CZ2003343A3 - 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny - Google Patents
7-Substituované tetracyklinové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003343A3 CZ2003343A3 CZ2003343A CZ2003343A CZ2003343A3 CZ 2003343 A3 CZ2003343 A3 CZ 2003343A3 CZ 2003343 A CZ2003343 A CZ 2003343A CZ 2003343 A CZ2003343 A CZ 2003343A CZ 2003343 A3 CZ2003343 A3 CZ 2003343A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- sancycline
- substituted
- tetracycline compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 tetracycline compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 368
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims abstract description 200
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims abstract description 200
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title claims abstract description 187
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims abstract description 187
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229950000614 sancycline Drugs 0.000 claims description 178
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 21
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 21
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 claims description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 18
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K Arsenate3- Chemical compound [O-][As]([O-])([O-])=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- VSJZWFRYNSRAAL-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(I)=CC(=C)C(=O)OCC Chemical compound CCOC(=O)C(I)=CC(=C)C(=O)OCC VSJZWFRYNSRAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 claims 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 claims 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 claims 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- FVDADRYIFDFYPA-UHFFFAOYSA-N n'-prop-2-ynylmethanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NNCC#C FVDADRYIFDFYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 2
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1B(O)O NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018693 Granuloma inguinale Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005700 Stille cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005088 alkynylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000001581 lymphogranuloma venereum Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- DSOJWVLXZNRKCS-UHFFFAOYSA-N octa-1,7-diyne Chemical compound C#CCCCCC#C DSOJWVLXZNRKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2475—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aralkylamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
7-SUBSTITUOVANÉ TETRACYKLINOVÉ SLOUČENINY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká, alespoň zčásti, nových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin.
Tato přihláška si nárokuje prioritu z US předběžné přihlášky vynálezu č. 60/275,576 o názvu „7-substituované tetracyklinové sloučeniny“ podané 13. března 2001 a z US předběžné přihlášky vynálezu vynálezu č. 60/216,760 o názvu „7-substituované sancyklinové sloučeniny“ podané 7. července 2000, přičemž obsah každé z nich je zde uveden jako odkaz.
Dosavadní stav techniky
Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jenž byly určeny pro knihovnu mikroorganizmů schopných produkce bakteriocidních a bakteriostatických přípravků. První sloučenina byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejich podobnost, ale byl poskytnut i analytický podklad pro přípravu třetího členu této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce 1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů. Tato nová rodina tetracyklinů byla dostupná veřejnosti v roce 1967; minocyklin byl používaný od r. 1972.
V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklinová analoga, která mohou být stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty U.S. č. 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,454,697; 3,557,280; 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889; 4,024,272; a 4,126,680. Tyto patenty reprezentují rozsah přípravků na bází farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.
Záhy po jejich vývoji a zavedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivních a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjuktivitidy a φ φφ φ • · φ φ φφφφ φφ φφ · φ φφ φφ φφ psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antiobiotiky se „širokým spektrem působnosti“, S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastnostech nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicméně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonella). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinu vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká, alespoň z části, 7-substituované tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce (I):
kde:
X je CHC(R13Y'Y), CR6R6, C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2 , R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
*· ··* * substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsul fonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
-γ substituent R je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, heterocyklická skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amido skupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)o-3NR7cC(=W')WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina (např. -N=S) nebo -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CRQdR9e, S, NR9b nebo O;
Z' je O, S nebo NR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b, R9c, R9d a R9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, amidoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se také týká 7-substituovaných sancyklinových sloučenin obecného vzorce:
(H) kde:
substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogen substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina;
halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexylalkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitrofenylalkenylová skupina; kyanoalkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; aminofenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení stavu subjektu responzivního na tetracyklin, vyznačujícím se tím, že zahrnuje podání 7-substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu (např. sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Π)) a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují účinné množství 7-substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká, alespoň z části, nových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin. Tyto tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení stavů responzivních na tetracyklin, např. bakteriální infekce a neoplazmů, jakož i k dalším známým aplikacím minocyklinových a tetracyklinových sloučenin obecně, např. blokování tetracyklinového efluxu a modulace genové exprese.
Termín „tetracyklinová sloučenina“ zahrnuje sloučeniny s podobnou strukturou kruhu jako tetracyklin. Příklady tetracyklinových sloučenin zahrnují; tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, demeklocyklin, methacyklin, sancyklin, doxycyklin a minocyklin. Rovněž sem spadají také další deriváty a analoga obsahující podobnou strukturou čtyř kruhů. Tabulka 1 znázorňuje tetracyklin a několik známých tetracyklinových derivátů.
TABULKA 1
• · ·· • · · ·
A · 4
Termín „7-substituované tetracyklinové sloučeniny“ zahrnuje tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7. V rámci jednoho provedení zvyšuje substituce v poloze 7 stabilitu tetracyklinové sloučeniny vzhledem k její zamýšlené funkci, např. léčení stavů responzivních na tetracyklín. V rámci dalšího provedení je 7-substituovaná tetracyklinové sloučenina (např. kde substituent R4 je NR4R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl, substituent R5 je atom vodíku a X je CRÓR6, kde substituent R6 je methyl a substituent R6 je hydroxyskupina); 7-substituovaný doxycyklin (např. kde substituent R4 je NR4 R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl, substituent R5 je hydroxyl a X je CR6R6, kde substituent R6 je methyl a substituent R6 je atom vodíku); 7-substituovaná tetracyklinová sloučenina, kde X je CR6R6, substituenty R4, R5, R6 a R6 jsou atom vodíku; nebo 7-substituovaný sancyklin (kde substituent R4 je NR4 R4 , substituenty R4 a R4 jsou methyl; substituent R5 je atom vodíku a X je CR6R6, kde substituenty R6 a R6 jsou atomy vodíku.
Předložený vynález | se | ýká, alespoň z části, 7-substituované tetracyklinové | |
sloučeniny obecného vzorce (I): | |||
R7 | Rs | R« | |
r*x 1 ΓΪ | |||
NR2Rr | |||
Ar” | 0 | ÓR1’ | o ó m |
kde:
X je CHC(R13Y'Y), CR6R(\ C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsul finylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, ti· ti ti ti ti • · titi • ti · · • titititi ti • ti · ti ti ti • tititi ti • ti ·· alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, chybějí, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, nebo pokud jsou spojeny dohromady;
substituent R7 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)o-3NR7cC(=W')WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, amidoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina (např. -N=S) nebo -(CH2)o-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9c, S, NR9b nebo O;
Z'je O, SneboNR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R9a, R9b, R9c, R9d a R9c jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, amidoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, • fc fc··· fc· ···· fc · alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelných solí.
V konkrétním provedení není substituent R7 nitroskupina nebo aminoskupina.
V jednom provedení je X CR6R6; substituenty R2, R2, R6, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; substituent R4 je NR4R4 ; substituenty R4 a R4 jsou nižší alkylová skupina (např. methyl); substituent Rs je hydroxyskupina nebo atom vodíku.
V jednom provedení je substituent R7 arylová skupina. Příklady arylových R7 skupin zahrnují substituovaný nebo unsubstituovaný fenyl. Fenylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem, který umožňuje tetracyklinové sloučenině poskytovat její zamýšlenou funkci.
Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupina, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení je fenylová R7 skupina substituována substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou. Příklady substituentů alkylové skupiny zahrnují heterocykly, např. morfolin, piperdin a pyrrolidin. V dalším provedení je fenylová R skupina substituována aminoskupinou. Aminoskupina také může být dále substituována např. alkylovou, alkenylovou, alkynylovou skupinou, karbonylem, alkoxyskupinou nebo arylovou skupinou (např. substituovaná nebo nesubstituovaná, heteroarylová skupina, fenyl, atd.). Fenylaminosubstituent může být substituován jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které umožňuje poskytovat jeho zamýšlenou funkci. Příklady takových substituentů zahrnují halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), aminoskupinu • toto« · • to tototo· ► ·· •
• to to* • to to toto to (např. která může být dále substituována alkylovou skupinou, karbonylem, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo arylovou částí) a arylaminoskupinu (např. fenyl amino skupina).
R7 fenylová skupina může být také substituována alkoxyskupinami. Příklady alkoxyskupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, perfluormethoxyskupinu, perchlormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, etc. Fenylová skupina může být také substituována amidickou skupinou, např. karbamátová část (např. alkoxykarbonylamino skupina).
Arylová R7 skupina také může být substituovaná nebo nesubstituovaná biarylová skupina, např. naftyl, fluorenyl, atd. Biarylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem, který ji umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, imino skupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfmylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V jednom provedení je substituent amino skupina nebo formyl.
Arylová R7 skupina také může být heteroarylová skupina. Příklady heteroarylových R7 částí zahrnují, ale není to nikterak limitováno, furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridinyl, pyrazolyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzo imidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl. V konkrétních provedeních je heteroarylová R7 skupina thiazolyl, thio fenyl nebo furanyl.
♦ ti ··ti ti titi·· • ti ·· • titi ti ti ··· • titi titi • titi ti ti* titi • ti ti » • * · ti • ti ti ti ti • ••ti ti titi titi · ti ti • ti ti ti • ti ti titi
Substituent R7 také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina. Alkylová skupina může mít lineární nebo rozvětvený řetězec, např. methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, «-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, atd. Alkylová skupina může také zahrnovat kruh, např. cykloalkylová skupina (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl). Alkylová R7 skupina může být substituována jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které ji umožňují poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsul finylo vou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V určitých provedeních je alkylová skupina substituována aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbonylem (např. substituovaný karbonyl, např. morfolinyl karbonyl), heterocyklovou nebo arylovou skupinou. Příklady heterocyklických skupin zahrnují, např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl. V dalších provedeních je ary lová skupina pyridinyl.
V dalším provedení aralkylová R7 skupina zahrnuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato fenylová skupina také může být substituována jakýmkoliv substituentem, který ji umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfonamidoskupinu, alkylovou skupinu a další substituenty uvedené výše pro alkylové R7 skupiny.
4
Substituent R7 také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina. Příklady substituentů zahrnují ty substituenty, jenž umožňují poskytovat skupině zamýšlenou funkci.
Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupínu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou skupinu a heteroaryl ové části.
V dalším provedení je alkenylová R7 skupina substituována aminokarbonylem (např. alkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, dimethylaminokarbonyl) nebo alkoxykarbonylovou skupinou. Alkenylová R7 skupina také může být substituována jedním nebo více halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyskupinami, heteroarylovými skupinami (např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl, deazapurinyl, atd.). V jednom provedení je heteroarylový substituent thiazolyl.
V dalším provedení je alkenylová R7 skupina substituována substituovaným nebo nesubstituováným fenylem. Fenyl může být substituována jakýmkoliv substituentem, který mu umožňuje poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují substituenty, které jsou uvedeny výše pro jiné fenylové části. Další příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, perfluormethyl, perchlormethyl, atd.), hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, atd.).
• ·
Další příklad substituentu R7 zahrnuje substituované a nesubstituované alkynylové skupiny.
Alkynylové části mohou být substituovány jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů, které jim umožňují poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxýkarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou skupinu a heteroarylové části.
V jednom provedení je alkynylová R7 část substituována arylovou skupinou, např. substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina, fenyl, atd. Tato arylová část může být substituována jakýmkoliv substituentem nebo kombinací substituentů uvedených výše pro alkynylovou R7 část. Příklady výhodných substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karbonylaminoskupinu (např. alkylkarbonylaminoskupinu, dialkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, atd.) a sulfonamidoskupiny.
V dalším provedení je alkynylová R7 skupina substituována tetracyklinovou částí. Termín tetracyklinová část zahrnuje tetracyklinový systém o čtyřech kruzích popsaný výše. Tento systém může být připojen k alkynylové R7 skupině přes linker sestávající z ΙΣΟ atomů. Linker může být připojen k tetracyklinové části v kterékoliv poloze na kruhovém systému, jenž je pro toto připojení vhodná nebo umožňuje sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. V určitém provedení je tetracyklinová část připojena k linkeru v poloze 7.
Další příklady R7 částí zahrnují substituovanou a nesubstituovanou alkylkarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, iminoskupinu a karbonyl. Karbonylové části mohou být substituovány substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou.
• · • · · ·
Příklady možných substituentů alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, arylové části, např. fenyl, a heteroarylové skupiny (např. pyridinyl, atd.). Příklady substituentů iminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny.
V dalším provedení je substituent R7 NR7c(C=W')WR7a. Příklady tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny, kde substituent R7c je atom vodíku, W' je kyslík a W je kyslík. V konkrétních provedeních je substituent R7a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminoalkylovou, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu. V dalším provedení je substituent R7a substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina.
Předložený | vynález také poskytuje 7-substituované sancyklinové sloučeniny | ||
obecného vzorce: | RT | NI^R4' | |
.λ. .λ. Jx. ^OH 1 ΙΪ | |||
u | \/Ntt2 | ||
OH | II ®hII II 0 OH 0 0 | (II) > | |
kde: |
substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
• · • « • * ·
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina; halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexyl alkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitro fenylalkenylová skupina; kyanoalkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; aminofenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Termín „7-substituované sancyklinové sloučeniny“ zahrnuje sancyklinové sloučeniny se substituentem v poloze 7, jak je popsáno v obecném vzorci (I). V dalším provedení jsou oba substituenty R4 a R4 methyl.
V dalším provedení je substituent R7 část s kondenzovaným kruhem obecného
vzorce vzorce , kde Q je C nebo heteroatom. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-benzofuran)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylfuranylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formylfuranyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 a tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminomethylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminomethylfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylaminomethylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-formylaminomethylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkylesterfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4karboxyfenylmethylester)-sancyklin a 7-(2-karboxyfenylethylester)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-tolyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formylfenyl)-sancyklin, 7-(4-formylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(2-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin a 7-(4-acetylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 acylalkoxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-formyl-6-methoxyfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 methylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dimethylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3,5-dimethylfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 karboxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-karboxyfenyl)-sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 karboxyalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(karboxyethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 thiofenová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-thiofen)-sancyklin, 7-(3methyl-2-thiofen)-sancyklin a 7-(3-methyl-5-thiofen)-sancyklin.
*· ··· · * φ φ * · * « «·« φ φ · φ* · φ φ · φφ* · · φ · φ · φ φ · · φ · · φ Φφφφ ·· φφ ·· φ φ · · · ♦
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenthiofenová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-chlor-2-thiofen)sancyklin a 7-(4-chIor-2-thiofen)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxykarbonylfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2ethoxykarbonylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxyfenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(3-ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin a 7-(2,5-dimethoxyfenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxyfenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methoxyfenylethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkoxypyridylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-methoxy-5-pyridyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7(cyklopentenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(cyklohexyl ethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(l-ethynyl-lcyklohexylj-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklohexenylhalogenalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(l-chlorvinyl-lcyklohexyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 hydroxycyklohexylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnuji 7-(l-ethynyl-lhydroxycyklohexylj-sancyklin.
····
V ještě dalším provedení je substituent R7 fenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(fenylethynyl)-sancyklin, 7-(tolylethynyl)-sancyklin a 7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 fenylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-vinylpyridyl)-sancyklin a 7-(vinylfenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminoalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(dimethylaminoethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 cyklobutylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(cyklobutylmethenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pyridylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-pyridylethynyl)-sancyklin a 7-(3-pyridylethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pyridylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-pyridylethenyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 nitrofenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-nitrofenylethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 nitrofenylalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-nitrostyryl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 alkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(ethynyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanoalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(kyano-l-pentynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanoalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-{kyanohexenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 kyanofenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-kyanofenyl)-sancyklin a 7-(4-kyanofenyl)-sancyklin.
*«· ·
V ještě dalším provedení je substituent R7 hydroxylfenylethynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3hydroxyl fenylethynyl)-sanc yklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dialkylamidoalkenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(N.Ndimethylakrylamid)-sancyklin a 7-(dimethylamidoethenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 dialkylamidofenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(3-dimethylamidofenyl)sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminofenylethylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenylethyl)sancyklin,
V ještě dalším provedení je substituent R7 amino fenylethynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenyIethynyl)sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenethenylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(2-chlorethenyl)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 halogenfenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R zahrnuji 7-(2fluorfenylethenyl)-s ancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 pentenylová skupina substituovaná alkylesterem. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(lj od-1,3 -dikarboethoxy-1,3 -butadien)-sancyklin.
V ještě dalším provedení je substituent R7 aminofenylalkynylová skupina. Příklady sancyklinových sloučenin s tímto substituentem R7 zahrnují 7-(4-aminofenylvinyl)sancyklin.
Předložený vynález se také týká tetracyklinových sloučenin uvedených níže:
·· ·· * ft *· • φ • ♦ ·
• «
• *
o * · ·
o ♦ · ·
Rovněž sem spadají také soli, estery a proléčiva sloučenin uvedených výše.
V dalším provedení se předložený vynález týká 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin obecných vzorců:
Předložený vynález se také týká všech 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin uvedených v tabulce 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými ve schématech 1-8.
Konkrétní 7-substituované tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny způsoby uvedenými ve schématu 1. Ačkoliv je v každém schématu jako tetracyklinová sloučenina používán sancyklin, odborné veřejnosti bude zřejmé, že tuto metodologii lze aplikovat na další tetracyklinové sloučeniny, např. tetracyklin a doxycyklin.
··· ·
• A *0
SCHÉMA 1
Obecně mohou být 7-substituované tetracyklinové sloučeniny připraveny podle schématu 1 pro sancyklin. Sancyklin (1 A) se nechá reagovat s kyselinou sírovou a nitrátem sodným. Výsledný produkt je 7-nitro-sancyklin (1B) (ve směsi s 9-polohovým izomerem). Nitro-sancyklinová sloučenina se pak podrobí plynnému vodíku a katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7-amino-sancyklinové sloučeniny (1C). K přípravě derivátů v poloze 7 se 7-amino-sancyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl může být následně podrobena reakci s různými sloučeninami nesoucími alkenovou skupinu nebo funkční skupinu s π-elektrony, např. alkenové skupiny, arylové skupiny, a alkynylové skupiny (např. R7Br), za vzniku 7-substituované sancyklinové sloučeniny(lE).
« ♦ · · • φ *
SCHÉMA 2
2G
Jak je uvedeno ve schématu 2, tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R7 je karbamátový nebo močovino vý derivát mohou být připraveny podle následujícího způsobu. Sancyklin (2A) se za kyselých podmínek nechá reagovat sNaNCU, čímž dojde ke vzniku 7-nitro-sancyklinu (2B) ve směsi sjeho polohovým izomerem. 7-Nitrosancyklin (2B) se pak podrobí plynnému vodíku a katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7-amino-sancyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat se 7-amino-sancyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátů (2G) se nechá reagovat příslušný ester od chloridu kyseliny (2F) se sloučeninnou 2C.
9
SCHÉMA 3
Jak je uvedeno ve schématu 3, mohou být tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R7 je heterocyklická (např. thiazol) substituovaná aminoskupina, připraveny výše uvedeným způsobem. 7-Amino-sancyklin (3A) se nechá reagovat s F-moc-izothiokyanátem (3B) za vzniku chráněné thiomočoviny (3C). Chránící skupina z thiomočoviny (3C) se pak odstraní za vzniku aktivní sancyklin-thiomočovinové sloučeniny (3D). Sancyklin-thiomočovina (3D) se nechá reagovat s a-halogenketonem (3E) za vzniku 7-amino-sancyklinu substituovaného thíazolem (3F).
SCHÉMA 4
7-Alkenylové tetracyklinové sloučeniny, např, 7-alkynylový sancyklin (4A) a 7-alkenyIový sancyklin (4B), mohou být hydrogenovány za vzniku alkylových 7-substituovaných tetracyklinových sloučenin (např. 7-alkyl-sancyklin, 4C). Na schématu 4 je uvedena selektivní hydrogenace dvojné nebo trojné vazby v poloze 7 v nasyceném roztoku methanolu a kyseliny chlorovodíkové s palladiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem a za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá produkt.
• « · φφφ φ« ,; ♦ * e · * • · ·φφ ι · * • · * · φφφφ · φ« φ* φ· φ· »·
SCHÉMA 5
Na schématu 5 je uveden obecný způsob přípravy arylových derivátů v poloze 7. Je zde uvedena Suzukiho kopulace arylborité kyseliny s jod-sancyklinovou sloučeninou. Jodsancyklinová sloučenina (5B) může být připravena ze sancyklinu jeho reakcí (5A) s alespoň jedním ekvivalentem V-jod-sukcinimidem (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný 7-jod-sancyklin (5B) pak může být purifikován standardními technikami. Při přípravě arylového derivátu se 7-jod-sancyklin (5B) podrobí reakci s vodnou bází (např. Na^COj) a vhodnou kyselinou boritou (5C) a za inertních podmínek. Reakce se katalyzuje palladiový katalyzátorem (např, Pd(OAc)2), Produkt (5D) může být purifikován standardními způsoby (např. HPLC). Další 7-arylové a alkynylové tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobným způsobem.
7-Substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být připraveny Stilleho cross-couplíngem („Stille cross coupling“), který lze provést za použití příslušného činidla na bázi cínu (např. R-SnBuí) a halogenované tetracyklinové sloučeniny, (např. 7-jod-sancyklinu). Činidlo na bázi cínu a jodsancyklinová sloučenina může být podrobena reakci s palladiovým katalyzátorem (např. Pd(PPh3)2Cl2 nebo Pd(AsPb3)Cl2) a případně s další měďnou solí, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.
• ·
SCHÉMA 6
NR2
6B
Arylové deriváty připravené Suzukiho nebo Stilleho kopulací mohou bý dále derivatizovány. Například ve schématu 6 je sloučeny formylový arylový sancyklin (6A), amin a rozpouštědlo (např. 1,2-dichlorethan). Poté se přidá redukční činidlo, např. NaBH(0Ac)3 a reakce se nechá doběhnout za tvorby produktu (6B). Tento produkt se purifikuje a charakterizuje standardními způsoby.
SCHÉMA 7
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny crosscouplingem podle Hecka („Heck-type cross coupling reaction“). Jak je vidět ze schématu 7, cross-coupling podle Hecka může být proveden suspendováním halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 7-jod-sancyklinu, 7A) a příslušného palladia nebo jiného katalyzátoru na bázi tranzitního kovu (např. Pd(OAc)2 a Cul) a vhodného rozpouštědla (např. odplyněného acetonitrilu). Poté se přidá substrát, reaktivní alken (7B) nebo alkyn *♦ • ·
• fc · · v fc (7D) a triethylamin a před tím než se směs ochladí na pokojovou teplotu zahřívá se po dobu několika hodin. Výsledná tetracyklinová sloučenina substituovaná v poloze 7 alkenylovou skupinou (7C) nebo alkynylovou skupinou (7E) pak může být purifíkována standardními způsoby.
SCHÉMA 8
Při přípravě 7-(2'-chlor-alkenyl)-tetracyklinových sloučenin může být používán následující způsob. 7-(Alkynyl)-sancyklin (8A) se rozpustí v nasyceném roztoku methanolu a kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá. Rozpouštědlo se pak odtáhne za vzniku produktu (8B).
Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetně alkylových skupin s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylových skupin s rozvětveným řetězcem (izopropyl, /erc-butyl, izobutyl, atd.), cykloalkylových (ali cyklických) skupin (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituovaných cykloalkylových skupin a cykloalkylem substituovaných alkylových skupin. Termín alkylová skupina dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy kyslíku, dusíku, síry a fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém řetězci (např. Ci-Ce pro lineární řetězec, C3-C6 pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkylové skupiny od 3-8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-Có zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále termín „alkylová skupina“ zahrnuje jak „nesubstituované alkylové skupiny“, tak i „substituované alkylové skupiny“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více • 0 a a uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskup inu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
Cykloalkylové skupiny mohou být dále substituovány např. substituenty popsanými výše. Termín alkylarylová nebo arylalkylová část je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín alkylová skupina také zahrnuje vedlejší řetězce přirozených i umělých aminokyselin.
Termín arylová skupina zahrnuje skupiny, včetně 5-ti a 6-ti členných jednokruhových aromatických skupin, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy např. benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín arylová skupina zahrnuje multicyklické arylové skupiny, např. tricyklické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftidin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako arylové heterocyklové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heteroaromatické skupiny. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu substituenty, které jsou popsány výše, např. halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonylová skupina, alkylaminoakarbonylová skupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, alkenylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylová » · ·
skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylthiokarbonylová skupina, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupína, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupina, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylová skupina, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupína, azidoskupina, heterocyklylová skupina, alkylarylová skupina nebo aromatická nebo heteroaromatická část.
Arylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklická skupina (např. tetralin).
Termín „alkenylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce s alkylovými skupinami popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.
Termín „alkenylová skupina“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenylová skupina dále zahrnuje alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C& u lineárního řetězce, C3-C/, u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3-8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve své kruhové struktuře. Termín „C2-Ce“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimoto termín alkenylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkenylové skupiny“, tak i „substituované alkenylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové částí mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkyl aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbony lamino skupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Termín „alkynylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci s alkylovými skupinami popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.
Termín „alkynylová skupina“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynylová skupina dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkynylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-Có u lineárního řetězce, Ci-Cý u rozvětveného řetězce). Termín „C2C6“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimoto termín alkynylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkynylové skupiny“, tak i „substituované alkynylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové skupiny, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu,
alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylamino skupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylamino skupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, aryl thioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Není-li počet uhlíků jinak specifikován, termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenylová skupina“ a „nižší aikynylová skupina“ znamená, že řetězec má délku např. 2-5 atomů uhlíku.
Termín „acylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují skupinu acylového radikálu (CH3CO-) nebo karbonylovou skupinu. Zahrnuje substituované acylové části. Termín „substituovaná acylová skupina“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku jsou nahrazeny např. alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylamino skupiny), acylamino skupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthio skupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamido skupinou, nitro skupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k amino skupině. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl a ureido skupinu.
« · • φ
Termín „aroylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou části vázanou ke karbonylové skupině. Příklady aroylových skupin zahrnují fenylkarboxyskupinu, naftylkarboxyskupinu, atd.
Terminy „alkoxyalkylová skupina“, „alkylaminoalkylová skupina“ a „thioalkoxyalkylová skupina“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce, např. atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituované a nesubstituované alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny kovalentně vázané k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny. Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, atd.
Termín „amin“ nebo „aminoskupina“ zahrnuje sloučeniny, ve kterých je atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomů. Termín zahrnuje „alkylaminoskupinu“, která obsahuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám.
ti ti ti ·
Termín „arylaminoskupina“ a „diarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoarylová skupina“ nebo „arylaminoalkylová skupina“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové skupině. Termín „alkaminoalkylová skupina“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.
Termín „amid“, „amido“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „alkaminokarbonylové skupiny“ nebo „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupiny vázané k aminoskupině, která je připojena ke karbonylové skupině. To se týká arylaminokarbonylových a arylkarbonylaminoskupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, která je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkylkarbonylamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynylkarbonylamino“ a „arylkarbonylamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupinu) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupinu).
Termín „karbonyl“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu kyslíku. Karbonyl může být dále substituován jakoukoliv částí, která umožňuje poskytovat sloučeninám podle předloženého vynálezu zamýšlenou funkci. Karbonylové části mohou být například substituovány alkylovými, alkenylovými, alkynylovými, arylovými skupinami, alkoxyskupinami, aminoskupinami, atd. Příklady částí, které obsahují karbonyl, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.
Termín „thiokarbonyl“ nebo „thiokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu síry.
Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „alkoxyalkylová skupina“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, který je kovalentně vázán k další alkylové skupině.
Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupiny jsou definovány výše.
Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry vázaný ke dvěma různým uhlíkům nebo heteroatomům. Příklady thioetherů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkylová skupina“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, která je vázána k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahuji na sloučeniny nebo části, ve kterých alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.
Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo -O' skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny vodíky jsou nahrazeny atomy halogenu.
Termíny „polycyklyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např, cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylová, arylová a/nebo heterocyklylová skupina), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společné dvě sousedním kruhům, např. kruhy jsou „kondenzované“. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy, jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminoakarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbonylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfínátoskupinou, kyanoskupinou, amido skupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, • · · ·
karbamoylu and ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluoromethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylovou, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku. Příklady heteroatomů zahrnuji dusík, kyslík, síru a fosfor.
Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolizovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat esterifikované in vivo. Výhodně jsou proléčivové části metabolizovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodné skupiny. Příklady proléčiv a jejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 - 19). Některá proléčiva mohou být připravena in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifikované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxylu s vhodným esterifikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxylovou kyselinou. Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di-nižší alkyl-aminoskupiny (např.
dimethylaminoethylester), nižší alkylestery acylaminoskupiny (např.
acetyloxymethylester), nižší alkylestery acyloxyskupiny (např. pivaloyloxymethylester), arylestery (fenylester), aryl-nižší alkylestery (např. benzylester), alkylestery substituované (např. methylem, halogenem nebo methoxyskupinou) arylové skupiny a aryl-nižší alkylestery, amidy, amidy nižší alkylové skupiny, di-nižší alkylamidy a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.
Mělo by být uvedeno, že struktura některých tetracykíinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii (např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardními separačními technikami a stereochemicky řízenou syntézou. Dále zahrnují struktury a další sloučeniny a části uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.
Předložený vynález se také týká způsobů léčení stavů responzivních na tetracyklin υ subjektů, vyznačujících se tím, že zahrnuje podání účinného množství tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1) a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Označení „stav responzivní na tetracyklinovou sloučeninu“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny podáním tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy responzivní na tetracyklin zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracyklíny aktivní (viz např. patent U.S. č. 5,789,395; 5,834,450; a 5,532,227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo regulaci důležitých savčích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, infekce rány, mastitidy, atd. Navíc sem patří také způsoby ošetření neoplazmy pomocí tetracyklinů podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 - 6690 (1988)).
Bakteriální infekce mohou být způsobeny mnoha různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinovým sloučeninám. Antibiotická aktivita tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředěním živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz, J. Al, National Cotnmission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 - 20, 2nd edition, Villanova, PA (1990).
Tetracyklinové sloučeniny mohou být také používány k ošetření infekcí, které se obvykle ošetřují tetracyklinovými sloučeninami, např. rickettsie; gram-pozitivní a gramnegativní bakterie; a agens odpovědné za venerický granulom, inkluzi konjuktivitidy, psitakózu. Tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k ošetření infekcí, např. K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E.faecium, E. coli, S.aureus, E. hirae nebo E.faecalis. V jednom provedení je používána k ošetření bakteriální infekce tetracyklinová sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracyklinových sloučenin. Tetracyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
·«
Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklinovou sloučeninu. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní tetracyklinové sloučeniny. Výběr tetracyklinové sloučeniny může např. ovlivnit význam „účinné množství“. Odborná veřejnost bude jistě schopna posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství tetracyklinové sloučeniny bez experimentu.
Předložený vynález také poskytuje způsoby ošetření infekcí mikroorganizmy a souvisejících poruch. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více tetracyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být buď rostlina nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.
Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jeden nebo více tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, např, farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce (I), tabulka 2, nebo jiných sloučenin popsaných v předloženém vynálezu) a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společeného podání s tetracyklinovou sloučeninou, a které umožňují poskytovat zamýšlenou funkci, např. ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky solí, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, talek, kyselinou křemičitou, viskózní parafín, vonný lej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxy-methylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími φ φ a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nemají vliv na aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin s kyselinou podle předloženého vynálezu a mají bazický charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-to luensulfonát a palmoát [tzn. l,T-methylcn-bis-(2hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve tetracyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od bazických sloučenin podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Příprava dalších tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše, známých oborníkům v oboru.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné tvořit různé báze. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin s bází podle předloženého vynálezu a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické báze s těmito sloučeninami. Tyto netoxické báze zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápenaté a hořečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. N-methylglukamin-(meglumin) a nižší alkanolammonium *· ···* a další báze farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakcí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženého tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.
Příprava dalších tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše, známých oborníkům v oboru.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány buď perorálně, parenterálně nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nejvýhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu a jeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro ošetření stavů u savce responzivních na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd,), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidé, gorily). Označení „v kombinaci se“ známým přípravkem má označovat současné podání přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k ošetření stavů responzivních na tetracyklin.
Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky jakýmikoliv způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno najednou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle *·»· «· ···· předloženého vynálezu v různých dávkovačích formách, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotionů, vodných suspenzí, injikovatelných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředící roztoky nebo fillery, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0% do asi 70% hmotn.
Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. mikrokrystalickou celulosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřice, brambory nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktosu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmostnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačními prostředky, barvicí matricí nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátory a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředícími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenozní, intradermální nebo intramuskulámí injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo podzcmnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředící roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenozní injekce. Olej ovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olej ovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo ·* ···· ·· ···· implantáty, včetně čípků. Tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny ve sterilní formě v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrosy běžně používané injekcích.
Dále je také možné při ošetření zánětlivých stavů kůže podávat tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu místně. Příklady způsobů místního podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému. Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propylenglykol, mastné alkoholy, triglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylen-monolauritát ve vodě, 5% Iaurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.
Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktosa a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, léčibný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají aktivní složku chráněnu různými odbouratelnými potahy, např. mikroenkapsulace, několikanásobné potažení, atd.
Kromě ošetření lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro ošetření hospodářských zvířat, např. skot, ovce, kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.; drůbež, např, kuřata, kachny, husy, krocany, atd; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k ošetření nezví řečí ch subjektů, např. rostlin.
Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace stanoví odborná veřejnost podle předchozích doporučení.
Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadních tetracyklinových terapiích. Viz např. Physician 's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin • · • * • 99 podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávánajednoukrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.
K dosaženi účinnosti za standardních podmínek budou podání tetracyklinů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém ošetření lidí a zvířat in vivo. Lékař by měl zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně respektované vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a horečnatých iontů.
Dále se předložený vynález týká použití tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu určených k přípravě léčebného prostředku. Léčebný prostředek zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinou sloučeninu v účinném množství, např. účinné množství k léčení stavu responzivního na tetracyklin.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny níže uvedenými způsoby a s modifikacemi způsobů uvedených níže, které jsou v rozsahu známých odborných znalostí.
Příklad 1
Syntéza 7-substituovaných sancyklinů
7-Jod-sancyklin
Sancyklin (1 g) se rozpustí v 25 ml TFA (trifluoroctová kyselina), která se ochladí na 0°C (ledem). Do směsi se přidají 1,2 ekvivalenty Ύ-jod-sukcinimidu (NIS) a směs se míchá 40 minut. Reakce se přestane chladit ledem a nechá se ohřát na pokojovou teplotu po dalších 5 hodin. Směs se pak analyzuje HPLC a TLC a dotáhne dokonce přidáním NIS podle potřeby. Po skončení reakce se TFA odstraní za vakua a k rozpuštění zbytku se přidají 3 ml MeOH. Methanolický roztok se pomalu přidává za intenzivního míchání ·« ··*♦ o ··*· roztoku diethyletheru za vzniku zeleno-hnédého precipitátu. 7-Jod-izomer sancyklinu se purifikuje reakcí 7-jod-produktu s aktivním uhlím, filtruje přes Celit a následně se za vakua odtáhne rozpouštědlo, čímž se získá 7-izomer ve formě čistě žluté pevné látky v 75% výtěžku.
MS (M+H) (kyselina mravenčí jako rozpouštědlo) 541,3.
Rt: Hypersil Cl8 BDS sloupec, 11,73 ’H NMR (Methanol d,-300 MHz) δ 7,87-7,90 (d, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,62 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).
Sloučenina B (7-fenyI-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 150 mg (0,28 mM), Pd(OAc)2 a 10 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (87 mg, 0,8 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou fenylboritou (68 mg, 0,55 mM) v MeOH, která je rovněž odplyněna. Reakce se sleduje na HPLC po dobu 2 hodinu a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na preparativní HPLC se sloupcem 08 s reverzní fází oxidu křemičitého. Frakce z 36-38 minuty se izolují a rozpouštědlo se odstraní za vakua za vzniku produktu a solí, které se odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochloridová sůl probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 42% výtěžku ve formě žluté pevné látky.
Rt 21,6 min: MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 491,3 ’H NMR (Methanol dr300 MHz) δ 7,87 (d, >8,86 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,64 (d, 8,87 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 2H)
Sloučenina E (7-(4'-chlorfenyl)-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 500 mg (0,91 mM), 21 mg Pd(OAc)2 a 20 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (293 mg, 2,8 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou 4-C1-fenylboritou (289 mg, 1,89 mM) v MeOH, která je rovněž β ·· · ·» ···♦ odptyněna. Reakce se po dobu 45 minut sleduje na HPLC a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na HPLC se sloupcem Cl8. Frakce v 39 minutě se izoluje a rozpouštědlo odstraní za vakua, čímž se získá produkt se solemi, které sc odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochlorid probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 57% výtěžku jako žlutý pevný podíl.
Rt 20,3 min: MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 525,7 ‘H NMR (Methanol J4-300 MHz) δ 7,49-7,52 (d, J=8,54 Hz, ÍH), 6,99-7,01 (d, 8,61 Hz, ÍH), 4,12 (s, ÍH), 3,67 (m, ÍH), 3,06 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,01 (m, 2H).
Sloučenina A (7-(4'-fluorfenyl)-sancyklin)
Do baňky za intenzivního míchání se přidá 7-jod-sancyklin, 200 mg (0,3 mM), 8,3 mg Pd(OAc)2 a 10 ml MeOH a systém se 3 x odplyňuje argonem. Na2CO3 (104 mg, 1,1 mM) se rozpustí ve vodě a pod argonem se rovněž pomocí stříkačky přidá do systému společně s kyselinou 4-F-fenylboritou (104 mg, 0,7 mM) v MeOH, která je rovněž odplyněna. Reakce se po dobu 20 minut sleduje na HPLC a ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se filtruje a suší za vzniku surové směsi. Pevný podíl se rozpustí v dimethylformamidu a nanese na preparativní HPLC se sloupcem Cl8 s reverzní fází oxidu křemičitého. Frakce v 19-20 minutě se izolují a rozpouštědlo odstraní za vakua, čímž se získá produkt se solemi, které se odstraní extrakcí do směsi vody, butanolu a ethylacetátu (50:25:25) a suší za vakua. Tento pevný podíl se rozpustí v MeOH a připraví se hydrochlorid probubláváním plynnou HCI. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku produktu v 47% výtěžku jako žlutý pevný podíl.
Rt 19, 5 min : MS (M+H, kyselina mravenčí jako rozpouštědlo): 509,4 lH NMR (Methanol <7,-300 MHz) δ 6,92-6,95 (d, ÍH), 7,45-7,48 (d, ÍH), 7,15-7,35 (m, 4H), 4,05 (s, ÍH), 3,62 (m, ÍH), 3,08 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Sloučenina AT (7-(4'-jod-l', 3'-karboethoxy-l',3'-butadien)-sancyklin)
7-I-Sancyklin (1 mg, 1,86 mmol) se rozpustí v 25 ml acetonitrilu a odplyňuje a sytí dusíkem (3x). Do této suspenze se přidá Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol), Cul (10 mg, ·· ····
0,053 mmol), (o-tolyl)3p (56 mg, 0,183 mmol) a směs se sytí dusíkem. Do suspenze se přidá ethylpropiolát (1 ml) a triethylamin (1 ml), která po přidání Et3N zhnědne. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 70°C po dobu 2 hodin. Průběh reakce se sleduje HPLC. Směs se poté ochladí na pokojovou teplotu a Filtruje přes celit. Odtažením rozpouštědla se získá hnědý pevný podíl, který se pak následně purifikuje preparativní HPLC, čímž se získá žlutý pevný podíl.
Sloučenina AI (7-(2'-chlorethenyI)-sancykiin)
Do roztoku/suspenze 0,65 g (1 mmol) 7-jod-sancyklinu se při pokojové teplotě přidá 0,05 g tetrakis-trifenylfosfináto-palladátu, 0,012 g palladium-acetátu, 0,05 g jodidu měďného v 10 ml acetonitrilu, 2 ml triethylaminu a 0,5 g trimethylsilylacetylenu. Reakce se nechá běžet po dobu 2 hodin, následně filtruje přes křemelinu a koncentruje. Surový produkt se purifikuje preparativní HPLC. Spojené frakce se koncentrují a zbytek se vytřepává v asi 1 ml methanolu a 2 ml methanolu syceném HCI. Produkt se precipituje etherem. Pevné podíly se odfiltrují a suší za sníženého tlaku. Podle NMR a LC-MS je sloučenina 7 -(2-chlorethenyl)-sancyklin.
Sloučenina D (7-(4'-aminofenyl)-sancyklin)
Do roztoku 200 mg 7-(4-nitrofenyl)-sancyklinu v 50 ml methanolu se přidá 10 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se třepá za tlaku vodíku 40 psi po dobu 2 hodin, pak filtruje a koncentruje. Zbytek se dále purifikuje HPLC. Získá se 35 mg produktu ve formě hydrochloridové soli. Podle NMR a LC-MS jde o 7-(4-aminofenyl)sancyklin.
φ φ • · φ ·
Sloučenina EF (l,8-di-7-Sancyklinyl-l,8-heptyn)
Baňka se naplní 7-jodsancyklinem (3,0 g, 4,57 mmol, 9A), Pd(OAc)2 (0,102 g, 0,46 mmol), Cul (0,044 g, 0,23 mmol) a P(o-Tol)3 (0,278 g, 0,91 mmol) a obsah se suspenduje v bezvodém acetonitrilu. Po probublávání této směsi didusíkem při teplotě 60°C (teplota lázně) se přidá 1,7-oktadiyn (0,305 ml, 2,29 mmol, 9B) a následně triethylamin. Tmavý roztok se míchá při teplotě 60°C po dobu 3 hodin, filtruje přes vrstvu celitu a suší. Produkt (9C) se rozpustí ve směsi methanolu, DMF a TFA (90:8:2) a purifikuje na preparativním sloupci HPLC. Finální produkt (9C) se charakterizuje HPLC, MS a 'h NMR.
Sloučenina U (7-(Ar,7V-dimethylpropynyl)-sancyklin)
7-I-Sancyklin (1 g, 1,86 mmol) v 25 ml acetonitrilu se odplyňuje a plní dusíkem (3x). Do této supenze se přidá Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol), Cul (10 mg, 0,053 mmol), (o-tolyl)3P (56 mg, 0,183 mmol) a do směsi se po dobu několika minut zavádí dusík. Do suspenze se přidá A/TV-dimethylpropyn (308 mg, 3,72 mmol) a triethylamin (1 ml). Po přidání Et3N roztok zhnědne. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 70°C po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje HPLC. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes celit. Odtažením rozpouštědel se získá hnědý pevný podíl, který se následně • · a · « · purifikuje na preparativní HPLC, čímž se získá žlutý pevný podíl. Struktura této sloučeniny se potvrdí *H NMR, HPLC a MS.
Sloučenina BA (7-(2'-diIor-3-hydroxypropenyI)-sancyklin)
HO^ | ||
ér1* | N(CHj), | |
T lAT | ||
OH £ | » OH O O | |
7-(Alkynyl)-sancyklin (100 | mg) | se suspenduje ve 20 ml nasyceného roztoku |
MeOH/Cl a směs se míchá po dobu 20 minut. Rozpouštědlo se odtáhne za vzniku žlutého prášku. Struktura této sloučeniny se charakterizuje lH NMR, HPLC a MS.
Sloučenina CC (7-(3'-methoxy-fenylethyl)-sancyklin)
7-(3'-Methoxyfenylethynyl)-sancyklin (1 mmol) se míchá v nasyceném roztoku MeOH/HCl. Do tohoto roztoku se přidá 10% Pd/C a sloučenina se hydrogenuje po dobu 12 hodin při tlaku 50 psi a filtruje přes celit. Rozpouštědlo se odtáhne za vzniku žlutého prášku a následně precipituje ze směsi MeOH a diethyletheru. Struktura této sloučeniny se pak charakterizuje *H NMR, HPLC a MS.
• · · * ·*··
Sloučenina CW ((2-dimethylamino-acetyIaminoskupina)-sancyklin)
Λζ/V-Dimethylglycin (1,2 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se O-benzotriazol-l-yl-MMMAf-tetrarnethyluronium-hexafluorfosfát (HBTU, 1,2 mmol). Roztok se pak míchá po dobu 5 minut při pokojové teplotě. K tomuto roztoku se přidá 7-aminosancyklin (1 mmol, 10A), poté diizopropylethylamin (DEEA, 1,2 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo, DMF, se odtáhne za vakua a surová látka se rozpustí v 5 ml MeOH a filtruje pomocí autovialek a purifikuje preparativní HPLC. Struktura produktu (10B) se charakterizuje ’H NMR, HPLC a MS,
Sloučenina DJ (7-(/V-methylsulfonamidopropargylamin)-sancyklin)
H—=—7 'SOjCHs 11B
KphenyOjfcp Pd / Pd (II) OAc I Cu (I)J
Do směsi soli monotrifluoroctové kyseliny s 7-jodsancyklinem (1 g; 1,53 mmol, 11 A), octanu palladnatého (17, 2 mg; 0,076 mmol), tetrakistrifenylfosfin-palladia (176,8 mg; 0,153 mmol) a jodidu měďného (49 mg; 0,228 mmols) se přidá 15 ml acetonitrilu reagenční čistosty v baňce s kulatým dnem a dvěma hrdly. Reakce se za intenzivního míchání proplachuje po dobu 5 minut pomalým proudem argonu a poté se přidá N-methylsulfonamidopropargylamin (11B) (najednou v pevném podílu). Sulfonamid se připraví podle literatury (J. Med. Chem 31 (3) 1988; 577-82). Pak se přidá 1 ml triethylaminu (1 ml; 0,726 mg; 7,175 mmol) a reakce se míchá pod atmosférou argonu přibližně 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje za vakua přes vrstvu křemeliny a promyje acetonitrilem. Filtráty se zahušťují za vakua a zbytek se podrobí • ti · ♦ prostředí kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, čímž dojde ke tvorbě precipitátu, který se odstraní filtrací za vakua. Surové filtráty se purifikují HPLC na reverzní fázi s DVB jako pevnou fází; a gradientem z methanolu a acetonitrilu (1:1) s 1% trifluoroctovou kyselinou do 1% trifluoroctové kyseliny ve vodě. Příslušné frakce se zahušťují za sníženého tlaku a pevný podíl se spojí. Produkt (1 IC) se charakterizuje ’H NMR, MS a LC na reverzní fázi.
Sloučenina BK (7-(2'-methoxy-S’-formylfenyl)-sancyklin)
7-Jod-sancyklin (12 A, lg, 1,5 3mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0,153 mmol) a MeOH (50 ml) se smíchají v 250 ml dvouhrdlé baňce s chladičem a pod argonem. Roztok se při zahřívání na olejové lázni (přibližně 70°C) propláchne argonem (15 minut). Uhličitan sodný (482 mg, 4,58 mmol) se rozpustí ve vodě (3-5 ml) a přidá do baňky. Baňka se dalších 5 minut znovu proplachuje argonem. 2-Methoxy-5-formylfenylboritá kyselina (12B, 333mg, 1,83 mmol) se rozpustí v MeOH (5ml) a přidá do reakční baňky. Baňka se dalších 10 minut znovu proplachuje argonem. Reakce se sleduje a zhruba po 3 hodinách je ukončena. Reakční směs se filtruje přes filtrační papír a zbývající rozpouštědlo se odtáhne. K připravení hydrochloridu se zbytek rozpustí v MeOH (nasyc. HCI). Roztok se pak filtruje a rozpouštědlo odtahuje. Produkt (12C) se pak charakterizuje ’H NMR, LC-MS.
• ·· · • »
Sloučenina FD (7-(2'-inetlioxy-5'-/V,/V-dímethylaininomethylfenyl)-sancyklin)
SCHÉMA 13
13B
+
13C
Aldehyd (12A, 1 g, 1,82 mmol), dimethylamin-hydrochlorid (13B, 297 mg, 3,64 mmol), triethylamin (506 μΐ, 3,64 mmol) a 1,2-DCE (7 ml) se smíchají v 40 ml baňce. Obsahy se rozpustí během několika minut třepání nebo míchání. Pak se přidá pevný triacetoxyborohydrid sodný (772 mg, 3,64 mmol). Reakce se sleduje na HPLC a LC-MS (zcela doběhne po 3 hodinách). Reakce se ukončí MeOH (20 ml) a rozpouštědlo se následně odtáhne. Zbytek se znovu rozpustí v 3 ml DMF a dělí na sloupci C-18. Frakce z preparativní koliny se suší za vakua a hydrochlorid se získá rozpuštěním v methanolu syceném HCI. Rozpoužštědlo se odtáhne, čímž vznikne žlutý prášek (13C). Struktura se charakterizuje ‘H NMR, LC-MS, HPLC.
Příklad 2
Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Následující test byl používán ke stanovení účinnosti tetracyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 pg na ml. Roztoky tetracyklinových sloučenin byly zředěny na objemy 50 μΐ, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 x 106 CFU/ml.
Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:
E. coli lxlO9 CFU/ml • ·
5x 108 CFU/ml
2,5 x 109 CFU/ml
5. aureus Enterococcus sp.
Suspenze buněk (50 μΐ) byly přidány do každé jamky mikrotitrační destičky. Finální hustota buněk byla přibližně 5 x 105 CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35°C v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitračním detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace tetracyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.
V tabulce 2 jsou sloučeniny, které byly dobiými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobiými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ***
Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti zřejmé, že lze provést mnoho obměn zde popsaných způsobů. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybrány podle předloženého vynálezu a jeho provedení.
·♦ • ·
A*· ·
4 4 • 4 ·*
TABULKA 2
ID | STRUKTURA | S. aureus | E.hírae | E, coli | ||
A | *** | *** | NT | |||
B | o T 6 OOl | I | ** | ** | NT | |
1 y 1 OH 6 OH | ÍH | O 0 | ||||
C | lC | ** | ♦* | NT | ||
OH 0 < | ta| J | |||||
I*1’ | ||||||
D | 0 I £ | Y | * | * | NT | |
Lil. T I T ! OH O OH | x. Jk. -.«Η* h II II o o | |||||
Cl | ||||||
E | ó X s ίΎΎ | ** | ** | NT | ||
ΙΤΊ | mT |
»· « v *· « ·
• · » · · ·· « * « • · · ·* ··
F | O Aq | , Ά - ImI | **♦ | *** | ** |
G | A. <A A, | ΨΨύ | NT | NT | NT |
7 | íW |
H | **♦ | *** | * | |
1 | 0 OH O QM U O | *** | ♦** | NT |
J | λ—Akc | *** | **♦ | * |
···· * ·· ·
Κ | F | *** | **♦ | ** | ||
L | V Λν-ψ' | Λ- | *** | ** | ** | |
ΟΗ 0 Ot | Τϊ 1 0 | ^JL -HHa Ο | ||||
Μ | 1 ΰ ΙΐΥ'γ'·'^ | íV | ** | *♦* | * | |
Η J_ 1 1 I OH 0 ΟΗ | Η | Ο | |||||
Ν | Χ-ψ ΟΗ Ο ΟΗ | řr ΜΙ | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | |
Ο | ΟΗ Ο | J ! | ί ΟΗ | XL- Η II I Ο ο | ** | *♦ | ♦* |
Ρ | 0 rT^W^Y | ** | ** | ** | |
ΤΤρίϊ |
A ·· A
Q | c 1 | 5 1 ''N·-'-' y f nw | *** | *** | * |
R | *** | **♦ | ** | ||
S | c 1 □1 | X i ? ’ 1 OH II 1 1 ti OH O ti | ♦ | ♦* | ♦ |
T | OH O OM O O | * | ** | * | |
u | Λ | II 1 T 1 μ T OH 0 OH 0 ti | ** | ** | *** |
φ φ φ φφ φ φ φ
• · φ « φ • «ΦΦΦ » ν
«. · * φφφ φ
Β » · Φ « Φ Φ ΦΦ ΦΦ ··
Λ | |||||
V | 1 ( | *♦ | NT | *** |
w | ** | *** | ** | |
X | ο | *** | *** | ** |
Υ | f— —r οΗ σ on ο S | *** | **♦ | ** |
z | JT * f f OH O OH O Ů | *** | **+ | ♦ |
ΑΑ | *** | *** | * |
· ··· · «· ··· φ · «· ·♦
• · φ φ φφ ···· « φ · • Φ ··
AG | XX ΡΗ i | φ 1 < | ΥΥ υΗγίΥ^ 8μ η || IH β Ο | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ |
ιΓί | ||||||
ΑΗ | |Ι J | Υ | ♦+ | ** | * | |
OH Ο | » U π | |||||
X | γ | |||||
ΑΙ | 1 Η 1 | « II | ** | ** | ** | |
AJ | I I - | Υ | *** | *** | **♦ | |
] Η 1 | Η II |
• « • * ·· ··♦ · »φ
AM | NT | NT | NT | ||
ΟΗ Ο | hřr Myt oh o α | ||||
ΑΝ | Ar | AQ | NT | NT | NT |
1 J. | |||||
ΑΟ | 0 (Ύ | -γψγ | *** | *♦* | * |
ΟΗ | 0 OH O O | ||||
ΑΡ | γχι | 'íV | *** | ♦** | * |
tmy OH O o | |||||
AQ | —r JL/jL- ll | ,v f >OH | *** | *** | * |
ΤΤΎ OH 8 OH | ΑχΑΑ.χ··'”3 Ih p jf o o |
·· ···
AR | Η Η Ϊ \\rfY“ o QH □ o | *** | *** | * | ||
AS | «Τ | X | *** | *** | ** | |
άγ | o #NAMÉ? | |||||
AT | 8 JL o | H w | μ.,. | * | * | * |
OH O O | ||||||
r1 | ||||||
AU | fl | H | 'Ί,'' χψγ- | ** | ** | * |
OH | '4rf OH O O | |||||
AV | 0. / (| | K/ | NT | NT | NT | |
(í | ort i | j ort OH O 0 |
·· ΒΒ··
ΒΒ
Β * Β Β β Β ·♦
AW | **♦ | ** | * | |
ΑΧ | ♦** | ** | + | |
ΑΥ | ** | ** | *** |
ΑΖ | ΓτΗ^Ψύ | *** | ** | ♦* |
OH Ο OH 0 ί | ||||
BA | ί\Η^τνβΗ | * | ** | ** |
W Ο QH Ο ο | ||||
α | ||||
ΒΒ | X .«„Υ, | ** | ** | ** |
L I 1 ο ϊ |
«φ φφφφ • φ φ» ·· φφφ· * - . «« · * ·
J » Μ» Φ · Φ · · · » · φφφ Φ Φ«Φ Φ _ · * < · Φ · φ Φ ·· ·· ΦΦ φφφφ «φ ·♦
BC | Ο II & | , .V rte W | *♦* | *** | * | ||
BD | s?T. | ** | *♦ | ** | |||
( | ΟΗ | ΗΗΪ Ο ΟΜ Ο ϋ | |||||
ΒΕ | ( (Γ | 1 | 1 Ύ | ύΨτ | ** | *** | * |
k | Ί | ř | rWr | ||||
BF | ί | ' 'V' | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | ||
8 ί Μ Τ |
BG | 0 ort | « ΊτΎ | ψζ Τγ Βη Η | ** | ** | * | |
• fc ·* ·· ·· ♦ · · · · · ·
BH | f | ?rfr | *** | *** | * |
í | rv^ Π sh R Π 3H O CH e o | ||||
ř 1 | * t | ||||
Bl | r ''β'' tÝÝi 3H O OH q O | *** | *** | ||
BJ | c Cl· | v-wV AvAx/kÁ, 2; T 1 M T o OH 8 0 | *** | *** | * |
Ď | |||||
BK | T M Y ί/ΥΥ | *** | *** | *** | |
( | /\Α4γΥ | II | OH || || CH O OH O O | ||||
BL | OH | wXv T | in jí j O OH O Ď | NT | NT | NT |
O | |||||
BM | 2 gKtnA-^«utX . J | ** | ** | ** |
to* ·*»· ♦ ···
BO | c | II I | i .CH | NT | NT | NT |
A | ||||||
BP | |f J | , ,v __ ϊ Ϊ f «Η | NT | NT | NT | |
Ύίλ | JL ^.NHi | |||||
F F I | ||||||
BQ | s | NT | NT | NT | ||
ULC U 1 CH O OH | h II II o o | |||||
BR | Γ | i I ϊ | NT | NT | NT | |
LAAJ I II I * CH 0 OH | h || 1 o o | |||||
c | %< | |||||
BS | 1 | 1 L-Uk- | A | ** | *** | * |
OH O Ort | Cj ][ |
φ* » · · | ΦΦΦΦ φφ φφφφ •Φ φφφφ
BV | jOH | ΑΐΥτ ΟΗ Ο Ο | * | * | * | |
BW | fl | , | ** | *** | * | |
ΒΧ | Γ | ** | ** | * | ||
c | ||||||
1 | τ | |||||
ΒΥ | 1 | 1 | *** | *** | * | |
ί | „A | ΎτΥ | ||||
ΟΗ | II I on Η II * | _ |
titi ti titi • titititi ti *· tititi· • ti • ti titi
BZ | ** | *♦ | * | ||
CA | ó X-w TíM QH O OH | r _^A. -NHa H | 1 9 O | *♦ | *** | * |
CB | Cr-' II CáX | Pr H II II Q 0 | ** | *** | * |
fcfc ···»
CE
CF
CG
CH
Cl
• fc *· · · * · « « · * fc · · • ♦ · · **♦ ♦* ** ** fcfc ··* fc · fc fc · » » · fc fc«» • · fcfc·· · • ·* · fc ·· * ·· ««i fcfc fcfc *♦ *** ♦** ♦** ** **# ** ·· φφφφ • · · • φ * φφ *· «φ ···* • φ • · • « »φ • φ φ· • φ • · » · * • φ φ* φ φ Φ·
CJ | 1 | 1 v YÝÝv rrwSr | ** | *** | ** |
CK | ** | ** | * | ||
CL | f rWrV | * | * | ♦ | |
CM | ♦* | ** | * | ||
CN | I 1 ΊΓ °μ lf I OH 0 ΟΗ 0 5 | *** | *** | * | |
CO | ] Μ Η ϊ ΐΓιιΤΥ” OH 0 ΟΗ Ο Ο | ** | ** | * |
·* • · ti · • ti • ti ti ·
CQ | * | ** | * | ||
CR | 4* TO | rr | ** | * | * |
CS | P H ΤΤΎ | TO | ** | ** | * |
CT | υ Í^T T » t TO OH 0 OH | v \ ^.1#^ η B II | ** | ** | * |
·· · a a a a *a * a · · ♦ • a· a « a · >·· · ·
• fcfc· • fcfc· fcfc »· fcfc • ··
CZ | 0 A/ | ** | ♦ ♦ | ** | ||
ΊΜΪ | ||||||
Óh o S | ||||||
DA | tí Λ<γ | a... | ** | ** | * | |
OH O | ΤγΤΤ’ 1 Sh Jj Π OH O 0 | |||||
HO.. | ||||||
'sT' | H-'Vv | |||||
DB | ** | ** | * | |||
ϊ Ύμ T 0 OH 0 o | ||||||
DC | Oc | ν' vL· | ** | ** | ♦ | |
OH O | TMI OH 0 0 | |||||
O,. Ji J | ||||||
DD | ti | Tr | * | *♦ | * | |
ÍIT^ | ||||||
OH Q oH | Mj’’’ o o |
DE | TT | hPr | ** | ** | * |
ČC | ^Trv^1 | ||||
| OH j| I | |||||
OH O | OH 0 0 |
• ·*»
DF
DG
DH
Dl
DJ
DK
KH,
OH o OH o o
*** #** *** ** *** **♦ **♦ *** *♦ ** * · • a · a a a • a a a a a « aa «· ·· ··
DL | e 1 | H H 0 l | ¥ ’ ** Ml | *# | ** | * |
DM | λΑ | * | *♦ | * | ||
OH O OH | 4·^ JL xHHj Bh 1 1 | |||||
DN | í S k/\L· | rr 'X {/\ x· | * | ** | * | |
ÍMT | ||||||
DO | ψγ | tt | ** | ** | * | |
JL ..Krti T * Tr Tt 1 Sh Ν fl | ||||||
DP | H | H χθ | - f x“ | * | * | * |
OH | ΑΛΑ^ |J | 8h jj [Γ O OH O O |
* « * ·
DQ | OH O OH <> ťí | ** | ** | * |
DR | ** | ** | * | |
OH O OH o σ |
DS | *** | ** | ** | |
DT | WrPr | * | * | * |
DU | A .X^. S χ_ .^x. ^*NHa | NT | NT | NT |
v « • · · • 0 0·· • · • · «0 0 *
EB | *» | NT | ** | ||
EC | OH O OH O O | ** | NT | *♦ | |
ED | OH t CW O 0 | *♦* | NT | ♦ | |
EF | ÁAfW At-tA 1 c 1 (_ | JH 1 1 AWAr” xL JL ífflMfT 5H 0 C*1 0 0 | * | * | + |
EG | 0 0 OH 0- •ΪΦ i fi X | jn - “ 1 1 A | * | * | * |
EH
El
NHf
EJ
EK
• · * · « · © ·
** *♦ *** ** **# ♦* ** *** ** ·« • 44« • 4444 «4 4 44 ·
4* 444 4 4 4 · 4 4
EM | ''aXy CajT | NT | NT | NT | ||
ΕΝ | Υά, cx | Υί | Y MI* | NT | NT | NT |
EO | s O OH | řr zk Jk >**1 i ir Ίτ SH | NT | NT | NT | |
Yr | ί | |||||
EP | i | '^r | mV | NT | NT | NT |
( | Víř>< OH O | 1 OH I] OH 0 0 |
·· • ·« ·
EQ | Λ ó | Ϊ O OH o O | NT | NT | NT |
ER | o JÓC (i | \z | NT | NT | NT |
11 | íiTmiX | ||||
ES | íV | ? «JL | NT | NT | NT |
OH 0 | ΙΛΪΪ ch o a |
ET | NT | NT | NT | |
EU | X OH 0 OH O O | NT | NT | NT |
Α· AAAA « «
A A A A · A · A A
AA··· · · A · · A
A A A · A A A · A A A A
A A · · AA ·« A A AA
EV | ok OH O OH O O | NT | NT | NT |
EW | ^NH | NT | NT | NT |
EX | 0 | NT | NT | NT |
EY | ~, — II γ | ** | *** | * |
* · · · • · · ♦ • · · *« © *© ···· ·· • * ·· · · ·· · ·
EZ | Br rAHV OH S OH O O | * | ** | * |
FA | ** | *** | ||
FB | ** | ** | ** | |
FC | A OH o OH O O | NT | NT | NT |
FD | OH O OH β O | *** | ** | *** |
titi ti·· · « * ·· •ti «···
FJ | NT | NT | NT | |
FK | r | NT | NT | NT |
FL | NT | NT | NT | |
FM | NT | NT | NT |
J li | c | γ | ||||
FN | tí κ/χϊ/χ | li*1 | NT | NT | NT | |
ΗΪ |
«· ·« • · · · • « * · · · • · · · · » tt ·«
FO | O | NT | NT | NT |
FP | NT | NT | NT | |
FQ | NT | NT | NT | |
FR | NT | NT | NT | |
FS | \ V | NT | NT | NT |
FT | J | NT | NT | NT |
9· ·· 99 ·· >999 * « 9 9 9 99« · · 999 9 9 9 9 9 ·
9 9 * 9 9 · * 9 9 · ·
9999 99·· 99·· • 9 99 ·9 ·· 9« 9«
FU | 5 ό | NT | NT | NT |
FV | T^rXcr | NT | NT | NT |
FW | NT | NT | NT | |
FX | y óď&“ | NT | NT | NT |
FY | .λ. ΛΪΜ 9tt α OH o o | NT | NT | NT |
• ·· ·
FZ | —X aL-ju. 1 Π 1 OH 0 OH | 1 n | | 8 o | NT | NT | NT |
?· | |||||
GA | NT | NT | NT |
GB | tt | NT | NT | NT |
GC | OH 0 OH 0 O | NT | NT | NT |
GD | 0 | NT | NT | NT |
GE | O | NT | NT | NT |
GF | NT | NT | NT | |
GG | NT | NT | NT | |
GH | to £ro | NT | NT | NT |
Gl | ......TO | NT | NT | NT |
• * • · ·* « * * a * · · ·
GJ | WŠÍ- | NT | NT | NT |
GK | NT | NT | NT | |
GL | X^LvC- 1 fl 1 ®f η H ÚM o OH o e | NT | NT | NT |
GM | 'xr A^v^dL·» i 1lil ΥϊΎμτ ÚH 0 OH O 0 | NT | NT | NT |
GN | ř φ1 1 ϊ í íjTTX Αι'υβΎιΑ OH O OH O O | NT | NT | NT |
φ · • φ φφφ*
G0 | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | |
OH S ΟΗ 0 Ο |
GP | rWřr ΤΤΥηι | NT | NT | NT |
GQ | Xj. Μ XáixDC ύΨύΡυ' OH 8 ΟΗ 0 Ο | NT | NT | NT |
GR | 0ρη XJjXlO ίΎ±±ι\ Τ Ť ΊΓ sh τ γ | NT | NT | NT |
GS | 11? ? > ™ rii^ltor • jL 1 1 II tiU_ lil 6« i j OH 0 CH Ď 0 | NT | NT | NT |
GT | O TYlms | NT | NT | NT |
Q | ||||
GU | NT | NT | NT | |
GV | w? | NT | NT | NT C, |
GW | NT | NT | NT | |
GX | o fl li i LlWl | NT | NT | NT |
• · * A
GY | AJ | jJjX 'Sh OH 0 | NT | NT | NT | |||
GZ | O OH Ů | Ύ Ί Ort | jf irtl 9 | NT | NT | NT | ||
HA | OH 8 | Ar Ymt oh α 8 | NT | NT | NT | |||
HB | -L iT 04 8 | Y OH O | -NHj | NT | NT | NT | ||
HC | ΥΊ OH O | yx. Sm OH 0 | .. -X** O | NT | NT | NT |
··
99 9
HD | TTTmi | NT | NT | NT |
HE | 1 Xi uWi | NT | NT | NT |
HF | íLi L· Ύ-Ύ h Xi Υ/ΥΥΥ/* ltMtt | NT | NT | NT |
HG | Ahh^v Wyhí ok o οκ α α | NT | NT | NT |
HH | ~y 1 * Λ 1 M 1 |f 1 Sh || OK 0 OH α α | NT | NT | NT |
*
HI | O | τ Ar W 0 0 | NT | NT | NT |
HJ | γύΑ | ťV | NT | NT | NT |
Tj | AV |
HK | rWA .χ'ρχ. /A OH O w 0 0 | NT | NT | NT |
HL | uď | NT | NT | NT |
wfc | ||||
HM | óA, | NT | NT | NT |
| |f | Ih T [Γ oh d OH o o |
»·· · • ·
ΗΝ | Μ i | H H 1 OH 0 3 | NT | NT | NT | |
HO | 1 H OH O | ÁX Tm OH O | NT | NT | NT | |
HP | \ | O | rHV | NT | NT | NT |
yMyt 0 OH o O | ||||||
HQ | jÝÝůT fitqi | NT | NT | NT |
X, | |||||
HR | 7 | : .v | NT | NT | |
QC | Π4Τ | NT |
•* toto·· • to · ·
HS | CXTjhí^ OH O OH e 9 | NT | NT | NT |
HT | e 1 H ίΤΤΤΪ ~ tyWt 1 OH 0 OH 3 O | NT | NT | NT |
HU | NT | NT | NT | |
HV | O | NT | NT | NT |
HW | NT | NT | NT | |
HX | OH ' i WAV | NT | NT | NT |
φφ φ φφ φ φφ ··φφ φφ φφ β φ φ φ φ • φφφφ φ · φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ
ΗΥ | OH Ο | s _ π ΟΗ | S ’ 1 ^χΟΗ TrY“' Ο 0 | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | |
οΊ | Λ | ||||||
ΗΖ | Τι | Λί | Tr | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | |
ο | Ί Ιη I Β ΟΗ ο δ | ||||||
ΙΑ | 0 | U4Á | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | ||
CH 0 | ΙΜ ΟΗ 0 | η | .ΗΗ, | ||||
V | |||||||
ΙΒ | 0 | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | |||
ΑΗ | ϊΜ β ΟΗ | II | |||||
<Χ | |||||||
IC | 0 | 'Ζ' 1 I | ΝΤ | ΝΤ | ΝΤ | ||
ΟΗ | Τ L | Η J |
ti· titititi •titi titi titi • ti* ti · ti ti · ti •ti··· titi ti ·· ti • ti ti ti·· ti ··· ti ti titi
φφ «»*« φ* ·<*· φφ φφ « · « φ* φ · φ · • * φφ» φ · · · φ • φ · φ φ * φ φ φ φ · φ • φ φ φ » φ · φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ «φ
100
11 | Τ I ίΓ * ti ΊΓ 1 1 i °** El ii ΦΝ □ ΟΗ α ο | NT | NT | NT |
υ | υ Wwt ΟΗ 0 ΟΗ 0 0 | NT | NT | NT |
ικ | NT | NT | NT | |
11 | φ LI L 1 i | NT | NT | NT |
101
Claims (87)
1. Substituovaná tetracyklinová sloučenina obecného vzorce (I):
102 kde:
X je CHC(R,3Y'Y), CRďR6, C=CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R2, R4 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4Ř4\ alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část; substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsulfonylová skupina, alkylamino skupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, chybějí, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová, alkylsulfonylová skupina, alkylamino skupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R7 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová skupina, arylalkynylová skupina nebo -(CH2)0.3NR7cC(=W’)WR7a;
substituent R9 je atom vodíku, nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová skupina, ti · · ·
-(CH2)o.3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9e, S, NR9b nebo O;
Z' je O, S nebo NR9f;
W je CR7dR7e, S, NR7b nebo O;
W'jeO, NR7fS;
substituenty R7a, R7b, R7c, R7d, R7c, R9a, R9b, R9c, R9d a R9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina; a
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 1, kde substituent R4 je NR4R4 x je CR6R6; substituenty R2, R2, R6, R6', R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; substituenty R4 a R4 jsou nižší alkylová skupina; a substituent R5 je hydroxyskupina nebo atom vodíku.
3. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R4 a R4 jsou každý methyl a substituent R5 je atom vodíku.
4. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je arylová skupina.
»9 C·· ··
104
5. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R7 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
6. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený fenyl je substituován substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylové, alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyl-oxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové skupin, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonáto skupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thíokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
7. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 6, kde uvedený substituent je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina.
8. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená alkylová skupina je substituována heterocyklickou skupinou.
9. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 8, kde uvedená heterocyklická skupina je morfolin, piperdin nebo pyrrolidin.
10. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený fenyl je substituován s aminoskupinou.
• « « · • ·
105
11. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 10, kde uvedená aminoskupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové, alkenylové, alkynylové skupiny, karbonylu, alkoxyskupiny a arylové skupiny.
12. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 11, kde uvedená aminoskupina je substituována alkoxyskupinou.
13. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 11, kde uvedená aminoskupina je substituována s substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou.
14. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován halogenem.
15. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedená substituovaná fenylaminoskupina je substituována druhou substituovanou aminoskupinou.
16. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 15, kde uvedená druhá substituovaná aminoskupina je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina.
17. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 16, kde uvedená druhá substituovaná aminoskupina je druhý substituovaný fenyl.
18. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená fenylová skupina je substituována alkoxyskupinou.
19. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedená fenylová skupina je substituována alkoxykarbonylaminoskupinou,
20. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde uvedená arylová skupina je substituována nebo nesubstituována naftylem
21. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 20, kde uvedená naftylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybraným ze skupiny sestávající z alkylové, * · · v
106 alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfmátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfmylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
22. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 21, kde uvedený substituent je aminoskupina nebo formyl.
23. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R je heteroarylová skupina.
24. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 23, kde uvedená heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny sestávající z furanylu, imidazolylu, benzothiofenylu, benzofuranylu, chinolinylu, izochinolinylu, pyridinylu, pyrazolylu, benzodioxazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzoimidazolylu, methylendioxyfenylu, indolylu, thienylu, pyrimidylu, pyrazinylu, purinylu, pyrazolylu, oxazolylu, izooxazolylu, naftridinylu, thiazolylu, izothiazolylu a deazapurinylu.
25. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 24, kde uvedená heteroarylová skupina je thiazolyl, thiofenyl nebo furanyl.
26. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituované alkylová skupina.
0 0·· * · 0 0 0 0 • · 0 0 0*000 00 0 00 *
0 0» 0 0 0 0 · » 0 · • 00 0 0 00 0 · ··
00 0» 0· ·0 00 ··
107
27. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina má lineární nebo rozvětvený řetězec.
28. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 27, kde uvedená alkylová skupina je methyl, ethyl, z-propyl, n-propyl, n-butyl, /-butyl, í-butyl, pentyl nebo hexyl.
29. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina zahrnuje cykloalkylovou skupinu.
30. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 29, kde uvedená cykloalkylová skupina je cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl.
31. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 26, kde uvedená alkylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupin, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkyl sul finylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
32. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 31, kde uvedená alkylová skupina je substituována aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbonylem nebo arylovou skupinou.
33. Tetracyklinová sloučenina podle heteroaromatická skupina.
108 nároku 32, kde uvedená arylová skupina je
34. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 33, kde uvedená heteroaromatická skupina je furanyl, imidazoiyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl a deazapurinyl.
35. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 34, kde uvedená heteroaromatická skupina je pyridinyl.
36. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 32, kde uvedená arylová skupina je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
37. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 36, kde uvedená fenylová skupina je substituována sulfonamidoskupinou nebo alkylovou skupinou.
38. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 32, kde uvedená karbonylová skupina je morfolinylkarbonylová skupina.
39. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina.
40. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny,
109 alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfináto skup iny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
41. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována aminokarbonylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou.
42. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 41, kde uvedený aminokarbonyl je dialkylaminokarbonylová skupina.
43. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jedním nebo více halogeny.
44. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována jednou nebo více hydroxyskupinami.
45. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedená alkenylová skupina je substituována heteroarylovou skupinou.
46. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 45, kde uvedená heteroarylové skupina je vybrána ze skupiny sestávající z furanylu, imidazolylu, benzothi o fenylu, benzofuranylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioxazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzoimidazolylu, methylendioxyfenylu, indolylu, thienylu, pyridinylu, pyrazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu, purinylu, pyrazolylu, oxazolylu, izooxazolylu, naftrídinylu, thiazolylu, izothiazolylu a deazapurinylu.
47. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 46, kde uvedená heteroarylové skupina je thiazolyl.
* fcfc · fcfc fc « · · fc fc fcfc v * fc· * • fc ·· fcfc · ·
110
48. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde uvedený arylový substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
49. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 48, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více halogeny, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami nebo alkylovými skupinami.
50. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 49, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více fluory.
51. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina.
52. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 51, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována arylovou skupinou.
53. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 52, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována substituovaným nebo nesubstituováným fenylem alkylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny,
54. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 53, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové, alkylkarbonylové, arylkarbonylové, amino alkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, • * a · a • · aaa a * • a a a · a «aaa · ·
111 sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
55. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 54, kde uvedený fenyl je substituován alkylkarbonylaminoskupinou nebo sulfonamidoskupinou.
56. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 51, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituována tetracyklinovou částí.
57. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je alkylkarbonylaminoskupina.
58. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je karbonyl.
59. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 58, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylkarbonylová skupina.
60. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 59, kde uvedená alkylkarbonylová skupina je substituována arylovou skupinou.
61. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 60, kde uvedený arylový substituent je heteroarylová skupina.
62. Tetracýklinová sloučenina podle nároku 61, kde uvedený heteroarylový substituent je pyridinyl.
63. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je substituovaná nebo nesubstituovaná iminoskupina.
64. Tetracýklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde uvedená substituovaná iminoskupina je substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
•9 ···· • 9 9 99 9 9 9 • 9999 99 9 9 * • · · ··· 9 9 9 9 9 • 99 * 9 ·· · · 99 • 9 · 9 «9 99 9·
112
65. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je NR7c(C=W')WR7a.
66. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 55, kde substituent R7c je atom vodíku, W’ je kyslík a W je kyslík.
67. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 65 nebo 66, kde substituent R7a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
68. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 67, kde uvedený substituovaný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové, alkylaminoakarbonylové, arylalkylaminokarbonylové, alkenylaminokarbonylové, alkylkarbonylové, arylkarbonylové, aminoalkylové, arylalkylkarbonylové, alkenylkarbonylové, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thíokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
69. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 65 nebo 66, kde substituent R7a je alkylová skupina.
•fc *·*» fcfc··
113
70. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R7 je sulfonamidoskupina.
Tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
OH O • ti titi • titi · · ti • · · * · · ti « ti ti » ti • ti
114 *» «··· • ·
A« ·*«· • ·
···· ·*
117 a její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a estery,
72, 7-Substituovaná sancyklinová sloučenina obecného vzorce (Π)
118 kde:
• 4
4 4
4» ·· substituenty R4 aR4 jsou každý alkylová skupina;
substituent R7 je část s kondenzovaným kruhem obecného vzorce kde Q je C nebo heteroatom; an acylfuranylová skupina; tri-, tetra- nebo penta-halogenem substituovaná fenylová skupina; aminomethylfenylová skupina; acylaminomethylová skupina; alkylesterfenylová skupina; acylfenylová skupina; acylalkynylová skupina; acylalkoxyfenylová skupina; methylfenylová skupina; dimethylfenylová skupina; karboxyfenylová skupina; karboxyalkynylová skupina; thiofenová skupina; halogenthiofenová skupina; alkoxykarbonylfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; alkoxyfenylalkynylová skupina; alkoxypyridylová skupina; alkylenpyridinová skupina; cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina; cyklohexylalkynylová skupina; cyklohexenylalkynylová skupina; cyklohexenylhalogenalkenylová skupina; hydroxycyklohexylalkynylová skupina; fenylalkynylová skupina; fenylalkenylová skupina; aminoalkynylová skupina; cyklobutylalkenylová skupina; pyridylalkynylová skupina; pyridylalkenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; nitro fenylalkenylová skupina; kyano alkynylová skupina; alkynylová skupina; kyanoalkenylová skupina; kyanofenylová skupina; dialkylamidoalkenylová skupina; dialkylamidofenylová skupina; amino fenylethylová skupina; aminofenylethynylová skupina; halogenethenylová skupina; halogenfenylalkynylová skupina; nebo pentenylová skupina substituovaná alkylesterovou skupinou;
a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
73. Sloučenina podle nároku 72, kde uvedená sloučenina je 7-(2-benzofuran)sancyklin, 7-(3-formylfuranyl)-sancyklin, 7-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-sancyklin,
7-(4-aminomethylfenyl)-sancyklin,
7-(4-karboxyfenylmethylester)-sancyklin,
7-(4-formylaminomethylfenyl)-sancyklin,
7-(2-karboxyfenylethylester)-sancyklin,
7-(4-tolyl)-sancyklin, 7-(3-formylfenyl)-sancyklin, 7-(4-formylfenyl)-sancyklm,
7-(3-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(2-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-acetylfenyl)-sancyklin,
7-(4-acetylfenyl)-sancyklin, 7-(3-formyl-6-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methylfenyl)44 4·4· •4 4·44
44 44 »44 44 4 4 · ·
44444 44 4 *4 4
4 44 444 4 444 < 4
4 44 4 4 44 4 4 · · ·
4· · 4 44 44 44 44
119 sancyklin, 7-(3,5-dimethylfenyl)-sancyklin, 7-(3-karboxyfenyl)-sancyklin,
7-(karboxyethynyl)-sancyklin, 7-(3-thiofen)-sancyklin, 7-(3-methyl-2-thiofen)-sancyklin,
7-(3-methyl-5-thiofen)-sancyklin, 7-(3-chlor-2-thiofen)-sancyklin a 7-(4-chlor-2-thiofen)sancyklin, 7-(2-ethoxykarbonylfenyl)-sancyklin, 7-(2-ethoxyfenyl)-sancyklin,
7 -(3 -ethoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(2,5 -dimethoxyfenyl)sancyklin, 7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin, 7-(4-methoxy-5-pyridyl)-sancyklin, 7-(cyklopentenyl)-sancyklin, 7-(cyklohexylethynyl)-sancyklin, 7-(l -ethynyl-1 cyklohexyl)-sancyklin, 7-(l-chlorvinyl-1 -cyklohexyl)-sancyklin, 7-(l -ethynyl-1 r hydroxycyklohexyl)-sancyklin, 7-(fenylethynyl)-sancyklin, 7-(tolylethynyl)-sancyklin,
7-(4-methoxyfenylethynyl)-sancyklin, 7-(2-vinylpyridyl)-sancyklin, 7-(vinylfenyl)sancyklin, 7-(dimethylaminoethynyl)-sancyklin, 7-(cyklobutylmethenyl)-sancyklin,
7-(2 -pyridylethynyl)-sancyklin, 7-(3 -pyridylethynyl)- sancyklin, 7-(4-pyrí dylethenyl)sancyklin, 7-(kyano-l-pentynyl)-sancyklin, 7-(kyanohexenyl)-sancyklin, 7-(3-kyanofenyl)sancyklin, 7-(4-kyanofenyl)-sancyklin, 7-(3-hydroxylfenylethynyl)-sancyklin, 7-(////dimethylakrylamid)-sancyklin, 7-(dimethylamidoethenyl)-sancyklin,
7-(4-nitrofenylethynyl)-sancyklin, 7-(4-nitrostyryl)-sancyklin, 7-(ethynyl)-sancyklin, 7-(//, A-dimethylakrylamid)-saricyklin, 7-(3-dimethylamidofenyl)-sancyklin,
7-(4-methoxyfenyl)-sancyklin, 7-(4-aminofenylethyl)-sancyklin, 7-(2-chlorethenyl)sancyklin, 7-(2-fluorfenylethenyl)-sancyklin, 7-(l-jod-l,3-dikarboethoxy-l,3-butadien)sancyklin nebo 7-(4-aminofenylvinyl)-sancyklin.
,
74. Sloučenina podle nároku 1 nebo 71, kde uvedená sloučenina je alespoň z
75% bez svých polohových izomerů.
B 75. Sloučenina podle nároku 74, kde uvedená sloučenina je alespoň z 80% bez svých polohových izomerů.
Ή
76. Sloučenina podle nároku 75, kde uvedená sloučenina je alespoň z 85% bez svých polohových izomerů.
77. Sloučenina podle nároku 76, kde uvedená sloučenina je alespoň z 90% bez svých polohových izomerů.
·· fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc • fc fcfc • t · fcfc · · ♦ « • * fcfcfc fcfc· · · · t fcfcfc··· · · · fc • •♦fc · fc fc · fcfcfcfc fcfc ·· fc· ·· fcfc fcfc
120
78. Sloučenina podle nároku 77, kde uvedená sloučenina je alespoň z 95% bez svých polohových izomerů,
79. Způsob léčení stavu responzivního na tetracyklin u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tetracyklinové sloučeniny podle nároků 1, 71 nebo 72 uvedenému subjektu a to takovým způsobem, že uvedený subjekt se léčí.
80. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedeným stavem responzivní na r tetracyklin je bakteriální infekce.
’
81, Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli.
82. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s S. aureus.
83. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s E. faecalis.
84. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
85. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedeným subjektem je člověk.
86. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že uvedená tetracyklinová sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
*
87. Substituovaná tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny uvedené v tabulce 2.
88. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny podle nároku 1, 71, 72 nebo 87 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21676000P | 2000-07-07 | 2000-07-07 | |
US27557601P | 2001-03-13 | 2001-03-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003343A3 true CZ2003343A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=26911305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003343A CZ2003343A3 (cs) | 2000-07-07 | 2001-06-29 | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6818635B2 (cs) |
EP (2) | EP2289871A1 (cs) |
JP (2) | JP5044084B2 (cs) |
KR (4) | KR101083571B1 (cs) |
CN (2) | CN102336679A (cs) |
AU (3) | AU7164201A (cs) |
BR (1) | BR0112265A (cs) |
CA (1) | CA2415718C (cs) |
CZ (1) | CZ2003343A3 (cs) |
EA (1) | EA006170B1 (cs) |
HR (1) | HRP20030090A2 (cs) |
HU (1) | HUP0301163A3 (cs) |
IL (3) | IL153672A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03000056A (cs) |
WO (1) | WO2002004407A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200300750B (cs) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6756365B2 (en) * | 1991-11-06 | 2004-06-29 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
AU753370B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-10-17 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
ATE323671T1 (de) * | 1999-09-14 | 2006-05-15 | Tufts College | Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien |
CA2397863A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Trustees Of Tufts College | Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders |
EA200201046A1 (ru) * | 2000-03-31 | 2003-04-24 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное |
US6642270B2 (en) * | 2000-05-15 | 2003-11-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
WO2001098236A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
ATE544745T1 (de) | 2000-07-07 | 2012-02-15 | Tufts College | 9-substituierte minocyclinverbindungen |
CZ2003343A3 (cs) | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
AU2002250331A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
EP1241160A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
CZ20032780A3 (cs) * | 2001-03-13 | 2004-01-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny |
US6841546B2 (en) * | 2001-03-14 | 2005-01-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
US7045507B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-05-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
US8088820B2 (en) | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
CA2444899C (en) * | 2001-04-24 | 2011-06-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
EP2332548A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of stroke |
AU2002365120A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
AU2003235759A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
EP1482926A4 (en) * | 2002-03-08 | 2006-04-12 | Paratek Pharm Innc | AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
AU2003218242A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-08 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
KR101025400B1 (ko) * | 2002-03-21 | 2011-03-28 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 치환된 테트라시클린 화합물 |
AU2003261161B2 (en) * | 2002-07-12 | 2009-09-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
EP2277504A1 (en) * | 2002-10-24 | 2011-01-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
WO2004038000A2 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna |
RS53118B (en) | 2003-02-26 | 2014-06-30 | Sugen Inc. | AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
EP2319829A1 (en) * | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-substituted tetracycline compounds |
CA2553510C (en) | 2004-01-15 | 2012-09-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
SI1753713T1 (sl) | 2004-05-21 | 2017-01-31 | President And Fellows Of Harvard College | Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov |
AU2012202559B2 (en) * | 2004-05-21 | 2014-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
TWI261038B (en) * | 2004-08-11 | 2006-09-01 | Bo-Cheng Chen | Bicycle gear-shifting handgrip |
EP2284151A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
CA2585418A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
EP1848685A1 (en) | 2005-02-04 | 2007-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
JP2009521456A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | ワイス | チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法 |
CA2632213A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
AU2007208214B2 (en) * | 2006-01-24 | 2013-02-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
WO2007117639A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
EP2537934A3 (en) | 2006-05-15 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
EP2479169B1 (en) | 2006-10-11 | 2014-12-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
US8440646B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-05-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections |
US8513223B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-08-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders |
BRPI0720569B8 (pt) * | 2006-12-21 | 2021-05-25 | Paratek Pharm Innc | compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária |
WO2008127722A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds |
JP2010525069A (ja) | 2007-04-27 | 2010-07-22 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法 |
ES2386926T3 (es) | 2007-07-06 | 2012-09-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para sintetizar minociclina9-sustituida |
US20090253660A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-10-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof |
AU2009236631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
TW202216656A (zh) * | 2008-05-23 | 2022-05-01 | 美商Prtk Spv2公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
AU2009292986A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment |
US9073829B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
CA2761241C (en) | 2009-05-08 | 2018-02-27 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
CA2772386C (en) * | 2009-08-28 | 2017-09-19 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
WO2013142669A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Case Western Reserve University | Method of modulating ribonucleotide reductase |
BR112015004523B1 (pt) | 2012-08-31 | 2020-08-04 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc | Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos |
ES2886641T3 (es) | 2014-08-11 | 2021-12-20 | Angion Biomedica Corp | Inhibidores de citocromo P450 y sus usos |
CN107531631B (zh) | 2014-12-31 | 2021-09-03 | 安吉昂生物医药公司 | 用于治疗疾病的方法和药剂 |
SG11201903327PA (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of eravacycline |
RU2019113715A (ru) | 2016-11-01 | 2020-12-03 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | 9-аминометилминоциклиновые соединения и их применение для лечениия внебольничной бактериальной пневмонии(вбп) |
CN113717073B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-11-14 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种合成盐酸米诺环素的新方法 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE26271E (en) | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
US2990331A (en) * | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
US2980584A (en) * | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3062717A (en) * | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3338963A (en) | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
US3219671A (en) | 1961-04-14 | 1965-11-23 | American Cyanamid Co | Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US3165531A (en) | 1962-03-08 | 1965-01-12 | Pfizer & Co C | 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same |
US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
NL6408922A (cs) | 1963-08-08 | 1965-02-09 | ||
US3338983A (en) * | 1964-01-24 | 1967-08-29 | Exxon Research Engineering Co | Purification of alkyl aryl hydrocarbons |
US3609188A (en) | 1964-10-29 | 1971-09-28 | American Cyanamid Co | 4-dedimethylamino-4-substituted-amino-6-demethyltetracyclines |
US3345379A (en) * | 1965-02-26 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | 7-imidomethyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US3454697A (en) * | 1965-06-08 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic compositions for oral use |
US3350557A (en) | 1965-06-09 | 1967-10-31 | Szymanski Ronald | Fog lens attachments for vehicle headlights |
US3397230A (en) | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3433834A (en) | 1966-03-14 | 1969-03-18 | American Cyanamid Co | Nitration of 11a-chloro tetracyclines |
US3341585A (en) | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
NL6607516A (cs) * | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
US3345410A (en) | 1966-12-01 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines |
US3403179A (en) | 1967-01-10 | 1968-09-24 | American Cyanamid Co | Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same |
US3483251A (en) | 1967-03-03 | 1969-12-09 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
US3373196A (en) | 1967-03-21 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines |
US3360561A (en) | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
DE1767891C3 (de) | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
US3957980A (en) | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
GB1469384A (en) * | 1974-06-25 | 1977-04-06 | Farmaceutici Italia | Tetracyclines |
DE2437487A1 (de) | 1974-08-03 | 1976-02-19 | Merck Patent Gmbh | 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
JPH0737433B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1995-04-26 | 協和醗酵工業株式会社 | 7−アミノ−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
JPS6429346A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Nippon Kayaku Kk | Production of 7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5281628A (en) | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5442059A (en) | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5284963A (en) | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
SG47520A1 (en) | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5248797A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
DK0599397T3 (da) * | 1992-11-17 | 1996-09-16 | Univ New York State Res Found | Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes |
US5371076A (en) | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
CA2183565A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Wei-Guo Su | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
US5675030A (en) | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
US5567693A (en) | 1994-12-13 | 1996-10-22 | American Cyanamid Company | Method for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
US5843925A (en) | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
US5789395A (en) * | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
AU753370B2 (en) | 1998-01-23 | 2002-10-17 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
EP1137410B1 (en) | 1998-11-18 | 2006-08-16 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives |
US6506740B1 (en) | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
US6946453B2 (en) | 1998-11-18 | 2005-09-20 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylaminotracycline derivatives |
ATE323671T1 (de) | 1999-09-14 | 2006-05-15 | Tufts College | Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien |
US8106225B2 (en) | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
CA2397863A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Trustees Of Tufts College | Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders |
EA200201046A1 (ru) * | 2000-03-31 | 2003-04-24 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное |
US6642270B2 (en) | 2000-05-15 | 2003-11-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
US20020128237A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
WO2001098236A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
WO2001098259A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US6624168B2 (en) * | 2000-07-07 | 2003-09-23 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
CZ2003343A3 (cs) * | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
US20050143353A1 (en) | 2000-07-07 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-Substituted methacycline compounds |
CZ20032780A3 (cs) * | 2001-03-13 | 2004-01-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny |
US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
AU2002250331A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
US7045507B2 (en) | 2001-03-14 | 2006-05-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
US6841546B2 (en) * | 2001-03-14 | 2005-01-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
US8088820B2 (en) | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
AU2002365120A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
KR100816340B1 (ko) | 2001-08-27 | 2008-03-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 제조용 노광 마스크와 이를 이용한 액정표시 장치 제조에서의 기판의 노광 방법 |
AU2003235759A1 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
EP1482926A4 (en) | 2002-03-08 | 2006-04-12 | Paratek Pharm Innc | AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
KR101025400B1 (ko) | 2002-03-21 | 2011-03-28 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 치환된 테트라시클린 화합물 |
AU2003261161B2 (en) | 2002-07-12 | 2009-09-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
WO2004038000A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna |
US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
EP2319829A1 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-substituted tetracycline compounds |
CA2553510C (en) | 2004-01-15 | 2012-09-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
EP2284151A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
CA2585418A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
EP1848685A1 (en) * | 2005-02-04 | 2007-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
EP2537934A3 (en) * | 2006-05-15 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
WO2008127722A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds |
-
2001
- 2001-06-29 CZ CZ2003343A patent/CZ2003343A3/cs unknown
- 2001-06-29 IL IL15367201A patent/IL153672A0/xx unknown
- 2001-06-29 CN CN2011102225383A patent/CN102336679A/zh active Pending
- 2001-06-29 EP EP10183426A patent/EP2289871A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-29 CN CN01815094A patent/CN1450989A/zh active Pending
- 2001-06-29 KR KR1020107009085A patent/KR101083571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 EP EP01950674A patent/EP1301466A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-29 US US09/895,812 patent/US6818635B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AU AU7164201A patent/AU7164201A/xx active Pending
- 2001-06-29 BR BR0112265-7A patent/BR0112265A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 CA CA2415718A patent/CA2415718C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 WO PCT/US2001/020766 patent/WO2002004407A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-29 KR KR1020037000156A patent/KR100619637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 EA EA200300134A patent/EA006170B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 KR KR1020097020272A patent/KR101027625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 JP JP2002509075A patent/JP5044084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 KR KR1020067009612A patent/KR100997596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 HU HU0301163A patent/HUP0301163A3/hu unknown
- 2001-06-29 AU AU2001271642A patent/AU2001271642B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 MX MXPA03000056A patent/MXPA03000056A/es unknown
-
2002
- 2002-12-25 IL IL153672A patent/IL153672A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 ZA ZA200300750A patent/ZA200300750B/xx unknown
- 2003-02-07 HR HR20030090A patent/HRP20030090A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-24 US US10/853,635 patent/US7595309B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-09 US US12/481,368 patent/US8492365B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-10-08 AU AU2009222638A patent/AU2009222638A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-26 IL IL202385A patent/IL202385A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-17 JP JP2012032850A patent/JP2012140438A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2003343A3 (cs) | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny | |
JP4925549B2 (ja) | 9−置換ミノサイクリン化合物 | |
CZ20032780A3 (cs) | 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny | |
AU2001271642A1 (en) | 7-substituted tetracycline compounds | |
KR20110081197A (ko) | 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 | |
AU2006201433A1 (en) | 7-Substituted tetracycline compounds | |
HRP20100060A2 (hr) | 9-supstituirani minociklinski spojevi |