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfinil" serefere a -S(O)-Rx, em que Rx foi definido acima.As used herein, a "sulfinyl" group refers to -S (O) -Rx, where Rx has been defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfanil" serefere a -S-Rx, em que Rx foi definido acima.As used herein, a "sulfanyl" group refers to -S-Rx, where Rx has been defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "halogênio" ou"halo" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.As used herein, a "halogen" or "halo" group refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Conforme aqui utilizado, um grupo "haloalifático" serefere a um grupo alifático substituído com 1 a 3halogênios. Por exemplo, o termo haloalquil inclui o grupo-CF3.As used herein, a "haloaliphatic" group refers to an aliphatic group substituted with 1 to 3 halogens. For example, the term haloalkyl includes the group-CF3.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamoil" serefere à estrutura -S(O)2-NRxRy ou -NRx-S(O)2-Rz, em que Rx,Ry e Rz foram definidos acima.As used herein, a "sulfamoyl" group refers to the structure -S (O) 2-NRxRy or -NRx-S (O) 2-Rz, wherein Rx, Ry and Rz were defined above.

Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamida" serefere à estrutura -NRx-S(O)2-NRyRz, em que Rx, Ry e Rzforam definidos acima.As used herein, a "sulfamide" group will refer to the structure -NRx-S (O) 2-NRyRz, wherein Rx, Ry and Rz were defined above.

Conforme aqui utilizado um grupo "carbonilamino",usado sozinho ou juntamente com outro grupo, se refere a umgrupo amido tal como -C(O)-NRx-, -NRx-C(O)- e -C(O)-N(Rx)2.Por exemplo, alquilcarbonilamino inclui alquil-C(0)-NRx- ealquil-NRx-C(0)As used herein a "carbonylamino" group, used alone or together with another group, refers to a starch group such as -C (O) -NRx-, -NRx-C (O) - and -C (O) -N ( Rx) 2.For example, alkylcarbonylamino includes C (C) alkyl-NRx-alkyl-NRx-C (O)

Conforme aqui utilizado, um grupo "uréia" se refere àestrutura -NRx-CO-NRyRz e um grupo "tiouréia" se refere à estrutura -NRx-CS-NRyRz. Rx, Ry e Rz foram definidos acima.As used herein, a "urea" group refers to the -NRx-CO-NRyRz structure and a "thiourea" group refers to the -NRx-CS-NRyRz structure. Rx, Ry and Rz were defined above.

A frase "opcionalmente substituído" é usadaintercambiavelmente com a frase "substituído ou não-substituído". Conforme aqui descrito, compostos da invençãopodem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes, tal como são ilustrados de um modo geralacima, ou conforme exemplificado por classes, subclasses eespécies da invenção particulares. Conforme é aquidescrito, as variáveis englobam grupos específicos, taiscomo alquil e aril. A não ser que seja notado de outra forma, cada um dos grupos específicos para as variáveispode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes aqui descritos. Cada substituinte de um grupoespecífico é ainda opcionalmente substituído com um a trêsdentre halogênio, ciano, alcóxi, hidróxila, nitro,haloalquil e alquil. Por exemplo, um grupo alquil pode sersubstituído com alquilsulfanil e o alquilsulfanil pode seropcionalmente substituído tendo um a três dentre halogênio,ciano, alcóxi, hidróxila, nitro, haloalquil e alquil. Comoum exemplo adicional, a porção cicloalquil de um(cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmentesubstituída tendo um a três dentre halogênio, ciano,alcóxi, hidróxila, nitro, haloalquil e alquil.The phrase "optionally substituted" is used interchangeably with the phrase "substituted or unsubstituted". As described herein, compounds of the invention may optionally be substituted with one or more substituents as generally illustrated above, or as exemplified by particular classes, subclasses and species of the invention. As described above, the variables encompass specific groups, such as alkyl and aryl. Unless otherwise noted, each of the variable-specific groups may optionally be substituted with one or more substituents described herein. Each substituent of a specific group is optionally further substituted with one to three of halogen, cyano, alkoxy, hydroxy, nitro, haloalkyl and alkyl. For example, an alkyl group may be substituted with alkylsulfanyl and alkylsulfanyl may optionally be substituted having one to three of halogen, cyano, alkoxy, hydroxy, nitro, haloalkyl and alkyl. As a further example, the cycloalkyl portion of a (cycloalkyl) carbonylamino may optionally be substituted having one to three of halogen, cyano, alkoxy, hydroxyl, nitro, haloalkyl and alkyl.

Em geral, o termo "substituído", quer precedido pelotermo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição deradicais hidrogênios em uma dada estrutura com o radical deum substituinte especificado. Substituintes específicos sãodescritos acima nas definições e abaixo na descrição doscompostos e seus exemplos. A não ser que seja indicado deoutra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter umsubstituinte em cada posição substituível do grupo, equando mais de uma posição em qualquer dada estrutura puderser substituída com mais de um substituinte selecionado deum grupo especificado, o substituinte pode ser igual oudiferente em toda posição. Um substituinte do anel, talcomo um heterocicloalquil, pode estar ligado a outro anel,tal como um cicloalquil, para formar um sistema de anelespiro-bicíclico, por exemplo, ambos os anéis compartilhamum átomo em comum. Como uma pessoa normalmente versada natécnica irá reconhecer, combinações de substituintesprevistas por essa invenção são aquelas combinações queresultam na formação de compostos estáveis ou quimicamentepossíveis.In general, the term "substituted", whether preceded by the term "optionally" or not, refers to the substitution of hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Specific substituents are described above in the definitions and below in the description of the compounds and their examples. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have one substituent at each substitutable position in the group, and more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be the same or different. in every position. A ring substituent, such as a heterocycloalkyl, may be attached to another ring, such as a cycloalkyl, to form an anelespiro-bicyclic system, for example, both rings share a common atom. As one of ordinary skill in the art will recognize, combinations of substituents provided by this invention are those combinations that result in the formation of stable or chemically possible compounds.

A frase "estável ou quimicamente possível", conformeaqui utilizada, se refere aos compostos que não sãosubstancialmente alterados quando submetidos às condiçõespara permitir a sua produção, detecção e, preferivelmente,a sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dospropósitos aqui revelados. Em algumas modalidades, umcomposto estável ou um composto quimicamente possível é umque não é substancialmente alterado quando mantido em umatemperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ououtras condições quimicamente reativas, por pelo menos umasemana.The phrase "stable or chemically possible" as used herein refers to compounds which are not substantially altered when subjected to the conditions to allow their production, detection and preferably their recovery, purification and use for one or more of the purposes disclosed herein. In some embodiments, a stable compound or a chemically possible compound is one that is not substantially altered when kept at a temperature of 40 ° C or less, in the absence of moisture or other chemically reactive conditions, for at least one week.

Conforme aqui utilizado, o termo "sistema de anelfundido bicíclico" ou "sistema de anel bicíclico" se referea dois anéis os quais compartilham dois átomos. Cada anelpode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático.As used herein, the term "bicyclic ring system" or "bicyclic ring system" refers to two rings which share two atoms. Each anelp can be saturated, partially unsaturated or aromatic.

Cada anel também pode conter de 1 a 3 heteroátomos.Each ring may also contain from 1 to 3 heteroatoms.

Conforme aqui utilizado, o termo "sistema de anel fundidotricíclico" ou "sistema de anel tricíclico se refere a umsistema de anel bicíclico no qual um terceiro anel éfundido ao sistema de anel bicíclico, de modo que oterceiro anel compartilhe pelo menos dois átomos com osistema de anel biciclico. Em algumas modalidades, todos ostrês anéis compartilham pelo menos um átomo em comum.Qualquer um dos anéis no sistema de anel triciclico podeser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cada umdos anéis pode incluir de 1 a 3 heteroátomos.As used herein, the term "fused tricyclic ring system" or "tricyclic ring system" refers to a bicyclic ring system in which a third ring is fused to the bicyclic ring system, so that the third ring shares at least two atoms with the bicyclic ring system. In some embodiments, all three rings share at least one atom in common.Any ring in the tricyclic ring system may be saturated, partially unsaturated or aromatic, each ring may include from 1 to 3 heteroatoms.

Em algumas modalidades, grupos alifáticos, gruposalquil, grupos aril, grupos heterociclicos, gruposcarbociclicos e sistemas de anel biciclico ou triciclicocontêm um ou mais substituintes. Os substituintes sãoselecionados daqueles que serão estáveis sob as condiçõesreacionais do presente processo, conforme poderia sergeralmente conhecido pelas pessoas versadas na técnica.Exemplos de substituintes incluem halogênio, -Qi, -OQi, -OH, OH protegido (tal como acilóxi) , fenil (Ph) , Phsubstituído, -OPh, -OPh substituído, -NO2, -CN, -NHQi, -N(Qi)2, -NHCOQi, -NHCONHQi, -NQ1CONHQi, -NHCON(Qi)2,NQiCON(QI)2, -NQiCOQI, -NHCO2Qi, -NQiCO2Qi, -CO2Qi, "COQi, -CONHQi r -CON(Qi)2, -S(O)2Qi, -SONH2, -S(O)Qi, -SO2NHQi, -SO2N(Qi)2, -NHS(O)2Qi, -NQiS(O)2Qi, =0, =S, =NNHQi, =NN(Q1)2,=N-OQi, =NNHCOQi, =NNQIC0QI, =NNHCO2Qi, =NNQICO2QI, =NNHSO2QI,=NNQiSO2Q1 ou =NQi, onde Qi é um grupo alifático, aril ouaralquil opcionalmente substituído.In some embodiments, aliphatic groups, alkyl groups, aryl groups, heterocyclic groups, carbocyclic groups and bicyclic or tricyclic ring systems contain one or more substituents. The substituents are selected from those which will be stable under the reaction conditions of the present process, as could be generally known to those skilled in the art. Examples of substituents include protected halogen, -Qi, -OQi, -OH, OH (such as acyloxy), phenyl (Ph ), Phsubstituted, -OPh, substituted -OPh, -NO 2, -CN, -NHQi, -N (Qi) 2, -NHCOQi, -NHCONHQi, -NQ1CONHQi, -NHCON (Qi) 2, NQiCON (QI) 2, - NQiCOQI, -NHCO2Qi, -NQiCO2Qi, -CO2Qi, "COQi, -CONHQr -CON (Qi) 2, -S (O) 2Qi, -SONH2, -S (O) Qi, -SO2NHQi, -SO2N (Qi) 2 , -NHS (O) 2Qi, -NQiS (O) 2Qi, = 0, = S, = NNHQi, = NN (Q1) 2, = N-OQi, = NNHCOQi, = NNHCO2Qi, = NNQICO2QI, = NNHSO2QI , = NNQiSO2Q1 or = NQi, where Qi is an optionally substituted aliphatic, aryl or aralkyl group.

Conforme aqui utilizado, átomos de nitrogênio em umanel heterociclico podem ser opcionalmente substituídos.Substituintes adequados no átomo de nitrogênio incluem Q2,COQ2, S (O)2Q2 e CO2Q2, onde Q2 é um grupo alifático ou umgrupo alifático substituído.As used herein, nitrogen atoms in a heterocyclic ring may be optionally substituted. Suitable substituents on the nitrogen atom include Q2, COQ2, S (O) 2Q2 and CO2Q2, where Q2 is an aliphatic group or a substituted aliphatic group.

A não ser que seja estabelecido de outra forma,estruturas aqui reveladas também são tencionadas a incluirtodas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, asconfigurações ReS para cada centro assimétrico.Conseqüentemente, isômeros estereoquímicos individuais, assim como misturas enantioméricas e diastereoisoméricasdos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.Unless otherwise stated, structures disclosed herein are also intended to include all stereochemical forms of the structure; that is, the ReS settings for each asymmetric center. Consequently, individual stereochemical isomers as well as enantiomeric and diastereoisomeric mixtures of the present compounds are within the scope of the invention.

0 termo "substancialmente puro" se refere à purezaestereoquímica de um composto que é maior do que 90%. Emalgumas modalidades, a pureza estereoquímica de um compostoé maior do que 95%. E ainda em outras, a purezaestereoquímica de um composto é de 99% ou mais.The term "substantially pure" refers to the stereochemical purity of a compound that is greater than 90%. In some embodiments, the steric purity of a compound is greater than 95%. In still others, the stereochemical purity of a compound is 99% or more.

O termo "cristalização seletiva" significa acristalização de um isômero substancialmente puro a partirde um solvente contendo uma mistura de isômeros.The term "selective crystallization" means the crystallization of a substantially pure isomer from a solvent containing a mixture of isomers.

0 termo "cristalização dinâmica" significa acristalização de um isômero substancialmente puro a partirde um solvente contendo uma mistura de isômeros sobcondições as quais causem a isomerização da mistura deisômeros para aquele isômero o qual cristalizeseletivamente. Por exemplo, no caso de enantiômerossolubilizados, a isomerização do enantiômero mais solúvelpara o isômero menos solúvel resulta na cristalização doisômero menos solúvel, uma vez que o equilíbrio entre osisômeros é impulsionado pela cristalização para oenantiômero menos solúvel. Um exemplo específico decristalização dinâmica pode incluir a epimerização de umcarbono anomérico em um solvente sob condições as quaiscristalizem seletivamente um enantiômero substancialmentepuro.The term "dynamic crystallization" means the crystallization of a substantially pure isomer from a solvent containing a mixture of isomers under conditions which cause the isomerization of the mixture of isomers to that isomer which selectively crystallizes. For example, in the case of solubilised enantiomers, the isomerization of the more soluble enantiomer to the less soluble isomer results in the less soluble twoomer crystallization, since the equilibrium between the isomers is driven by the crystallization to the less soluble enantiomer. A specific example of dynamic crystallization may include the epimerization of an anomeric carbon in a solvent under conditions which selectively crystallize a substantially pure enantiomer.

A não ser que seja estabelecido de outra forma, asestruturas aqui reveladas também são tencionadas a incluircompostos os quais diferem somente na presença de um oumais átomos isotopicamente enriquecidos.Unless otherwise stated, the structures disclosed herein are also intended to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.

Vários "grupos protetores", "grupos de impedimento"ou "grupos de impedimento de amina" podem ser usados nosmétodos dessa invenção. Exemplos de grupos de impedimentode amina ou grupos protetores incluem, porém não estãolimitados, a -Q7, -C(O)Q7, -C(O)OQ7, -SOQ7, -SO2Q7, -SO3Q7, -SO2N(Q7)2, -C(O)C(O)Q7, -C(O)C(O)OQ7, -C(O)CH2C(O)Q7,C(O)N(Q7)2, "(CH2)O- 2NHC (O)Q7, -C (=NH) N (Q7) 2, -C(O)N(OQ7)Q7,-C(=NOQ7)Q7, -P(O)(Q7)2 e -P(O)(OQ7)2; em que Q7 éhidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído,um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupoheterociclico opcionalmente substituído. Preferivelmente,Q7 é alifático C1-12, cicloalifático C3-10, (cicloalifáticoC3-10) -alifático C1-12, aril C6-10, (aril C6-10) ~ (alifático C1-12)-, heterociclil C3-10, (heterociclil C6-10) -alifático C1-12,heteroaril C5-10 ou (heteroaril C5-10) - (alifático C1-12)-.Various "protecting groups", "leaving groups" or "amine leaving groups" may be used in the methods of this invention. Examples of amino-hindering groups or protecting groups include, but are not limited to, -Q7, -C (O) Q7, -C (O) OQ7, -SOQ7, -SO2Q7, -SO3Q7, -SO2N (Q7) 2, - C (O) C (O) Q7, -C (O) C (O) OQ7, -C (O) CH2C (O) Q7, C (O) N (Q7) 2, "(CH2) O-2NHC ( O) Q7, -C (= NH) N (Q7) 2, -C (O) N (OQ7) Q7, -C (= NOQ7) Q7, -P (O) (Q7) 2 and -P (O) Wherein Q7 is hydrogen, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group Preferably Q7 is C1-12 aliphatic, C3-10 cycloaliphatic (C1-3 cycloaliphatic) 12, C6-10 aryl, (C6-10 aryl) ~ (C1-12 aliphatic) -, C3-10 heterocyclyl, (C6-10 heterocyclyl) -C1-10 aliphatic, C5-10 heteroaryl or (C5-10 heteroaryl) - (aliphatic C1-12) -.

Conforme aqui utilizado, o termo "ácido de Lewis" serefere à porção capaz de compartilhar ou aceitar um pareletrônico. Exemplos de ácidos de Lewis incluem, porém nãoestão limitados, a BF3-eteratos e haletos metálicos,alcóxidos e haleto/alcóxidos misturados (por exemplo, Al (0-alquil)2Cl, Al(0-alquil)Cl2) . Os metais podem ser alumínio,titânio, zircônio, magnésio, cobre, zinco, ferro, estanho,boro, itérbio, lantânio e samário.As used herein, the term "Lewis acid" refers to the portion capable of sharing or accepting a paraelectronic. Examples of Lewis acids include, but are not limited to, mixed BF3-etherates and metal halides, alkoxides and halide / alkoxides (e.g. Al (O-alkyl) 2Cl, Al (O-alkyl) Cl 2). The metals can be aluminum, titanium, zirconium, magnesium, copper, zinc, iron, tin, boron, ytterbium, lanthanum and samarium.

EDCI é 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HOBt é 1-hidróxibenzotriazol. HOSuc é N-hidróxissuccinimida. THF é tetraidrofurano. TFA é ácidotrifluoracético. DCM é diclorometano. DMAP é 4-dimetilaminopiridina. DIPEA é diisopropiletilamina. DMF édimetilformamida. TFA é ácido trif luoracético. CBZ ébenziloxicarbonil. RMN 1H é ressonância magnética nuclearde próton. CCF é cromatografia em camada fina. TEMPO éradical livre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilóxi.EDCI is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide. HOBt is 1-hydroxybenzotriazole. HOSuc is N-hydroxysuccinimide. THF is tetrahydrofuran. TFA is trifluoracetic acid. DCM is dichloromethane. DMAP is 4-dimethylaminopyridine. DIPEA is diisopropylethylamine. DMF is dimethylformamide. TFA is trifluoracetic acid. CBZ is benzyloxycarbonyl. 1H NMR is proton nuclear magnetic resonance. TLC is thin layer chromatography. 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy free radical time.

II. Processos e intermediáriosII. Processes and intermediates

Geralmente, essa invenção se refere aos processospara e intermediários usados na preparação de compostosestereoespecificos.Generally, this invention relates to the processes for and intermediates used in the preparation of stereospecific compounds.

Especificamente, os processos e intermediários aquidescritos são úteis para a preparação de um inibidor da HCVprotease de Fórmula 2.Specifically, the described processes and intermediates are useful for the preparation of a Formula 2 HCVprotease inhibitor.

<formula>formula see original document page 25</formula><formula> formula see original document page 25 </formula>

em queon what

R3 é RW- ou P4-L3-P3-L2-P2-;R3 is RW- or P4-L3-P3-L2-P2-;

R4 é -NH-CRiR'i-CH (OH) C (0)-NHR2;R4 is -NH-CR1 R1 -CH (OH) C (O) -NHR2;

Cada W é independentemente uma ligação, -NR4, -O- ou-S-;Each W is independently a bond, -NR4, -O- or -S-;

Cada um dentre P2, P3 e P4 é independentemente umaligação, H, um alifático opcionalmente substituído, umheteroalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmentesubstituído, um alcóxi opcionalmente substituído, um alquilsulfanil opcionalmente substituído, um aralcóxiopcionalmente substituído, um aralquilsulfanilopcionalmente substituído, um mono- ou dialquilaminoopcionalmente substituído, um mono- ou diarilaminoopcionalmente substituído ou um mono- ou dieteroarilaminoopcionalmente substituído, com a condição de queEach of P2, P3 and P4 is independently a bond, H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkylsulfanyl, an optionally substituted aralkoxy, an optionally substituted aralkylsulfanyl optionally optionally substituted mono- or dialkylamino, an optionally substituted mono- or diarylamino or an optionally substituted mono- or diethylarylamino, provided that

quando L2 está ausente e P3 é H, que L3 e P4 estãoausentes;when L2 is absent and P3 is H, that L3 and P4 are absent;

quando P2 não é um grupo terminal, que P2 está ligadoà estrutura central de fórmula 3 e P2 também está ligado aL2, caso presente, ou P3, se L2 estiver ausente;when P2 is not a terminal group, that P2 is attached to the central structure of formula 3 and P2 is also attached to L2, if present, or P3, if L2 is absent;

quando P3 não é um grupo terminal, que P3 está ligadoa L2, caso presente, ou P2, se L2 estiver ausente, e P3também está ligado a L3, caso presente, ou P4, se L3estiver ausente;when P3 is not a terminal group, that P3 is bound to L2 if present, or P2 if L2 is absent, and P3 is also bound to L3 if present, or P4 if L3 is absent;

Cada L2 ou L3 é independentemente uma ligação, -C(O)-ou -SO2-;Each L 2 or L 3 is independently a bond, -C (O) -or -SO 2 -;

Cada R1 e R'1 é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um aril opcionalmentesubstituído, um aralquil opcionalmente substituído, umheteroalifático opcionalmente substituído ou umheteroaralquil opcionalmente substituído, ou cada R1 e R'1,juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podemformar um anel cicloalifático opcionalmente substituído de3 a 7 membros.Each R1 and R'1 is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaliphatic or an optionally substituted heteroaryl, or each R1 and R'1 together with the atom to which they are attached may form. an optionally substituted 3- to 7-membered cycloaliphatic ring.

Em algumas modalidades, R3 é P2-, o qual érepresentado pela estrutura:In some embodiments, R3 is P2-, which is represented by the structure:

<formula>formula see original document page 26</formula>em que<formula> formula see original document page 26 </formula> where

cada T é independentemente uma ligação, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou - SO2-;each T is independently a bond, H, -C (O) -, -O-C (O) -, -NHC (O) -, -C (O) C (O) - or -SO 2 -;

cada R é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um cicloalifático opcionalmente substituído,um heterocíclico opcionalmente substituído, um aralquilopcionalmente substituído, um heteroaralquil opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído ou umheteroaril opcionalmente substituído; eeach R is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted cycloaliphatic, an optionally substituted heterocyclic, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaralkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl; and

Cada R5 e R6 é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um heteroaril opcionalmente substituído, umfenil opcionalmente substituído, um aralquil opcionalmentesubstituído ou um heteroarilalquil opcionalmentesubstituído, ouEach R 5 and R 6 is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aralkyl or an optionally substituted heteroarylalkyl, or

Rs e o Re adjacente, tomados juntos com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclicoopcionalmente substituído, de 5 a 7 membros, ou umheterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12membros, no qual cada anel heterocíclico contémopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-,-S- ou -NR4-; e cada R7 é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou umfenil opcionalmente substituído.Rs and the adjacent Re, taken together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic heterocycle, or an optionally substituted 6- to 12-membered bicyclic heterocycle, in which each heterocyclic ring optionally contains an additional heteroatom selected from. -0-, -S- or -NR4-; and each R 7 is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted phenyl.

Em algumas modalidades, Ri é P3-L2-P2, o qual érepresentado pela estrutura:In some embodiments, Ri is P3-L2-P2, which is represented by the structure:

<formula>formula see original document page 28</formula><formula> formula see original document page 28 </formula>

Em algumas modalidades, R3 é P4-L3-P3-L2-P2, o qual érepresentado pela estrutura:In some embodiments, R3 is P4-L3-P3-L2-P2, which is represented by the structure:

<formula>formula see original document page 28</formula><formula> formula see original document page 28 </formula>

em queon what

Cada T é independentemente uma ligação, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou - SO2-;Each T is independently a bond, H, -C (O) -, -O-C (O) -, -NHC (O) -, -C (O) C (O) - or -SO 2 -;

Cada R é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um cicloalifático opcionalmente substituído,um heterocíclico opcionalmente substituído, um aralquilopcionalmente substituído, um heteroaralquil opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído ou umheteroaril opcionalmente substituído;Each R is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted cycloaliphatic, an optionally substituted heterocyclic, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaralkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;

Cada R5 e R6, R7 e R8 é independentemente H, umalifático opcionalmente substituído, um heteroalifáticoopcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmentesubstituído, um fenil opcionalmente substituído, umaralquil opcionalmente substituído ou um heteroarilalquilopcionalmente substituído, ouEach R 5 and R 6, R 7 and R 8 is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heteroaryl alkyl, or

R5 e o R6 adjacente, tomados juntos com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclicoopcionalmente substituído, de 5 a 7 membros, ou umheterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12membros, no qual cada anel heterocíclico contémopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-,-S- ou -NR4-; e cada R7 é independentemente H, um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou umfenil opcionalmente substituído.R 5 and adjacent R 6, taken together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic heterocycle, or an optionally substituted 6- to 12-membered bicyclic heterocycle, in which each heterocyclic ring optionally contains an additional heteroatom selected from. -0-, -S- or -NR4-; and each R 7 is independently H, an optionally substituted aliphatic, an optionally substituted heteroaliphatic, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted phenyl.

R7 e o R6 adjacente, tomados juntos com os átomos aosquais eles estão ligados, podem formar um heterociclomonocíclico opcionalmente substituído, de 5 a 7 membros, umaril monocíclico opcionalmente substituído, de 5 a 7membros, um heterociclo bicíclico opcionalmentesubstituído, de 6 a 12 membros, ou um aril bicíclicoopcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cadaanel heterocíclico ou aril contém opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR4-;R 7 and adjacent R 6 taken together with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted 5-7 membered heterocyclomonocyclic, an optionally substituted 5-7 membered monocyclic aryl, an optionally substituted 6-12 membered bicyclic heterocycle, or an optionally substituted 6 to 12 membered bicyclic aryl in which each heterocyclic or aryl ring optionally contains an additional heteroatom selected from -0-, -S- or -NR4-;

R8 e o R6 adjacente, tomados juntos com os átomos aosquais eles estão ligados, podem formar um heterociclomonociclico opcionalmente substituído, de 5 a 7 membros, umheteroaril monociclico opcionalmente substituído, de 5 a 7membros, um heterociclo bicíclico opcionalmentesubstituído, de 6 a 12 membros, ou um heteroaril bicíclicoopcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cadaanel heterociclo ou heteroaril contém opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR4-;R 8 and adjacent R 6 taken together with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted 5-7 membered heterocyclomonocyclic, an optionally substituted 5-7 membered monocyclic heteroaryl, an optionally substituted 6-12 membered bicyclic heterocycle, or an optionally substituted 6 to 12 membered bicyclic heteroaryl in which each heterocycle or heteroaryl ring optionally contains an additional heteroatom selected from -0-, -S- or -NR4-;

R8 e R, juntamente com os átomos aos quais eles estãoligados, podem formar um heterociclo monociclicoopcionalmente substituído de 5 a 7 membros, um arilmonociclico opcionalmente substituído, de 5 a 7 membros, umheterociclo bicíclico opcionalmente substituído de 6 a 12membros, ou um aril bicíclico opcionalmente substituído, de6 a 12 membros, nos quais cada anel heterociclo ou arilcontém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode -0-, -S- ou -NR4-;R 8 and R, together with the atoms to which they are attached, may form a 5 to 7 membered optionally substituted monocyclic heterocycle, an optionally substituted 5 to 7 membered arylmonocyclic, an optionally substituted 6 to 12 membered bicyclic heterocycle, or an optionally substituted bicyclic aryl substituted from 6 to 12 members, wherein each heterocycle or aryl ring optionally contains an additional heteroatom selected from -0-, -S- or -NR4-;

quando R5 e Rô, juntamente com os átomos aos quaiseles estão ligados formam um anel, R? e o sistema de anelformado por R5 e Rô podem formar um sistema de anel fundidobicíclico opcionalmente substituído, de 8 a 14 membros, emque o sistema de anel fundido bicíclico é opcionalmenteadicionalmente fundido com um fenil opcionalmentesubstituído para formar um sistema de anel fundidotricíclico de 10 a 16 membros opcionalmente substituído.Um exemplo dos inibidores de HCV protease de Fórmula2 é o composto de Fórmula 3 mostrado abaixo.when R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a ring, R? and the ring system formed by R 5 and R 6 may form an optionally substituted 8- to 14-membered fused bicyclic ring system, wherein the bicyclic fused ring system is optionally additionally fused to an optionally substituted phenyl to form a 10 to 16 fused tricyclic ring system optionally substituted members. An example of Formula 2 HCV protease inhibitors is the compound of Formula 3 shown below.

<formula>formula see original document page 31</formula><formula> formula see original document page 31 </formula>

Em um aspecto, a invenção proporciona processos eintermediários para produzir um derivado de um a-hidróxi-β-aminoácido de Fórmula 1, o qual seja útil na produção deinibidores de protease:In one aspect, the invention provides intermediate processes for producing an α-hydroxy-β-amino acid derivative of Formula 1 which is useful in the production of protease inhibitors:

<formula>formula see original document page 31</formula><formula> formula see original document page 31 </formula>

em que R1 e R'ι são cada um independentemente H, alifáticoopcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmentesubstituído, arilalifático opcionalmente substituído,heteroalifático opcionalmente substituído ouheteroarilalifático opcionalmente substituído, e R2 é H,alifático opcionalmente substituído, cicloalifáticoopcionalmente substituído, arilalifático opcionalmentesubstituído, heteroalifático opcionalmente substituído ouheteroarilalifático opcionalmente substituído, e a amino-álcoolamida de Fórmula 1 tem um excesso enantiomérico (ee)maior do que 55% (para definição de ee ver, por exemplo,Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley andSons, Inc., 1992, ρ. 125).wherein R1 and R'I are each independently H, optionally substituted aliphatic, optionally substituted aliphatic, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic, or optionally substituted heteroaryl aliphatic, and R2 is H, optionally substituted, optionally substituted aliphatically optionally substituted or optionally substituted aliphatically optionally substituted aliphatic substituted, and the amino alcohol amide of Formula 1 has an enantiomeric excess (ee) of greater than 55% (for definition of ee see, for example, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1992, ρ. 125).

Em uma modalidade, a invenção proporciona um processoe intermediários para preparar um composto de Fórmula 1,conforme esboçado no Esquema I.In one embodiment, the invention provides an intermediate process for preparing a compound of Formula 1 as outlined in Scheme I.

Esquema IScheme I

<formula>formula see original document page 32</formula><formula> formula see original document page 32 </formula>

Se referindo ao Esquema I, Ri e R'ι são conformeanteriormente descritos; R'2 é -NHR2 ou -OE, em que R2 éconforme anteriormente descrito e E é alquil Ci-C5 oubenzil opcionalmente substituído. 0 composto insaturado i éconvertido no epóxido ii (etapa a) usando métodosconhecidos, por exemplo, oxidação com um perácido tal como,por exemplo, ácido metacloroperbenzóico ou ácido peracético (ver, por exemplo, R. S. Porto, M. L. A. A. Vasconcellos,E. Ventura, F. Coelho, Synthesis, 2005, 2297-2306),peróxido de hidrogênio (ver, por exemplo,, Dorothee Felix,Claude Wintner e A. Eschenmoser, Organic Synthesis,Collective Volume 6, p. 679), uréia-peróxido de hidrogênio (também chamado de hidroperóxido de uréia) na presença deanidrido trifluoracético ,Oxone® (KHSO5, peroxomonossulfatode potássio) ou um peróxido orgânico tal como por exemplo,hidroperóxido de terc-butila. Alternativamente, o epóxidoii pode ser obtido pelo uso de uma condensação de um ésterde glicidila (ver, por exemplo, M. Ballester, Chem. Revs.55, 283-300 (1955) ; D. M. Burness, Organic Synthesis,Collective Volume 4, p. 649).Referring to Scheme I, Ri and R'ι are as described above; R '2 is -NHR 2 or -OE, wherein R 2 is as previously described and E is optionally substituted C 1 -C 5 alkyl or benzyl. The unsaturated compound i is converted to epoxide ii (step a) using known methods, for example oxidation with a peracid such as, for example, metachloroperbenzoic acid or peracetic acid (see, for example, RS Porto, MLAA Vasconcellos, E. Ventura, F Rabbit, Synthesis, 2005, 2297-2306), hydrogen peroxide (see, for example, Dorothee Felix, Claude Wintner and A. Eschenmoser, Organic Synthesis, Collective Volume 6, p. 679), urea-hydrogen peroxide ( also called urea hydroperoxide) in the presence of trifluoroacetic anhydride, Oxone® (KHSO5, potassium peroxomonosulfate) or an organic peroxide such as, for example, tert-butyl hydroperoxide. Alternatively, epoxide may be obtained by the use of a condensation of a glycidyl ester (see, for example, M. Ballester, Chem. Revs.55, 283-300 (1955); DM Burness, Organic Synthesis, Collective Volume 4, p. 649).

Em algumas modalidades, a epoxidação pode serefetuada para proporcionar epóxidos oticamente enriquecidos(ver, por exemplo, H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M.Shibasaki, J. Am. Chem. Soe, 2005, 127, 8962-8963; M.Marigo, J. Franzen, Τ. B. Poulsen, W. Zhuang, K. A.Jorgensen, J. Am. Chem. Soe, 2005, 127, 6284-6289;In some embodiments, epoxidation may be performed to provide optically enriched epoxides (see, for example, H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shhibaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8962-8963 M. Marigo, J. Franzen, B.Poulsen, W. Zhuang, Kaorgensen, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 6284-6289;

M.Shibisaki, et.al., Patente U.S. No. 6.833.442 (complexoBINOL Ars); R. Kino, K. Daikai, T. Kawanami, H. Furuno, J.Inanaga, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 1822-1824; Y. Shi,Patente U.S. No. 6.348.608 (OXONE, EDTA, cetona oticamenteativa)).M.Shibisaki, et.al., U.S. Patent No. 6,833,442 (BINOL Ars complex); R. Kino, K. Daikai, T. Kawanami, H. Furuno, J. Inanaga, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 1822-1824; Y. Shi, U.S. Patent No. 6,348,608 (OXONE, EDTA, oticamentatively active ketone)).

O etapa de epoxidação pode ser efetuado ou em uméster (R' 2 = -0E) ou em uma amida (R'2 = -NHR2). Quando aetapa de epoxidação é efetuada em um éster, o éster ésubseqüentemente convertido em uma amida. Está dentro doescopo da invenção que a formação da amida pode serefetuada em qualquer estágio do processo usando métodosconhecidos e grupos protetores, quando apropriado.The epoxidation step may be carried out either in an ester (R '2 = -0E) or in an amide (R'2 = -NHR2). When the epoxidization step is performed on an ester, the ester is subsequently converted to an amide. It is within the scope of the invention that amide formation can be effected at any stage of the process using known methods and protecting groups where appropriate.

A reação do epóxido ii com um reagente de aminaçãoadequado (etapa b) proporciona o aminoálcool 3. Reagentesde aminação adequados são aqueles os quais podem serconvertidos no composto amino iii. Exemplos de reagentes deaminação adequados incluem azida, ftalimida e umabenzilamina opcionalmente substituída.Reaction of epoxide ii with a suitable amination reagent (step b) provides amino alcohol 3. Suitable amination reagents are those which may be converted to amino compound iii. Examples of suitable termination reagents include azide, phthalimide and optionally substituted benzylamine.

Na etapa c, a mistura de aminoalcoóis de Fórmula iiié separada para fornecer o composto oticamente ativo deFórmula iv. Métodos adequados para separar a mistura iiiincluem, por exemplo, a formação de um sal com um ácidoorgânico oticamente ativo adequado. Ácidos orgânicosoticamente ativos adequados incluem, porém não estãolimitados, ao ácido tartárico, ácido málico, ácidodiisopropilidenoglucônico e ácido desoxicólico.In step c, the amino acid mixture of Formula iii is separated to provide the optically active compound of Formula iv. Suitable methods for separating the mixture include, for example, salt formation with a suitable optically active organic acid. Suitable organotically active acids include, but are not limited to, tartaric acid, malic acid, diisopropylidenogluconic acid and deoxycholic acid.

Em uma modalidade, R'2 de Fórmula i é -NHR2.In one embodiment, R'2 of Formula i is -NHR2.

Em uma modalidade, a epoxidação de i é efetuadausando hidroperóxido de terc-butila na presença de uma basetal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou butil-litio.In one embodiment, epoxidation of i is carried out using tert-butyl hydroperoxide in the presence of a basetal such as sodium or butyl lithium hydroxide.

Em outra modalidade, a epoxidação é efetuada usandomonopersulfato de potássio, ácido etilenodiaminotetracéticoe uma cetona opcionalmente oticamente ativa.In another embodiment, epoxidation is effected using potassium randomonersulfate, ethylenediaminetetraacetic acid and an optionally optically active ketone.

Em uma modalidade, o aminoálcool de Fórmula iii temuma configuração trans.In one embodiment, the amino alcohol of Formula iii has a trans configuration.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula iv tem umaconfiguração 2-(S), 3(S).In one embodiment, the compound of Formula iv has a configuration 2- (S), 3 (S).

Em uma modalidade, a aminação de ii para fornecer oaminoálcool iii é efetuada pela reação de ii com azida desódio seguido pela redução do intermediário azida comhidrogênio na presença de um catalisador de paládio emcarbono.In one embodiment, the amination of ii to provide amino alcohol iii is effected by reacting ii with desodium azide followed by reducing the azide with hydrogen intermediate in the presence of a palladium on carbon catalyst.

Em outra modalidade, a solubilização de iii em iv éefetuada pela formação de um sal com um ácido oticamenteativo e pela cristalização do sal obtido dessa forma.In another embodiment, the solubilization of iii in iv is effected by forming a salt with an oticamentative acid and crystallizing the salt thereby obtained.

Em outra modalidade, o ácido orgânico oticamenteativo é ácido tartárico.In another embodiment, the oticamentative organic acid is tartaric acid.

Em uma outra modalidade, o ácido orgânico oticamenteativo é ácido desoxicólico.In another embodiment, the oticamentative organic acid is deoxycholic acid.

Em uma modalidade, R1 é alquil C1-C6 e Rf1 é H.In one embodiment, R1 is C1-C6 alkyl and Rf1 is H.

Em outra modalidade, R2 é alquil C1-C6 ou cicloalquilC1-C6.In another embodiment, R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl.

Em outra modalidade, R2 é ciclopropil.In another embodiment, R 2 is cyclopropyl.

Em outra modalidade, os compostos aminoidróxi defórmula iii podem ser preparados de acordo com os métodosdescritos nas Patentes U.S. Nos. 6.020.518, 6.087.530 e6.639.094, cada uma das quais sendo aqui incorporada na suatotalidade por referência.In another embodiment, the amino hydroxy compounds of formula iii may be prepared according to the methods described in U.S. Patent Nos. 6,020,518, 6,087,530 and 6,639,094, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Em outra modalidade, conforme ilustrado no EsquemaII, essa invenção proporciona um processo e intermediáriospara preparar um composto de Fórmula 3.In another embodiment, as illustrated in Scheme II, this invention provides a process and intermediates for preparing a compound of Formula 3.

Esquema IINo Esquema II, o aminoester biciclico de formula lareage com um aminoácido protegido de Fórmula 5, em que Z éum grupo amino protetor o qual pode ser removido sobcondições ácidas, básicas ou de hidrogenação diferentesdaquelas usadas para remover um grupo protetor Ri, napresença de um reagente de acoplamento para produzir umamidoéster de Fórmula 6. O grupo protetor Z é removido doamidoéster de Fórmula 6 para produzir o composto aminoésterde Fórmula 7.Scheme II, the bicyclic aminoester of formula lareage with a protected amino acid of Formula 5, wherein Z is a protective amino group which may be removed under different acidic, basic or hydrogenation conditions than those used to remove a protecting group R1 in the presence of one. coupling reagent to produce a starch ester of Formula 6. The protecting group Z is removed from the starch ester of Formula 6 to yield the amino ester compound of Formula 7.

A reação do composto amino de Fórmula 7 com oaminoácido protegido 8 na presença de um reagente deacoplamento produz o tripeptideo de Fórmula 9.Reaction of the amino compound of Formula 7 with protected amino acid 8 in the presence of a coupling reagent yields the tripeptide of Formula 9.

A remoção do grupo protetor Z no tripeptideo deFórmula 9 fornece o aminotripeptideo livre de Fórmula 10.Removal of the protecting group Z on the Formula 9 tripeptide provides the free Formula 10 aminotripeptide.

A reação do aminotripeptideo de Fórmula 10 com oácido pirazino-2-carboxílico na presença de um reagente deacoplamento produz o éster amidotripeptídeo de Fórmula 11.Reaction of the aminotripeptide of Formula 10 with pyrazine-2-carboxylic acid in the presence of a coupling reagent yields the amidotripeptide ester of Formula 11.

A hidrólise do éster do éster amidotripeptídeo deFórmula 11 fornece o ácido amidotripeptídico de Fórmula 12.Hydrolysis of the amidotripeptide ester ester of Formula 11 provides the amidotripeptide ester of Formula 12.

A reação do ácido amidotripeptídico de Fórmula 12 coma aminoidroxiamida de Fórmula 20 na presença de um reagentede acoplamento produz o hidróxipeptídeo de Fórmula 13.Reaction of the amidotripeptide acid of Formula 12 with the amino hydroxyamide of Formula 20 in the presence of a coupling reagent yields the hydroxypeptide of Formula 13.

Na etapa final, a oxidação do grupo hidróxi deFórmula 12 fornece o composto de Fórmula 3.In the final step, oxidation of the hydroxy group of Formula 12 provides the compound of Formula 3.

Qualquer um dos intermediários obtidos conforme aquidescrito podem ser usados com ou sem isolamento da misturareacional. O inibidor da protease desejado pode serderivado pela ligação da porção P2, P2-P3 ou P2-P3-P4apropriada. Um acoplamento de uma amina com tal porção podeser executado usando o ácido carboxílico correspondente, ouseu equivalente reativo, sob condições de acoplamento ouformação de ligação de amida padrões. Uma reação deacoplamento típica inclui um solvente adequado, a amina emuma concentração variando de cerca de 0,01 até 10 M,pref erivelmente de cerca de 0,1 até 1,0 Μ, o ácidocarboxílico requerido, uma base e um reagente deacoplamento de peptídeo.Any of the intermediates obtained as described may be used with or without isolation of the reaction mixture. The desired protease inhibitor may be derived by ligating the appropriate P2, P2-P3 or P2-P3-P4 moiety. Coupling of an amine with such a moiety may be performed using the corresponding carboxylic acid or its reactive equivalent under standard coupling or amide bonding conditions. A typical coupling reaction includes a suitable solvent, the amine in a concentration ranging from about 0.01 to 10 M, preferably from about 0.1 to 1.0, the required carboxylic acid, a base and a peptide coupling reagent. .

Se uma amina for usada sem isolamento, o acoplamentopode ser executado in situ no solvente da mistura reacionalusada na preparação da amina, ou em um solvente diferente.Nessa mistura reacional, o ácido carboxílico requerido podeser adicionado e a reação mantida em uma temperatura nafaixa de cerca de 0 até 100°C, preferivelmente entre cercade 20 a cerca de 40°C. O reagente de acoplamento de peptídeo e base são, a seguir, adicionados à mistura, aqual é mantida em uma temperatura na faixa de cerca de 0até cerca de 60°C, preferivelmente entre cerca de 20 atécerca de 40°C. A base é tipicamente uma base de aminaterciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, DBU, DBN, N-metilimidazol, preferivelmentetrietilamina ou diisopropiletilamina. A quantidade de baseusada é geralmente de até cerca de 20 equivalentes porequivalente de amina, preferivelmente de pelo menos cercade 3 equivalentes de base. Exemplos de reagentes deacoplamento de peptideo incluem DCC(dicicloexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida) ,di-p-toluoilcarbodiimida, BDP (1-benzotriazoldietilfosfato-l-cicloexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida) , EDC(cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida),fluoreto cianúrico, cloreto cianúrico, TFFH(hexaflúorfosfosfato de tetrametilfluoroformamidínio) , DPPA(difenilfosforazidato) , BOP (hexafluorofosfato debenzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio) , HBTU(hexaf luorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, Ν, N ' , N' -tetrametilurônio), TBTU (tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν, N 1,N *-tetrametilurônio) , TSTU(tetraf luorborato de O- (N-succinimidil) -Ν, Ν, N', N' -tetrametilurônio), HATU (N-óxido de hexafluorofosfato N- [(dimetilamino)-1-H-l,2,3-triazolo[4,5,6]-piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio), BOP-Cl (cloreto de bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico), PyBOP (tetrafluorofosfato de(1-H-l,2,3-benzotriazol-l-ilóxi)-tris (pirrolidino) fosfônio) , BrOP (hexafluorofosfato debromotris(dimetilamino)fosfônio) , DEPBT (3-(dietoxifosforilóxi)-1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H)-ona) e PyBrOP(hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfônio) . EDC,HOAT, BOP-Cl e PyBrOP são reagentes de acoplamento depeptideo preferidos. A quantidade de reagente deacoplamento de peptideo está na faixa de cerca de 1,0 atécerca de 10,0 equivalentes. Reagentes opcionais que podemser usados na reação de formação de ligação amida incluemDMAP (4-dimetilaminopiridina) ou reagentes éster ativos,tais como HOBT (1-hidróxibenzotriazol), HOAT(hidróxiazabenzotriazol) , HOSu (hidróxisuccinimida) , HONB(endo-N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida) emquantidades variando de cerca de 1,0 até cerca de 10,0equivalentes.If an amine is used without isolation, coupling may be performed in situ in the solvent of the reaction mixture used in the preparation of the amine, or in a different solvent. In this reaction mixture, the required carboxylic acid may be added and the reaction maintained at a temperature in the range of about from 0 to 100 ° C, preferably from about 20 to about 40 ° C. The peptide coupling reagent and base are then added to the mixture, which is maintained at a temperature in the range of about 0 to about 60 ° C, preferably about 20 to about 40 ° C. The base is typically an amin tertiary base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, DBU, DBN, N-methylimidazole, preferably triethylamine or diisopropylethylamine. The amount of base used is generally up to about 20 equivalents per equivalent of amine, preferably at least about 3 equivalents of base. Examples of peptide coupling reagents include DCC (dicycloexylcarbodiimide), DIC (diisopropylcarbodiimide), di-p-toluoylcarbodiimide, BDP (1-benzotriazoldiethylphosphate-1-cyclohexyl-3- (2-morpholinylethyl) carbodiimide) EDC (dihydrochloride) 3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide), cyanuric fluoride, cyanuric chloride, TFFH (tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate), DPPA (diphenylphosphorazidate) diphenylphosphorpholuretholophosphatesulfonate 1-yl-N, Ν, N ', N'-tetramethyluronium), TBTU (O-benzotriazol-1-yl-N, Ν, N 1, N * -tetramethyluronium tetrafluorborate), TSTU (O- (tetrafluorborate) N-succinimidyl) -Ν, Ν, N ', N'-tetramethyluronium), HATU (hexafluorophosphate N-oxide N - [(dimethylamino) -1-Hl, 2,3-triazolo [4,5,6] -pyridin -1-ylmethylene] -N-methylmethanaminio), BOP-Cl (bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride), PyBOP ((1-Hl, 2,3-benzotriazol-1-yloxy) - tetrafluorophosphate tris (pyrrolidi phosphonium), BrOP (debromotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate), DEPBT (3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one) and PyBrOP (bromotris (pyrrolidine) phosphonium hexafluorophosphate). EDC, HOAT, BOP-Cl and PyBrOP are preferred depeptide coupling reagents. The amount of peptide coupling reagent is in the range of about 1.0 to about 10.0 equivalents. Optional reagents that may be used in the amide bonding reaction include DMAP (4-dimethylaminopyridine) or active ester reagents such as HOBT (1-hydroxybenzotriazole), HOAT (hydroxyazabenzotriazole), HOSu (hydroxysuccinimide), HONB (endo-N-hydroxy) 5-norbornene-2,3-dicarboxamide) in amounts ranging from about 1.0 to about 10.0 equivalents.

Alternativamente, alguém pode tratar uma amina com umequivalente reativo do ácido carbociclico Ri, tal como P2-,P3-P2-, ou P4-P3-P2-C (=0) X1, onde -CI=OlX1 é um grupo que émais reativo do que COOH na reação de acoplamento. Exemplosde grupos -C(=0)Xx incluem grupos onde X1 é Cl, F, OC(=0)R(R = alifático ou aril), -SH, -SR, -SAr ou -SeAr. Gruposprotetores amina e ácido conforme aqui utilizados sãoconhecidos na técnica (ver, por exemplo, T. W. Greene & P.G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3aEdição, John Wiley & Sons, Inc. (1999) e as edições maisrecentes desse livro).Alternatively, one may treat an amine with a reactive equivalent of carbocyclic acid R1, such as P2-, P3-P2-, or P4-P3-P2-C (= 0) X1, where -CI = OlX1 is a group that is more reactive. than COOH in the coupling reaction. Examples of groups -C (= 0) Xx include groups where X1 is Cl, F, OC (= 0) R (R = aliphatic or aryl), -SH, -SR, -SAr or -SeAr. Amine and acid protecting groups as used herein are known in the art (see, for example, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) and the later editions of this book).

Uma variedade de grupos químicos é conhecida que podeser usada como a porção P3-P2 do inibidor da protease.Exemplos de tais grupos P3-P2 são incluídos no Pedido U.S.No. 60/709.964, o qual é também incorporado a este porreferência na sua totalidade.A variety of chemical groups are known to be used as the P3-P2 portion of the protease inhibitor. Examples of such P3-P2 groups are included in U.S. Application No. 60 / 709,964, which is also incorporated herein by reference in its entirety.

Outros métodos bem conhecidos na técnica também podemser usados para implementar os métodos dessa invenção e atémesmo para fazer os compostos dessa invenção. Ver, porexemplo, WO 07/022459 A2, o qual é aqui incorporado porreferência na sua totalidade.Other methods well known in the art may also be used to implement the methods of this invention and even to make the compounds of this invention. See, for example, WO 07/022459 A2, which is incorporated herein by reference in its entirety.

III. ExemplosIII. Examples

Os seguintes exemplos são somente com o propósito deilustração e não devem ser construídos como limitantes doescopo da invenção de qualquer forma.The following examples are for illustration purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

Exemplo 1: Ácido 3-propiloxirano-2-carboxílicoExample 1: 3-Propyloxyran-2-carboxylic acid

<formula>formula see original document page 41</formula><formula> formula see original document page 41 </formula>

Um frasco equipado com um agitador suspenso,termômetro e um funil de adição foi colocado sob umaatmosfera de nitrogênio, a seguir carregado com ácidotrans-2-hexenóico (69,8 g, 611 mmol) , água (420 mL) eacetona (420 mL) . Bicarbonato de sódio (NaHCO3, 224 g, 2,66mol) foi a seguir adicionado em porções, mantendo atemperatura reacional em 25 ± 5°C. Uma vez adicionado todoo bicarbonato de sódio, uma solução de 0X0NE® (454 g, 738mmol) em sal dissódico do ácido etilenodiaminotetracéticodesidratado 4 χ IO"4 M (Na2EDTA; 1,32 L) foi carregado nofunil de adição e adicionado em 90 minutos, mantendo atemperatura reacional a 25 í 5°C e o pH entre 9,5 e 7,5. Amistura reacional foi, a seguir, deixada agitar por 16 h,depois de cujo tempo não foi observado nenhum ácido (E)-hex-2-enóico por análise de HPLC. A mistura foi resfriada até 0 ± 5°C, acidificada até pH 2 com HCl 6 N (515 mL, 2,8mol) e extraída com acetato de etila (EtOAc; 3 χ 250 mL) .As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato desódio (Na2SO4) , filtradas e, a seguir, concentradas sobpressão reduzida para fornecer o composto título (60,4 g, 7 6%) como um óleo amarelo.A flask equipped with a suspended stirrer, thermometer and addition funnel was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with trans-2-hexenoic acid (69.8 g, 611 mmol), water (420 mL) and ketone (420 mL). . Sodium bicarbonate (NaHCO3, 224 g, 2.66mol) was then added portionwise, maintaining the reaction temperature at 25 ± 5 ° C. Once all sodium bicarbonate was added, a solution of 0x0NE® (454 g, 738mmol) in 4 χ 10 4 M ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt (Na2EDTA; 1.32 L) was added to the addition funnel and added within 90 minutes, maintaining the reaction temperature at 25 ± 5 ° C and pH between 9.5 and 7.5. The reaction mixture was then allowed to stir for 16 h, after which time no (E) -hex-2 acid was observed. The mixture was cooled to 0 ± 5 ° C, acidified to pH 2 with 6 N HCl (515 mL, 2.8mol) and extracted with ethyl acetate (EtOAc; 3 x 250 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered and then concentrated under reduced pressure to afford the title compound (60.4 g, 76%) as a yellow oil.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 12,88 (br s, 1 Η) , 3,21 (s,1H), 3, 06-3, 03 (m, 1H), 1, 58- 1, 3 6 (m, 4 Η) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3 H).1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.88 (br s, 1 Η), 3.21 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1,58-1, 36 (m, 4 Η), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).

Exemplo 2: N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.Example 2: N-Cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide.

<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>

Um frasco equipado com um agitador suspenso,termômetro e um funil de adição foi colocado sob umaatmosfera de nitrogênio, a seguir carregado com o ácido doExemplo 1 (20,0 g, 154 mmol), e acetato de isopropila(IPAc; 200 mL) , a seguir resfriado até 0 ± 5°C. 4-metilmorfolina (NMM, 154 mL, 17 mL) foi carregada no funilde adição, a seguir adicionada mantendo a temperatura em 0± 5°C. Uma vez completa a adição, o funil de adição foilavado com IPAc (10 mL) e, a seguir, carregado comcloroformato de isobutila (IBCF, 137 mmol, 19,5 mL) o qualfoi adicionado mantendo a temperatura em 0 í 5°C. A misturareacional foi agitada a 0 ± 5°C por 90 min, depois de cujotempo uma solução de ciclopropilamina (154 mmol, 10,7) emIPAc (80 mL) foi adicionada, mantendo a temperatura em 0 ±5°C. No término da adição, a reação foi aquecida até 25 ±5°C e deixada agitar por 18 h. Hidróxido de sódio (231 mL,1,0 N) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitadavigorosamente por 30 min, a seguir as camadas foramseparadas. A fase orgânica foi, a seguir, lavada com HCl(231 mL, 1,0 N) . As fases orgânicas combinadas foram secasem sulfato de sódio (Na2S04) , filtradas e concentradas sobpressão reduzida para fornecer o composto titulo (19,5 g,75%) como um óleo laranja.A flask equipped with a suspended stirrer, thermometer and addition funnel was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with Example 1 acid (20.0 g, 154 mmol), and isopropyl acetate (IPAc; 200 mL), then cooled to 0 ± 5 ° C. 4-Methylmorpholine (NMM, 154 mL, 17 mL) was charged to the funnel addition, then added maintaining the temperature at 0 ± 5 ° C. Once addition was complete, the addition funnel was flushed with IPAc (10 mL) and then charged with isobutylchloroformate (IBCF, 137 mmol, 19.5 mL) which was added while maintaining the temperature at 0-5 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ± 5 ° C for 90 min, after which time a solution of cyclopropylamine (154 mmol, 10.7) in IPAc (80 mL) was added, maintaining the temperature at 0 ± 5 ° C. At the end of the addition, the reaction was warmed to 25 ± 5 ° C and allowed to stir for 18 h. Sodium hydroxide (231 mL, 1.0 N) was added and the biphasic mixture was stirred vigorously for 30 min, then the layers were separated. The organic phase was then washed with HCl (231 mL, 1.0 N). The combined organic phases were dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (19.5 g, 75%) as an orange oil.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) 7,97 (bs, 1 Η) , 3,10 (d, J= 1,9Hz, 1 Η) , 2, 99-2, 95 (m, 1 Η) , 2,67-2,61 (m, 1 Η) , 1,60-1,36(m, 4 Η) , 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) , 0, 62-0, 58 (m, 2 Η) ,0,47- 0,43 (m, 2 H).1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 7.97 (bs, 1 H), 3.10 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 2.99-2.95 (m, 1 H), 2.67-2.61 (m, 1 Η), 1.60-1.36 (m, 4 Η), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 Η), 0.62-0 .58 (m, 2%), 0.47-0.43 (m, 2H).

Exemplo 3: Preparação alternativa de N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.Example 3: Alternative Preparation of N-Cyclopropyl-3-Propyloxirane-2-Carboxamide.

<formula>formula see original document page 43</formula><formula> formula see original document page 43 </formula>

Um frasco equipado com um peixinho, termômetro e umfunil de adição foi colocado sob uma atmosfera denitrogênio, a seguir carregado com o ácido do Exemplo 1(5,0 g, 38 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI; 8,1 g, 42 mmol), hidrato de 1-hidróxibenzotriazol (HOBt; 5,7 g, 42 mmol) e N, N-dimetilformamida (DMF; 50 mL) , a seguir resfriado até 0 ±5°C. O funil de adição foi carregado com NMM (5,9 mL, 54mmol), o qual foi adicionado à mistura reacional mantendo atemperatura em 0 í 5°C. A mistura foi agitada por 30 min, aseguir ciclopropilamina (2,9 mL, 42 mmol) foi adicionada, ea reação foi deixada aquecer até 25 ± 5°C por 16 h. Ácidoclorídrico (50 mL, 1,0 N) e IPAc (50 mL) foram adicionadose, a seguir, a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Osconteúdos foram transferidos para um funil de separação, ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadaseqüencialmente com HCl (50 mL, 1,0 Ν) , NaHC03 aquososaturado (2 χ 50 mL) e salmoura (2 χ 50 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio(Na2SO4) , filtradas e, a seguir, concentradas sob pressãoreduzida para proporcionar a amida título (3,2 g, 50%) comoum óleo laranja.A flask equipped with a goldfish, thermometer and addition funnel was placed under a denitrogen atmosphere, then charged with the acid of Example 1 (5.0 g, 38 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl) -N 'hydrochloride. -ethylcarbodiimide (EDCI; 8.1 g, 42 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt; 5.7 g, 42 mmol) and N, N-dimethylformamide (DMF; 50 mL) then cooled to 0 ± 5 ° C. The addition funnel was charged with NMM (5.9 mL, 54 mmol), which was added to the reaction mixture maintaining the temperature at 0-5 ° C. The mixture was stirred for 30 min, followed by cyclopropylamine (2.9 mL, 42 mmol) was added, and the reaction was allowed to warm to 25 ± 5 ° C for 16 h. Hydrochloric acid (50 mL, 1.0 N) and IPAc (50 mL) were added and then the mixture was stirred for a further 30 minutes. The contents were transferred to a separatory funnel, the layers were separated and the organic layer was washed sequentially with HCl (50 mL, 1.0 Ν), saturated aqueous NaHCO3 (2 χ 50 mL) and brine (2 χ 50 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered and then concentrated under reduced pressure to afford the title amide (3.2 g, 50%) as an orange oil.

Exemplo 4. Trans-N-ciclopropil-2-hexenamida.Example 4. Trans-N-cyclopropyl-2-hexenamide.

<formula>formula see original document page 44</formula><formula> formula see original document page 44 </formula>

Um frasco equipado com um agitador suspenso,termômetro e um funil de adição foi colocado sob umaatmosfera de nitrogênio, a seguir carregado com ácido (E)-hex-2-enóico (89,8 g, 787 mmol), EDCI (158,3 g, 826 mmol),HOBt (112,0 g, 826 mmol) e IPAg (890 mL) , a seguirresfriado até 0 ± 5°C. O funil de adição foi carregado comNMM (99,1 mL, 1,6 mol) o qual foi, a seguir, adicionado àmistura reacional, mantendo a temperatura em 0 ± 5°C. Amistura foi agitada por 30 minutos, a seguirciclopropilamina (60,0 mL, 866 mmol) foi adicionada e areação foi deixada aquecer até 25 ± 5°C em 16 horas. Amistura reacional foi lavada pela adição de ácidoclorídrico (500 mL, 1,0 N) e a mistura foi agitadavigorosamente por 30 min, a seguir deixada em repouso por30 minutos; as camadas foram separadas e o procedimento delavagem foi repetido. Hidróxido de sódio (500 mL, 1,0 N)foi adicionado e, a seguir, a mistura foi agitadavigorosamente por 30 minutos, a seguir deixada em repousopor 30 minutos; as camadas foram separadas e o procedimentode lavagem com base repetido. Água (500 mL) foi adicionadae, a seguir, a mistura foi agitada vigorosamente por 30minutos, a seguir deixada em repouso por 30 minutos; ascamadas foram separadas e o procedimento de lavagemrepetido. As fases orgânicas combinadas foram concentradassob pressão reduzida até 1/3 'do volume original, a seguirIPAc (600 mL) foi adicionado; isso foi repetido duas vezes,quando um precipitado branco se formou. A pasta foi, aseguir, concentrada sob pressão atmosférica até 2/3 dovolume original, a seguir resfriada até 50 ± 5°C. N-heptano(890 mL) foi lentamente adicionado enquanto a reação foiresfriada até -5 ± 5°C e mantida nesta temperatura por 4horas. O sólido foi filtrado, lavado com n-heptano gelado(2 χ 250 mL) e seco para fornecer a amida titulo (82,4 g,68%) como um sólido branco fino.A flask equipped with a suspended stirrer, thermometer and addition funnel was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with (E) -hex-2-enoic acid (89.8 g, 787 mmol), EDCI (158.3 g, 826 mmol), HOBt (112.0 g, 826 mmol) and IPAg (890 mL), then cooled to 0 ± 5 ° C. The addition funnel was charged with NMM (99.1 mL, 1.6 mol) which was then added to the reaction mixture, maintaining the temperature at 0 ± 5 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes, then cyclopropylamine (60.0 mL, 866 mmol) was added and the sand was allowed to warm to 25 ± 5 ° C in 16 hours. The reaction mixture was washed by the addition of hydrochloric acid (500 mL, 1.0 N) and the mixture was stirred vigorously for 30 min, then allowed to stand for 30 minutes; The layers were separated and the washing procedure was repeated. Sodium hydroxide (500 mL, 1.0 N) was added and then the mixture was stirred vigorously for 30 minutes, then allowed to stand for 30 minutes; the layers were separated and the base washing procedure repeated. Water (500 mL) was added and then the mixture was stirred vigorously for 30 minutes, then allowed to stand for 30 minutes; The layers were separated and the washing procedure repeated. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure to 1/3 'of the original volume, then IPAc (600 mL) was added; This was repeated twice when a white precipitate formed. The paste was then concentrated under atmospheric pressure to 2/3 of the original volume, then cooled to 50 ± 5 ° C. N-heptane (890 mL) was slowly added while the reaction was cooled to -5 ± 5 ° C and kept at this temperature for 4 hours. The solid was filtered, washed with ice cold n-heptane (2 x 250 mL) and dried to afford the title amide (82.4 g, 68%) as a fine white solid.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) 7,89 (s, 1 Η) , 6,58 (dt, J =15,2, 7,0 Hz, 1 Η), 5,80 (dt, J= 15,2, 1,3 Hz, 1 Η) , 2,70-2, 65 (m, 1 Η), 2,12-2,06 (m, 2 Η), 1, 44-1, 37 (m, 2 Η) , 0,88(t, J= 7,3 Hz, 3 Η), 0, 64-0, 60 (m, 2 Η), 0, 42-0, 38 (m, 2 H).1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 7.89 (s, 1 H), 6.58 (dt, J = 15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.80 (dt, J = 15 1.3 Hz, 1 Η), 2.70-2.65 (m, 1 Η), 2.12-2.06 (m, 2 Η), 1.44-1.37 (m, 2 δ), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 δ), 0.64-0.60 (m, 2 Η), 0.42-0.38 (m, 2 H).

Exemplo 5: N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.Example 5: N-Cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide.

<formula>formula see original document page 46</formula><formula> formula see original document page 46 </formula>

Um frasco equipado com um agitador suspenso,termômetro e um funil de adição foi colocado sob umaatmosfera de nitrogênio, a seguir carregado com terc-butilhidroperóxido (TBHP; 95 mL, 5,5 M, 522 mmol) etetraidrofurano (THF; 200 mL). A reação foi resfriada até -20 ± 50C e n-butil-litio (n-BuLi; 235 mL, 2,5 M, 587 mmol)foi carregado no funil de adição e lentamente adicionado,mantendo a temperatura reacional abaixo de -5 ± 5°C. Aofinalizar a adição, a reação foi aquecida até 0 ± 5°C e aamida do Exemplo 4 (19,80 g, 130 mmol) em THF (20 mL) foiadicionada mantendo a temperatura a 0 ± 5°C, depois do quea temperatura foi aumentada até 25 ± 5°C e a reação foiagitada por 12 horas. Neste momento, IPAc (200 mL) ehidrossulfito de sódio aquoso saturado (200 mL) foramadicionados e a reação foi agitada por 60 min. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com IPAc(duas vezes, 75 mL cada). As fases orgânicas combinadasforam secas em sulfato de sódio (Na2SO4) , filtradas econcentradas sob pressão reduzida para fornecer o compostotítulo (21,87 g, 99%).A flask equipped with a suspended stirrer, thermometer and addition funnel was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with tert-butylhydroperoxide (TBHP; 95 mL, 5.5 M, 522 mmol) etetrahydrofuran (THF; 200 mL). The reaction was cooled to -20 ± 50 ° C and n-butyllithium (n-BuLi; 235 mL, 2.5 M, 587 mmol) was charged to the addition funnel and slowly added, keeping the reaction temperature below -5 ± 5 ° C. Upon completion of the addition, the reaction was warmed to 0 ± 5 ° C and the Example 4 amide (19.80 g, 130 mmol) in THF (20 mL) was added while maintaining the temperature at 0 ± 5 ° C, after which time the temperature was reached. increased to 25 ± 5 ° C and the reaction was stirred for 12 hours. At this time, IPAc (200 mL) and saturated aqueous sodium hydroxide (200 mL) were added and the reaction was stirred for 60 min. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with IPAc (twice, 75 mL each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to afford the compound (21.87 g, 99%).

Exemplo 6: N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.Example 6: N-Cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide.

<formula>formula see original document page 47</formula><formula> formula see original document page 47 </formula>

Um frasco equipado com um peixinho, termômetro e umfunil de adição foi colocado sob uma atmosfera denitrogênio, a seguir carregado com isopropóxido de samário(III) (Sm(0-i-Pr)3, 430 mg, 1,3 mmol), óxido detrifenilarsênio (Ph3As=O; 420 mg, 1,3 mmol), S-(-)1,If-bi-2-naftol((S)-BINOL), 370 mg, 1,3 mmol), peneirasmoleculares de 4 Ã (13 g) e THF (20 mL) , a seguir agitadopor 30 min a 25 ± 5°C. Terc-butil hidroperóxido (2,8 mL,5,5 M, 16 mmol) foi, a seguir, adicionado. A mistura foiagitada por 30 minutos a 25 í 5°C, a amida do Exemplo 4(2,0 g, 13 mmol) em THF (2,0 mL) foi a seguir adicionada. Areação foi agitada por 14 horas, depois do que a reaçãoalcançou 95% de término conforme determinado por HPLC.A flask equipped with a goldfish, thermometer and addition funnel was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with samarium (III) isopropoxide (Sm (0-i-Pr) 3, 430 mg, 1.3 mmol), oxide. Diphenylphenene (Ph3As = O; 420 mg, 1.3 mmol), S - (-) 1, If-bi-2-naphthol ((S) -BINOL), 370 mg, 1.3 mmol), 4 Ã… molecular sieves (13 g) and THF (20 mL), then stirred for 30 min at 25 ± 5 ° C. Tert-butyl hydroperoxide (2.8 mL, 5.5 M, 16 mmol) was then added. The mixture was stirred for 30 minutes at 25Â ° C, the amide of Example 4 (2.0 g, 13 mmol) in THF (2.0 mL) was then added. Sandation was stirred for 14 hours, after which time the reaction reached 95% termination as determined by HPLC.

Exemplo 7: N-ciclopropil-3-propiloxirano-1-carboxamida.Example 7: N-Cyclopropyl-3-propyloxirane-1-carboxamide.

<formula>formula see original document page 48</formula><formula> formula see original document page 48 </formula>

A um frasco de fundo redondo de 250 mL com trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e contendo (E)-N-ciclopropilex-2-enamida (10,0 g, 65,3 mmol) e uréiaperóxido de hidrogênio (UHP) (25,0 g, 4,0 eq.) em CH2Cl2(100 mL, 10 vol) a 0 0C foi adicionado anidridotrifluoracético (41,1 g, 27,2 mL, 3,0 eq.). A misturareacional foi aquecida até 35 ± 5°C e agitada por 2 horas.Depois de esfriar a mistura reacional até a temperaturaambiente, outra alíquota de anidrido trifluoracético (13,7g, 9,0 mL, 1,0 eq) foi adicionada. A mistura reacional foinovamente aquecida até 35 ± 5°C e agitada por mais 3 horas.To a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer containing (E) -N-cyclopropylex-2-enamide (10.0 g, 65.3 mmol) and urea hydrogen peroxide (UHP) (25, 0 g, 4.0 eq.) In CH 2 Cl 2 (100 mL, 10 vol) at 0 ° C was added anhydridotrifluoracetic acid (41.1 g, 27.2 mL, 3.0 eq.). The reaction mixture was heated to 35 ± 5 ° C and stirred for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, another aliquot of trifluoroacetic anhydride (13.7g, 9.0 mL, 1.0 eq) was added. The reaction mixture was again warmed to 35 ± 5 ° C and stirred for a further 3 hours.

A mistura reacional foi, novamente, resfriada até 0°Ce suprimida pela adição de NaHCC>3 saturado (5 vol.)lentamente e agitando por 30 minutos. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 mL,5 vol). A camada orgânica combinada foi seca e evaporadapara produzir 10,0 g (90%) do produto bruto, N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida como um óleo amarelo pálido.O produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional.The reaction mixture was again cooled to 0 ° C and suppressed by the addition of saturated (5 vol.) NaHCO 3 slowly and stirring for 30 minutes. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (50 mL, 5 vol). The combined organic layer was dried and evaporated to yield 10.0 g (90%) of the crude product, N-cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide as a pale yellow oil. The crude product was used for the next step without further purification.

Exemplo 8: 3-azido-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamidaExample 8: 3-azido-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide

<formula>formula see original document page 49</formula><formula> formula see original document page 49 </formula>

Um frasco equipado com um agitador suspenso,termômetro e condensador de refluxo foi colocado sob umaatmosfera de nitrogênio, a seguir carregado com o epóxidodo Exemplo 5 (20,0 g, 118 mmol) , azida de sódio (NaN3; 31,0g, 473 mmol), sulfato de magnésio (MgSO4; 14,0 g, 118 mmol)e metanol (MeOH; 200 mL) . A mistura foi aquecida até 65 ±5°C por 2 horas, a seguir resfriada até 25 ± 5°C e filtradaatravés de um bloco de Celite 545. O solvente foi removidosob pressão reduzida, resultando em um óleo espesso o qualfoi ressuspenso em IPAc (250 mL), a seguir lavado com água(3 χ 250 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio(Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o composto titulo (15,1 g, 60%) como um sólidobranco.A flask equipped with a suspended stirrer, thermometer and reflux condenser was placed under a nitrogen atmosphere, then charged with epoxide Example 5 (20.0 g, 118 mmol), sodium azide (NaN3; 31.0g, 473 mmol). ), magnesium sulfate (MgSO4; 14.0 g, 118 mmol) and methanol (MeOH; 200 mL). The mixture was heated to 65 ± 5 ° C for 2 hours, then cooled to 25 ± 5 ° C and filtered through a pad of Celite 545. The solvent was removed under reduced pressure resulting in a thick oil which was resuspended in IPAc ( 250 mL), then washed with water (3 x 250 mL). The organic phase was dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to provide the title compound (15.1 g, 60%) as a white solid.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMS0) 7,87 (s, 1 Η), 5,97 (d, J = 6,0,1 H), 4,02 (dt, J = 6,0, 3,8 Hz, 1 Η), 2, 70-2, 65 (m, 1 Η) ,1, 60-1,20 (m, 4 Η) , 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η) , 0,63-0,58(m, 2 Η) , 0,51-0,46 (m, 2 H) .1H-NMR (500 MHz, d6-DMS0) 7.87 (s, 1 δ), 5.97 (d, J = 6.0.1 H), 4.02 (dt, J = 6.0, 3, 8 Hz, 1 Η), 2.70-2.65 (m, 1 Η), 1.60-1.20 (m, 4 Η), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 Η ), 0.63-0.58 (m, 2%), 0.51-0.46 (m, 2H).

Exemplo 9: 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida.<formula>formula see original document page 50</formula>Example 9: 3-Amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide. <formula> formula see original document page 50 </formula>

A azida do Exemplo 7 (15,1 g, 71,3 mmol) , Pd/C (1,5g, 5% em peso, 50% de umidade) e MeOH (150 mL) foicarregada em um recipiente pressurizado, a seguir purgadacom gás nitrogênio por 5 min. 0 frasco foi fechado,pressurizado até 1 bar (100 KPa) com gás nitrogênio e, aseguir, liberado três vezes. 0 mesmo foi repetido com gáshidrogênio. Depois da terceira purga com hidrogênio, ofrasco foi carregado com 3 bar (300 KPa) de hidrogênio. Aagitação começou e a temperatura de 25 ± 5°C foi mantida. Areação foi agitada dessa forma por 14 horas, depois de cujotempo a mistura reacional foi filtrada através de um blocode Celite 545 e o solvente foi removido para fornecer oaminoálcool bruto (8,48 g) como um sólido amarelo. A essematerial foi adicionada acetonitrila (ACN; 150 mL) e areação foi aquecida até o refluxo, em cujo tempo todos ossólidos foram separados. A mistura foi, a seguir, resfriadaaté 25 ± 5°C e as agulhas brancas formadas foram coletadas,lavadas com ACN gelada e secas para fornecer o aminoálcoolpurificado (4,87 g).The azide from Example 7 (15.1 g, 71.3 mmol), Pd / C (1.5 g, 5 wt%, 50% moisture) and MeOH (150 mL) were charged to a pressurized container, then purged with nitrogen gas for 5 min. The vial was closed, pressurized to 1 bar (100 KPa) with nitrogen gas and then released three times. The same was repeated with hydrogen gas. After the third hydrogen purge, the flask was charged with 3 bar (300 KPa) of hydrogen. Agitation began and the temperature of 25 ± 5 ° C was maintained. Pelleting was stirred in this manner for 14 hours, after which time the reaction mixture was filtered through a Celite 545 pad and the solvent was removed to afford crude amino alcohol (8.48 g) as a yellow solid. To this material was added acetonitrile (ACN; 150 mL) and sandblasting was heated to reflux, at which time all solids were separated. The mixture was then cooled to 25 ± 5 ° C and the formed white needles were collected, washed with ice cold ACN and dried to provide the purified aminoalcohol (4.87 g).

RMN 1H (500 MHz, d6-DMS0) : 8,05 (br s, 3 Η) , 4,20 (d, J =3,2, 1 Η) , 3, 42-3, 34 (m, 1 Η) , 2,71-2,65 (m, 1 Η) , 1,51-1,20 (m, 4 Η), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η), 0,83 (t, J = 7,6Hz, 3 Η), 0, 64-0, 60 (m, 2 Η), 0, 54-0, 49 (m, 2 Η).Exemplo 10: Sal do ácido L-tartárico, 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida.1H-NMR (500 MHz, d6-DMS0): 8.05 (br s, 3 Η), 4.20 (d, J = 3.2, 1 Η), 3, 42-3, 34 (m, 1 Η ), 2.71-2.65 (m, 1 Η), 1.51-1.20 (m, 4 Η), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 1 Η), 0.83 (t, J = 7.6Hz, 3 Η), 0.64-0.60 (m, 2 Η), 0.54-0.49 (m, 2 Η). Example 10: L-tartaric acid salt , 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide.

<formula>formula see original document page 51</formula><formula> formula see original document page 51 </formula>

A mistura racêmica de 3-amino-N-ciclopropil-2- hidróxiexanamida (100 mg, 0,53 mmol) em MeOH (1 mL) foiadicionado ácido L-tartárico (39,7 mg, 0,26 mmol) em MeOH(20 μΙΟ e a mistura foi resfriada até 0 ± 5°C. Depois de 48h a 0 ± 5°C, um precipitado branco se formou, o qual foicoletado, lavado com éter metil-terc-butilico (2x5 mL) , a seguir seco para fornecer o composto titulo. Análise deHPLC quiral e a comparação com uma amostra autêntica do salde cloridrato de aminoálcool quiral mostrou que o compostotitulo foi obtido com 62% de ee.The racemic mixture of 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide (100 mg, 0.53 mmol) in MeOH (1 mL) was added L-tartaric acid (39.7 mg, 0.26 mmol) in MeOH (20 mL). and the mixture was cooled to 0 ± 5 ° C. After 48h at 0 ± 5 ° C, a white precipitate formed which was washed with methyl tert-butyl ether (2x5 mL), then dried to Chiral HPLC analysis and comparison with an authentic sample of the chiral amino alcohol hydrochloride salt showed that the compound was obtained with 62% ee.

Exemplo 11: Sal do ácido desoxicólico, 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida.Example 11: Deoxycholic acid salt, 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide.

<formula>formula see original document page 51</formula><formula> formula see original document page 51 </formula>

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL com trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e contendo 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida racêmica (10,0 g,53, 69 mmol) em THF (100 mL) foi carregado ácidodesoxicólico (15,8 g, 40,27 mmol, 0,75 eq.). A misturareacional foi agitada e aquecida a 65 í 5°C por 2 horas. Amistura homogênea resultante foi deixada esfriar atétemperaturas entre 22 e 25°C por uma hora, e ela foimantida na mesma faixa de temperatura por 4 horas. Ossólidos precipitados foram coletados por filtração, lavadoscom THF (10 mL), secos de um dia para o outro para fornecer12,2 g do sal de ácido desoxicólico de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida (41%, proporçãoenantiomérica (ER) = 3:97) como um sólido branco.In a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer containing racemic 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyxanamide (10.0 g, 53.69 mmol) in THF (100 mL) was charged with deoxycholic acid. (15.8 g, 40.27 mmol, 0.75 eq.). The reaction mixture was stirred and heated at 65-5 ° C for 2 hours. The resulting homogeneous mixture was allowed to cool to temperatures between 22 and 25 ° C for one hour, and was maintained at the same temperature range for 4 hours. Precipitated solids were collected by filtration, washed with THF (10 mL), dried overnight to provide 12.2 g of 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide deoxycholic acid salt (41%, anantiomeric ratio (ER ) = 3:97) as a white solid.

Exemplo 12: Sal do ácido clorídrico, 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamidaExample 12: Hydrochloric acid salt, 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide

<formula>formula see original document page 52</formula><formula> formula see original document page 52 </formula>

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL com trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e contendo amistura do sal desoxicólico obtida no Exemplo 11 em 2-propanol (62 mL) foi adicionada solução de HCl de 5 a 6 Nem álcool isopropilico (66 mL, 3 eq.) com agitação. Asolução resultante foi aquecida a 75 í 5°C por uma hora edeixada esfriar até temperaturas entre 22 e 25°C por 1hora, e ela foi mantida na mesma faixa de temperatura por 2horas. Os sólidos precipitados foram coletados porfiltração, lavados com 2-propanol (12 mL, 1 ν) , secos de umdia para o outro para fornecer 7,2 g do sal do ácidoclorídrico de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida(75%, proporção enantiomérica (ER) = 0,05:99,95) como umsólido branco.To a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer containing the deoxycholic salt mixture obtained in Example 11 in 2-propanol (62 mL) was added 5 to 6 HCl solution. Neither isopropyl alcohol (66 mL, 3 eq.) With stirring. The resulting solution was heated at 75-5 ° C for one hour and allowed to cool to temperatures between 22 and 25 ° C for 1 hour, and it was kept in the same temperature range for 2 hours. Precipitated solids were collected by filtration, washed with 2-propanol (12 mL, 1 ν), dried overnight to provide 7.2 g of 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide hydrochloric acid salt (75 mL). %, enantiomeric ratio (ER) = 0.05: 99.95) as a white solid.

Exemplo 13: Preparação de (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazino-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ((S) -1- (ciclopropilamino) 1,2-dioxoexan-3-il) octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamidaExample 13: Preparation of (1S, 3aR, 6aS) -2 - ((S) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2- (pyrazine-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimethylbutanoyl) - N- ((S) -1- (cyclopropylamino) 1,2-dioxoexan-3-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1-carboxamide

<formula>formula see original document page 53</formula><formula> formula see original document page 53 </formula>

Etapa a: Preparação de (composto viimostrado abaixo)Step a: Preparation of (compound shown below)

A sultama mostrada acima vi é preparado por métodosconhecidos, tais como aqueles descritos em Y. Elemes e U.Ragnarsson, J. of Chem. Soe, Perkin 1, 1996, 6, p.537;W.Oppolzer, et al., Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363),pelo uso da sultama não-substituída correspondente e deiodeto de propila.The sultam shown above vi is prepared by known methods, such as those described in Y. Elemes and U.Ragnarsson, J. of Chem. Soc. Perkin 1, 1996, 6, p.537; W.Oppolzer, et al., Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363), for the use of the corresponding unsubstituted sultama and propyl deiodide.

<formula>formula see original document page 54</formula><formula> formula see original document page 54 </formula>

magnético e entrada de N2 é carregada com vi (17,32 g, 45,8mmol) e THF (229 mL). A solução resultante é resfriada até-78°C e n-BuLi (31,5 mL de uma solução 1,6 M em hexano,50,3 mmol) é adicionado através de bombeamento com seringapor 1 hora. A solução amarela resultante é envelhecida por30 minutos e, a seguir, uma solução de HPMA (56 mL) e n-Prl (13,4 mL, 137 mmol) é adicionada em 30 minutos. A mistura édeixada aquecer até a temperatura ambiente por 8 horas. Amistura é resfriada até -20°C e H2O (50 mL) é adicionado. Areação é extraída com EtOAc (400 mL) e as fases orgânicassão secas em MgSO4 e concentradas para fornecer 61,3 g do óleo bruto. Cromatografia em 500 g de sílica gel eluindocom heptano/EtOAc 2:1 seguido por concentração do corterico produziu 20,35 g de um sólido branco. Esse érecristalizado a partir de EtOH (210 mL) para produzir ocomposto vii como um sólido cristalino branco.Etapa b: Preparação do ácido (S)-2-magnetic and N 2 inlet is charged with vi (17.32 g, 45.8 mmol) and THF (229 mL). The resulting solution is cooled to -78 ° C and n-BuLi (31.5 mL of a 1.6 M solution in hexane, 50.3 mmol) is added by 1 hour syringe pumping. The resulting yellow solution is aged for 30 minutes and then a solution of HPMA (56 mL) and n-Prl (13.4 mL, 137 mmol) is added within 30 minutes. The mixture is allowed to warm to room temperature over 8 hours. The mixture is cooled to -20 ° C and H2O (50 mL) is added. Sandation is extracted with EtOAc (400 mL) and the organic phases are dried over MgSO4 and concentrated to afford 61.3 g of crude oil. Chromatography on 500 g of silica gel eluting with heptane / EtOAc 2: 1 followed by concentration of the ester yielded 20.35 g of a white solid. This is recrystallized from EtOH (210 mL) to yield compound vii as a white crystalline solid. Step b: Preparation of (S) -2-

(benziloxicarbonilamino)-pentanóico (composto viii mostradoacima)(benzyloxycarbonylamino) pentanoic (compound viii shown above)

0 composto vii (15,29 g, 32,1 mmol) é combinado com THF (100 mL) e HCl IN (50 mL) . A emulsão resultante éagitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e, aseguir, concentrada sob vácuo reduzido para fornecer umóleo espesso. O óleo é dissolvido em THF (100 mL) , água (25mL) e LiOH (3,08 g, 128 mmol) é adicionado. A solução resultante é agitada de um dia para o outro em temperaturaambiente e, a seguir, concentrada para remover o THF,resultando em uma emulsão amarelo clara turva. A emulsão édiluída com água (25 mL) e extraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL).A fase aquosa é diluída com THF (200 mL) e, a seguir, resfriada até 0°C enquanto é agitada rapidamente e CBZ-Cl(7,6 mL, 54 mmol) é adicionado gota a gota por 15 minutos.Depois de 1 hora a 0°C, o THF é removido in vácuo e oresíduo é acidificado pela adição de 50 mL de HCl 1 N. Esseé extraído com EtOAc (3 χ 100 mL) e a fase orgânica é secaem Na2S04 e concentrada para fornecer um óleo. 0 resíduo édissolvido em EtOAc (25 mL) e heptano (150 mL) , semeado eagitado de um dia para o outro em temperatura ambiente; Ossólidos são coletados em uma frita, rinsados com heptano(30 mL) e secos ao ar para produzir o composto viii.Etapa c: Preparação do ácido (S)-2- (benziloxicarbonilamino)-pentanóicoCompound vii (15.29 g, 32.1 mmol) is combined with THF (100 mL) and 1N HCl (50 mL). The resulting emulsion is stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced vacuum to provide a thick oil. The oil is dissolved in THF (100 mL), water (25mL) and LiOH (3.08 g, 128 mmol) is added. The resulting solution is stirred overnight at room temperature and then concentrated to remove THF, resulting in a cloudy light yellow emulsion. The emulsion is diluted with water (25 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 50 mL). The aqueous phase is diluted with THF (200 mL) and then cooled to 0 ° C while stirring rapidly and CBZ-Cl ( 7.6 mL, 54 mmol) is added dropwise over 15 minutes. After 1 hour at 0 ° C, THF is removed in vacuo and the residue is acidified by the addition of 50 mL of 1 N HCl. This is extracted with EtOAc. (3 x 100 mL) and the organic phase is dried over Na2SO4 and concentrated to provide an oil. The residue is dissolved in EtOAc (25 mL) and heptane (150 mL), seeded and stirred overnight at room temperature; The solids are collected in a frit, rinsed with heptane (30 mL) and air dried to produce compound viii. Step c: Preparation of (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -pentanoic acid

<formula>formula see original document page 56</formula><formula> formula see original document page 56 </formula>

Conforme mostrado abaixo, o composto título épreparado por hidrólise do produto de sultama da Etapa a epela conversão do aminoácido livre resultante no seuderivado Cbz por métodos conhecidos (ver, por exemplo, W.Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999).As shown below, the title compound is prepared by hydrolysis of the sultama product from Step 2 and conversion of the resulting free amino acid to its Cbz derivative by known methods (see, for example, W.Green, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience). , New York, 1999).

Etapa d: Preparação de 1-(metóxi (metil) amino) -l-oxo-2-pentan-2-ilcarbamato de (S)-benzilaStep d: Preparation of (S) -Benzyl 1- (Methoxy (methyl) amino) -1-oxo-2-pentan-2-ylcarbamate

<formula>formula see original document page 56</formula><formula> formula see original document page 56 </formula>

A um frasco contendo 1,0 g de ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-pentanóico (3,97 mmol) em 20 mL dediclorometano mantido a O0C são adicionados 3,0 eq. de N-metilmorfolino (700 uL), 1,5 eq. de cloridrato de N,0-dimetilidroxilamina (581 mg) e 1,5 eq. de EDCI (1,14 g). Amistura reacional é agitada de um dia para o outro de 0°Caté a temperatura ambiente. A mistura reacional é, aseguir, diluída em diclorometano e lavada com HCl (IN) esalmoura. A camada orgânica é seca em MgSO4. A misturabruta é purificada por cromatografia flash (acetato deetila 15 a 75% em hexanos) para produzir o composto título.To a flask containing 1.0 g of (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) pentanoic acid (3.97 mmol) in 20 mL of dichloromethane maintained at 0 ° C is added 3.0 eq. N-methylmorpholine (700 µl), 1.5 eq. of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (581 mg) and 1.5 eq. EDCI (1.14 g). The reaction mixture is stirred overnight at 0 ° C to room temperature. The reaction mixture is then diluted with dichloromethane and washed with brine (1 N). The organic layer is dried over MgSO4. The crude mixture is purified by flash chromatography (15 to 75% ethyl acetate in hexanes) to yield the title compound.

Etapa e: Preparação de l-oxo-2-pentan-2-ilcarbamato de (S)-benzilaStep e: Preparation of (S) -Benzyl 1-oxo-2-pentan-2-ylcarbamate

<formula>formula see original document page 57</formula><formula> formula see original document page 57 </formula>

Usando os procedimentos descritos no WO 02/18369, oaminoácido Cbz-protegido da Etapa d é convertido nocomposto título. Especificamente, em um frasco contendo 1,0eq. de 1-(metóxi(metil)amino)-l-oxo-2-pentan-2-ilcarbamatode (S) -benzila (810 mg, 2,75 mmol) em 10 mL de THF secomantido a 0°C (em banho de gelo) é adicionado lentamente1,7 eq. de uma solução de boroidreto de lítio (1,0 M) (4,67mL) . Depois de cerca de 10 minutos, o banho de gelo éremovido e a reação continua por uma hora. A soluçãoreacional é suprimida a 0°C pela adição de 5 mL de umasolução de KHSO4 (10%). A solução é, a seguir, diluída pelaadição de 10 mL de HCl (IN). A mistura é agitada por 30minutos, a seguir extraída 3 vezes com diclorometano. Asfases orgânicas são combinadas e lavadas com uma solução deHCl (1 Ν) , água e salmoura. A fase orgânica é, a seguir,seca em MgSO4 e os voláteis evaporam. 0 aldeído é usadocomo no próximo passo.Using the procedures described in WO 02/18369, the Cbz-protected amino acid of Step d is converted to the title compound. Specifically, in a vial containing 1.0eq. of 1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxo-2-pentan-2-ylcarbamatode (S) -benzyl (810 mg, 2.75 mmol) in 10 mL of secomantide THF at 0 ° C (in a ice) is slowly added 1.7 eq. of a solution of lithium borohydride (1.0 M) (4.67mL). After about 10 minutes, the ice bath is removed and the reaction continues for one hour. The reaction solution is suppressed at 0 ° C by the addition of 5 mL of a 10% KHSO4 solution. The solution is then diluted by the addition of 10 mL of HCl (IN). The mixture is stirred for 30 minutes, then extracted 3 times with dichloromethane. Organic phases are combined and washed with a solution of HCl (1), water and brine. The organic phase is then dried over MgSO4 and the volatiles evaporate. Aldehyde is used as in the next step.

Etapa f: Preparação de (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidróxi-l-oxo-hexan-3-ilcarbamato de benzilaStep f: Preparation of Benzyl (3S) -1- (cyclopropylamino) -2-hydroxy-1-oxohexan-3-ylcarbamate

<formula>formula see original document page 58</formula><formula> formula see original document page 58 </formula>

Isocianeto de ciclopropila é preparado de acordo como esquema mostrado abaixo.Cyclopropyl isocyanide is prepared according to the scheme shown below.

<formula>formula see original document page 58</formula><formula> formula see original document page 58 </formula>

Especificamente, a ciclopropilisonitrila é acopladacom o produto aldeido do Etapa d para produzir o compostotitulo conforme descrito em J. E. Semple et al., Org.Lett., 2000, 2(18), 2769; Lumma W., J. Org. Chem., 1981,46, 3668.Specifically, cyclopropylisonitrile is coupled with the aldehyde product of Step d to produce the compound as described in J. E. Semple et al., Org.Lett., 2000, 2 (18), 2769; Lumma W., J. Org. Chem., 1981, 46, 3668.

Etapa g: Preparação de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamidaStep g: Preparation of (3S) -3-Amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide

<formula>formula see original document page 58</formula><formula> formula see original document page 58 </formula>

A hidrogenólise do composto Cbz da Etapa e éalcançada pelo uso de um catalisador de paládio em carbonona presença de hidrogênio para produzir o composto titulo.São mostrados nos Esquemas os passos d, e, f e g.<formula>formula see original document page 59</formula>Hydrogenolysis of the Cbz compound from Step e is accomplished by the use of a palladium catalyst in the presence of hydrogen to produce the title compound. Steps are shown in the Schemes as steps d, e, f and <formula> see original document page 59 < / formula>

Etapa h: Preparação de (lS,3Ar, 6As)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazina-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ( (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidróxi-l-oxoexan-3-il) octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamidaStep h: Preparation of (1S, 3Ar, 6As) -2 - ((S) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2- (pyrazine-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimethylbutanoyl) - N - ((3S) -1- (cyclopropylamino) -2-hydroxy-1-oxoexan-3-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1-carboxamide

<formula>formula see original document page 59</formula><formula> formula see original document page 59 </formula>

O composto título é preparado a partir do produtohidróxiaminamida da Etapa g pela condensação com o ácidoapropriado na presença de um reagente de acoplamento talcomo, por exemplo, EDCI e HOSu. Especificamente, em umfrasco contendo 1,2 eq. de ácido (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S) -2-cicloexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3, 3-dimetilbutanoil) octaidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxílico(1, 59 g) em 20 mL de DMF, são adicionados 2,5 eq. dediisopropilamina (980 uL) , 1,2 eq. de hidrato de N-hidróxibenzotriazol (411 mg) e 1,3 eq. de EDCI (558 mg).The title compound is prepared from the hydroxyamide product of Step g by condensation with the appropriate acid in the presence of a coupling reagent such as, for example, EDCI and HOSu. Specifically, in a bottle containing 1.2 eq. (1S, 3aR, 6aS) -2 - ((S) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2- (pyrazine-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimethylbutanoyl) octahydrocyclopenta acid [c] pyrrol-1-carboxylic acid (1.59 g) in 20 mL DMF, 2.5 eq. diisopropylamine (980 µl), 1.2 eq. N-hydroxybenzotriazole hydrate (411 mg) and 1.3 eq. EDCI (558 mg).

Depois de 15 min de agitação em temperatura ambiente, 1,0eq. de cloridrato de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida (500 mg) é adicionado à mistura. Depois demais 24 horas, a mistura reacional é diluída em 400 mL deacetato de etila. A fase orgânica da mistura é lavada comHCl (1Ν), água, solução de bicarbonato de sódio saturada,salmoura e, a seguir, seca em MgSO4. 0 produto bruto épurificado por cromatografia em sílica (acetato de etila 70a 100% em hexanos) para produzir o composto título.After 15 min stirring at room temperature, 1.0eq. (3S) -3-Amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide hydrochloride (500 mg) is added to the mixture. After a further 24 hours, the reaction mixture is diluted with 400 mL of ethyl acetate. The organic phase of the mixture is washed with HCl (1Ν), water, saturated sodium bicarbonate solution, brine and then dried over MgSO4. The crude product is epurified by silica chromatography (70% ethyl acetate 100% in hexanes) to yield the title compound.

Etapa I: Preparação de (1S, 3aR, 6As)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazina-2-carboxamido) acetami do) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ((S) -1- (ciclopropilamino) 1,2-dioxoexan-3-il) octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamidaStep I: Preparation of (1S, 3aR, 6As) -2 - ((S) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2- (pyrazine-2-carboxamido) acetamide) -3,3-dimethylbutanoyl) -N- ((S) -1- (cyclopropylamino) 1,2-dioxoexan-3-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1-carboxamide

<formula>formula see original document page 60</formula><formula> formula see original document page 60 </formula>

O composto título é preparado pela oxidação doproduto da Etapa h com um reagente oxidante adequado, talcomo periodinano Dess-Martin ou TEMPO e hipoclorito desódio. Especificamente, em um frasco contendo 1,31 g de(1S, 3aR, 6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2-(pirazina-2-carboxamido) acetamido) -3, 3-dimetilbutanoil) -N- ( (3S) -1-(ciclopropilamino)-2-hidróxi-l-oxoexan-3-il)octaidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxamida em 40 mL dediclorometano é adicionado em temperatura ambiente 1,06 gde periodinano Dess-Martin. Depois de 2 horas de agitação,50 mL de bissulfito de sódio (1 N) é adicionado, e amistura é agitada por 30 minutos. As 2 fases são separadas,a orgânica é lavada com água duas vezes, salmoura e seca emNa2S04. O produto bruto é purificado por cromatografia emsilica (acetato de etila 20 a 100% em hexanos) paraproduzir o composto titulo. A proporção de diastereoisômeroé determinada por HPLC quiral em fase normal.The title compound is prepared by oxidizing the product from Step h with a suitable oxidizing reagent such as Dess-Martin or TEMPO periodinane and disodium hypochlorite. Specifically, in a vial containing 1.31 g of (1S, 3aR, 6aS) -2 - ((S) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2- (pyrazine-2-carboxamido) acetamido) -3 1,3-dimethylbutanoyl) -N - ((3S) -1- (cyclopropylamino) -2-hydroxy-1-oxoexan-3-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1-carboxamide in 40 mL of dichloromethane is added at room temperature 1 .6 g of Dess-Martin periodinane. After 2 hours of stirring, 50 mL of sodium bisulfite (1 N) is added, and the mixture is stirred for 30 minutes. The 2 phases are separated, the organic is washed twice with water, brine and dried over Na2 SO4. The crude product is purified by silica chromatography (20% ethyl acetate 20 in hexanes) to yield the title compound. The proportion of diastereoisomer is determined by normal phase chiral HPLC.

O seguinte esquema mostra as reações tanto da etapa gquanto da etapa h.The following scheme shows the reactions of both step g and step h.

Exemplo 14: Preparação de cloridrato de (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamidaExample 14: Preparation of (2S, 3S) -3-Amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide hydrochloride

<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula> formula see original document page 61 </formula> <formula> formula see original document page 62 </formula>

Etapa. 1: Redução (trans-2-hexen-l-ol)Stage. 1: Reduction (trans-2-hexen-1-ol)

À um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e um condensadorde refluxo são carregados 2-hexin-l-ol (10 g, 0,1 mol) eTHF (100 mL, 10 vol) . A mistura resultante é resfriada até0 ± 5°C e, a seguir, Red-Al (65% em tolueno, 32 mL, 1,6eq.) é adicionado lentamente sob uma atmosfera denitrogênio entre 0°C e 20°C. A mistura resultante é deixadaaquecer até 25°C e agitada por 5 horas. A mistura reacionalé, a seguir, resfriada até -5 ± 5°C e H2O (8,2 g, 4 eq) éadicionado gota a gota entre 0°C e 15°C. À misturaresultante é carregado IPAC (50 mL, 5 vol) e solução deNH4Cl saturada (50 mL, 5 vol) . Depois de agitar a misturapor 10 minutos, o sólido branco formado é removido porfiltração. A camada orgânica do filtrado é separada e acamada aquosa é extraída com IPAC (30 mL, 3 vol) . Ascamadas orgânicas são combinadas e lavadas com água (30 mL,3 vol) e secas em MgSO4 e concentradas para produzir oproduto, isto é, composto 2. O produto bruto é usado napróxima etapa sem purificação adicional.To a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser are charged 2-hexin-1-ol (10 g, 0.1 mol) and THF (100 mL, 10 vol). The resulting mixture is cooled to 0 ± 5 ° C and then Red-Al (65% in toluene, 32 mL, 1.6eq.) Is slowly added under a nitrogen atmosphere between 0 ° C and 20 ° C. The resulting mixture is allowed to warm to 25 ° C and stirred for 5 hours. The reaction mixture is then cooled to -5 ± 5 ° C and H 2 O (8.2 g, 4 eq) is added dropwise between 0 ° C and 15 ° C. To the mixture is charged IPAC (50 mL, 5 vol) and saturated NH 4 Cl solution (50 mL, 5 vol). After stirring the mixture for 10 minutes, the white solid formed is filtered off. The organic layer of the filtrate is separated and the aqueous layer is extracted with IPAC (30 mL, 3 vol). The organic layers are combined and washed with water (30 mL, 3 vol) and dried over MgSO4 and concentrated to yield the product, i.e. compound 2. The crude product is used in the next step without further purification.

Etapa 2: Oxidação: MnO2 (trans-2-hexen-l-al)Step 2: Oxidation: MnO2 (trans-2-hexen-1-al)

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico contendo 2-hexen-l-ol-3d (10 g, 0,1 mol) em CH2Cl2 (150 mL, 15 vol) écarregado MnO2 ativado (87 g, 10 eq) em temperaturaambiente. Depois de agitação vigorosa por 1 hora, outraporção de MnO2 (16 g, 2 eq) é adicionada e a agitação écontinuada por 4 horas. A solução reacional é filtrada emum bloco de Celite®. O solvente é removido sob vácuo (25°C,100 mmHg) para produzir o produto aldeido bruto (isto é, ocomposto 3) . 0 produto bruto é usado para a próxima etapasem purificação adicional.In a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer containing 2-hexen-1-ol-3d (10 g, 0.1 mol) in CH 2 Cl 2 (150 mL, 15 vol) is activated activated MnO 2 (87 g , 10 eq) at ambient temperature. After vigorous stirring for 1 hour, further evaporation of MnO 2 (16 g, 2 eq) is added and stirring is continued for 4 hours. The reaction solution is filtered through a pad of Celite®. The solvent is removed under vacuum (25 ° C, 100 mmHg) to yield crude aldehyde product (i.e. compound 3). The crude product is used for the next step without further purification.

Etapa 3: Oxidação: NaClO2 (ácido trans-2-hexenóico)Step 3: Oxidation: NaClO2 (trans-2-hexenoic acid)

Em um frasco de fundo redondo de 500 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e um condensadorde refluxo são carregados 2-hexen-l-al-3d (10 g, 0,1 mol),terc-BuOH (90 mL, 9 vol) e 2-metil-2-buteno (30 mL, 3 vol).A solução resultante é adicionada com NaClO2 (27,4 g, 3eq.) e NaH2PO4 (62,9 g, 4 eq) aquoso recentemente preparadoem água (200 mL) por 30 minutos. A mistura reacional éagitada em temperatura ambiente por 2 horas. A soluçãoreacional é resfriada até O0C e foi adicionada com soluçãoaquosa de Na2S03 saturada até a cor reacional se tornarincolor. A agitação é interrompida e a camada orgânicaseparada e a camada aquosa é extraída com EtOAc (3 vol χ3) As camadas orgânicas são combinadas e concentradas invácuo até o volume total se tornar 3 vol. A soluçãoresultante foi extraída com NaOH IN (3 vol χ 3) e a camadaorgânica resultante foi descartada. A solução aquosacombinada foi acidificada com HCl 6 N até o pH se tornar-1,0. A solução é extraída com CH2CI2 (3 vol χ 5). Ascamadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 econcentradas para se obter o produto (isto é, o composto 4).In a three-neck 500 mL round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser are charged 2-hexen-1-al-3d (10 g, 0.1 mol), tert-BuOH (90 mL, 9 vol). ) and 2-methyl-2-butene (30 mL, 3 vol). The resulting solution is added with freshly prepared aqueous NaClO 2 (27.4 g, 3eq.) and aqueous NaH 2 PO 4 (62.9 g, 4 eq). mL) for 30 minutes. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is cooled to 0 ° C and was added with saturated aqueous Na 2 SO 3 solution until the reaction color became colorless. Stirring is stopped and the organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (3 vol χ3). The organic layers are combined and concentrated in vacuo until the total volume becomes 3 vol. The resulting solution was extracted with 1 N NaOH (3 vol χ 3) and the resulting organic layer was discarded. The aqueous solution was acidified with 6 N HCl until the pH became 1.0. The solution is extracted with CH 2 Cl 2 (3 vol χ 5). The combined organic layers are dried over MgSO 4 and concentrated to yield the product (i.e. compound 4).

Etapa 4. Amidação ( (E) -N-ciclopropi 1 ex-2-enamida)Step 4. Amidation ((E) -N-cyclopropyl-1-2-enamide)

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e um condensadorde refluxo são carregados ácido 2-hexenóico-3d (10 g, 0,09mol), IBCF (13 g, 1,1 eq.) em CH2Cl2 (100 mL, 10 vol). Asolução resultante é resfriada até 0°C e NMM (13,2 g, 1,5eq.) foi adicionado lentamente pelo controle da temperaturaentre 0 e 20°C. A seguir, a mistura é deixada aquecer atétemperatura ambiente e agitada por 1 hora. À soluçãoresultante é adicionada ciclopropilamina (5,9 g, 1,2 eq) ea solução é agitada por 2 horas. A mistura reacional élavada com NaOH IN (3 vol χ 2), HCl IN (3 vol χ 2) esolução de salmoura (3 vol), e água (3 vol) . A camadaorgânica é seca em MgSO4 e concentrada para produzir oproduto bruto como um óleo. O produto bruto é dissolvidocom heptano (5 vol) e resfriado até -78°C com agitação. Osólido precipitado é filtrado e seco para produzir oproduto (isto é, composto 5).In a 250 mL three-neck round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser, 2-hexenoic acid-3d (10 g, 0.09 mol), IBCF (13 g, 1.1 eq.) In CH 2 Cl 2 are charged. (100 mL, 10 vol). The resulting solution is cooled to 0 ° C and NMM (13.2 g, 1.5eq.) Was slowly added by controlling the temperature between 0 and 20 ° C. The mixture is then allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. To the resulting solution is added cyclopropylamine (5.9 g, 1.2 eq) and the solution is stirred for 2 hours. The reaction mixture is washed with 1 N NaOH (3 vol χ 2), 1 N HCl (3 vol χ 2) brine solution (3 vol), and water (3 vol). The organic layer is dried over MgSO4 and concentrated to yield crude product as an oil. The crude product is dissolved with heptane (5 vol) and cooled to -78 ° C with stirring. The precipitated solid is filtered and dried to yield the product (i.e. compound 5).

Etapa. 5: Epoxidação (N- ciclopropil-3-propiloxirano -2 -carboxamida)Stage. 5: Epoxidation (N-cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide)

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e contendo (E)-N-ciclopropilex-2-enamida-3d 5 (10 g, 0,06 mol), uréiaperóxido de hidrogênio (25 g, 4 eq) , e p-TsOH (12,3 g, 1eq) em CH2Cl2 (100 mL, 10 vol) a 0°C é adicionado anidridotrif luoracético (40,9 g, 3 eq) em CH2Cl2 (50 mL, 5 vol)durante 30 minutos. A mistura reacional é aquecida a 40 í5°C e agitada por 3 horas. Depois de resfriar até 0°C, areação é interrompida pela adição de NaOH 6 N (100 mL, 10vol) lentamente e agitando por 30 minutos. A camadaorgânica é separada, lavada com salmoura (5 vol) e água (5vol). A camada orgânica resultante é seca em MgSO4 e osolvente evaporado para produzir o produto epóxido (isto é,o composto 6), o qual é usado para o próximo etapa sempurificação adicional.In a 250 mL three-neck round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and containing (E) -N-cyclopropylex-2-enamide-3d 5 (10 g, 0.06 mol), urea hydrogen peroxide (25 g, 4 eq), and p-TsOH (12.3 g, 1eq) in CH 2 Cl 2 (100 mL, 10 vol) at 0 ° C is added anhydridotrifluoracetic anhydride (40.9 g, 3 eq) in CH 2 Cl 2 (50 mL, 5 vol) for 30 minutes. The reaction mixture is heated to 40.5 ° C and stirred for 3 hours. After cooling to 0 ° C, sandblasting is stopped by the addition of 6 N NaOH (100 mL, 10 vol) slowly and stirring for 30 minutes. The organic layer is separated, washed with brine (5 vol) and water (5 vol). The resulting organic layer is dried over MgSO 4 and the solvent evaporated to yield the epoxide product (i.e. compound 6), which is used for the next step without further purification.

Etapa 6. Formação de azida (3-azido-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida)Step 6. Formation of azide (3-azido-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide)

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e um condensadorde refluxo contendo o epóxido-3d 6 (10 g, 0,06 mol) esulfato de magnésio anidro (14,1 g, 2,0 eq) em MeOH (100mL, 10 vol) é adicionada azida de sódio (15,3 g, 4,0 eq) emuma porção. A mistura resultante é aquecida até 65 ± 5°C eagitada por 5 horas. A solução reacional é resfriada até atemperatura ambiente e IPAC (100 mL, 10 vol) é adicionado eagitado por 10 minutos. A mistura é filtrada através de umbloco de Celite® para remover sais insolúveis e a soluçãolímpida resultante é concentrada até 3 vol. À soluçãoresultante é adicionado IPAC (170 mL, 17 vol) e a mistura éagitada por 10 minutos. Novamente, a solução é filtradaatravés de um bloco de Celite® para produzir o produto, aazida-3d (isto é, o composto 7) como uma solução em IPAC(cerca de 200 mL) para a próxima etapa sem purificaçãoadicional.In a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser containing anhydrous magnesium sulphoxide 6 (10 g, 0.06 mol) (14.1 g, 2.0 eq) in MeOH (100mL, 10 vol) is added sodium azide (15.3 g, 4.0 eq) in one portion. The resulting mixture is heated to 65 ± 5 ° C and stirred for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and IPAC (100 mL, 10 vol) is added and stirred for 10 minutes. The mixture is filtered through a pad of Celite® to remove insoluble salts and the resulting clear solution is concentrated to 3 vol. To the resulting solution is added IPAC (170 mL, 17 vol) and the mixture is stirred for 10 minutes. Again, the solution is filtered through a pad of Celite® to produce the product, aazida-3d (i.e. compound 7) as a solution in IPAC (about 200 mL) for the next step without further purification.

Etapa 7. Hidxogenação (ogiva racêmica)Step 7. Hydrogenation (racemic warhead)

À 500 mL do reator de hidrogenação de autoclaveequipado com um agitador mecânico contendo a azida-3d (istoé, composto 7) (200 mL, 0,05 mol) em IPAC obtido na etapaanterior em um reator de hidrogenação é carregada Pd/C (10%de Pd, água 50%, 0,8 g). A solução é carregada comnitrogênio (1,0 atm) e liberada três vezes e, a seguir,carregada com hidrogênio (3,0 atm) e liberada três vezes. Asolução resultante é carregada com hidrogênio (3 atm) eagitada por 5 horas. Depois da liberação do gás hidrogênio,a solução é purgada com nitrogênio por 5 minutos. À soluçãoresultante foi adicionado MeOH (30 mL, 3 vol) e a misturareacional é aquecida até 50 ± 5°C. A mistura reacional éfiltrada através de um bloco de Celite® para produzir umasolução limpida. O produto é isolado pela concentração dasolução a 20 ± 5°C até permanecer 3 vol da solução. 0sólido é coletado por filtração, lavado (IPAC, 3 vol) eseco para produzir o produto (isto é, composto 8) .At 500 mL of the autoclave hydrogenation reactor equipped with a mechanical stirrer containing azide-3d (i.e. compound 7) (200 mL, 0.05 mol) in IPAC obtained in the previous step in a hydrogenation reactor is charged Pd / C (10 % Pd, 50% water, 0.8 g). The solution is charged with nitrogen (1.0 atm) and released three times and then charged with hydrogen (3.0 atm) and released three times. The resulting solution is charged with hydrogen (3 atm) and stirred for 5 hours. After the hydrogen gas is released, the solution is purged with nitrogen for 5 minutes. To the resulting solution was added MeOH (30 mL, 3 vol) and the reaction mixture is heated to 50 ± 5 ° C. The reaction mixture is filtered through a pad of Celite® to produce a clear solution. The product is isolated by the concentration of the solution at 20 ± 5 ° C until 3 vol solution remains. The solid is collected by filtration, washed (IPAC, 3 vol) and dried to yield the product (i.e. compound 8).

Etapa 8. Resolução de 3 -ami no -N- ci cl opropil -2-hidróxiexanamidaStep 8. Resolution of 3-amino in -N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide

I. Formação de salI. Salt Formation

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico e contendo 3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida racêmica (10 g, 0,05mol) em THF (100 mL, 10 v) é carregado ácido desoxicólico(15,7 g, 0,75 eq. ). A mistura reacional é aquecida até 65 ±5°C e agitada por 1 hora na temperatura. A misturahomogênea resultante foi resfriada até 23 ± 2°C em 1 hora eela foi mantida na mesma faixa de temperatura por 1 hora.Os sólidos precipitados foram coletados por filtração,lavados com THF (50 mL, 5 vol) e secos para produzir umsal.In a 250 mL three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer containing racemic 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyxanamide (10 g, 0.05 mol) in THF (100 mL, 10 v) is charged acid. deoxycholic (15.7 g, 0.75 eq.). The reaction mixture is heated to 65 ± 5 ° C and stirred for 1 hour at temperature. The resulting homogeneous mixture was cooled to 23 ± 2 ° C in 1 hour and kept at the same temperature range for 1 hour. Precipitated solids were collected by filtration, washed with THF (50 mL, 5 vol) and dried to yield a salt.

Em um frasco de fundo redondo de 250 mL de trêsgargalos equipado com um agitador mecânico foi carregado osal (obtido na etapa anterior) e 2-propanol (62 mL, 5 vol).A solução é aquecida até 75 ± 5°C e solução de HCl 5 a 6 Nem IPA (12 mL, 3 eq. ) é adicionada lentamente com agitaçãovigorosa. A solução resultante é agitada na mesmatemperatura por 1 hora e resfriada até 23 ± 2°C. A misturareacional é mantida na mesma temperatura por 1 hora. Ossólidos precipitados são coletados por filtração, lavadoscom 2-propanol (36 mL, 3 vol), secos para produzircloridrato de (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidróxiexanamida (proporção enantiomérica = 0:100).In a 250 mL three-neck round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, osal (obtained in the previous step) and 2-propanol (62 mL, 5 vol) were charged. The solution is heated to 75 ± 5 ° C and HCl 5 to 6 Neither IPA (12 mL, 3 eq.) Is added slowly with vigorous stirring. The resulting solution is stirred at the same temperature for 1 hour and cooled to 23 ± 2 ° C. The reaction mixture is kept at the same temperature for 1 hour. Precipitated solids are collected by filtration, washed with 2-propanol (36 mL, 3 vol), dried to yield (2S, 3S) -3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide hydrochloride (enantiomeric ratio = 0: 100).

OUTRAS MODALIDADESOTHER MODES

É para ser entendido que enquanto a invenção foidescrita juntamente com a sua descrição detalhada, adescrição precedente é pretendida ilustrar e não limitar oescopo da invenção, o qual é definido pelo escopo dasseguintes reivindicações. Outros aspectos, vantagens emodificações estão dentro do escopo das seguintesreivindicações.It is to be understood that while the invention has been described together with its detailed description, the foregoing description is intended to illustrate and not to limit the scope of the invention, which is defined by the scope of the following claims. Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the following claims.

Claims (22)

1. Processo para preparar um composto opticamenteenriquecido de Fórmula 1<formula>formula see original document page 69</formula>caracterizado pelo fato de que:os átomos de carbono alfa e beta em relação ao grupocarbóxi são estereocentros;R1 e R'1 são cada um independentemente H, alifáticoopcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmentesubstituído, arilalifático opcionalmente substituído,heteroalifático opcionalmente substituído ouheteroarilalifático opcionalmente substituído;R'2 é -NHR2 ou -0E;R2 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, arilalifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroarilalifático opcionalmentesubstituído; eE é alquil ou benzil C1-C6;compreendendo as etapas de:a) formar um sal de um composto da Fórmula 1b) cristalizar o referido sal para produzir umcomposto com mais de 55% de excesso enantiomérico.1. A process for preparing an optically enriched compound of Formula 1 <formula> formula see original document page 69 </formula> characterized in that: the alpha and beta carbon atoms with respect to group carbon are stereocenters, R1 and R'1 are each independently H, optionally substituted aliphatic, optionally substituted cycloaliphatically, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic or optionally substituted heteroaryl aliphatic: R '2 is -NHR 2 or -0E; optionally substituted heteroarylaliphatic; eE is C 1 -C 6 alkyl or benzyl comprising the steps of: a) forming a salt of a compound of Formula 1b) crystallizing said salt to produce a compound with more than 55% enantiomeric excess. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é alquil Ci-C6, R' ι é H eR'2 é -NHR2, em que R2 é alquil Ci-C6 ou cicloalquil Ci-C6.Process according to claim 1, characterized in that R 1 is C 1 -C 6 alkyl, R 1 is H and R 2 is -NHR 2, wherein R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Ri é propil e R2 éciclopropil.Process according to Claim 2, characterized in that R 1 is propyl and R 2 is cyclopropyl. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a aminação de umcomposto de Fórmula ii<formula>formula see original document page 70</formula>com um reagente de aminação para proporcionar umcomposto de Fórmula iiiProcess according to Claim 1, characterized in that it comprises the amination of a Formula ii compound with an amination reagent to provide a Formula III compound. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o reagente aminante é um salde azida e o composto azido intermediário é reduzido porhidrogenação.Process according to Claim 4, characterized in that the aminating reagent is an azide salt and the intermediate azide compound is reduced by hydrogenation. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de compreender ainda a oxidação deum composto insaturado de Fórmula i<formula>formula see original document page 71</formula>em que R'2 é -NHR2 ou -OEf em que E é alquil Ci-C5 oubenzil opcionalmente substituído, com um reagente oxidantepara proporcionar um composto de Fórmula ii.<formula>formula see original document page 71</formula>A process according to claim 4 further comprising oxidizing an unsaturated compound of Formula I wherein R'2 is -NHR2 or -OEf in E is C1 -C5 alkyl or benzyl optionally substituted with an oxidizing reagent to provide a compound of Formula ii. <formula> formula see original document page 71 </formula> 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidante éhidroperóxido de t-butila.Process according to Claim 6, characterized in that the oxidizing reagent is t-butyl hydroperoxide. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidante incluium reagente quiral.Process according to Claim 6, characterized in that the oxidizing reagent includes the chiral reagent. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidante é umamistura de isopropóxido de samário (III), óxido detrifenilarsênio, S-(-)1,1'-bi-2-naftol e peneiradosmoleculares de 4 Â.Process according to Claim 8, characterized in that the oxidizing reagent is a mixture of samarium (III) isopropoxide, detriphenylene oxide, S - (-) 1,1'-bi-2-naphthol and molecular sieves of 4 Â. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidante éperóxido de uréia-hidrogênio na presença de anidridotrifluoracético.Process according to Claim 6, characterized in that the oxidizing reagent is urea-hydrogen peroxide in the presence of anhydridotrifluoracetic acid. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R'2 é -OE.Process according to Claim 6, characterized in that R 2 is -OE. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R'2 é -NHR2.Process according to Claim 6, characterized in that R 1 is -NHR 2. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de compreender ainda a hidrólise docomposto de Fórmula ii para produzir um ácido e, a seguir,a conversão do ácido num composto amida de Fórmula II, emque R'2 é -NHR2.A process according to claim 11 further comprising the hydrolysis of the Formula II compound to produce an acid and then converting the acid into an amide compound of Formula II wherein R'2 is -NHR2. . 14. Processo para preparar um composto de Fórmula 1<formula>formula see original document page 72</formula>caracterizado pelo fato de que:R1 e R'1 são cada um independentemente H, alifáticoopcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmentesubstituído, arilalifático opcionalmente substituído,heteroalifático opcionalmente substituído ouheteroarilalifático opcionalmente substituído;R2 é Η, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, arilalifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroarilalifático opcionalmentesubstituído; eo composto de Fórmula 1 tem um excesso enantioméricode mais de 55%, compreendendo as etapas de:a) oxidação de um composto insaturado de Fórmula i<formula>formula see original document page 73</formula>para fornecer um composto de fórmula iib) reação de um composto de Fórmula ii com umreagente de aminação para fornecer um composto de Fórmula iii<formula>formula see original document page 73</formula>c) formação de um sal de um composto de Fórmula iiicom um ácido orgânico oticamente ativo;d) cristalização do referido sal para produzir umcomposto com mais de 55% de excesso enantiomérico.Process for preparing a compound of Formula 1 <formula> formula see original document page 72 </formula> characterized in that: R1 and R'1 are each independently H, optionally substituted aliphatic, optionally substituted cycloaliphatic, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic or optionally substituted heteroarylaliphatic: R2 is Η, optionally substituted aliphatic, optionally substituted cycloaliphatic, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic or optionally substituted heteroarylaliphatic; and the compound of Formula 1 has an enantiomeric excess of more than 55%, comprising the steps of: a) oxidizing an unsaturated compound of Formula i to provide a compound of formula (iib) reacting a Formula ii compound with an amination reagent to provide a Formula iii compound <formula> formula see original document page 73 </formula> c) forming a salt of a Formula ii compound with an optically active organic acid; ) crystallizing said salt to produce a compound with more than 55% enantiomeric excess. 15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato do composto de Fórmula 1 ser(2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida.Process according to Claim 14, characterized in that the compound of Formula 1 is (2S, 3S) -3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide. 16. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é o ácidoL-tartárico.Process according to Claim 14, characterized in that the organic acid is L-tartaric acid. 17. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é o ácidodesoxicólico.Process according to Claim 14, characterized in that the organic acid is deoxycholic acid. 18. Composto caracterizado pelo fato de ser N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.18. A compound characterized in that it is N-cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide. 19. Composto caracterizado pelo fato de ser N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida.19. A compound characterized in that it is N-cyclopropyl-3-propyloxirane-2-carboxamide. 20. Composto caracterizado pelo fato de ser 3-azido-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida.20. A compound characterized in that it is 3-azido-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide. 21. Composto caracterizado pelo fato de ser 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida, sal do ácido L-tartárico.21. A compound characterized in that it is 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide, L-tartaric acid salt. 22. Composto caracterizado pelo fato de ser 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida, sal do ácidodesoxicólico.22. A compound characterized in that it is 3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide, the deoxycholic acid salt.
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