BRPI0620646A2 - composição farmacêutica compreendendo tigeciclina e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO TIGECICLINA E SEU USO. São divulgadas aqui composições farmacêuticas que compreendem tigeciclina para administração oral. A composição pode compreender tigeciclina que possui pelo menos um revestimento entérico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO TIGECICLINA E SEU USO".

Este pedido de patente reivindica prioridade ao Pedido de Paten- te U.S. N2 60/753.035, depositado em 22 de dezembro de 2005, que é in- corporado aqui como referência.

Em uma modalidade, esta invenção se refere a formulações o- rais que compreendem tigeciclina.

A tigeciclina é um antibiótico glicilciclina, isto é, uma base livre de naftacenocarboxamida substituída por t-butilglicila e um análogo da tetra;

As tetraciclinas tais como o cloridrato de clortetraciclina (Aureo- micina) e a oxitetraciclina (Terramicina) são seguras e têm sido utilizadas terapeuticamente como antibióticos de amplo espectro desde 1948. Entre- tanto, o desenvolvimento de resistência a estes antibióticos limitou seu uso amplamente espalhado contínuo. A tigeciclina foi assim desenvolvida como um agente para restaurar potencialmente a utilidade terapêutica das tetraci- clinas superando os mecanismos de resistência às tetraciclinas. A tigeciclina pode também fornecer atividade contra o surgimento de agentes patogêni- cos resistentes a vários fármacos. As glicilciclinas, incluindo a tigeciclina, são ativas contra muitas bactérias patogênicas gram-positivas resistentes a anti- bióticos, tais como Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Strepto- coccus pneumoniae resistente à penicilina e enterococos resistentes à van- comicina (Weiss e outros, 1995; Fraise e outros, 1995). A tigeciclina é tam- bém ativa contra cepas bacterianas que carregam as duas formas principais de resistência, efluxo e proteção ribossomal das tetraciclinas (Schnappinger e Hillen, 1995).

A minociclina está disponível atualmente nas formas orais e IV. Embora uma formulação intravenosa de tigeciclina tenha sido preparada, protótipos de liberação imediata oral simples contendo tigeciclina resultaram em uma fraca disponibilidade biológica em animais. (Petersen e outros, An- timicrobial Agents and Chemotherapy, abril de 1999, Vol. 43, N- 4 p. 738- 744.)

A tigeciclina é muito solúvel em água com uma solubilidade mai- or que 295 mg/mL ao longo da faixa inteira de pH de 1 até 14. Entretanto, estudos de permeabilidade da tigeciclina em monocamadas de células (1 mM em etanol e tampão, pH 6 até 6,4) mostraram um valor baixo de 0.4 nm s-1, sugerindo uma baixa permeabilidade Gl, que é coerente com a baixa disponibilidade biológica oral observada em animais.

Conseqüentemente, permanece uma necessidade de desenvol- vimento de uma formulação orai de tigeciclina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é uma representação gráfica da porcentagem de libe- ração de tigeciclina (eixo y) versus tempo (eixo x, min);

A Figura 2 mostra o desempenho analítico da tigeciclina no plasma de macaco, baixo QC (controle de qualidade) - 300 ng/ml_ na forma de uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (ei- xo y) vs. número da curva (eixo x);

A Figura 3 mostra o desempenho analítico da tigeciclina no plasma de macaco, QC médio A-663 ng/mL na forma de uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da cur- va (eixo x);

A Figura 4 mostra o desempenho analítico da tigeciclina no plasma de macaco, QC médio B-556 ng/mL na forma de uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da cur- va (eixo x);

A Figura 5 mostra o desempenho analítico da tigeciclina no plasma de macaco, alto QC - 3000 ng/mL na forma de uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da cur- va (eixo x); A Figura 6 é uma representação gráfica da concentração no plasma (eixo y) vs. tempo (eixo x) perfil da tigeciclina em macacos após uma única dose intravenosa de 5 mg/kg;

A Figura 7 é uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da curva (eixo x), que mostra o de- sempenho analítico do ensaio da tigeciclina no plasma de macaco: baixo QC (controle de qualidade) - 30 ng/mL;

A Figura 8 é uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da curva (eixo x), que mostra o de- sempenho analítico do ensaio da tigeciclina no plasma de macaco: QC mé- dio - 300 ng/mL;

A Figura 9 é uma representação gráfica da concentração no plasma de tigeciclina (eixo y) vs. número da curva (eixo x), que mostra o de- sempenho analítico do ensaio da tigeciclina no plasma de macaco: alto QC - 800 ng/mL; e [016] A Figura 10 é uma representação gráfica da concentra- ção no plasma da tigeciclina (ng/mL, eixo y) vs. tempo (h, eixo x) após uma única dose oral (1,00 mg de cápsula microparticulara encapsulada) em ma- caco cinomolgo macho em jejum.

Uma modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende tigeciclina que possui pelo menos um reves- timento entérico. Em uma modalidade, a composição está na forma de do- sagem oral. As composições de tigeciclina com revestimento entérico podem compreender ainda um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.

Em uma modalidade, "que possui um revestimento entérico" se refere ao fato de circundar uma massa de tigeciclina. Em uma outra modali- dade, o revestimento entérico circunda substancialmente cada partícula de Tigeciclina. "Revestimento" pode compreender um revestimento ou um su- brevestimento. "Revestir" ou "circundar" como utilizado aqui, pode variar, por exemplo, desde pelo menos parcialmente revestindo ou circundando até e incluindo um revestimento ou um subrevestimento completo. Em uma moda- lidade, revestir ou circundar se refere substancialmente ao revestimento, tal como 90%, 95% e 99% de revestimento em peso. Em uma modalidade, o revestimento entérico pode ser suficientemente uniforme para conferir esta- bilidade física à tigeciclina, por exemplo, prevenindo a degradação através de qualquer método divulgado aqui.

Em uma modalidade, um "revestimento entérico" pode permitir que pelo menos uma parte substancial de uma formulação passe através do estômago e se desintegre nos intestinos. Os exemplos de materiais para a preparação de revestimentos entéricos incluem, mas não estão limitados à hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilhidroxietilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinil pirrolidona, co- polímero do éster do ácido metacrilatometilacrilato de dimetilaminoetila, resi- nas acrílicas aniônicas tais como co-polímero de ácido metacrílico/acrilato de metila e co-polímero de ácido metacrílico/acrilato de etila, co-polímero de etilacrilato-metilmetacrilato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato acetato de carboximetilcelulose (CMCAP), shellac, metilcelulose e etilcelulose e misturas e co-polímeros dos mesmos.

Em uma modalidade, o revestimento entérico pode ser formado através de métodos conhecidos na técnica para a formação de filmes poli- méricos.

Em uma modalidade, a composição compreende ainda um re- vestimento de selo. Em uma modalidade, o revestimento de selo fica posi- cionado debaixo do revestimento entérico. Em uma outra modalidade, a composição pode conter pelo menos um revestimento de selo adicional que reveste a superfície do revestimento entérico, que por sua vez reveste a su- perfície de um primeiro revestimento de selo. Em uma modalidade, o reves- timento de selo compreende qualquer material adequado para a formação de revestimentos entéricos, tais como hidroxipropil celulose, polivinil pirroli- dona, carboximetilcelulose de sódio e hipromelose ou qualquer outro materi- al de revestimento entérico divulgado aqui.

Em uma modalidade, o pelo menos um revestimento entérico pode proteger a tigeciclina da degradação substancial. A tigeciclina pode ter pelo menos dois mecanismos de degradação. Em pH baixo, a epimerização do grupo dimetilamino na posição 4 foi identificada como uma rota principal de degradação. Em pH mais alto que 7,4, o mecanismo de degradação é modificado para a oxidação, uma vez que os grupos fenólicos ficam despro- tonados. A tigeciclina pode, por exemplo, ser estabilizada tanto nos estados sólidos quanto de solução através da eliminação do oxigênio. Uma vez que o oxigênio é eliminado, o pH da estabilidade ótima é alterado de 4,5 para 8 no qual a epimerização ocorre em seu mínimo.

Em uma modalidade, o revestimento entérico permite o forneci- mento da formulação oral ao trato gastrointestinal (GI) para a liberação sele- tiva para dentro do trato gastrointestinal, tal como o trato gastrointestinal in- ferior. O trato gastrointestinal inclui o trato Gl superior e inferior. O trato Gl superior inclui o estômago e o esôfago. Em uma modalidade, "trato gastroin- testinal inferior" como utilizado aqui se refere ao íleo e ao intestino grosso, "íleo" como utilizado aqui se refere a uma terça parte do intestino delgado que continua até o duodeno e o jejuno. "Intestino grosso" como utilizado aqui compreende o ceco, o cólon e o reto. "Ceco" se refere a um saco oculto (cul- de-sac) que começa no intestino grosso e em uma extremidade do mesmo se abre o íleo.

Em uma modalidade, a formulação oral não libera uma quanti- dade substancial de tigeciclina no estômago e uma liberação substancial ocorre quando a formulação atinge o trato gastrointestinal, tal como o trato Gl inferior.

Em uma modalidade, a composição compreende ainda pelo me- nos um agente quelante. O cálcio se liga às tetraciclinas, que reduzem a sua solubilidade em água. Pode haver uma perda de 30 até 40% de tigeciclina por causa da precipitação do complexo de cálcio em pH 7,4. Assim, a liga- ção com o cálcio e a precipitação subseqüente do sal de cálcio/tigeciclina podem ser pelo menos parcialmente responsáveis pela baixa disponibilidade biológica oral. Os exemplos de agentes quelantes incluem o ácido etilenodi- aminatetraacético (EDTA), o ácido 0,0'-bis(2-aminoetil)etilenoglicol- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético (EGTA), citratos e tartaratos.

Em uma modalidade, a composição compreende ainda pelo me- nos uma base. Em uma modalidade, a pelo menos uma base fornece a composição com um microambiente que possui um pH que varia de 4 até 8,5 quando liberada, tal como um pH variando de 7,8 até 8,5 quando libera- da. Em uma modalidade, o pH do microambiente se refere ao pH da área que circunda imediatamente a composição. Em uma outra modalidade, o microambiente se refere à área dentro do revestimento de selo. Os exem- plos de bases incluem, mas não estão limitados a fosfatos, tal como pelo menos um fosfato de sódio, carbonatos tais como carbonatos de sódio e po- tássio, bicarbonatos, tais com bicarbonatos de sódio e potássio, citratos, tais como citrato de sódio e tartaratos.

Adicionalmente, em algumas modalidades, espécies tamponan- tes podem afetar negativamente a estabilidade da tigeciclina. Em uma moda- lidade, a pelo menos uma base pode ser capaz de agir contra os efeitos de tais espécies tamponantes.

Em uma modalidade, a composição compreende ainda pelo me- nos um biopolímero. Por exemplo, em modalidades em que a composição é utilizada para tratar infecções no trato Gl, tal como no trato Gl interno ou in- ferior, o pelo menos um biopolímero pode atuar como um adesivo no trato Gl interno e, portanto, permitir uma maior absorção de tigeciclina. Os exemplos de biopolímeros incluem, mas não estão limitados à hipromelose e goma xantana e carbômero.

"Composição farmacêutica" como utilizado aqui se refere a uma composição medicinal. A composição farmacêutica pode conter pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, a composição compreende ainda pelo me- nos um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável inerte. "Exci- piente farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui se refere a veículos ou veículos farmacêuticos adequados para a administração de tigeciclina incluindo quaisquer tais carreadores conhecidos pelos peritos na técnica como sendo adequados para a administração oral.

Os excipientes adequados incluem, por exemplo, (a) recheios ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silíci- co; (b) aglutinantes tais como celulose e derivados de celulose (tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose), algi- natos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) agentes umectan- tes tal como glicerol; (d) agentes de desintegração tais como amido glicolato de sódio, croscarmelose, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (e) agentes de retardo de solução tal como parafina; (f) agentes aceleradores da absor- ção tais como compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitana, poloxâmeros e polietileno glicóis; (h) agentes de absorção tais como caulim e argila bentonita; (i) agentes lubrificantes tais como talco, es- tearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (j) agentes de deslizamento (an- tiaderentes) tais como talco e dióxido de silicone. Outros excipientes ade- quados incluem, por exemplo, citrato de sódio e fosfato dicálcico. As formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes.

As formulações orais também podem empregar recheios em cápculas de gelatina preenchidas moles e duras utilizando excipientes tais como Iactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular.

As composições farmacêuticas podem conter opcionalmente agentes de opacificação e corantes. Podem ainda estar em uma forma ca- paz de liberação controlada ou mantida. Os exemplos de composições para incrustação que podem ser utilizadas para tais finalidades incluem substân- cias poliméricas e ceras.

Quando a composição for uma suspensão contendo tigeciclina em pó, a suspensão pode compreender ainda, por exemplo, de aproxima- damente 0,05% até 5% de agente de suspensão em peso, xaropes conten- do, por exemplo, de aproximadamente 10% até 50% de açúcar em peso e elixires contendo, por exemplo, de aproximadamente 20% até 50% de etanol em peso.

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem conter, por exemplo, uma quantidade que varia de aproximadamente 25% até apro- ximadamente 90% do ingrediente ativo em relação ao peso total da compo- sição ou de aproximadamente 5% e 60% em peso.

A tigeciclina pode ser fornecida na forma de um sal farmaceuti- camente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" pode se referir a sais de adição ácida ou de adição básica dos compostos na presente di- vulgação. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que mantenha a atividade do composto original e que não confira qualquer efeito deletério ou indesejável sobre o indivíduo ao qual é administrado e no contexto em que é administrado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem comple- xos metálicos e sais tanto de ácidos inorgânicos quanto orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais metálicos tais como sais de alu- mínio, cálcio, ferro, magnésio, manganês e complexos. Os sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem sáis de ácidos tais como acético, aspártico, al- quilsulfônico, arilsulfônico, axetila, benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de cálcio, camsílico, carbônico, clo- robenzóico, cilexetila, cítrico, edético, edisílico, estólico, esila, esílico, fórmi- co, fumárico, glucéptico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolilarsanílico, he- xâmico, hexilresorcinóico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hi- droxinaftóico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanossulfônico, pamóico, pantotênico, fosfórico, bifosfórico, dihidrogênio fosfórico, ftálico, poligalactourônico, propi- ônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúri- co, tânico, tartárico, teóclico, toluenossulfônico e similares. Os sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser derivados de aminoácidos, incluindo, mas não limitados à cisteína. Outros sais aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Stahl e outros, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 1â edição (15 de junho de 2002).

Uma outra modalidade fornece um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende o revestimento de uma tige- ciclina com pelo menos um revestimento entérico. O revestimento pode ser realizado utilizando qualquer processo conhecido na técnica, tal como atra- vés da introdução da tigeciclina dentro de um processador de leito fluidizado (ou outro dispositivo de revestimento, tal como um aplicador de revestimento de cuba) contendo o material de revestimento entérico. Antes de sua intro- dução no dispositivo de revestimento, a tigeciclina pode ser combinada com um ou mais de pelo menos uma base/tampão, pelo menos um agente que- lante, pelo menos um biopolímero e outros ingredientes adequados para a formulação oral.

Uma outra modalidade fornece um método de tratamento de pe- lo menos uma infecção bacteriana, que compreende:

a administração oral a um indivíduo que necessita da mesma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficiente de tigeciclina que possui pelo menos um revestimento en- térico.

Uma outra modalidade fornece um método de tratamento de co- lite pseudomembranosa associada com antibiótico causada por C. difficile e enterocolite causada por S. aureus e cepas resistentes à meticilina associa- das que compreende: a administração oral a um indivíduo que necessita da mesma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente de tigeciclina que possui pelo menos um revesti- mento entérico.

Em uma modalidade, "quantidade terapeuticamente eficiente" se refere a tal quantidade de um composto que resulta na prevenção ou na me- lhora de sintomas em um paciente ou em um resultado biológico desejado, por exemplo, sinais clínicos melhorados, início retardado de doença, níveis reduzidos/elevados de linfócitos e/ou anticorpos etc. A quantidade eficiente pode ser determinada por um perito comum na técnica. O nível de dosagem selecionado pode depender da gravidade do estado de saúde que será tra- tado e do estado de saúde e do histórico médico anterior do paciente que será tratado. Entretanto, está dentro da perícia da técnica iniciar doses do composto em níveis menores que os necessários para atingir o efeito tera- pêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito de- sejado seja conseguido.

Em uma modalidade, o indivíduo tratado pode ser um mamífero, tal como um ser humano. Em uma modalidade, suspeita-se que o indivíduo possui uma infecção bacteriana, por exemplo, exibe pelo menos um sintoma associado com a infecção. Em uma outra modalidade, o indivíduo é um sus- cetível a ter a infecção bacteriana, por exemplo, um indivíduo geneticamente propenso a ter a doença.

"Tratamento" como utilizado aqui se refere tanto ao tratamento terapêutico quanto a medidas profiláticas/preventivas. Aqueles que necessi- tam o tratamento podem incluir indivíduos que já possuem uma doença mé- dica particular assim como aqueles em risco da doença (isto é, aqueles são prováveis de em última análise adquirir a doença). Um método terapêutico resulta na prevenção ou na melhora de sintomas ou um resultado biológico desejado de outra maneira e pode ser avaliado através de sinais clínicos melhorados, do início retardado da doença, níveis reduzidos/elevados de linfócitos e/ou anticorpos etc.

Em uma modalidade, a administração é realizada com um tubo nasal-gástrico.

Os níveis de dosagem reais de tigeciclina nas composições far- macêuticas desta invenção podem ser variados de forma a se obter a quan- tidade terapeuticamente eficiente necessária para atingir a resposta terapêu- tica desejada para um paciente particular.

Geralmente, níveis de dosagem de aproximadamente 0,1 ug/kg até aproximadamente 50 mg/kg, tal como um nível que varia de aproxima- damente 5 até aproximadamente 20 mg de composto ativo por quilograma de peso corporal por dia pode ser administrado de forma tópica, oral ou in- travenosa a um paciente mamífero. Outros níveis de dosagem variam de aproximadamente 1 ug/kg até aproximadamente 20 mg/kg, de aproximada- mente 1 ug/kg até aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 ug/kg até aproximadamente 1 mg/kg, de 10 ug/kg até 1 mg/kg, de 10 ug/kg até 100 ug/kg, de 100 ug até 1 mg/kg e de aproximadamente 500 ug/kg até aproxi- madamente 5 mg/kg por dia. Se desejado, a dose diária eficiente pode ser dividida em várias doses com a finalidade de administração, por exemplo, duas até quatro doses separadas por dia. Em uma modalidade, a composi- ção farmacêutica pode ser administrada uma ou duas vezes por dia.

Em uma modalidade, a tigeciclina é multiparticulada. Como utili- zado aqui, "tigeciclina multiparticulada" se refere a um conjunto de partículas de tigeciclina. Em uma modalidade, a tigeciclina multiparticulada possui um tamanho médio de partícula que varia de 0,3 mm até 1,5 mm. A tigeciclina multiparticulada pode ser fornecida na forma de um pó ou fornecida na forma de uma cápsula encerrada dentro de uma casca ou outra forma de dosagem que é descrita aqui.

Em uma modalidade, as formas de dosagem para administração oral incluem, mas não estão limitadas a cápsulas, comprimidos, pílulas, pós (por exemplo, pós que podem ser dispersos, suspensões contendo tais pós), drágeas, grânulos e tortas e pós liofilizados. Tais formas podem incluir for- mas que se dissolvem ou se desintegram rapidamente no ambiente oral. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem oral retarda a dissolução do fármaco imediatamente após a administração oral e permite que uma parte substancial da dissolução ocorra no trato Gl, tal como no trato Gl inferior. Em uma modalidade, a forma de dosagem (por exemplo, pós, tortas) é fornecida em frascos ou outros recipientes adequados.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um comprimido prensado contendo tigeciclina em uma quantidade que varia de 100 mg até 300 mg.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende péletes multiparticuladas com revestimento entérico incorporadas dentro de uma cápsula de gelatina dura e cada péletes compreendendo tigeciclina e celulose microcristalina e uma combinação de um ou mais dos seguintes: pelo menos uma base/tampão (por exemplo, pelo menos um fosfato de só- dio), pelo menos um agente quelante (por exemplo, EDTA) e pelo menos um biopolímero (por exemplo, goma xantana).

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um tablete com revestimento entérico que compreende tigeciclina e celulose microcristalina e compreende ainda um ou mais dos seguintes: pelo menos uma base/tampão (por exemplo, pelo menos um fosfato de sódio), pelo me- nos um agente quelante (por exemplo, EDTA) e pelo menos um biopolímero (por exemplo, goma xantana).

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende péletes multiparticuladas incorporadas dentro de uma cápsula de gelatina mole com revestimento entérico e cada pelota compreendendo tigeciclina e celulose microcristalina e um ou mais dos seguintes: pelo menos uma ba- se/tampão (por exemplo, pelo menos um fosfato de sódio), pelo menos um agente quelante (por exemplo, EDTA) e pelo menos um biopolímero (por exemplo, goma xantana).

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma cápsula de gel líquido mole com revestimento entérico que compreende uma solução não aquosa de tigeciclina e um ou mais dos seguintes: pelo menos uma base/tampão (por exemplo, pelo menos um fosfato de sódio), pelo menos um agente quelante (por exemplo, EDTA) e pelo menos um bio- polímero (por exemplo, goma xantana).

Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma cápsula ou um comprimido em bicamada que compreende tanto uma parte de liberação imediata quanto uma parte de liberação estendida. Em uma modalidade, "liberação estendida" envolve a liberação de substancial- mente toda a tigeciclina ao longo de um período de tempo de pelo menos 4 horas, tal como um período de tempo de pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas ou pelo menos 48 horas.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser utili- zada como um tratamento contra bactérias resistentes a drogas. Por exem- plo, pode ser ativa contra Staphilococcus aureus resistente à meticilina, S- treptococcus pneumoniae resistente à penicilina, enterococos resistentes à vancomicina (DJ. Beidenbach e outros, Diagnostic Microbiology and Infec- tious Disease 40: 173-177 (2001); H.W. Boucher e outros, Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44: 2225-2229 (2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26: 163-168 (2004); D. Milatovic e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 47: 400-404 (2003); R. Patel e outros, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen e outros, Antimi- crob. Agents Chemother. 46: 2595-2601 (2002); e P.J. Petersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 43: 738-744 (1999) e contra organismos que carregam qualquer uma das duas formas principais de resistência à tetraci- clina: efluxo e proteção ribossomal (C. Betriu e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 48: 323-325 (2004); T. Hirata e outros Antimicrob. Agents Che- mother. 48: 2179-2184 (2004); e E. J. Eetersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 43: 738-744 (1999).

Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser utili- zada no tratamento de muitas infecções bacterianas, tais como infecções intra-abdominais complicadas (clAI), infecções da pele e da estrutura da pele complicadas (cSSSI), indicações de Pneumonia Adquirida na Comunidade (CAP) e de Pneumonia Adquirida no Hospital (HAP), que podem ser causa- das por agentes patogênicos gram-negativos e gram-positivos, anaeróbios e cepas tanto suscetíves à meticilina quanto resistentes à meticilina de Staphi- lococcus aureus (MSSA e MRSA). Adicionalmente, a composição farmacêu- tica pode ser utilizada para tratar ou controlar infecções bacterianas em ani- mais de sangue quente causadas por bactérias que possuem determinantes de resistência à TetM e TetK. Ainda, a composição farmacêutica pode ser utilizada para tratar infecções ósseas e de juntas, Neutropenia relacionada com cateter, infecções obstétricas e ginecológicas ou para tratar outros a- gentes patogênicos resistentes, tais como VRE, ESBL, entéricos, micobacté- rias de crescimento rápido e similares.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser utili- zada no tratamento de infecção bacteriana no trato gastrointestinal, tal como no trato gastrointestinal inferior.

Em uma modalidade, o anaeróbio é Clostridium difficile.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Neste Exemplo, o comportamento de dissolução de grânulos de tigeciclina com revestimento entérico em cápsulas foi investigado em uma solução de HCI a 0,1 N, então em tampão fosfato pH 6,8 a 37°C. Estas solu- ções imitam o sistema gástrico (0,1 N) e o trato intestinal inferior (pH 6,8).

A formulação utilizada é descrita no Exemplo 3, abaixo.

Cápsulas de gelatina de grânulos com revestimento entérico de 100 mg de tigeciclina foram adicionadas a três recipientes separados (Cáp- sulas 1, 2 e 3). As cápsulas foram dissolvidas com um USP Apparatus 2 (pás) a 100 rpm em 750 mL de HCI a 0,1 Na 37°C. Foi permitido que a dis- solução ocorresse durante 2 h, seguida pela adição de 250 mL de Na3P04 a 0,2 Μ. O pH desta mistura foi ajustado em 6,8. A Tabela I abaixo lista os da- dos de dissolução.

Tabela I. Porcentagem de liberação de cápsulas de gelatina de 100 mg de grânulos de tigeciclina com revestimento entérico

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A Figura 1 é uma representação gráfica dos dados da Tabela I da porcentagem de liberação (eixo x) versus tempo (min). A proporção de AUC em relação a mg/mL está de acordo com a equação y = 16279X- 58,773.

Este Exemplo demonstra que a formulação libera substancial- mente a maior parte da tigeciclina em pH maior, por exemplo, após 2 horas.

Exemplo 2

Este Exemplo demonstra a disponibilidade biológica oral da tige- ciclina em macacos cinomolgos quando administrada na forma de uma for- mulação oral (ingestão forçada). A farmacocinética da tigeciclina após a ad- ministração oral e intravenosa simples também é apresentada neste Exemplo.

Macacos machos foram receberam primeiramente a administra- ção de uma dose oral (ingestão forçada) de 15 mg/kg de tigeciclina e então uma dose intravenosa de 5 mg/kg de tigeciclina após um período de elimina- ção de uma semana.

MATERIAIS E MÉTODOS

Planejamento do Estudo

Quatro macacos cinomolgos machos foram utilizados no estudo. Em um primeiro período de dosagem, cada macaco recebeu a administração de uma única dose oral de 15 mg/kg (ingestão forçada) de tigeciclina em 0,9% de solução salina. O volume de dosagem era de 10 mL/kg. Amostras de sangue (2 mL por amostra) foram obtidas antes da dosagem (0 h) e em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 e 48 h após a dose oral. Após um período de eliminação de uma semana, cada macaco recebeu a administração de uma única dose intravenosa de 5 mg/kg de tigeciclina em 0,9% de solução salina. Amostras de sangue (2 mL) foram obtidas pré-dose (0 h) e em 5 min, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 e 48 h pós-dose. Amostras de sangue foram coletadas utilizando uma agulha de aço inoxidável e tubo vacutainer contendo heparina sódica como o anticoagulante. As amostras de sangue foram colocadas em gelo após a coleta e centrifugadas a aproximadamente 4°C. As amostras de plasma foram separadas, congeladas e armazenadas a aproximadamente - 70°C antes da análise.

Quantificação da Tigeciclina no Plasma de Macaco

As concentrações de tigeciclina foram determinadas utilizando um método de HPLC que foi previamente validado no plasma de rato e de cachorro, embora este método tenha sido modificado para ser utilizado em plasma de macaco. Neste método, a tigeciclina em 0,2 mL de amostras de plasma de macaco foi extraída através da precipitação de proteínas com acetonitrila e as proteínas precipitadas foram separadas por centrifugação. O sobrenadante foi evaporado e o extrato foi reconstituído em HCl a 0,05 N para a análise de HPLC. A análise de regressão foi realizada sobre a curva de calibração utilizando um ajuste quadrático com um fator de peso de 1/(concentração)2. Utilizando 0,2 mL de amostra de plasma de macaco, o limite de quantificação do ensaio (LOQ) era de 100 ng/mL e a faixa da curva estava entre 100 e 6400 ng/mL.

Cálculos Farmacocinéticos

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando o programa de análise farmacocinética WinNonlin, versão 2.1 (Scientific Con- sulting Inc.) partindo dos perfis de concentração vs. tempo dos animais indi- viduais. Este programa analisa os dados utilizando uma abordagem inde- pendente do modelo e os métodos padronizados descritos por Gibaldi e Per- rier (Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2- ed., Mareei Dekker, Inc., NY, 1982). Para a finalidade desta análise, não foi feita qualquer tentativa de ex- trapolar de volta a concentração imediatamente após a dose em bolo IV, ao invés disso, a concentração em 0 h (C0, imediatamente após a dosagem) foi assumida como sendo igual à primeira concentração medida (em 5 minutos, C5min). Para determinar as concentrações médias de fármaco no plasma,, todos os valores abaixo do limite inferior de quantificação (LOQ = 100 ng/mL) foram tratados como zero. A meia-vida terminal (ti/2) foi determinada por 0,693/λ, em que λ é taxa constante terminal e é determinada através de um ajuste Iog-Iinear da parte terminal da curva de concentração-tempo. A AUCo-4 foi calculada por AUC0-t + Ct/λ, em que AUC0-t era a AUC partindo do tempo 0 até t, o último ponto de tempo quantificável e Ct era a última con- centração quantificável. A área sob a curva de concentração no plasma- tempo partindo do tempo 0 até t (AUC0-t) foi calculada utilizando o método trapezoidal linear. A eliminação sistêmica (CLt) após a dose iv foi calculada utilizando a fórmula de Dose/AUC0-4. O volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) foi calculado utilizando a fórmula de MRTiv x CLT, em que MRTiv é o tempo de residência médio após a dosagem iv e eqüivale a AUMC0-4/AUC0-4· Para a dose oral, os valores de Cmax e tmax foram obtidos através da inspeção das curvas de concentração vs. tempo. Devido à escas- sez de concentrações quantificáveis após a administração oral, a AUC0-4 não podia ser calculada.

Desempenho Analítico do Método de HPLC para a Tiqeciclina no Plasma de Macaco

Foram realizadas cinco corridas analíticas para a análise das amostras. Os valores retrocalculados das curvas de calibração são apresen- tados na Tabela II. Os CV dos padrões de calibração da tigeciclina ficavam entre 2,1 e 6,3% e os valores de tendência variavam de -5,4 até 3,8%. <table>table see original document page 19</column></row><table> Os parâmetros da curva de calibração são mostrados na Tabela III.

Tabela III. Desempenho Analítico do Ensaio de Tiqeciclina no Plasma de Macaco: Parâmetros da Curva de Calibração

<table>table see original document page 20</column></row><table>

A análise de regressão foi realizada com a equação a seguir:

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que: a = Constante linha de regressão de 2- ordem.

b = Constante linha de regressão de 1â ordem,

c = Intercepção.

y = Proporção de altura do pico do padrão interno da tigeciclina.

χ = concentração de tigeciclina (ng/ml).

Em todas as corridas analíticas, os coeficientes de determinação (R2) eram >0,99. Em todas as corridas analíticas, duas réplicas de amostras de QC baixo, de faixa média e alto foram analisadas junto com as amostras do estudo. O baixo QC e o alto QC possuem concentrações nominais de 300 e 3000 ng/mL, respectivamente. Para o QC de faixa média, a concentração nominal alvo era de 900 ng/mL. Duas bateladas separadas de QC de faixa média foram preparadas e ambas tinham concentrações abaixo do alvo (cerca de 600 ng/mL). As concentrações alvo das bateladas de QC de faixa média foram determinadas através da análise de quatro (batelada A) ou oito (batelada Β) réplicas de cada batelada de QC de faixa média. A batelada A de QC de faixa média (concentração determinada de 663 ng/mL) foi analisa- da com as curvas 1 e 2. A batelada B de QC de faixa média (concentração determinada de 556 ng/mL) foi analisada com as curvas 3, 4 e 6. Os resulta- dos das amostras de QC de todas as corridas analíticas são mostrados na Tabela IV.

Tabela IV. Desempenho Analítico do Ensaio de Tiqeciclina no Plasma de Macaco: Resultados de Amostras de QC

<table>table see original document page 21</column></row><table>

NA: Não aplicável; esta batelada de QC não foi analisada com esta corrida.

O CV das amostras QC ficava entre 5,9 e 13,1 % e as tendências ficavam entre -1,0 e 7,7%. Os resultados de QC também são representados nos gráficos de QC e são apresentados nas Figuras 2 até 5.

Farmacocinética da Tigeciclina em Macaco Cinomolgo

As concentrações de tigeciclina após uma única dose oral de 15 mg/kg em macacos são apresentadas na Tabela V. Tabela V.

<table>table see original document page 22</column></row><table> Tabela 5

<table>table see original document page 23</column></row><table> Os perfis de concentrações no plasma vs. tempo após uma úni- ca dose iv de tigeciclina em macacos são representados na Figura 6. Os parâmetros farmacocinéticos de animais individuais estão tabelados na Ta- bela VII. Tabela VII.

<table>table see original document page 25</column></row><table> Após uma única dose oral de 15 mg/kg (ingestão forçada), a ti- geciclina foi detectada nas amostras até 2 horas pós-dose. O valor de Cmax médio (± SD) era de 163 ± 27,1 ng/mL e os valores de tmax estavam entre 1 e 2 horas. Devido à escassez de concentrações que pudessem ser quantifica- das na fase terminal das curvas de concentração vs. tempo após a dosagem oral, valores de AUCo-4 e de Xy2 não foram estimados após a dose oral. Ain- da, devido ao número limitado de pontos de tempo com concentração de tigeciclina quantificável e os valores parciais de AUC estimados, a disponibi- lidade biológica absoluta de tigeciclina após a dosagem oral não podia ser determinada.

Uma disponibilidade biológica no sangue de 0,5% é adequada para o tratamento de infecções do trato Gl uma vez que o sítio de ação de- sejado fica no trato Gl e não no sangue. Assim, uma disponibilidade biológi- ca de 0,5% pode ser traduzida em aproximadamente 99% de disponibilidade biológica no trato Gl.

Após uma única dose intravenosa de 5 mg/kg em macacos, as concentrações no plasma de tigeciclina diminuíram poliexponencialmente. O valor médio de Xy2 estimado partindo da fase terminal das curvas de concen- tração no plasma vs. tempo era de 14,1 ± 3,4 horas, que era similar a MRTiv de 12,8 ± 5,4 horas. O valor de AUCL4 média (± SD) de tigeciclina era de 18267 ± 3030 ng.h/mL. A CIt média de tigeciclina era de 0,280 ± 0,053 Ukg/h e Vdss médio era de 3,47 ± 1,09 L/kg.

Discussão

Os resultados deste estudo mostraram que a disponibilidade bio- lógica no sangue de tigeciclina era baixo após a administração oral. Quando as infecções no trato Gl são tratadas, a disponibilidade biológica baixa no sague é desejada porque o fármaco é mantido dentro do estômago para a- ção local contra os organismos no trato Gl. A disponibilidade biológica abso- luta não podia ser estimada após uma única dose oral de 15 mg/kg por cau- sa dos dados insuficientes na fase terminal para a estimativa dos valores de AUCo-4· Após uma única dose iv em macacos, as concentrações no plasma de tigeciclina diminuíram poliexponencialmente. As meias-vidas terminais estimadas partindo da fase terminal das curvas de concentração no plasma vs. tempo ficavam entre 11,4 e 19,1 (média de 14,1) horas e eram similares a MRTiv (média de 12,8 horas). A eliminação sistêmica (CIt) de GAR-93 6 em macacos era relativamente baixa (média de 0,280 L/kg/h), mas similar àquela em cachorros (cerca de 0,26 L/kg/h após uma dose única de 5 mg/kg). O volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) de tigeciclina em macacos era grande (3,47 L/kg) e em excesso no volume da água total do corpo nesta espécie (ver Davies B, Morris T. "Physiological parameters in laboratory animais and humans"., Pharm. Res. 1993; 10: 1093-95), sugerin- do que a tigeciclina deveria ser distribuída em vários tecidos e órgãos.

Exemplo 3

Este Exemplo demonstra a disponibilidade biológica oral em ma- cacos cinomolgos machos em jejum partindo de uma formulação microparti- culada encapsulada (100 mg) administrada na forma de uma única formula- ção oral com revestimento entérico. As concentrações no plasma de tigeci- clina foram determinadas para o tipo de formulação través de um método de LC/MS/MS.

Materiais e Métodos

Formulação

A formulação de tigeciclina era uma formulação microparticulada encapsulada de 100 mg possuindo os componentes listados na Tabela VIII abaixo:

Tabela VIII

<table>table see original document page 27</column></row><table> aA potência de tigeciclina é ajustada contra a celulose microcristalina (MCC) O revestimento entérico compreendia um Seal Coat, YS-1-7006 e Enteric Coat (Acryl-EZE). A potência final para a tigeciclina com revesti- mento entérico era de 209 mg/g. Cada cápsula de 100 mg continha 478,5 mg de grânulos com revestimento entérico.

Planejamento Experimental e Coleta de Amostras

A disponibilidade biológica da tigeciclina foi investigada com quatro macacos cinomolgos machos, cada um possuindo pesos corporais variando de 5,5 até 7,1 kg. Os macacos foram mantidos em Bioresources vivarium com acesso libre à água e à comida. Os quatro macacos recebe- ram a formulação oral descrita anteriormente (1 x 100 mg de cápsula multi- particulada). A formulação foi administrada com 10 mL de água. Todos os macacos foram submetidos ao jejum durante a noite antes da dosagem (com acesso livre à água) e foram alimentados 4 horas após a administração da dose.

Amostras de sangue foram tiradas da veia safena em 0 (pré- dose), 0,5, 1 , 2, 3, 4, 8, 12 e 24 horas após a dosagem. Aproximadamente 3 mL de sangue foram colocados dentro de tubos Vacutainer® contendo hepa- rina sódica como o anticoagulante. O plasma foi separado em uma centrífu- ga refrigerada e armazenado a -70°C. As amostras de plasma foram forne- cidas no local do ensaio embaladas em gelo seco.

As concentrações de tigeciclina do plasma foram determinadas através de um método de LC/MS/MS descrito anteriormente. Com base em um volume de amostra de 0,5 mL, o método possui um limite de quantifica- ção de 10 ng/mL.

Determinação das Concentrações de Tigeciclina no Plasma de Macaco

As concentrações de tigeciclina foram determinadas através de um método de LC/MS/MS. Utilizando 0,50 mL de plasma de macaco em he- parina sódica, o limite inferior de quantificação (LLOQ) era de 10,0 ng/mL e a faixa de ensaio era de 10,0 até 1000 ng/mL. Para monitorar o desempenho do ensaio, todas as corridas analíticas foram analisadas com amostras de controle de qualidade (QCs) com concentração baixa, de faixa média e alta (30, 300 e 800 ng/mL de concentrações nominais) em quíntuplos. Desempenho Analítico do Ensaio de LC/MS/MS da Tigeciclina no Plasma de

Macaco

Havia uma corrida analítica para a quantificação da tigeciclina nas amostras de plasma de macaco deste estudo. Os valores retrocalcula- dos dos padrões de calibração de tigeciclina preparados no plasma de ma- caco e as constantes de regressão da curva de calibração são mostrados na Tabela IX.

Tabela IX. Desempenho Analítico do Ensaio de Tigeciclina no Plasma de Macaco: Concentrações Retrocalculadas de Padrões de Calibração e Cons- tantes de Regressão da Curva de Calibração

(A) Concentrações Retrocalculadas de Padrões de Calibração de Tigeciclina no Plasma de Macaco

<table>table see original document page 29</column></row><table>

(B) Constantes de Regressão da Curvaa de Calibração para o Ensaio de Ti- geciclina no Plasma de Macaco

<table>table see original document page 29</column></row><table>

a Um método de regressão linear foi utilizado com 1/concentração como o fator de ponderação.

A regressão linear foi realizada utilizando um fator de pondera- ção de 1/(concentração)2. As tendências médias de padrões de calibração retrocalculados variavam de -11,6% até 13,0%. O valor de R2 da curva de calibração era de 0,9895.

Os resultados das amostras de controle de qualidade (QC) de tigeciclina preparadas no plasma de macaco e analisadas com as amostras do estudo estão resumidos na Tabela X.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Os CV das amostras de QC variavam de 1,9% até 6,1% e as tendências médias variavam de -14,3% até -2,7%. Os resultados de QC também são representados graficamente nas Figuras 7 até 9.

Concentrações no Plasma de Tigeciclina em Macacos

As concentrações no plasma de tigeciclina (ng/mL) em macacos submetidos ao jejum após uma única dose oral (cápsula de 100 mg) de tige- ciclina de uma formulação microparticulada encapsulada são apresentadas na Tabela Xl e mostradas graficamente na Figura 10. <table>table see original document page 31</column></row><table> Análise dos Dados de Concentração no Plasma-Tempo

A análise não comportamental dos perfis de concentração de tigeciclina no plasma de macacos individuais-tempo foi realizada utilizando WinNonlin, Modelo 200. A área sob as curvas de concentração de tigeciclina no plasma-tempo (AUC) foi calculada através da regra trapezóide log/linear. As concentrações máximas de tigeciclina no plasma (Cmax) e o tempo para atingir a Cmax (tmax) foram observados diretamente partindo dos perfis de concentração de tigeciclina no plasma-tempo.

O valor de AUC (ng.h/mL, média±SD) para a formulação era de 2830 ±1111.0 valor de Cmax (ng/mL, média±SD) para a formulação era de 225±92,4.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos individuais e médios dos maca- cos são relatados na Tabela XII. Tabela XII. Parametros Farmacocineticos Individuals e Medios de Tigeciclina Apos Uma Unica Dose (Capsula de Microparticu- lados Encapsulados de 100 mg, Batelada L23290-29B) em Macacos Cinomologs Machos em Jejum

<table>table see original document page 33</column></row><table> A Tabela XIII compara os parâmetros farmacocinéticos médios e a disponibilidade biológica absoluta e relativa da tigeciclina na formulação microparticulada encapsulada com a solução de tigeciclina em 0,9% de so- lução salina administrada IV e de forma oral (ingestão forçada), como descri- to no Exemplo 2 anteriormente.

Tabela XIII. Comparação dos Parâmetros Farmacocinéticos [Média (n=4)] em Macacos Cinomolqos Machos Após A Administração de Uma Única Do- se de Tigeciclina

<table>table see original document page 34</column></row><table>

1Ver o Exemplo 2

O valor de AUC (ng.h/mL, média ± SD) para a formulação era de 2830 ± 1111. Os valores de Cmax (ng/mL, média ± SD) para a formulação era de 225 ± 92,4.

O estudo de disponibilidade biológica de uma formulação de ti- geciclina foi realizado em macacos cinomolgos para avaliar a disponibilidade biológica de uma formulação para dosagem oral microparticulada encapsu- lada melhorada.

Os resultados deste estudo mostraram que a disponibilidade bio- lógica absoluta da tigeciclina no sangue era de 5% após a administração oral. A formulação em cápsula (16 mg/kg) demonstrou valores (AUC) de ex- posição oral significativamente maiores quando comparados com os dos estudos anteriores realizados através do desenvolvimento pré-clínico a 15 mg/kg.

Quando infecções bacterianas são tratadas, pode ser adequada uma disponibilidade biológica no sangue de pelo menos 5%. Para o trata- mento de infecções no trato Gl, uma disponibilidade biológica no sangue de 5% pode ser traduzida em uma disponibilidade de 95% no trato Gl. Exemplo 4

Este Exemplo descreve um processo de revestimento com pó seco para a preparação de uma formulação oral. A Tabela XIV lista os ingre- dientes da formulação.

Tabela XIV

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Neste Exemplo, a tigeciclina, a lactose, o fosfato de sódio e o EDTA foram misturados juntos e alimentados através de um parafuso de alimentação para dentro de um granulador com rotor de leito fluidizado con- tendo sacarose ou esperóides microcristalinos. Uma solução aglutinante de 5-10% de hipromelose foi borrifada simultaneamente dentro do leito giratório de esferóides, enquanto a mistura de tigeciclina era lentamente adicionada. Após a quantidade desejada da mistura de tigeciclina ter sido adicionada às esferas, estas foram secas e descarregadas para o revestimento entérico. O revestimento entérico foi aplicado através de um processador de leito fluidi- zado utilizando polimetacrilatos. Outros polímeros entéricos normalmente utilizados na indústria também podem ser utilizados.

Outras modalidades da invenção serão evidentes aos peritos na arte partindo da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção divulgada aqui. É pretendido que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplos, com o âmbito e o espírito reais da invenção sendo indicados pelas reivindicações em anexo.

A não ser que seja indicado de outra maneira, todos os números que expressam as quantidades de ingredientes, as condições de reação e assim por diante utilizadas no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "a- proximadamente". Conseqüentemente, a não ser que seja indicado o contrá- rio, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas rei- vindicações em anexo a seguir são aproximações que podem variar depen- dendo das propriedades desejadas buscadas para serem obtidas pela pre- sente invenção.

Claims (17)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tigeciclina apresentando pelo menos um revestimento entérico.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um revestimento entérico é escolhido do co- polímero do éster do ácido metacrilatometilacrilato de dimetilaminoetila, resi- nas acrílicas aniônicas tal como o co-polímero do ácido metacrílico/acrilato de metila e o co-polímero do ácido metacrílico/acrilato de etila, o co-polímero de etilacrilato-metilmetacrilato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulo- se (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de carboximetilcelulose (CMCAP), hidroxi- propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilhidroxietilcelulose, carboximetil- celulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinil pirrolidona, goma-laca, me- tilcelulose e etilcelulose e misturas e co-polímeros dos mesmos.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zada pelo fato de que está na forma de dosagem oral selecionada de cápsu- las, comprimidos, pílulas, pós, grânulos e tortas e pós liofilizados.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizada pelo fato de que a tigeciclina é multiparticulada.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a tigeciclina multiparticulada possui um tamanho médio de partícula variando de 0,3 mm até 1,5 mm.

6. Composição farmacêutica que compreende um comprimido com revestimento entérico, ou pelets multiparticulados com revestimento entérico incorporados dentro de uma cápsula de gelatina dura ou mole, ca- racterizada pelo fato de que cada comprimido ou pélete compreende tigeci- clina e celulose microcristalina e pelo menos um componente escolhido de pelo menos uma base, pelo menos um agente quelante e pelo menos um biopolímero.

7. Composição farmacêutica que compreende uma cápsula de gel líquido mole com revestimento entérico, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma solução não aquosa de tigeciclina e pelo menos uma base, pelo menos um agente quelante e pelo menos um biopolímero.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos uma base, escolhida de fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, citratos e tartaratos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma base é escolhida de fosfatos de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e citrato de sódio.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente quelante.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 8 e 10, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente quelante é escolhido de EDTA, EGTA, citratos e tartaratos.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um biopolímero.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 8 e 12, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um biopolíme- ro é escolhido de hipromelose, goma xantana e carbômero.

14. Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende o revestimento da tigeciclina com pelo menos um revestimento entérico.

15. Uso de tigeciclina que possui pelo menos um revestimento entérico, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medica- mento para tratar pelo menos uma infecção bacteriana, escolhida de infec- ções intraabdominais complicadas (clAI), infecções da pele e da estrutura da pele complicadas (cSSSI), indicações de Pneumonia Adquirida na Comuni- dade (CAP), de Pneumonia Adquirida no Hospital (HAP), infecções bacteria- nas causadas por bactérias que possuem os determinantes de resistência TetM e TetK, infecções ósseas e das juntas, Neutropenia relacionada com cateter, infecções obstétricas e ginecológicas e infecções bacterianas cau- sadas por VRE, ESBL, entéricas e micobactérias de crescimento rápido.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a tigeciclina é tigeciclina multiparticulada.

17. Uso de tigeciclina que possui pelo menos um revestimento entérico, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medica- mento para tratar colite pseudomembranosa associada a antibiótico causada por C. difficile e enterocolite causada por S. aureus e cepas resistentes à meticilina associadas.